Pendedahan hidup awal untuk diet yang tinggi lemak menggalakkan perubahan jangka panjang dalam pilihan makanan dan isyarat ganjaran pusat (Deltafosb mengurangkan isyarat dopamin) (2009)

Neurosains. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC Sep 15, 2010.
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Versi terakhir penerbitan artikel ini boleh didapati di Neurosains
Lihat artikel lain di PMC itu memetik artikel yang diterbitkan.

Abstrak

Kegemukan dan obesiti di Amerika Syarikat terus berkembang pada kadar wabak sebahagian besar disebabkan oleh penggunaan lebih banyak makanan kalori yang padat. Pengenalpastian faktor-faktor yang mempengaruhi keutamaan makronutrien jangka panjang boleh menjelaskan mata pencegahan dan pengubahsuaian tingkah laku. Dalam kajian semasa kami, kami mengkaji keutamaan makronutrien dewasa tikus dengan akut yang terdedah kepada diet lemak tinggi semasa minggu selepas minggu yang ketiga. Kami menghipnotakan bahawa penggunaan diet lemak tinggi semasa hidup awal akan mengubah pengaturcaraan laluan pusat yang penting dalam pilihan makanan dewasa. Sebagai orang dewasa, tikus terdedah awal menunjukkan keutamaan yang signifikan untuk diet yang tinggi lemak berbanding dengan kawalan. Kesan ini bukan disebabkan oleh pengenalan diet seperti tikus yang terdedah kepada diet karbohidrat yang tinggi dalam novel pada masa awal yang sama gagal untuk menunjukkan perbezaan dalam pilihan makronutrien sebagai orang dewasa. Peningkatan pengambilan diet yang tinggi lemak pada tikus terdedah terdahulu adalah khusus untuk keutamaan pemakanan kerana tiada perubahan dikesan untuk pengambilan jumlah kalori atau kecekapan kalori. Secara mekanikal, tikus yang terdedah kepada diet lemak tinggi semasa hidup awal memperlihatkan perubahan ketara dalam penanda biokimia isyarat dopamine dalam accumbens nukleus, termasuk perubahan dalam tahap fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB, dan Cdk5. Keputusan ini menyokong hipotesis kami bahawa pendedahan hidup awal ringkas ke diet kalori yang padat-padat mengubah pemrograman jangka panjang mekanisme pusat yang penting dalam pilihan makanan dan hadiah. Perubahan ini mungkin mendasari penggunaan berlebihan pasif makanan yang tinggi lemak yang menyumbang kepada peningkatan jisim badan di dunia Barat.

Kata kunci: dopamin, striatum, macronutrient, pembangunan

Wabak obesiti di Amerika Syarikat terus berkembang, dengan statistik baru-baru ini menunjukkan bahawa lebih daripada 60% orang dewasa Amerika sekarang berat badan berlebihan atau obes (Ogden et al. 2006). Satu lagi, trend yang sama penting adalah peningkatan kadar obesiti kanak-kanak (Ogden et al. 2002). Kanak-kanak di masyarakat Barat, sebagai tambahan kepada gaya hidup yang tidak aktif, terdedah kepada pelbagai jenis makanan yang tinggi lemak dan kalori yang menyumbang kepada perkembangan obesiti. Kanak-kanak gemuk lebih cenderung menjadi orang dewasa gemuk, mungkin sebahagiannya kerana kegigihan tabiat dan pengaturcaraan keutamaan diet yang dibangunkan semasa kanak-kanak (Serdula et al. 1993).

Kajian telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada rangsangan rangsangan tertentu semasa bayi dan kanak-kanak awal dapat mengubah keistimewaan makanan pada kanak-kanak tahun kemudian (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem dan Mennella 2002; Mennella dan Beauchamp 2002). Bagaimanapun, mekanisme di mana kesan-kesan jangka panjang seperti ini tidak diketahui. Oleh itu, kita mengkaji kesan pendedahan awal terhadap diet yang tinggi lemak pada pilihan makronutrien dewasa pada tikus. Tikus terdedah kepada diet lemak tinggi selama satu minggu, dari hari-hari selepas kelahiran 21-28 (P21-28), masa di mana mereka mula mengambil makanan padat dan tidak lagi bergantung kepada empangan untuk pemakanan. Ketika menyapih, tikus dikembalikan ke rumah standard chow dan diperiksa untuk pilihan pilihan makronutrien dan pengambilan kalori pada diet lemak tinggi kronik sebagai orang dewasa. Berdasarkan kajian terdahulu yang menunjukkan kesan diet rapi di pusat ganjaran otak dan perubahan isyarat dopamin (Teegarden dan Bale 2007; Teegarden et al. 2008), kami juga mengkaji penanda biokimia di striatum ventral tikus ini. Kami membuat hipotesis bahawa pendedahan dan penarikan diri daripada diet lemak tinggi semasa hidup awal akan membawa kepada peningkatan keutamaan untuk diet yang tinggi lemak dalam masa dewasa melalui perubahan dalam litar ganjaran yang menggalakkan pengambilan makanan yang enak dan padat.

Prosedur Eksperimen

Pendedahan Diet Haiwan dan Awal

Tikus telah dihasilkan pada latar belakang C57Bl / 6: 129 bercampur sebagai sebahagian daripada koloni pembiakan dalaman kami. Tikus-tikus ini telah menjadi populasi latar belakang campuran selama lebih dari sepuluh tahun (Bale et al. 2000), dengan memperkenalkan kolam gen baru setiap dua tahun dengan pembiakan dengan F1 C57Bl / 6: 129 silang. Pada usia 3, litters terdedah kepada diet lemak tinggi (Diet Penyelidikan, New Brunswick, NJ) selama satu minggu. Diet tinggi lemak mengandungi 4.73 kcal / g dan terdiri daripada lemak 44.9%, karbohidrat 35.1%, dan protein 20%. Kawalan litters kekal pada chow rumah standard (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Rumah chow mengandungi 4.00 kcal / g dan terdiri daripada lemak 12%, karbohidrat 60%, dan protein 28%. Tempoh masa untuk pendedahan diet dipilih oleh 3 wks umur, anak-anak makan makanan pepejal dan tidak bergantung kepada ibu untuk pemakanan. Selepas menyapih, semua tikus (kawalan n = 16, 14 awal lemak tinggi terdedah) dikekalkan di rumah chow sehingga 3 bulan umur. Semua kajian telah dijalankan mengikut protokol yang diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi Universiti Pennsylvania, dan semua prosedur telah dilaksanakan mengikut garis panduan institusi.

Keutamaan Pilihan Makronutrien

Untuk mengetahui bagaimana pendedahan awal terhadap diet makronutrien yang diperkaya akan memberi kesan keutamaan makanan dewasa, tikus berusia 3 berusia diperiksa untuk pilihan pilihan makronutrien sepanjang hari 10. Tikus dibenarkan untuk membiasakan diri dengan perumahan individu untuk 1 sebelum pilihan utama. Pelet pra-ditimbang lemak tinggi, karbohidrat tinggi, dan diet protein tinggi (Penyelidikan Diet) diletakkan di atas lantai sangkar. Pelet tikus dan makanan ditimbang setiap hari. Diet karbohidrat tinggi mengandungi 3.85 kcal / g yang terdiri daripada lemak 10%, karbohidrat 70% dan protein 20%. Diet protein tinggi mengandungi 4.29 kcal / g dan terdiri daripada lemak 29.5%, karbohidrat 30.5%, dan protein 40%. Diet tinggi lemak yang digunakan adalah sama dengan yang digunakan untuk pendedahan awal.

Untuk mengawal kesan pengenalan diet terhadap keinginan makronutrien, kami juga mengkaji kelinci berasingan yang terdedah kepada diet karbohidrat yang tinggi (Diet Penyelidikan, seperti yang diterangkan di atas), sekali lagi dari usia 3-4 dan diuji untuk pilihan pilihan makronutrient sebagai orang dewasa (n = 6).

Pendedahan diet lemak tinggi kronik dewasa

Berikutan keutamaan pilihan makronutrien, subset tikus (kawalan N = 7, 9 awal pendedahan lemak tinggi) terdedah kepada diet lemak yang tinggi sahaja untuk 15 wks untuk mengkaji penggunaan dan kesan diet lemak tinggi kronik dan kemungkinan pembangunan obesiti pada tikus yang telah terdedah kepada diet ini semasa hidup awal. Tikus ditimbang mingguan sepanjang tempoh ini, dan pengambilan makanan 24-hr diukur dalam tempoh satu minggu berikutan pendedahan kronik 6. Pada akhir tempoh diet tinggi lemak kronik, tikus dikorbankan oleh putusan selepas anestesia isoflurane singkat, dan tisu adiposa, plasma, dan otak dikumpulkan untuk analisis.

Adopsi dan plasma leptin

Pada pengorbanan, tikus ditimbang dan tisu adipose coklat dan depot tisu adipos putih pembiakan dan renal dikeluarkan dan juga ditimbang. Darah trunk dikumpulkan dalam tiub yang mengandungi 50 mM EDTA dan disentrifugasi min 10 pada 5000 rpm dan 4 ° C untuk memisahkan plasma. Plasma disimpan di -80 ° C sehingga diuji. Tahap leptin ditentukan oleh assay radioimun (Linco Research, St. Charles, MO). Lima puluh microliters plasma digunakan setiap sampel, dan semua sampel dijalankan dalam pendua. Kepekaan ujian adalah 0.2 ng / ml, dan koefisien varians intra dan interassay masing-masing adalah 7.2% dan 7.9%.

Analisis biokimia

Pada pengorbanan, otak dikeluarkan dengan cepat, striatum ventral (kira-kira 0.5 - 1.75 mm dari bregma, pada kedalaman 3.5 - 5.5 mm) dibedah (Teegarden dan Bale 2007), dan tisu segera dibekukan dalam nitrogen cecair. Blot Barat (n = kawalan 4, n = 5 pendedahan lemak awal awal) telah dilakukan seperti yang digambarkan sebelum ini menggunakan koktel inhibitor fosfatase (P2850 Sigma, St Louis, MO) untuk mengekalkan keadaan fosforilasi (Bale et al. 2003; Teegarden dan Bale 2007). Antibodi yang digunakan adalah FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), total DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), dan reseptor mu opioid (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB dibezakan dari FosB panjang penuh mengikut berat (Nestler et al. 2001). Semua blots telah dilucutkan dan diserap untuk β-actin untuk normalisasi (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots dianalisis menggunakan perisian IPLab (Teegarden dan Bale 2007). Nilai ketumpatan optik untuk protein sasaran dibahagikan dengan nilai untuk β-actin dalam setiap sampel untuk membetulkan ralat pemuatan.

Statistik

Semua data dianalisis menggunakan ujian-t pelajar dengan rawatan diet awal sebagai pemboleh ubah bebas. Semua data disajikan sebagai min ± SEM.

Hasil

Keutamaan Pilihan Makronutrien

Untuk menentukan bagaimana pendedahan diet awal mempengaruhi keinginan diet dewasa, tikus yang terdedah kepada diet lemak tinggi dari umur 3-4 telah diperiksa untuk keutamaan pilihan makronutrient untuk hari-hari 10 bermula pada bulan-bulan 3. Keutamaan untuk diet lemak tinggi (dilaporkan sebagai peratus daripada jumlah kalori yang digunakan sebagai diet lemak tinggi; Rajah 1A) secara signifikan lebih besar pada tikus yang terdedah kepada diet tinggi lemak pada awal usia (P <0.05). Keutamaan untuk diet protein tinggi tidak banyak diubah oleh pendedahan diet awal (P = 0.17). Tikus yang sebelumnya terdedah kepada diet tinggi lemak lebih rendah daripada diet karbohidrat tinggi daripada kawalan (P <0.05). Pengambilan kalori harian antara tikus terkawal dan lemak tinggi awal tidak berbeza (Rajah 1B). Apabila pengambilan harian dinyatakan sebagai gram makanan yang digunakan, tiada lagi perbezaan yang signifikan antara kumpulan (kawalan = 3.29 ± 0.13 g / hari, awal lemak tinggi terdedah = 3.15 ± 0.14 g / hari).

Rajah 1 

Pendedahan hidup awal yang ringkas kepada diet yang tinggi lemak menghasilkan peningkatan keutamaan untuk lemak semasa dewasa. (A) Tikus yang terdedah kepada diet lemak yang tinggi sebaik sebelum menyapu (Early HF) menggunakan peratusan kalori yang sangat besar ...

Berat badan purata tidak jauh berbeza antara kumpulan rawatan sebelum atau selepas pilihan pilihan makronutrien (Rajah 1C). Kecekapan kalori dikira sebagai berat yang diperolehi (g) / kalori yang digunakan (kcal) sepanjang perjalanan eksperimen. Tidak ada perbezaan dalam kecekapan kalori antara kumpulan manakala pilihan pilihan makronutrien (Rajah 1D). Ini menunjukkan bahawa walaupun pendedahan awal untuk diet yang tinggi lemak meningkatkan keutamaan dewasa untuk diet yang tinggi lemak, ia tidak menyebabkan perubahan dalam pengambilan atau kecekapan kalori secara keseluruhan.

Untuk mengawal kesan kebiasaan diet pada pilihan diet jangka panjang, kohort tikus yang berasingan menerima diet karbohidrat yang tinggi dari usia 3-4. Tikus-tikus ini tidak menunjukkan perubahan dalam pilihan makronutrien untuk karbohidrat tinggi atau diet lemak tinggi berbanding dengan kawalan (Rajah 1E), menyokong kesan berkuasa yang spesifik kepada diet lemak yang tinggi pada sistem otak yang mengatur pilihan makanan.

Diet Lemak Kronik

Tikus terdedah kepada diet lemak tinggi kronik dan pengambilan makanan, berat badan, adipositi dan tahap leptin plasma diukur. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam pengambilan makanan harian purata, berat badan akhir, atau kecekapan kalori semasa pendedahan diet lemak tinggi (Rajah 2A-C). Tiada perbezaan dalam jumlah lemak badan yang kerap di antara kumpulan selepas bulan 3 pada diet tinggi lemak (Rajah 2D). Tambahan lagi, tidak terdapat perbezaan di antara kumpulan dalam tahap leptin plasma berikutan pemakanan lemak tinggi kronik (Rajah 2E).

Rajah 2 

Tiada perbezaan diperhatikan antara kumpulan untuk pengambilan makanan dan berat badan semasa penderaan diet lemak tinggi kronik bulan 3. (A) Pengambilan kalori harian tidak berbeza antara kawalan (Ctrl) dan tikus terdedah tinggi awal (HF Awal) apabila tikus ...

Biokimia di Striatum Ventral

Berikutan pendedahan diet tinggi lemak kronik, penanda biokimia isyarat ganjaran dianalisis pada tikus ini. Tikus yang terdedah kepada diet tinggi lemak semasa awal usia menunjukkan tahap peningkatan faktor transkripsi ΔFosB (P <0.05; Rajah 3A). ΔFosB telah ditunjukkan untuk mendorong ekspresi Kinase 5 yang bergantung kepada siklik (Cdk5) (Bibb et al. 2001). Sesuai dengan model ini, tikus yang terdedah pada diet tinggi lemak awal juga menunjukkan peningkatan kadar Cdk5 dalam striatum (P <0.05; Rajah 3B). Phosphorylate Cdk5 dopamine protein dan phosphoprotein cAMP-regulated, berat molekul 32 kDa (DARPP-32) pada threonine 75 (Bibb et al. 1999). Tikus yang terdedah kepada diet tinggi lemak pada usia dini juga menunjukkan tahap phospho-DARPP 32 Thr 75 jauh lebih tinggi (P <0.05; Rajah 3C). Tikus-tikus ini juga menunjukkan tren yang tidak signifikan untuk pengurangan fosforilasi DARPP-32 yang sama pada Thr 34 (P <0.10; Rajah 3D). Tahap protein DARPP-32 dalam striatum tidak diubah oleh rawatan awal (P = 0.78; Rajah 3E). Pengaktifan sistem opioid di striatum juga dikaitkan dengan peningkatan penggunaan makanan enak. Khususnya, reseptor mu opioid telah berkait rapat dengan peningkatan penggunaan diet pilihan. Oleh itu, kami menyiasat tahap reseptor mu di kawasan ini (Zhang et al. 1998). Tahap tidak berbeza antara kawalan dan diet awal lemak tinggi yang terdedah tikus (P = 0.90; Rajah 3F).

Rajah 3 

Penanda tanda dopamin dalam striatum ventral telah diubah dalam tikus secara ringkas didedahkan kepada diet lemak tinggi dalam kehidupan awal (Early HF). (A) Tahap faktor transkripsi ΔFosB telah meningkat dengan ketara dalam striatum selaput tikus dewasa ...

Perbincangan

Kajian keutamaan makanan pada bayi dan kanak-kanak telah menunjukkan bahawa pendedahan awal terhadap rasa yang berbeza boleh menyebabkan peningkatan penerimaan dan keutamaan untuk perasa ini di kemudian hari (Liem dan Mennella 2002; Mennella dan Beauchamp 2002). Apabila kanak-kanak semakin terdedah kepada makanan yang tinggi lemak semasa hidup awal, adalah penting untuk menentukan bagaimana pendedahan kepada diet tertentu pada masa ini boleh menjejaskan keutamaan makanan semasa dewasa dan menjadi faktor penyumbang yang mungkin kepada peningkatan pengambilan makanan enak yang padat. Dalam kajian semasa, kita mengkaji bagaimana pendedahan kepada diet lemak tinggi semasa tempoh periweaning (3-4 wks umur), apabila tikus memakan makanan padat dan tidak lagi bergantung kepada empangan untuk pemakanan, akan mempengaruhi keinginan makronutrien dewasa, pengambilan makanan, dan penambahan berat badan.

Dalam ujian keutamaan pilihan makronutrien hari 10, tikus diet yang tinggi lemak terdedah menunjukkan keutamaan yang lebih tinggi untuk diet lemak tinggi sebagai orang dewasa, diukur sebagai perkadaran jumlah pengambilan kalori harian. Sebagai kawalan untuk kebiasaan diet, tikus yang terdedah kepada diet karbohidrat yang tinggi semasa kehidupan awal menunjukkan tiada perbezaan dalam pilihan makronutrien dewasa, menunjukkan bahawa perubahan dalam keutamaan dewasa bukan sekedar hasil dari pengalaman sebelumnya dengan diet. Perubahan dalam diet ibu telah dikaitkan dengan pilihan yang diubah untuk makronutrien, dengan kedua-dua protein yang rendah dan diet lemak tinggi meningkatkan keinginan untuk diet lemak tinggi pada peringkat awal, walaupun perbezaan ini berkurang dengan usia (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Walau bagaimanapun, manipulasi ini berlaku semasa kehamilan dan laktasi apabila otak masih berkembang dan dengan itu tidak mungkin bertanggungjawab terhadap kesan yang diperhatikan di sini. Menariknya, pendedahan kepada ramuan manis segar (Froot Loops cereal) dari P22-27 telah ditunjukkan untuk meningkatkan penggunaan item ini pada masa dewasa (Silveira et al. 2008). Walau bagaimanapun, kesimpulan dari karya ini lebih jauh menunjukkan bahawa perubahan dalam penggunaan disebabkan oleh akses yang terhad dan persekitaran baru di mana makanan disajikan daripada perubahan pilihan tikus yang ada. Dengan menggunakan makanan kaya nutrisi, kaya makronutrien, yang disajikan secara bebas di persekitaran kandang rumah, kami dapat menilai perubahan dalam pilihan makanan global. Kerana waktu penyampaian diet terjadi pada akhir perkembangan, kemungkinan besar perubahan dalam pendawaian saraf dalam rangkaian pemberian makan dan ganjaran bertanggung jawab atas perubahan tingkah laku yang diperhatikan, dan mekanisme lain, seperti perubahan epigenetik, mungkin ada.

Walaupun peningkatan pengambilan proporsi diet tinggi lemak yang diperhatikan pada tikus awal yang terdedah, tidak terdapat perbezaan jumlah pengambilan kalori harian atau peningkatan berat badan semasa tempoh keutamaan pilihan macronutrient. Tikus yang memakan lebih banyak diet lemak yang tinggi telah memberi pampasan kepada kalori yang berlebihan dengan mengurangkan pengambilan makanan diet makronutrien yang lain, terutamanya diet karbohidrat yang tinggi. Keseluruhannya, keputusan ini menunjukkan bahawa kesan pendedahan awal adalah keutamaan sahaja, dan bukan pengambilan makanan atau metabolisme secara keseluruhan. Adalah mungkin bahawa panjang ujian keutamaan pilihan macronutrient telah meningkat, perbezaan berat badan dan kecekapan kalori akan muncul disebabkan oleh peningkatan lebih banyak pengambilan lemak diet. Walau bagaimanapun, semasa pendedahan diet lemak tinggi kronik, kami tidak memerhatikan perbezaan antara kumpulan dalam pengambilan, penambahan berat badan, atau adipositi, seterusnya menyokong kesan pendedahan awal kehidupan khusus kepada keutamaan diet.

Secara mekanikal, kami menyiasat kemungkinan faktor penyumbang untuk peningkatan keinginan lemak diet. Masa pendedahan diet dalam kajian semasa membuatnya tidak mungkin bahawa kesan langsung pada hipotalamus adalah bertanggungjawab terhadap fenotip tersebut. Litar nukleus arcuate, pusat utama yang mengatur pengambilan makanan, dibentuk sebahagian besarnya semasa minggu kedua kehidupan, dengan sambungan yang menyerupai haiwan dewasa oleh P18 (Bouret et al. 2004). Ekspresi peptida ororigenik dan anorexigenik utama, neuropeptida Y (NPY) dan pro-opiomelanocortin (POMC), juga berubah sejak awal perkembangan postnatal, mencapai tahap dewasa sekitar minggu ketiga kehidupan (Ahima dan Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Neuron Arcuate menjadi responsif terhadap leptin dan ghrelin antara dua dan empat minggu selepas kelahiran (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Kebanyakan kajian mengenai kesan pemakanan awal dalam tikus melibatkan manipulasi pemakanan semasa kehamilan dan / atau penyusuan, untuk memanfaatkan tempoh plastisitas dalam hipotalamus tikus ini. Menjelang minggu keempat kehidupan, apabila pendedahan diet lemak tinggi kami dimulakan, perkembangan hypothalamic sebahagian besarnya selesai. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa bukti untuk kepekaan yang terhad dalam hipotalamus dewasa (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Kami tidak dapat menolak kemungkinan sumbangan perubahan sedemikian kepada fenotip akhir kami.

Keutamaan untuk diet yang enak telah berkait rapat dengan sistem ganjaran, dengan pengambilan makanan pilihan yang mempunyai kesan mendalam terhadap pembebasan dopamin (DA) dalam nukleus accumbens, dan perubahan dalam fungsi DA yang membawa kepada perubahan dalam perilaku makan (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Di samping itu, manipulasi atau pendedahan pemakanan awal untuk merangsang rangsangan dalam tikus telah ditunjukkan untuk mempengaruhi fungsi jangka panjang sistem DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley dan Rowan 2004). Kami sebelum ini melaporkan bahawa pengeluaran dari diet yang tinggi lemak boleh mempunyai kesan yang mendalam dan tahan lama pada sistem DA (Teegarden dan Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Oleh itu, dalam kajian semasa kami menghipnotiskan bahawa isyarat imbuhan mungkin diubah dalam tikus yang terdedah kepada diet lemak tinggi semasa hidup awal. Untuk menguji hipotesis ini, tikus telah dikorbankan berikutan pendedahan diet lemak tinggi kronik dan tanda penunjuk ganjaran di striatum ventral diperiksa. Kami mendapati bahawa tikus yang terdedah kepada diet lemak tinggi semasa hidup awal mempunyai kadar transkripsi yang jauh lebih tinggi ΔFosB di striatum ventral berikutan pendedahan diet lemak tinggi kronik pada masa dewasa. ΔFosB dicetuskan dalam akujen nuklea selepas pendedahan kronik terhadap dadah penyalahgunaan dan ganjaran semula jadiNestler et al. 2001; Teegarden dan Bale 2007; Wallace et al. 2008). Mice overexpressing ΔFosB dalam neuron berdenyut dynorphin positif positif dynorphin menunjukkan peningkatan motivasi untuk mendapatkan ganjaran makanan disebabkan oleh disysulasikan basal DA isyarat (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Kerja kita sendiri telah menunjukkan bahawa tikus-tikus ini lebih terdedah kepada penarikan diet yang tinggi lemak dan menunjukkan perubahan dramatik dalam penanda tanda-tanda DA berikutan pendedahan diet lemak tinggi (Teegarden et al. 2008). Kami juga memerhatikan peningkatan ketara kinase 5 (Cdk5) dan fosfoprotein dopamine dan cAMP yang terkawal, berat molekul 32 kDa (DARPP-32) fosforilasi di threonine 75, serta trend untuk pengurangan yang sama pDARPP-32 Thr 34. Dalam perkembangan isyarat berikut pengalaman pahala dan ketinggian ΔFosB, tahap Cdk5 mula meningkat (Bibb et al. 2001). Sebagai pengatur negatif DA neurotransmit dan keceriaan neuron (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Phosphorylate Cdk5 DARPP-32 di threonine 75 (Bibb et al. 1999). Menariknya, fosforilasi DARPP-32 di laman web ini melengkapkan aktiviti reseptor D1 DA melalui perencatan langsung protein kinase A dan menghalang fosforilasi pada Thr 34 (Benavides dan Bibb 2004). Secara keseluruhannya, langkah-langkah biokimia ini sangat mencadangkan pengurangan transduksi isyarat DA di striatum semasa pendedahan diet lemak tinggi pada tikus yang terdedah kepada dan kemudian dikeluarkan dari diet lemak tinggi semasa hidup awal. Kami menghipnotis bahawa pengurangan DA yang diperhatikan yang diperhatikan semasa penderaan diet lemak tinggi mungkin menyumbang kepada peningkatan keinginan untuk diet lemak tinggi semasa pilihan pilihan makronutrient. Semasa pendedahan diet lemak tinggi kronik, kemungkinan pengambilan adalah terhad dengan jumlah penggunaan kalori, dan oleh itu tidak terdapat perbezaan perilaku. Data kami adalah sejajar dengan laporan klinikal yang mencadangkan mengurangkan isyarat DA dalam pesakit obes (Wang et al. 2001). Peningkatan keutamaan untuk diet lemak tinggi pada masa dewasa mungkin merupakan tindak balas pampasan oleh organisma untuk menormalkan nada dopaminergik (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanisme di sebalik perubahan dalam isyarat dopamine masih dapat dijelaskan. Penting untuk diperhatikan bahawa perubahan dalam isyarat opioid di striatum ventral juga dikaitkan rapat dengan perubahan dalam pemakanan yang enak dan isyarat dopaminergik. Khususnya, rangsangan reseptor mu opioid membawa kepada peningkatan yang kuat dalam pengambilan diet yang tinggi lemak (Zhang et al. 1998), dan pendedahan kepada diet lemak yang tinggi boleh mengubah isyarat opioid (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Walau bagaimanapun, kami mendapati tiada perbezaan dalam tahap reseptor mu opioid di striatum antara kawalan dan diet awal lemak tinggi yang terdedah kepada tikus. Walaupun ini tidak menolak peranan penerima isyarat reseptor atau faktor opiodergik yang lain, data kami menunjukkan bahawa perubahan keutamaan diet adalah disebabkan oleh perubahan dalam isyarat dopamin yang tidak berkaitan dengan perubahan dalam tahap reseptor mu opioid.

Dalam tikus, neuron dopamin dilahirkan pada hari embrio 12 (E12) dan mula melanjutkan proses di E13. Pemuliharaan striatum memasuki minggu selepas minggu pertama, dan penyusunan semula berterusan sekurang-kurangnya sehingga minggu selepas minggu (Van den Heuvel dan Pasterkamp 2008). Oleh itu, paradigma manipulasi diet dalam kajian semasa tidak mungkin mengubah pembentukan awal sistem mesoprak dopamin. Perubahan dalam tahap asid lemak semasa pembangunan dan kehidupan kemudian juga boleh mempengaruhi paras reseptor DA dan DA dalam korteks hadapan tikus dewasa (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), dan pemakanan ibu mengandung lemak tinggi dapat mengubah fungsi sistem DA pada anak dewasa, mungkin membawa kepada desensitisasi reseptor dopamin (Naef et al. 2008). Walaupun diet yang digunakan dalam kajian kita sekarang mengandungi pelbagai asid lemak yang seimbang, kemungkinan bahawa variasi yang halus dalam kandungan lemak diet mungkin mengubah isyarat jangka panjang DA. Di samping itu, kesan perkembangan langsung yang boleh dilihat dalam model pemakanan diet ibu tidak mungkin bertanggungjawab terhadap keputusan semasa disebabkan keterlambatan pendedahan makanan, menunjukkan bahawa mekanisme epigenetik mungkin memainkan peranan. Kepekaan dalam nukleus accumbens juga diperhatikan selepas rawatan dengan ubat penyalahgunaan. Cocaine, nikotin dan amphetamine meningkatkan ketumpatan tulang belakang di kawasan ini (Robinson dan Kolb 2004). Perubahan ini berlangsung selama berbulan-bulan selepas pendedahan dadah yang terakhir, dan boleh disebabkan hanya satu pengalaman (Kolb et al. 2003). Kami telah menunjukkan bahawa pengeluaran dari diet yang tinggi lemak pada orang dewasa menghasilkan perubahan tekanan dan jalur ganjaran pada tikus (Teegarden dan Bale 2007). Oleh itu, pendedahan ringkas dan penarikan diet ini semasa hidup awal menghasilkan kesan yang sama yang dapat mengubah suai litar ini. Akhir sekali, calon lain untuk mengantarkan perubahan jangka panjang dalam ekspresi gen adalah peraturan epigenetik. Manipulasi diet juga boleh membawa kepada pengekspresian gen jangka panjang melalui perubahan dalam metilasi DNA atau asetilasi histon. Perubahan dalam metilasi gen dalam sistem DA telah dikaitkan dengan gangguan psikiatri dan mood serta ketagihan (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Walaupun kajian ini tidak langsung menangani kesan diet yang tinggi lemak pada kelenturan sistem DA, mereka meningkatkan kemungkinan menarik bahawa fungsi sistem ini dapat diubah jangka panjang dengan ganjaran semula jadi semasa kehidupan awal. Mekanisme ini boleh disiasat selanjutnya dalam kajian masa depan.

Kesimpulannya, kajian ini menunjukkan bahawa pendedahan ringkas kepada makanan yang berlemak, tinggi lemak semasa program awal hidup adalah peningkatan keutamaan untuk diet ini semasa masa dewasa yang tidak berdasarkan keakraban diet. Secara mekanisnya, pengurangan penghantaran isyarat DA di stratum ventral pada tikus-tikus ini boleh menyebabkan peningkatan keinginan untuk diet lemak tinggi dalam usaha untuk menormalkan tahap DA. Data itu kemudiannya mencadangkan bahawa pendedahan kepada makanan yang berlemak, tinggi lemak semasa hidup awal boleh membawa kepada pemrosanan semula jangka panjang sistem ganjaran, meninggalkan organisma berisiko bukan hanya untuk tabiat makan maladaptive tetapi juga mungkin untuk gangguan lain sistem ganjaran.

Penghargaan

Kami mengucapkan terima kasih kepada K. Carlin untuk bantuan dengan pembiakan dan penternakan haiwan. Kerja ini disokong oleh The University of Pennsylvania Institute of Diabetes, Obesiti, dan Metabolism, DK019525.

Senarai Singkatan

  • P
  • hari selepas bersalin
  • Cdk5
  • kinase 5 yang bergantung kepada cyclin
  • DARPP-32
  • dopamin dan adenosine monophosphate kitaran fosfoprotein, berat molekul 32 kDa
  • Thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptida Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • hari embrionik

Nota kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.

Rujukan

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Pengubahan epigenetik sistem dopaminergik dalam gangguan psikiatri utama. Kaedah Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Peraturan postnatal ekspresi neuropeptida hipotalamik oleh leptin: implikasi untuk keseimbangan tenaga dan peraturan berat badan. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Kekurangan tikus untuk reseptor hormon yang melepaskan kortikotropin-2 memperlihatkan kelakuan seperti kecemasan dan hipersensitif kepada stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Corticotropin-releasing factor receptor-2-deficient tikus memaparkan tindak balas homostatik yang tidak normal terhadap cabaran peningkatan lemak diet dan sejuk. Endokrinologi. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Pendedahan pranatal kepada program diet rendah protein ibu adalah pilihan untuk makanan gemuk di tikus dewasa muda. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Peranan Cdk5 dalam penyalahgunaan dadah dan kepekaan. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Mengurangkan ganjaran nikotin dalam obesiti: perbandingan silang manusia dan tetikus. Psychopharmacology. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Merombak Ganjaran Cocaine, Motivasi, dan Excurability Striatal Neuron. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kesan pendedahan kronik terhadap kokain dikawal oleh protein neuron Cdk5. Alam. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilasi DARPP-32 oleh Cdk5 memodulasi isyarat dopamin dalam neuron. Alam. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Pemegang JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Pendatang DE. Sindrom kekurangan ganjaran: model biogenetik untuk diagnosis dan rawatan tingkah laku impulsif, ketagihan, dan kompulsif. J Psychoactive Drugs. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Pembentukan jalur unjuran dari nukleus arcuate hipotalamus ke kawasan hipotalamik yang terlibat dalam kawalan saraf tingkah laku makan pada tikus. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Tikus dengan pameran dopamine meningkat secara kronik meningkatkan motivasi, tetapi tidak belajar, untuk ganjaran makanan. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. kinase 5 bergantung kepada Cyclin mengawal penghantaran dopaminergik dan glutamatergik di striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti bahawa pengambilan gula secara berlebihan, berlebihan menyebabkan pergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Pengambilan gula yang berlebihan dapat mengikat pengikat dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alpha-Linolenic diet defisiensi mengurangkan perubahan berkaitan dengan usia neopotransmission dopaminergik dan serotoninergik dalam korteks frontal tikus. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kekurangan asid alfa-linolenik diet kronik mengubah neopotransmisi dopaminergik dan serotoninergik pada tikus. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Pembangunan postnatal sistem neuropeptida hipotalamus Y. Neurosains. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promoter metilasi spesifik gen pengangkut dopamine diubah dalam ketergantungan alkohol dan dikaitkan dengan keinginan. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Kesukaran obesiti: hipotalamus yang lembut. Nat neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Pengaruh penyelesaian rasa manis terhadap pengeluaran opioid. Bruce Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Keadaan yang dikondisikan: kanak-kanak lebih suka perisa yang dikaitkan dengan lemak diet yang tinggi. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Pendedahan nikotin remaja peringkat rendah, jangka panjang menghasilkan perubahan yang bergantung kepada dos dalam kepekaan kokain dan ganjaran pada tikus dewasa. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Kesan posting dari pilihan lemak untuk rasa yang berkaitan dengan lemak diet yang tinggi. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis dalam hipotalamus tikus dewasa: peranan yang berpotensi dalam keseimbangan tenaga. Sains. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amphetamine atau kokain mengehadkan keupayaan pengalaman kemudian untuk menggalakkan kepekaan struktur dalam neocortex dan nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Pengubahan berterusan dalam neuropeptida Y pembebasan dalam nukleus paraventricular tikus tertakluk kepada manipulasi diet semasa hidup awal. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Fungsi neuropeptida Y dan protein yang berkaitan dengan agouti pada penyembuhan: hubungan dengan kortikosteron, karbohidrat pemakanan dan berat badan. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Keutamaan manis dan masam semasa zaman kanak-kanak: peranan pengalaman awal. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Pengalaman rasanya semasa pemakanan formula berkaitan dengan pilihan semasa kanak-kanak. Awal Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin mengubah kadar metabolik sebelum memperolehi kesan anorektik dalam mengembangkan tikus neonatal. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, CD Walker. Diet berat badan ibu semasa tempoh perinatal mengubah dopamin mesokortikolimbik pada anak tikus dewasa: pengurangan tindak balas tingkah laku kepada pentadbiran amfetamin berulang. Psychopharmacology (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: suis molekul yang berterusan untuk ketagihan. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Kelaziman berat badan dan obesiti di Amerika Syarikat, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Kelaziman dan trend dalam berat badan berlebihan di kalangan kanak-kanak dan remaja AS, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB di Nucleus Accumbens Mengatur Kelakuan dan Motivasi Instrumental Bertenaga Makanan. Jurnal Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, CD Walker. Leptin mengawal neuropeptida yang berkaitan dengan selera makan dalam hypothalamus untuk mengembangkan tikus tanpa menjejaskan pengambilan makanan. Endokrinologi. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plastik struktural yang dikaitkan dengan pendedahan kepada dadah penyalahgunaan. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose yang menyusu pada penyembuhan mengubah keutamaan untuk sukrosa pada masa remaja. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Adakah kanak-kanak obes menjadi dewasa yang gemuk? Kajian literatur. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Kedua-dua rangsangan bayi dan pendedahan kepada makanan manis menyebabkan peningkatan makanan manis dalam kehidupan dewasa. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Mengurangkan keutamaan diet menghasilkan peningkatan emosional dan risiko untuk kambuh makanan. Biol Psikiatri. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Perubahan-mediasi Delta FosB yang diiktiraf dalam isyarat dopamin dinormalisasi oleh diet tinggi lemak yang enak. Biol Psikiatri. 2008; 64 (11): 941-50. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Mendapatkan bersambung dalam sistem dopamine. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Pengaruh DeltaFosB dalam nukleus akrab dengan tingkah laku yang berkaitan dengan imbalan semula jadi. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamine otak dan obesiti. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Kesamaan antara obesiti dan ketagihan dadah seperti yang dinilai oleh pencitraan neurofunctional: kajian semula konsep. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Pengambilan makanan tinggi lemak secara selektif dipertingkatkan oleh rangsangan reseptor mu opioid dalam nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Katalis lemak asid lemak tak jenuh n-3 kronik bertindak terhadap metabolisme dopamin dalam korteks frontal tikus: kajian microdialysis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Tindakan dopamin dan cholecystokinin pada neuron hipotalamik lateral pada tikus yang dibangkitkan di bawah keadaan pemakanan yang berbeza. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]