Peranan Fungsional Domain N-Terminal ΔFosB dalam Respons terhadap Tekanan dan Dadah Penyalahgunaan (2014)

Neurosains. 2014 Okt 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstrak

Kerja terdahulu telah membabitkan faktor transkripsi, ΔFosB, yang bertindak dalam nukleus accumbens, dalam mengantara kesan-kesan pro-ganjaran ubat-ubatan penyalahgunaan seperti kokain serta dalam pengantaraan ketahanan terhadap stres sosial kronik. Walau bagaimanapun, model pemindahan gen transgenik dan virus yang digunakan untuk menubuhkan fenotip ΔFosB ini, sebagai tambahan kepada ΔFosB, produk terjemahan alternatif dari mRNA ΔFosB, yang dinamakan Δ2ΔFosB, yang tidak mempunyai N-terminal 78 aa yang terdapat dalam ΔFosB. Untuk mengkaji kemungkinan sumbangan Δ2ΔFosB kepada fenotip ubat dan tekanan ini, kami menyediakan vektor virus yang mengungkap bentuk mutan titik ΔFosB mRNA yang tidak dapat menjalani terjemahan alternatif serta vektor yang mengungkap Δ2ΔFosB sahaja. Keputusan kami menunjukkan bahawa bentuk mutan dari ΔFosB, apabila overexpressed dalam nukleus accumbens, menghasilkan peningkatan ganjaran dan ketahanan yang dilihat dengan model terdahulu kami, tanpa kesan yang dilihat untuk Δ2ΔFosB. Overexpression panjang penuh FosB, produk utama lain dari gen FosB, juga tidak mempunyai kesan. Penemuan ini mengesahkan peranan unik ΔFosB dalam nukleus accumbens dalam mengawal tindak balas terhadap ubat penyalahgunaan dan tekanan.

PENGENALAN

ΔFosB dikodkan oleh FosB gen dan homology saham dengan faktor transkripsi keluarga Fos yang lain, termasuk c-Fos, FosB, Fra1, dan Fra2. Semua protein keluarga Fos didorong dengan pantas dan transiently di kawasan otak tertentu selepas pentadbiran akut banyak ubat penyalahgunaan [lihat Nestler, 2008]. Respons ini dilihat paling menonjol dalam nukleus accumbens (NAc) dan striatum dorsal, yang merupakan mediator penting tindakan ganjaran dan locomotor dadah. Semua protein keluarga Fos, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tahap basal dalam beberapa jam dari pentadbiran dadah. Sebaliknya, ΔFosB, disebabkan kestabilan yang luar biasa dalam in vitro dan in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), berkumpul secara unik di dalam kawasan otak yang sama selepas pendedahan dadah berulang (Hope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Kajian yang lebih baru menunjukkan bahawa pendedahan kronik terhadap bentuk-bentuk tertentu tekanan juga mendorong pengumpulan ΔFosB dalam NAc, dan induksi tersebut berlaku secara sengaja pada haiwan yang relatif tahan terhadap kesan-kesan yang merosakkan stres (iaitu, haiwan yang berdaya tahan)Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Kami telah menunjukkan bahawa overexpression daripada ΔFosB dalam NAc, sama ada dalam tikus bitransgenic inducible atau oleh pemindahan gen yang mediated virus, meningkatkan kepekaan haiwan terhadap kesan pengaktifan locomotor dan pengaktifan kokain dan ubat penyalahgunaan lain (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Induksi tersebut juga meningkatkan penggunaan dan motivasi untuk ganjaran semulajadi (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Telah et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), meningkatkan ganjaran stimulasi otak dalam paradigma rangsangan diri intra-kranial (Muschamps et al., 2012), dan menjadikan haiwan lebih berdaya tahan terhadap beberapa bentuk tekanan kronik (Vialou et al., 2010a, 2010b). Begitu juga, tikus yang secara keseluruhannya tidak mempunyai ekspresi panjang penuh FosB, tetapi menunjukkan peningkatan ekspresi ΔFosB, memperlihatkan kepekaan yang berkurang kepada stres (Ohnishi et al., 2011). Bersama-sama, penemuan ini menyokong pandangan bahawa ΔFosB, yang bertindak dalam NAc, meningkatkan keadaan ganjaran, mood, dan motivasi haiwan.

Walau bagaimanapun, kaveat utama kajian ini ialah produk lain dari FosB gen, yang dinamakan Δ2ΔFosB, juga dinyatakan dalam semua tikus mutan genetik dan sistem vektor viral ini, meninggalkan membuka kemungkinan sumbangan Δ2ΔFosB kepada fenotip tingkah laku yang diperhatikan. Δ2ΔFosB diterjemahkan dari kodod permulaan alternatif yang terletak di dalam ΔFosB transkrip mRNA (Chen et al., 1997). Terjemahan alternatif ini membawa kepada pembentukan Δ2ΔFosB, yang tidak mempunyai terminal 78 N dari ΔFosB. Dalam kajian ini, kita mengkaji peranan Δ2ΔFosB dalam penyalahgunaan dadah dan model-model tekanan melalui overexpressing itu, atau ΔFosB atau FosB, dengan vektor AAV (yang berkaitan dengan virus); kami menggunakan satu bentuk mutan ΔFosB mRNA yang tidak boleh menjalani mekanisme terjemahan alternatif ini. Hasil kami mengesahkan bahawa tindakan pro-reward dan pro-resilient yang dilihat dalam kajian-kajian terdahulu memang dimediasi melalui ΔFosB dan bukan oleh dua produk proten lain FosB gen, penuh FosB atau Δ2ΔFosB.

KAEDAH

haiwan

Sebelum percubaan, tikus jantan C9BL / 11-57-6-minggu yang berusia 23J (Makmal Jackson, Bar Harbor, ME, Amerika Syarikat) adalah kumpulan yang ditempatkan pada lima sangkar dalam ruang koloni yang ditetapkan pada suhu malar (12 ° C) pada kitaran cahaya / gelap 7 (lampu pada XNUMX AM) dengan akses libitum iklan ke makanan dan air. Sesetengah eksperimen menggunakan bitransgenic tikus di mana overexpression daripada ΔFosB berada di bawah kawalan sistem pengawalan gen tetracycline, seperti yang dijelaskan (Kelz et al., 1999). Tikus digunakan pada doxycycline (mengekalkan ekspresi gen) atau mematikan doxycycline yang membolehkan ekspresi ΔFosB. Semua protokol telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi (IACUC) di Gunung Sinai.

AAV vektor

Kami menggunakan serotype AAV2 untuk pembungkusan vektor AAV yang menyatakan panjang FosB, ΔFosB, atau Δ2ΔFosB di bawah penganjur sitomegalovirus awal (CMV) awal manusia dengan protein pendarfluor Venus yang dikodkan selepas intervening IRES2 (tapak masuk semula ribosom dalaman 2). Pembentukan AAV-ΔFosB menyatakan bentuk mutan ΔFosB mRNA, di mana kodon yang mewakili Met79 telah bermutasi kepada Leu untuk menghapuskan tapak permulaan terjemahan alternatif yang menghasilkan Δ2ΔFosB.

Pemindahan gen yang diturunkan oleh virus

Tikus diposisikan dalam alat stereotaxic binatang kecil di bawah ketamin (100 mg / kg) dan anestesia xylazine (10 mg / kg), dan permukaan kranial mereka terdedah. Tiga puluh tiga jarum jarum suntikan telah dua kali diturunkan ke NAc untuk menanam vektor XAVA 0.5 dari AAV vektor pada sudut 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infusi berlaku pada kadar 0.1 μl / min. Haiwan yang menerima suntikan AAV dibenarkan memulihkan sekurang-kurangnya 24 jam selepas pembedahan. Untuk pengesahan ekspresi, tikus telah dibius dan diperhalus intracardially dengan 4% paraformaldehyde / PBS (fosfat-buffered saline). Otak-otak dikekalkan dengan 30% sucrose, dan kemudian dibekukan dan disimpan pada -80 ° C sehingga digunakan. Bahagian koronal (40 μm) dipotong pada cryostat dan diproses untuk pengimbasan oleh mikroskopi konflik.

Ujian kelakuan

Tikus telah dikaji dengan beberapa ujian kelakuan piawai mengikut protokol yang diterbitkan seperti berikut:

Kronik (hari-hari 10) tekanan kekalahan sosial telah dilakukan seperti yang diterangkan (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Secara ringkas, satu tikus eksperimen dan satu penyerang CD1 disusun untuk min 5 dalam kandang rumah tikus CD1. Mereka kemudian dipisahkan oleh pembahagi plastik, yang berlubang untuk membolehkan kenalan deria untuk peringatan hari itu. Setiap pagi untuk hari 10, tetikus eksperimen dipindahkan ke sangkar tikus penyerang yang berbeza. Tikus kawalan yang tidak dikalahkan menjalani pendedahan yang sama, tetapi dengan tikus C57BL / 6J lain. Ujian untuk interaksi sosial telah dilakukan seperti yang dinyatakan sebelumnya (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Secara ringkas, tetikus ujian diletakkan di dalam arena novel yang termasuk sangkar kecil di satu pihak. Gerakan (contohnya, jarak perjalanan, masa yang dihabiskan di sekitar sangkar kecil ini) dimonitor pada mulanya untuk 150 sec apabila sangkar kecil kosong, diikuti dengan tambahan 150 sec dengan tetikus CD1 dalam sangkar itu. Maklumat pergerakan diperoleh menggunakan perisian EthoVision 5.0 (Noldus).

Kami menggunakan standard, tidak berat sebelah keutamaan tempat yang dikondisi (CPP) prosedur (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Secara ringkas, haiwan telah dipertaruhkan untuk min 20 dalam balok foto yang dipantau kotak tiga bilik dengan akses percuma ke ruang sebelah yang berbeza dari segi persekitaran. Tikus kemudian dibahagikan kepada kumpulan kawalan dan eksperimen dengan skor ujian yang setara. Selepas manipulasi percubaan, tikus menjalani empat sesi latihan min 30 (seli kokain dan pasangan salin). Pada hari ujian, tikus mempunyai min 20 akses tanpa had ke semua bilik, dan skor CPP dikira dengan mengurangkan masa yang dibelanjakan dalam ruang kokain yang dikurangkan minus masa yang dibelanjakan dalam ruang saline-berpasangan. Aktiviti locomotor yang disebabkan oleh kokain diukur melalui pecahan photobeam dalam kotak CPP untuk min 30 selepas setiap suntikan ujian.

Peningkatan ditambah maze ujian dilakukan menggunakan Plexiglass hitam dipasang dengan permukaan bawah putih untuk memberikan kontras (Monteggia et al., 2007). Tikus diletakkan di tengah-tengah labirin ditambah dan dibenarkan untuk bebas meneroka maze untuk 5 min di bawah keadaan cahaya merah. Kedudukan setiap tetikus dari masa ke masa di lengan terbuka dan ditutup dipantau dengan peralatan video (Ethovision) dan kamera yang dipasang di siling.

Ketua, ambulatori aktiviti lokomotif semasa fasa malam dinilai di kandang rumah dengan peranti grid photocell (Med Associates Inc., St Albans, VT, Amerika Syarikat) yang mengira jumlah rembakan foto ambang rasuk semasa tempoh 12 hr (Roybal et al., 2007).

Blotting Barat

Sampel NAc tertakluk kepada pemadaman Barat seperti yang diterangkan (Vialou et al., 2010a, 2010b). Pembekuan NAc beku telah di homogen dalam 100 μl penampan yang mengandungi koko inhibitor phosphatase I dan II (Sigma, St. Louis, MO, Amerika Syarikat) dan inhibitor protease (Roche, Basel, Switzerland) menggunakan pemproses ultrasonik (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , USA). Kepekatan protein ditentukan menggunakan ujian protein DC (Bio-Rad, Hercules, CA, Amerika Syarikat), dan 10-30 μg protein dimuatkan ke gel granen Tris-HCl plyacrylamide 12.5% atau 4% -15 untuk fraksion elektroforesis -Rad). Selepas memindahkan protein ke penapis nitrocellulose, penapis diinkubasi dengan antibodi anti-FosB yang mengakui semua FosB produk gen, kemudian dengan antibodi menengah, dan akhirnya kuantitinya menggunakan sistem Odyssey (Li-Cor) mengikut protokol pengeluar.

Statistik

ANOVA dan ujian-t pelajar digunakan, diperbetulkan untuk pelbagai perbandingan, dengan signifikansi ditetapkan pada p <0.05.

KEPUTUSAN

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1A, yang FosB gen mengodkan mRNAs untuk FosB penuh dan untuk ΔFosB. ΔFosB mRNA dihasilkan daripada peristiwa splicing alternatif dalam Exon 4 daripada FosB transkrip utama; ini mengakibatkan penjanaan codon berhenti pramatang dan protein ΔFosB dipenggal, yang tidak mempunyai terminal C-terminal 101 yang terdapat di FosB. FosB dan ΔFosB mRNA berkongsi codon mula ATG yang sama, yang terletak di arah akhir 3 'Exon 1. Ia telah diketahui sejak pengklonan semula asal FosB produk yang kedua-dua mRNA juga berkongsi laman permulaan terjemahan alternatif dalam Exon 2, yang dinamakan Δ1, Δ2, dan ATG Δ3. Kerja sebelumnya menunjukkan bahawa produk protein kecil dihasilkan daripada ΔFosB mRNA, tetapi tidak FosB mRNA, melalui ATG Δ2; protein ini dinamakan Δ2ΔFosB dan tidak mempunyai rantau 78 aa N-terminal ΔFosB (Chen et al., 1997). Sebaliknya, Δ1 dan ATG Δ3 nampaknya diam, kerana tidak ada bukti untuk penggunaannya dalam terjemahan FosB atau ΔFosB transkrip.

Rajah 1

Tahap ekspresi FosB produk gen

Rajah 1B menggambarkan induksi FosB produk gen dalam NAc selepas kursus pentadbiran kokain berulang, dengan haiwan diperiksa 2 jam selepas dos kokain yang terakhir. Pada masa ini, kedua-dua protein ΔFosB dan FosB menunjukkan induksi ketara oleh kokain, tanpa induksi konsisten Δ2ΔFosB. Perhatikan bahawa induksi keduanya ΔFosB dan FosB adalah berbeza daripada corak yang dilihat pada 24 hr atau lebih selepas dos ubat terakhir, apabila hanya ΔFosB didorong kerana kestabilan unik protein ΔFosBHope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Walau bagaimanapun, berbeza dengan kekurangan induksi Δ2ΔFosB oleh pentadbiran kokain berulang, sistem tetikus bitransgenik yang telah kami gunakan untuk mengungkap ΔFosB dan dengan itu mengkaji akibat tingkah laku (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) membawa kepada ketara, walaupun tahap lebih rendah, overexpression daripada Δ2ΔFosB sebagai tambahan kepada ΔFosB (Rajah 1C). Tahap induksi yang sama Δ2ΔFosB dilihat dengan vektor vektor kita yang overexpress wildtype ΔFosB (contohnya, lihat Rajah 2). Pengamatan ini menimbulkan kemungkinan bahawa beberapa tindakan yang dikatakan dari ΔFosB yang dilaporkan sebelum ini mungkin dapat dimediasi sebahagiannya melalui Δ2ΔFosB.

Rajah 2

Ungkapan selektif dari FosB produk gen dengan vektor AAV dalam sel Neuro2A

Untuk membezakan peranan berbeza dari ΔFosB berbanding Δ2ΔFosB, kami menghasilkan vektor AAV yang overexpresses Δ2ΔFosB sahaja, serta vektor baru yang overexpresses bentuk mutan ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) yang tidak boleh tertakluk kepada terjemahan alternatif untuk menjana Δ2ΔFosB. Kedua-dua vektor juga menyatakan Venus sebagai penanda ekspresi. Kami membandingkan kesan dua vektor ini kepada orang lain, yang menyatakan FosB plus Venus atau Venus sahaja sebagai kawalan. Keupayaan vektor AAV baru untuk secara selektif mengungkap transgenes yang dikodkan mereka digambarkan dalam Rajah 2.

Seterusnya, untuk menguji kesan setiap FosB produk gen, yang bertindak di NAc. pada tingkah laku yang rumit, kita menyuntik setiap AAV ke rantau otak ini bilateral kumpulan tikus yang berasingan dan, 3 minggu kemudian apabila ekspresi transgene adalah maksimal (Rajah 3A), melakukan ujian bateri. Kami mula-mula menilai keupayaan FosB produk gen untuk mempengaruhi fenotip pro-daya yang dilaporkan sebelum ini untuk ΔFosB dalam paradigma kekalahan sosial (Vialou et al., 2010a, 2010b), Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3A, tikus kawalan yang mengekspresikan Venus sahaja memperlihatkan pengurangan yang dijangkakan dalam tingkah laku interaksi sosial, penanda perilaku kerentanan yang mantap (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Overexpression mΔFosB sepenuhnya membalikkan fenotip ini, berbanding dengan Δ2ΔFosB dan FosB yang tidak mempunyai kesan.

Rajah 3

Kesan FosB produk gen dalam NAc mengenai tindak balas tindak balas terhadap kokain atau tekanan sosial

Untuk menguji sumbangan relatif masing-masing FosB produk gen kepada kesan ganjaran kokain, kami lebih menekankan Δ2ΔFosB sendiri, mΔFosB, atau FosB bilateral di NAc dan mengkaji haiwan dalam paradigma keutamaan tempat yang dikondisikan. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3B, overexpression bilateral mΔFosB dalam NAc meningkatkan kesan penyaman tempat dari dos ambang cocaine, yang tidak menghasilkan keutamaan tempat yang signifikan dalam haiwan kawalan ekspresi Venus. Sebaliknya, overexpression daripada Δ2ΔFosB atau FosB tidak mempunyai pengaruh pada tempat kokain. Oleh kerana kita menggunakan dos kokain ambang, yang tidak menghasilkan keutamaan tempat yang penting dalam haiwan kawalan, kita tidak boleh menolak kemungkinan bahawa FosB atau Δ2ΔFosB dapat mengurangkan kesan ganjaran kokain.

Akhir sekali, untuk menilai tingkah laku asas, kami memeriksa aktiviti lokomotor di kandang rumah haiwan dan juga kelakuan seperti kecemasan dalam labirin ditambah tinggi. FosB, mΔFosB, ataupun overexpression Δ2ΔFosB di NAc mempunyai kesan ke atas aktiviti locomotor, walaupun FosB dan Δ2ΔFosB-tetapi tidak mΔFosB-menghasilkan pengurangan yang kecil tetapi ketara dalam tingkah laku seperti kecemasan di atas ditambah labirin (Rajah 3D, E). Data ini mencadangkan bahawa FosB ekspresi gen tidak dapat mengubah tingkah laku di bawah keadaan normal.

PERBINCANGAN

Keputusan kajian ini mengesahkan bahawa fenotip yang dilaporkan sebelum ini untuk ΔFosB sememangnya dimediasi melalui ΔFosB dan bukan oleh Δ2ΔFosB, produk diterjemahkan sebagai ΔFosB mRNA yang tidak mempunyai N-terminus ΔFosB. Walaupun alat yang digunakan sebelum ini untuk mengungkapkan ΔFosB juga mengakibatkan penjanaan tahap rendah Δ2ΔFosB, kami menunjukkan di sini bahawa overexpression dalam NAc dari bentuk mutasi ΔFosB mRNA, yang tidak dapat menjana Δ2ΔFosB kerana mutasi kodon permulaan alternatif yang terlibat, rekapitulasi peningkatan kedua-dua ganjaran kokain dan ketahanan terhadap tekanan kekalahan sosial yang dilaporkan sebelum ini untuk ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Tambahan pula, overexpression daripada Δ2ΔFosB sendiri tidak mempunyai kesan pada kokain atau respons tekanan. Kami juga memperlihatkan, buat pertama kalinya, bahawa overpression penuh FosB panjang dalam NAc juga tidak memberi kesan terhadap tindak balas tindak balas terhadap kokain atau tekanan.

Walaupun keputusan ini tidak menolak kemungkinan bahawa Δ2ΔFosB, sebagai produk protein kecil FosB gen, mungkin memberi kesan fungsional pada kawasan otak lain atau dalam tisu periferal, namun penemuan kami tetap mengesahkan sumbangan unik ΔFosB, yang bertindak dalam litar ganjaran NAC, dalam mempromosikan ganjaran kokain dan daya tahan tekanan.

Info Terkini

ΔFosB mRNA menimbulkan ΔFosB dan kepada yang kecil diterjemahkan Δ2ΔFosB.
Overexpression dari ΔFosB sahaja mengesahkan phenotype pro-reward dan pro-resiliencenya.
Sebaliknya, Δ2ΔFosB tidak mempunyai kesan terhadap ganjaran kokain atau kelemahan tekanan.
Full-length FosB, dikodkan oleh FosB mRNA, juga tidak menjejaskan ganjaran atau daya tahan.

Penghargaan

Kerja ini disokong oleh geran Institut Kesihatan Mental Negara dan Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah, dan oleh Yayasan Ishibashi dan Persatuan Jepun untuk Promosi Sains (JSPS KAKENHI nombor: 24591735).

Nota kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.

Rujukan

Telah LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Ekspresi Delta JunD dalam accumbens nuklear menghalang ganjaran seksual di hamster Syria wanita. Gen Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, DW Self, Nestler EJ. Peranan penting BDNF dalam laluan dopamine mesolimbi dalam tekanan kekalahan sosial. Sains. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Ketiadaan domain degron C-terminal yang konservasi menyumbang kepada kestabilan unik FosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigen yang berkaitan dengan Fos kronik: varian stabil deltaFosB yang disebabkan oleh otak oleh rawatan kronik. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB memodulatkan nukleus berbeza mengakibatkan fungsi laluan langsung dan tidak langsung. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Overexpression ΔFosB dalam accumbens nukleus meningkatkan ganjaran seksual di hamster Syria wanita. Gen Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Tikus mutan FosB: Kehilangan induksi kokain kronik protein yang berkaitan dengan Fos dan kepekaan yang tinggi terhadap psikomotor kokain dan kesan ganjaran. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi kompleks AP-1 yang berpanjangan terdiri daripada protein seperti Fos yang diubah dalam otak oleh kokain kronik dan rawatan kronik yang lain. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF knockouts bersyarat menunjukkan perbezaan jantina dalam tingkah laku berkaitan kemurungan. Biol Psikiatri. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. ΔFosB meningkatkan kesan ganjaran kokain semasa mengurangkan kesan pro-depresif dari agonis kappa-opioid U50488. Biol Psikiatri. 2012; 71: 44-50. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Nestler EJ. Mekanisme penagihan ketagihan: peranan deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Adalah penting untuk meningkatkan toleransi tekanan dan menimbulkan sensitisasi sensitiviti locomotor oleh FosB. Biol Psikiatri. 2011; 70: 487-495. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi ΔFosB di kawasan otak yang berkaitan dengan ganjaran selepas tekanan kronik. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Self, Nestler EJ. Corak yang berbeza dari induksi ΔFosB di otak oleh dadah penyalahgunaan. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB dalam nukleus accumbens adalah kritikal untuk menguatkan kesan ganjaran seksual. Gen Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Pengalaman seksual meningkatkan ganjaran amphetamine dan nucleus accumbens spinogenesis melalui aktiviti reseptor dopamine D1 dan induksi deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr., McClung CA. Tingkah laku seperti Mania disebabkan oleh gangguan JAM. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Mengurangkan keutamaan diet menghasilkan peningkatan emosional dan risiko untuk kambuh makanan. Biol Psikiatri. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Peraturan kestabilan FOSB oleh fosforilasi. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilasi ΔFosB mengantara kestabilan dalam vivo. Neurosains. 2009; 158: 369-372. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, QC LaPlant, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB dalam rangkaian ganjaran otak mengantara daya tahan terhadap tekanan dan tindak balas antidepresan. Alam Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, QC LaPlant, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Faktor tindak balas serum menggalakkan ketahanan terhadap stres sosial kronik melalui induksi ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Pengaruh ΔFosB dalam nukleus akrab dengan tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran semula jadi. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB mengawal roda berjalan. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Peranan penting untuk ΔFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Alam Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]