- KAJIAN LENGKAP
- scikurious penjelasan - Untuk Ketahanan Tekanan, terima kasih kepada DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Jun; 13(6): 745-752. Diterbitkan dalam talian 2010 Mei 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 and Eric J. Nestler1
Maklumat Pengarang ► Maklumat hak cipta dan Lesen ►
Versi terakhir penerbitan artikel ini boleh didapati di Nat neurosci
Lihat artikel lain di PMC itu memetik artikel yang diterbitkan.
Abstrak
Berbeza dengan kesusasteraan yang luas mengenai kesan tekanan pada otak, agak sedikit diketahui tentang mekanisme daya tahan molekul, keupayaan beberapa individu untuk melepaskan diri dari kesan buruk dari tekanan. HSebelum ini kami menunjukkan bahawa faktor transkripsi, ΔFosB, mengantara mekanisme penting untuk daya tahan pada tikus. Induksi ΔFosB dalam nukleus accumbens, sebuah ganjaran otak utama, sebagai tindak balas kepada tekanan kekalahan sosial kronik adalah perlu dan memadai untuk daya tahan. Induksi FosB juga diperlukan untuk keupayaan antidepresan standard, fluoxetine, untuk membetulkan patologi perilaku yang disebabkan oleh kekalahan sosial. ΔFosB menghasilkan kesan-kesan ini melalui induksi subunit reseptor GluR2 AMPA glutamat, yang mengurangkan daya tindak balas nukleus akut neuron kepada glutamat, dan melalui protein sinaptik lain. Bersama-sama, penemuan ini membentuk jalur molekul baru yang mendasari kedua-dua daya tahan dan tindakan antidepresan.
PENGENALAN
Orang ramai tertakluk kepada tekanan yang teruk menunjukkan pelbagai respon yang berbeza, dengan beberapa yang dapat mengatasi krisis sementara yang lain mengembangkan psikopatologi yang teruk seperti kemurungan atau gangguan tekanan post-traumatic (PTSD). Keupayaan untuk menghadapi situasi yang tertekan, iaitu daya tahan, bergantung kepada perkembangan penyesuaian tingkah laku dan psikologi yang mencukupi kepada tekanan kronik1,2. Konstruk psikologi yang menggalakkan daya tahan termasuk komitmen, kesabaran, keyakinan, dan harga diri, serta kemampuan memodulasi emosi dan mengembangkan tingkah laku sosial yang menyesuaikan diri. Ciri-ciri ini membabitkan litar ganjaran otak, yang nampaknya menjadi penentu kritikal bagi kemunculan fenotip patologi vs berdaya tahan3,4. Kaitan neurobiologi terhadap kerentanan atau ketahanan terhadap stres mempunyai 2 dikenal pasti pada manusia, tetapi sejauh mana mereka adalah sebab atau akibat kerentanan masih tidak diketahui5.
Antara model kemurungan semasa dan PTSD, tekanan kekalahan sosial kronik adalah pendekatan yang sah secara etika, yang mendorong fisiologi jangka panjang6-8 dan tingkah laku9-11 perubahan, termasuk penghindaran sosial, anhedonia, dan gejala seperti kecemasan, yang melibatkan pengaktifan beberapa litar saraf dan sistem neurokimia12-15. Penstabilan penyingkiran sosial dengan rawatan kronik, tetapi tidak akut, antidepresan menjadikannya satu model yang berharga untuk mengkaji aspek kemurungan dan PTSD pada manusia11,16. Perkadaran yang besar (~ 30%) tikus yang dikalahkan secara kronik mengelakkan kebanyakan sekuel tingkah laku negatif yang terkalahkan10, dengan itu membenarkan siasatan eksperimen terhadap daya tahan. Walaupun induksi beberapa protein di dalam nukleus accumbens (NAc), rantau ganjaran otak utama, telah ditunjukkan sebagai penting untuk ungkapan perilaku seperti depresi selepas kekalahan10,11,17,18, lebih kurang diketahui tentang asas molekul daya tahan yang diantarkan oleh rantau otak ini. Di sini, kami menangani soalan ini dengan menumpukan kepada ΔFosB, faktor transkripsi keluarga Fos yang diinduksi dalam NAc oleh ubat penyalahgunaan, ganjaran semula jadi, dan beberapa jenis tekanan19-21.
KEPUTUSAN
ΔFosB dalam NAc menggalakkan daya tahan terhadap tekanan kekalahan sosial
Tikus jantan C57BL / 6J tertakluk kepada sepuluh hari berturut-turut akibat kekalahan sosial10,11, dan kemudian dipisahkan kepada populasi mudah terdedah dan berdaya tahan berdasarkan ukuran penghindaran sosial (Rajah 1a), yang menghubungkan dengan beberapa tingkah laku seperti depresi10. Kami mendapati peningkatan dalam ΔFosB, diukur oleh imunohistokimia, di NAc selepas kekalahan sosial kronik (Rajah 1b, c), dengan tikus yang berdaya tahan menunjukkan induksi terbesar ΔFosB di kedua-dua inti dan subkeluar NAc shell (Rajah 1b, c). Lebih-lebih lagi, kami memerhatikan korelasi yang kuat (p <0.01) antara tahap ΔFosB dan interaksi sosial (r = 0.80, shell NAc; r = 0.85, teras NAc; r = 0.86, keseluruhan NAc), menunjukkan bahawa tahap induksi ΔFosB di NAc mungkin menjadi penentu kritikal sama ada haiwan menunjukkan fenotip yang rentan dan berdaya tahan. Analisis Western blot dari pemisahan NAc yang mengandungi subkawasan inti dan shell mengesahkan induksi ΔFosB pada tikus yang berdaya tahan sahaja (lihat Tambahan 1).
ΔFoB induksi di NAc oleh kekalahan sosial mengatasi ketahanan
Untuk menguji kesan-kesan fungsional induksi ΔFosB, kami menggunakan bitransgenic tikus yang secara mendadak mengungkapkan ΔFosB khususnya pada NAc dewasa dan striatum dorsal22. Tikus-tikus ini menunjukkan kecenderungan untuk mengurangkan pemeliharaan sosial selepas empat atau sepuluh hari kekalahan sosial (Rajah 1d), dengan itu mencadangkan bahawa ΔFosB melakukan tindakan perlindungan terhadap tekanan sosial. Sebaliknya, kita menggunakan bitransgenic tikus yang secara mendadak mengungkapkan ΔcJun, sebuah mary cJun yang tidak secara transkripsi yang tidak secara transkripsi yang bertentangan dengan aktiviti ΔFosB23,24. Berbeza dengan tikus yang terlalu menekankan ΔFosB, tikus yang terlalu menekankan ΔcJun lebih mudah terdedah kepada kekalahan sosial kronik daripada kawalan sampah dan menunjukkan tingkah laku penghindaran maksimal berikutan hari kekalahan 4 (Rajah 1e). Tikus ΔcJun juga mempamerkan imobilitas yang meningkat dalam satu hari ujian berenang yang dipaksa, serta kekurangan sukrosa yang dikurangkan, kedua-duanya ditafsirkan sebagai tingkah laku seperti kemurungan yang meningkatTambahan 2a, b). Bagaimanapun, overexpression ΔFosB atau ΔcJun tidak mengubah beberapa langkah asas aktiviti locomotor atau tingkah laku seperti kebimbangan (Tambahan 2c-f). Bersama-sama, penemuan ini menunjukkan bahawa aktiviti ΔFosB yang dikurangkan di NAc dan striatum dorsal mengurangkan tanggapan positif dan adaptif, yang disimpulkan sebagai "mengatasi7", Kepada tekanan kronik.
Mengurangkan ΔFosB dalam NAc menggalakkan kerentanan tekanan
Untuk mendapatkan wawasan lanjut mengenai tindakan tingkah laku ΔFosB selepas tekanan kronik, kami menggunakan tempoh pengasingan sosial yang berpanjangan semasa dewasa, yang menyebabkan keabnormalan seperti depresi pada tikus25 dan merupakan faktor risiko utama untuk kemurungan klinikal. Kami melihat penurunan paras ΔFosB dalam NAc tikus yang terisolasi sosial (Rajah 2a, b). Kami juga mendapati bahawa pengasingan menjadikan tikus secara dramatik lebih terdedah kepada kekalahan sosial, dan kerentanan yang disebabkan oleh pengasingan ini telah dibalikkan sepenuhnya oleh penekanan secara fleksibel ΔFosB dalam NAc (Rajah 2c). Sebaliknya, sekatan fungsi ΔFosB di NAc, oleh overexpression virus dari ΔJunD, dalam tikus kawalan kumpulan yang ditempatkan dipromosikan kecenderungan untuk kekalahan sosial (Rajah 2c). ΔJunD, seperti ΔcJun, adalah mutan terpotong N-terminal yang bertindak sebagai antagonis dominan-negatif ΔFosB (Tambahan 3)23. Penemuan ini secara langsung membabitkan tahap asas ΔFosB dalam NAc dalam kelemahan tekanan.
Kesan pengasingan sosial pada ΔFosB dan kecenderungan untuk kekalahan sosial
Untuk mengkaji kaitan klinikal penemuan ini, paras ΔFosB diukur dalam sampel NAc humanm postmortem yang diperolehi daripada pesakit yang tertekan dan kawalan yang dipadankan secara meluas. Kami mendapati penurunan ~ 50 dalam tahap ΔFosB dalam pesakit yang tertekan (Rajah 2d), menyokong peranan untuk ΔFosB dalam kemurungan manusia. Orang-orang yang tertekan yang dianalisis termasuk individu sama ada pada atau di luar antidepresan pada masa kematian mereka (Jadual Tambahan 1), dan kami tidak mendapati korelasi antara paras ΔFosB dan pendedahan antidepresan. Memandangkan pemerhatian kami bahawa rawatan antidepresan meningkatkan tahap FosB pada tikus NAc (lihat di bawah), penemuan ini menunjukkan bahawa kegagalan untuk mendorong ΔFosB dalam NAc mungkin merupakan penentu penting bagi kekurangan respons antidepresan pada manusia.
ΔFosB dalam NAc menguruskan tindakan antidepresan
Rawatan antidepresan kronik membalikkan penghindaran sosial akibat kekalahan yang dilihat dalam tikus yang mudah dijangkiti11. Oleh itu, kami meneliti sama ada induksi ΔFosB dalam NAc boleh menjadi mekanisme bukan sahaja untuk daya tahan tetapi untuk tindakan antidepresan juga. Tikus kawalan yang tidak dikalahkan yang dirawat dengan fluoxetine untuk hari-hari 20 tidak menunjukkan perubahan dalam tingkah laku sosial, tetapi memperlihatkan pengumpulan ΔFosB dalam cangkang NAc (Rajah 3a, b) dan teras (Tambahan 4). Perawatan Fluoxetine tikus yang terdedah membalikkan penyingkiran sosial mereka (Rajah 3a), seperti yang dilaporkan sebelum ini, dan meningkatkan paras ΔFosB di NAc (Rajah 3b, Tambahan 4).
Induksi FosB di NAc mengantarkan kesan antidepresan fluoxetine
Untuk secara langsung menguji penglibatan induksi ΔFoB seperti dalam kesan tingkah laku fluoxetine, kami secara terang-terangan menggambarkan ΔJunD atau GFP sahaja (sebagai kawalan) dalam tikus tikus yang telah dikalahkan sebelum ini. Setengah tikus dalam setiap kumpulan kemudian dirawat selama tiga minggu tambahan dengan fluoxetine atau kenderaan. Seperti yang dijangkakan, rawatan fluoxetine tikus yang menggambarkan GFP dalam NAc menunjukkan pembalikan penyindaran sosial yang disebabkan oleh kekalahan sosial kronik. Sebaliknya, overexpression daripada ΔJunD menyekat kesan terapeutik ini fluoxetine (Rajah 3c), menyokong hipotesis bahawa induksi FOSB dalam NAc diperlukan untuk tindakan antidepresan. Di samping itu, overexpression berundur virus dari ΔFosB dalam tikus NAc menghasilkan kesan seperti antidepresan yang penting seperti yang diukur dengan mengurangkan masa imobilitas pada hari 2 ujian berenang paksa (Tambahan 5a). Analisis lanjut mengenai tingkah laku semasa ujian ini mendedahkan peningkatan FosB yang disebabkan oleh kedua-dua kolam dan pendakianGambar Tambahan 5b-d), ciri-ciri yang berkaitan dengan perubahan dalam mekanisme serotonergik dan noradrenergik26. Menariknya, tikus yang menggambarkan lebih tinggi ΔFosB dalam NAc menunjukkan penurunan masa immobility pada hari pertama ujian juga, ditafsirkan sebagai kesan pro-motivasi (lihat Kaedah dalam talian and Tambahan 5e-h).
Peraturan reseptor AMPA di NAc menstabilkan ketahanan
ΔFosB mengawal transkripsi pelbagai gen dalam NAc24,27. Satu gen sasaran yang ditubuhkan adalah subunit reseptor glutamat AMPA GluR2: tikus yang overexpressing ΔFosB dalam NAc mempunyai tahap tinggi GluR2, tanpa kesan pada subunit reseptor glutamat lain22. Upregulasi selektif GluR2 dalam NAc telah dikaitkan dengan peningkatan ubat dan ganjaran semula jadi22,28. Untuk menangani kemungkinan modulasi GluR2 menyumbang kepada tindakan pro-daya ΔFosB juga, kami mengkaji ungkapan GluR2 dalam NAc selepas kekalahan sosial kronik. Tikus yang terdedah menunjukkan penurunan yang ketara dalam tahap GluR2 di rantau otak ini berbanding dengan kawalan, sementara tikus yang berdaya tahan menunjukkan peningkatan tahap GluR2 (Rajah 4a). Walaupun mekanisme yang mendasari penindasan ekspresi GluR2 dalam tikus yang mudah dijumpai masih tidak diketahui, induksi GluR2 dilihat pada tikus yang berdaya tahan nampaknya mencerminkan kesan langsung ΔFosB pada gen GluR2, kerana kami mendapati peningkatan pengikat ΔFosB kepada promotor GluR2 dengan penggunaan chromatin immunoprecipitation (Chip) (Rajah 4b), dan PCR kuantitatif (qPCR) mendedahkan induksi mRNA GluR2 yang berterusan dalam tikus tikus yang berdaya tahan (Rajah 4c), yang selari dengan induksi berterusan ΔFosB. Menariknya, GluR1 tidak dapat dikawal selia selepas kekalahan sosial: kami melihat peningkatan ungkapan dalam tikus yang terdedah dan ekspresi menurun dalam tikus yang berdaya tahan (Rajah 4a). Walau bagaimanapun, tiada perubahan yang sama dilihat dalam ekspresi mRNA GluR1, yang menunjukkan mekanisme pasca-translasi. Di samping itu, rawatan fluoxetine kronik tikus yang tidak dikalahkan meningkatkan tahap GluR2 dalam NAc (Rajah 4d), dan analisis postmortem manusia Tisu NAc dari pesakit yang tertekan mendedahkan tahap GluR2 menurun berbanding kawalan (Rajah 4e). Tiada perubahan dalam tahap GluR1 yang dikesan (Rajah 4e).
Pro-daya tahan, kesan seperti antidepresan GluR2 di NAc
Kehadiran GluR2 mempunyai kesan yang mendalam pada reseptor AMPA: GluR2-kurang reseptor AMPA adalah Ca2+-membuat, dan memaparkan konduktans reseptor yang lebih besar dan arus membetulkan dalaman yang kuat, berbanding dengan reseptor yang mengandungi GluR229. Untuk melengkapkan hasil biokimia kami, kami membuat rakaman voltan selak-sel-sel yang menjejaskan neuron berduri sederhana dalam NAc tikus yang tidak dikalahkan dan selepas kekalahan sosial dalam haiwan yang berdaya tahan dan mudah terdedah. Hubungan voltan semasa pengemitan AMPA yang membangkitkan arus postsynaptic (EPSCs) yang mengejutkan menunjukkan pembetulan masuk yang ketara dalam tikus yang mudah terdedah (Rajah 5a-c) berbanding dengan kawalan, selaras dengan peningkatan nisbah GluR1: GluR2 dilihat di bawah syarat-syarat ini. Walaupun tahap pembetulan dalam sel-sel yang direkodkan daripada tikus yang terdedah adalah berubah-ubah, kita melihat perubahan yang sangat ketara dalam pembetulan berbanding dengan kedua-dua kumpulan kawalan dan berdaya tahan. Konsistensi penemuan ini ditunjukkan oleh hakikat bahawa tahap pembetulan semua sel dari tikus rentan melampaui nilai min yang dilihat untuk sel-sel kawalan. Di samping itu, kami mendapati bahawa tahap pembetulan secara tidak langsung dikaitkan dengan penghindaran sosial (Rajah 5d), menunjukkan bahawa perubahan dalam GluR1: Nisbah GluR2 mungkin sebahagiannya mendorong kelakuan ini. Untuk mengesahkan kelaziman reseptor yang kurang GluR2 dalam tikus yang mudah terjejas, kami mengeram irisan dari tikus kawalan dan mudah dengan 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), penghalang terpilih GluR2-kurang AMPA reseptor. EPSC yang dibangkitkan di neuron direkodkan daripada tikus yang terdedah (Rajah 5e-f) dikurangkan dengan ketara oleh NASPM, menunjukkan bahawa GluR2 yang kurang reseptor AMPA menyumbang lebih banyak lagi kepada penghantaran glutamatergik dalam tikus yang terdedah daripada kawalan. Notanya, kesan NASPM dalam tikus yang mudah dijangkit adalah kurang daripada yang diramalkan memandangkan perubahan yang lebih besar diperhatikan dalam pembetulan. Namun, perbezaan ini tidak pernah berlaku sebelum ini30 dan mungkin disebabkan oleh pengubahsuaian pasca-translasi atau interaksi protein protein yang melibatkan GluR2 (lihat Perbincangan), atau hanya tahap pendedahan NASPM. Peningkatan tekanan yang disebabkan oleh pembetulan masuk yang diperhatikan dalam tikus yang terdedah tidak hadir dalam tikus yang berdaya tahan (Rajah 5a-d), selaras dengan penurunan yang diperhatikan dalam GluR1 dan peningkatan dalam GluR2 di bawah syarat-syarat ini. Bagaimanapun, kami tidak melihat penurunan pembetulan masuk dalam tikus yang berdaya tahan berbanding kawalan (lihat Perbincangan).
Komposisi reseptor AMPA secara berbeza dikawal dalam tikus yang mudah terdedah dan berdaya tahan
Kesan antidepresan seperti sekatan reseptor AMPA di NAc
Data-data ini mencadangkan bahawa fungsi reseptor AMPA yang meningkat (meningkat GluR1: GluR2 ratio) dalam NAc tikus yang mudah terjejas menggalakkan penghindaran sosial, sedangkan fungsi AMPA yang menurun (menurunkan GluR1: GluR2 ratio) menyumbang kepada daya tahan. Untuk menguji hipotesis ini, kami menyebarkan antagonis reseptor AMPA NBQX terus ke NAc tikus yang dikalahkan dengan segera sebelum ujian mengelakkan sosial. NBQX meningkatkan masa interaksi sosial (Rajah 4f), membuktikan bahawa sekatan input excitatory cepat kepada NAc menentang ungkapan kesan buruk ini terhadap tekanan sosial kronik. NBQX tidak mengubah aktiviti lokomotif am (Tambahan 6). Di samping itu, kesan seperti antidepresan dari satu penyerapan NBQX ke atas pencegahan sosial adalah tahan lama apabila tikus diuji semula seminggu kemudian menunjukkan peningkatan interaksi sosial.
Kami seterusnya secara terperinci menggambarkan GluR2 secara selektif dalam tikus tikus yang mudah dijangkiti. Ekspresi GluR2 sepenuhnya membatalkan penghindaran sosial yang disebabkan oleh kekalahan sosial kronik (Rajah 4g), menyokong pandangan bahawa regulasi GluR2 dalam NAc adalah mekanisme utama daya tahan. Menariknya, kesan overexpression GluR2 berterusan selama sekurang-kurangnya 10 hari selepas pembedahan (Rajah 4g) apabila ekspresi GluR2 yang disuburkan oleh virus sepenuhnya hilang. Sebaliknya, dalam tikus yang berdaya tahan, overexpression versi GluR2 yang tidak diedit, GluR2Q, yang menyerupai GluR1 dalam kajian fungsional, menjadikan tikus lebih mudah terkena kekalahan sosial (Rajah 4g), menyokong pandangan bahawa fungsi reseptor AMPA yang meningkat di NAc menyumbang kepada kecenderungan.
SC1, sasaran ΔFosB yang lain, juga merupakan pengantara daya tahan
Untuk mengenal pasti gen sasaran ΔFosB tambahan yang menyumbang kepada daya tahan, kita membandingkan kumpulan data pelbagai gen yang diperolehi daripada tikus bitransgenic NA yang overexpressing ΔFosB dan dari tikus C57Bl / 6J 48 jam selepas kekalahan sosial kronik yang memperlihatkan fenotip10,24. Rajah 6a menunjukkan pertindihan yang cukup (> 75%) antara gen yang disebabkan oleh NAc baik oleh ΔFosB dan oleh ketahanan. Antara gen ini (disenaraikan dalam Jadual Tambahan 2), kami memilih untuk analisis lanjut SC1, berdasarkan magnitud induksinya dalam kedua-dua daya tahan dan atas overexpression ΔFosB. SC1, juga dikenali sebagai Sparc (seperti protein, asid, kaya dengan cysteine) seperti 1 atau hevin, adalah molekul matriks anti-pelekat yang sangat dinyatakan dalam otak dewasa, di mana ia menyesuaikan diri dalam kepadatan postsynaptic dan terlibat dalam sinaptik keplastikan31. Untuk menilai secara langsung peranan SC1 yang berpotensi dalam daya tahan, kami secara tegas menekankan SC1 dalam NAc tikus yang mudah dijangkiti. SC1 secara signifikan membalikkan penghindaran sosial yang disebabkan oleh kekalahan sosial kronik (Rajah 6b). Overkresi SC1 juga memberi kesan seperti antidepresan pada hari 2 ujian berenang berenang tikus (Rajah 6c and Tambahan 7a-c), tetapi tidak mempunyai kesan pada aktiviti lokomotor basal dan tingkah laku yang berkaitan dengan kebimbanganTambahan Gambar 7d-g). Di samping itu, kami mendapati aliran yang kuat untuk menurunkan tahap SC1 dalam tisu postmortem manusia NAc dari pesakit yang tertekan (Rajah 6d).
Pro-daya tahan, kesan seperti antidepresan SC1 dalam NAc
PERBINCANGAN
Hasil kajian ini memberikan keterangan pertama penyesuaian molekul yang berlaku dalam neuron-neuron sederhana NAc yang menonjolkan tindak balas yang teguh terhadap tekanan kronik dan yang menyumbang kepada kesan terapeutik rawatan antidepresan kronik. Kami menunjukkan bahawa tahap asas ΔFosB dalam NAc menentukan kerentanan awal seseorang terhadap tekanan kekalahan sosial, dan bahawa tahap induksi ΔFosB sebagai tindak balas kepada tekanan kronik menentukan tindak balas yang sensitif berbanding berdaya tahan terhadap tekanan tersebut. Kami memperlihatkan lagi bahawa kebiasaan pembalikan kelakuan tingkah laku yang disebabkan oleh haiwan yang mudah dijangkiti oleh pentadbiran fluoxetine kronik memerlukan induksi ΔFosB pada rahim otak ini. Penemuan ini menunjukkan bahawa induksi FOEB dalam NAc adalah mekanisme daya tahan yang diperlukan dan mencukupi serta tindak balas antidepresan. Penemuan tahap rendah ΔFosB dalam NAc manusia tertekan menyokong kaitan pemerhatian ini dalam model tetikus kepada kemurungan klinikal. ΔFosB mengawal fungsi NAc dengan mendorong atau menindas pelbagai gen sasaran24,27. Kami mengenal pasti dua gen sasarannya, subunit reseptor AMPA GluR2 dan SC1, protein matriks ekstraselular, dan secara langsung membabitkan mereka dalam mengantarkan daya tahan kepada tekanan kekalahan sosial.
Peranan pro-resilience untuk ΔFosB dalam konteks tekanan kronik adalah menarik berdasarkan banyak bukti untuk penglibatan FosB dalam mengawal tindak balas terhadap ubat penyalahgunaan dan ganjaran alam seperti makanan, seks, dan senaman19. ΔFosB diinduksi dalam NAc oleh ubat dan ganjaran semulajadi, dan meningkatkan respon ganjaran kepada rangsangan ini. Oleh itu, ia terlibat sebagai pengantara beberapa aspek ketagihan dadah. Penemuan-penemuan semasa dalam model-model tekanan memberikan pandangan baru tentang peranan protein ini dalam peraturan kelakuan emosi yang kompleks. Di bawah keadaan biasa, ΔFosB dinyatakan pada tahap tertinggi di NAc berbanding dengan semua kawasan otak yang lain19. Kami menghipnotiskan bahawa tahap ΔFosB dalam NAc memainkan peranan yang penting dalam menentukan tahap motivasi individu dan menilai perilaku termotivasi ke arah rangsangan yang menggalakkan. Penyingkiran rangsangan alam sekitar semasa pengasingan berpanjangan mengurangkan tahap basal ΔFosB pada tetikus NAc, merosakkan motivasi mereka dan meningkatkan kerentanan mereka kepada tekanan sosial yang kronik, seperti yang ditunjukkan di sini. Penurunan dalam kadar ΔFosB dalam postmortem NAc pesakit tertekan adalah selaras dengan hipotesis ini, dan menunjukkan peranan ΔFosB dalam motivasi dan ganjaran yang merosot yang dilihat pada ramai orang yang mengalami kemurungan. Sebaliknya, keupayaan untuk mendorong ΔFosB dalam NAc sebagai tindak balas kepada tekanan kronik membolehkan individu untuk meningkatkan motivasi dan ganjaran semulajadi walaupun tekanan berterusan, hipotesis yang konsisten dengan pandangan terkini daya tahan manusia1,2. Kami hipotesis lagi bahawa induksi ΔFosB dalam NAc oleh pendedahan kronik terhadap dadah penyalahgunaan, yang jauh lebih besar daripada magnitud yang dilihat dengan tekanan atau ganjaran semulajadi19, menghasilkan tahap patologi motivasi yang dipertingkatkan dengan cara yang merosakkan litar ganjaran ke arah perangsang dadah yang lebih kuati.
Jelas, ciri-ciri khusus hipotesis ini memerlukan siasatan lanjut. Induksi ΔFosB dalam NAc oleh tekanan kronik atau oleh fluoxetine mungkin dijangka meningkatkan ganjaran dadah. Sesungguhnya kemerosotan kemurungan dan ketagihan adalah mantap pada manusia, dan penyebaran silang antara dadah penyalahgunaan dan tekanan telah ditunjukkan dalam tikus32-34. Sebaliknya, kemurungan dan ketagihan adalah kedua-dua sindrom yang sangat rumit, heterogen dan kebanyakan orang yang mengalami kemurungan tidak mempunyai ketagihan dan sebaliknya. Lebih-lebih lagi, fluoxetine tidak memberi kesan yang jelas terhadap tindak balas ubat-ubatan pada haiwan, ataupun rawatan kecanduan penagih yang berkesan yang tidak juga tertekan. Selaras dengan kerumitan ini, kami mendapati bahawa tikus yang mudah dijangkiti, bukan tikus yang berdaya tahan, dalam paradigma kekalahan sosial menunjukkan peningkatan respons terhadap dadah penyalahgunaan10. Ini menunjukkan bahawa kerentanan tikus yang mudah terdedah kepada ubat-ubatan penyalahgunaan ditangani melalui banyak penyesuaian lain yang disebabkan oleh NAc dan di tempat lain, sebagai satu contoh, BDNF, yang disebabkan oleh terdedah, tidak berdaya tahan, tikus dalam NAc dan meningkatkan mekanisme ganjaran dadahlihat 10.
Tafsiran bahawa ΔFosB menggalakkan aspek ketagihan, sambil menggalakkan ketahanan terhadap tekanan, tidak menghairankan memandangkan hubungan kompleks yang diperhatikan di antara peranan protein yang diberikan dalam NAc dalam ketagihan berbanding model kemurungan. Sesetengah protein (misalnya, BDNF) menggalakkan tindak balas terhadap ubat-ubatan penyalahgunaan dan stres, manakala banyak protein lain memberi kesan yang bertentangan di bawah kedua-dua syarat ini: contohnya, CREB dalam NAc menghasilkan fenotip pro-kemelesetan, namun menimbulkan tindak balas terhadap ubat penyalahgunaan lihat 4,10.
Penemuan ini menegaskan keperluan untuk penyelidikan lanjut dalam menggambarkan kelebihan molekul tingkah laku emosi yang kompleks, dan pentingnya menggunakan pelbagai kemungkinan ujian tingkah laku dalam siasatan sedemikian. Hasilnya juga menunjukkan bahawa, seperti yang dijangkakan, ΔFosB sahaja tidak dapat menjelaskan fenomena penuh kemurungan dan ketagihan, sebaliknya, ia adalah pengawal selia utama mekanisme ganjaran yang bergantung kepada NA dan oleh itu adalah penting dalam pengantara aspek-aspek tertentu dari kedua-dua syarat.
Walau bagaimanapun, kaveat utama perbincangan ini adalah jenis sel yang berbeza di NAc di mana ΔFosB didorong dalam model stres dan ketagihan. Dadah penyalahgunaan dan ganjaran semulajadi mendorong ΔFosB terutamanya dalam subkelas neuron berkilat sederhana di NAc yang menyatakan D1 reseptor dopamin19,22, manakala tekanan mendorong ΔFosB secara kasar sama dalam D1 dan D2 neuron berduri sederhana yang mengandungi reseptor20. Induksi pembezaan ini boleh mempunyai akibat fungsional dramatik, kerana keupayaan ΔFosB untuk meningkatkan ganjaran telah ditunjukkan untuk D1 neuron kelas sahaja19.
Pengenalpastian GluR2 sebagai gen sasaran yang terlibat dalam pengantaraan kesan-kesan pro-daya ΔFosB memberikan sedikit pertimbangan terhadap pertimbangan-pertimbangan ini. Kami menunjukkan bahawa kecenderungan pada tikus, dan kemurungan manusia, dikaitkan dengan peningkatan dalam GluR1: GluR2 ratio NAc, yang menunjukkan meningkatnya kecanggihan neuron sederhana yang meresap sebagai tindak balas terhadap glutamat.
NAc menerima input glutamatergik dari beberapa kawasan otak, khususnya, korteks prefrontal, amygdala, dan hippocampus35. Input glutamatergik tersebut memodulasi valensi dan kesungguhan rangsangan ganjaran dan aversive dan dengan itu mengawal tingkah laku motivasi36-38. Kajian terkini adalah konsisten dengan hipotesis kami yang meningkatkan keceriaan NAc dapat meningkatkan kelemahan tekanan. Tekanan berenang paksa meningkatkan kekuatan sinaptik dan fungsi reseptor AMPA di NAc39, manakala infusi glutamat ke NAc mengurangkan kelakuan berenang dalam ujian berenang paksa, kesan seperti pro-kemurungan40. Lebih umum, peningkatan penembakan NAc mengindang negeri-negeri yang merugikan dalam beberapa model haiwan41. Perubahan pada aktiviti NAc telah diperhatikan pada pesakit yang mengalami kemurungan utama42 dan pasukan tentera khas terpilih dan terlatih untuk berdaya tahan dalam menghadapi trauma yang teruk43. Begitu juga, rangsangan otak dalam korteks cingulate subgenual atau NAc (sasaran utama korteks cingulate subgenual), suatu intervensi yang difikirkan untuk mengurangkan keceriaan rantau otak yang dirangsang, mengurangkan gejala depresi pada pesakit-pesakit yang refraktori3,44.
Seperti model tekanan, peningkatan respons glutamatergik dalam NAc juga telah dikaitkan dengan penagihan dadah30,45-47. Ini termasuk peningkatan dalam reseptor AMPA GluR2 di rantau otak ini30,47, sama dengan apa yang kami laporkan di sini untuk kecenderungan tekanan. Bersama-sama, pemerhatian ini menimbulkan kemungkinan menarik peningkatan transmisi glutamatergik dalam NAC mempromosikan kelemahan kepada kecanduan dan kemurungan. Perubahan yang bertentangan, iaitu, dikurangkan GluR1: GluR2 ratio, ditunjukkan di dalam tikus tikus yang berdaya tahan, menunjukkan bahawa fungsi glutamatergia yang berkurangan mungkin melindungi terhadap kesan buruk stres kronik. Ini konsisten dengan pemerhatian yang meningkatkan aktiviti GluR2, atau mengurangkan aktiviti GluR1, dalam NAc meningkatkan ganjaran dan motivasi28,37,48. Keupayaan fluoxetine juga mendorong ekspresi GluR2 dalam NAc menimbulkan kemungkinan bahawa pengurangan glutamat dalam pemuliharaan rantau otak ini juga boleh menyumbang kepada respons antidepresan. Sesungguhnya, kami menunjukkan di sini bahawa perencatan fungsi reseptor AMPA dalam NAc menghasilkan tindak balas antidepresan yang berpanjangan dan tahan lama.
Walaupun perubahan yang kita tunjukkan dalam ekspresi reseptor AMPA di tikus tikus yang sensitif adalah konsisten dengan pemerhatian elektrofisiologi kita, perubahan yang diperhatikan dalam daya tahan lebih kompleks. Kami tidak memperoleh bukti elektrofisiologi untuk menurunkan GluR2-kurang reseptor AMPA dalam tikus tikus berdaya tahan berbanding kawalan. Kami menghipnotiskan bahawa penggabungan ΔFosB GluR2 dalam ketahanan adalah salah satu daripada banyak penyesuaian yang berlaku dalam NAc yang mempengaruhi penghantaran glutamatergik dan, sementara adaptasi ini mencukupi untuk membalikkan fungsi reseptor AMPA yang berlebihan yang dilihat dalam kecenderungan, ia tidak mendorong perubahan bersih dalam arah yang bertentangan. Malah, data kami mendedahkan pengawalan glutamatergik kompleks di NAc selepas tekanan kekalahan sosial kronik. Perubahan yang bertentangan dalam ekspresi GluR1 di rantau otak ini dalam kerentanan berbanding daya tahan tidak dilihat pada tahap mRNA, atau tahap penurunan GluR2 dalam kerentanan yang dilihat pada tahap mRNA. Ini adalah selaras dengan pengubahsuaian pasca-translasi, termasuk perubahan dalam pengedar reseptor AMPA, juga memainkan peranan penting, seperti yang telah diperhatikan dalam model penyalahgunaan dadah30,47.
Peraturan kompleks penularan glutamatergik di NAc dengan tekanan kronik disorot oleh penemuan kami SC1 sebagai gen sasaran lain untuk ΔFosB, yang, seperti induksi GluR2, mengendalikan ketahanan. SC1 dikenali untuk mengawal plasticity synaptic31. Hasil daripada sifat anti-pelekatnya, induksi SC1 dalam NAc mungkin mengakibatkan persekitaran yang lebih permisif untuk perubahan struktur yang mengiringi keplastikan pada sinaps glutamatergik yang kelihatan penting bagi daya tahan. Sebagai contoh, bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa penyingkiran matriks ekstraselular membolehkan penyebaran reseptor AMPA dan dengan itu menggalakkan kepekaan sinaptik49.
Ringkasnya, keputusan kami menyokong skim di mana ΔFosB dalam NAc menilai daya tahan dalam menghadapi stres kronik sebahagiannya dengan mendorong suatu bentuk plasticity synaptic yang mengatasi pembelajaran bersekutu negatif yang kuat yang berlaku dalam tikus yang mudah dijangkiti. Sebagai contoh, peningkatan GluR2 yang kurang reseptor AMPA di NAc, yang kita lihat dalam tikus yang mudah dijangkiti, telah terbukti memburukkan lagi tindak balas kepada isyarat berkaitan kokain yang menggalakkan keinginan dan kambuh dalam model ketagihan30,47. Sebaliknya, kelembapan nadi glutamatergik dalam tikus yang berdaya tahan, melalui peningkatan GluR2 dan mungkin induksi SC1, mungkin memberikan rangsangan yang penting, seperti tikus novel dalam paradigma kekalahan sosial, kurang dapat mengaktifkan neuron NAc, dan seterusnya membolehkan matlamat Tingkahlaku yang diarahkan terus menerus walaupun tekanan. Susunan gen kami mencadangkan kemungkinan penglibatan banyak sasaran tambahan ΔFosB yang menyumbang kepada daya tahan juga. Peranan dominan yang dimainkan oleh ΔFosB dan sasarannya dalam keupayaan individu untuk menyesuaikan diri secara positif dengan tekanan kronik menimbulkan jalan baru pada dasarnya untuk perkembangan rawatan antidepresan baru.
KAEDAH
Kaedah dan rujukan yang berkaitan boleh didapati dalam versi dalam talian di http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Bahan Tambahan
Suppl
Klik di sini untuk melihat.(1024K, doc)
Klik di sini untuk melihat.(136K, pdf)
Penghargaan
Kerja ini disokong oleh geran dari Institut Kesihatan Mental Negara dan dengan persekutuan penyelidikan dengan AstraZeneca. Kami berterima kasih kepada Drs. P. McKinnon dan H. Russell atas hadiah yang diberikan oleh cDNA SC1. Kami juga berterima kasih kepada I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron dan D. Vialou untuk perbincangan dan komen yang bermanfaat mengenai manuskrip.
Nota kaki
Sumbangan Pengarang VV dan EJN bertanggungjawab untuk reka bentuk keseluruhan kajian. QL dan VV direka, dijalankan, dan dianalisis eksperimen RNA dan ChIP. AJ Robison merancang, menjalankan, dan menganalisis kajian elektrofisiologi. HEC dan VV direka dan menjalankan eksperimen farmakologi NBQX. QL, DMD, ELW, dan VV melakukan pembedahan stereotaxic. YNO mengklonkan cDNA SC1 ke dalam vektor HSV. YHO melakukan ujian luciferase AP1. QL, DMD, DW, dan VV direka dan menjalankan eksperimen pengasingan sosial. VV, ELW, dan AJ Rush melakukan ujian kekalahan sosial dan kuantimistik imunohistokimia. SI, QL, BW, dan VV dilakukan dan dianalisis pembedahan tikus dan ujian berenang terpaksa. EM dan RN menyediakan vektor virus untuk virus-transgenesis. MAS, VK, dan OB melatih VV dalam analisis kekalahan sosial dan biokimia dan memberikan kawalan kualiti ke atas data kekalahan sosial. SG dan CAT menyediakan tisu otak selepas demam. VV dan EJN menulis karya ini dengan bantuan penulis lain.
Maklumat Pengarang Maklumat cetakan dan kebenaran boleh didapati di www.nature.com/reprints.
Tambahan Maklumat Tambahan dikaitkan dengan versi dalam talian kertas di www.nature.com/natureneuroscience/.
Rujukan
1. McEwen BS. Fisiologi dan neurobiologi tekanan dan penyesuaian: peranan utama otak. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobiologi dan genetik molekul ketahanan. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Menyasarkan litar neural yang tidak normal dalam suasana hati dan gangguan kecemasan: dari makmal ke klinik. Nat neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologi molekul kemurungan. Alam. 2008; 455: 894-902. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flora JD, Southwick S, Charney DS. Membangunkan agenda kajian translasi mengenai ketahanan dan kelemahan berikutan pendedahan trauma. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Kemerosotan jangka panjang irama sirkadian autonomi selepas stres sosial sekejap singkat. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dinamik temporal respons tekanan. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormon dan otak yang ditekankan. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia dan defisit motivasi dalam tikus: kesan stres sosial kronik. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Penyesuaian molekul yang mendasari kerentanan dan ketahanan terhadap kekalahan sosial di kawasan ganjaran otak. Sel. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Peranan penting BDNF dalam laluan dopamine mesolimbi dalam tekanan kekalahan sosial. Sains. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Perolehan kokain diri selepas tekanan sosial: peranan akui dopamin. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping respon otak terhadap tekanan sosial dalam tikus dengan ungkapan c-fos: ulasan. Tekanan. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Ungkapan pembezaan c-fos mRNA dalam neurocircuits hamster lelaki yang terdedah kepada kekalahan akut atau kronik. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Meningkatkan tahap-tahap ekstraselular kortikal bahan seperti cholecystokinin dalam model jangkaan kekalahan sosial dalam tikus. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Kesan fluoxetine terhadap defisit tingkah laku yang ditimbulkan oleh tekanan sosial kronik pada tikus. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Rawatan imipramin dan daya tahan mempamerkan pengawalan kromatin yang sama dalam nukleus tetikus yang terdapat dalam model kemurungan. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Tindakan antidepresan perencat deacetylase histone. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Tinjauan. Mekanisme penagihan ketagihan: peranan DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induksi deltaFosB dalam struktur otak berkaitan ganjaran selepas tekanan kronik. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Perubahan lama dalam struktur mesokortikolimbi selepas tekanan kekalahan sosial yang berulang pada tikus: kursus masa reseptor mu-opioid mRNA dan immunoreactivity FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Ekspresi khusus rantau otak yang boleh dipamerkan, mutan negatif dominan c-Jun dalam tikus transgenik mengurangkan kepekaan terhadap kokain. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Peraturan ekspresi gen dan ganjaran kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Nat neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Peraturan CREB nukleus mengakui kegembiraan menguruskan defisit tingkah laku yang disebabkan oleh pengasingan sosial. Nat neurosci. 2009; 12: 200-209. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Tingkah laku aktif dalam tikus dipaksa berenang ujian yang berbeza dihasilkan oleh antidepresan serotonergik dan noradrenergik. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analisis genom seluruh kromatin oleh kokain menunjukkan peranan untuk sirtuin. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Ganjaran otak yang dikawal selia oleh subunit penerima reseptor AMPA dalam shell nukleus accumbens. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Pemerdagangan reseptor AMPA di sinaps excitatory. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Pembentukan accumbens GluR2-kurang reseptor AMPA mengantara pengambilan keinginan kokain. Alam. 2008; 454: 118-121. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Protein matriks ekstraselular SC1 / hevin setempat kepada sinaps excitatory berikut status epilepticus dalam model kejang lithium-pilocarpine tikus. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Kepekaan salib perilaku dan neuron jangka panjang kepada amfetamin yang diinduksi oleh tekanan kekalahan sosial yang berulang: Fos di kawasan tegegalal dan amygdala. Neurosains. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Peranan sistem tekanan otak dalam ketagihan. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stres sosial meningkatkan pengambilalihan kokain diri dalam tikus lelaki dan wanita. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Ganjaran Ganglia Cortico-Basal: mikroskopik. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivasi yang tidak dapat dikendalikan dalam ketagihan: patologi dalam penghantaran prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Konstruktiviti glutamat di dalam nukleus accumbens: kecerunan kulit rostrocaudal ketakutan dan pemakanan. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, DJ Penginapan. Peraturan menembak neuron dopaminergik dan mengawal tingkah laku yang diarahkan oleh matlamat. Trend Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Perubahan Teraruh Tekanan Nukleus Accumbens Glutamate Plasticity Synaptic. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Pembebasan glutamat dalam nukleus accumbens terlibat dalam kemurungan tingkah laku semasa ujian berenang PORSOLT. Neurosains. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neurons ditala dengan baik untuk rangsangan rangsangan dan aversive, menyandarkan peramal mereka, dan dikaitkan dengan keluaran motor. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Substrat neuroanatomical fungsional pemprosesan ganjaran yang berubah-ubah dalam gangguan kemurungan utama yang diturunkan oleh penyelidikan dopaminergik. Arch Psychiatry Gen. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Litar imbuhan dalam ketahanan terhadap trauma yang teruk: Penyiasatan fMRI terhadap askar pasukan khas yang berdaya tahan. Psikiatri Res. 2009; 172: 75-77. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Rangsangan otak yang mendalam untuk memberi ganjaran litar mengurangkan anhedonia dalam kemurungan utama refraktori. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Kokain berulang kali mengubah tahap subunit reseptor glutamat di dalam kawasan teras accumbens dan ventral tegmental tikus yang membangunkan kepekaan tingkah laku. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Surface reseptor AMPA di dalam nukleus kenaikan accumbens meningkat semasa pengambilan kokain tetapi menginternalisasi selepas cabaran kokain yang berkaitan dengan pengaktifan yang diubahsuai kinase protein diaktifkan mitogen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: jambatan biokimia yang menghubungkan sistem dopamine dan glutamat pada kokain. Nat neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Kekangan nukleus mengakibatkan neuron menyandarkan isyarat gating untuk tingkah laku yang diarahkan ganjaran. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Matriks ekstraselular otak memberi kesan kepada mobiliti sisi reseptor AMPA dan kepekaan sinaptik jangka pendek. Nat neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Haiwan transgenik dengan ekspresi gen yang disasarkan dan dijangka di dalam otak. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;