Faktor Ketahanan Rendah dalam Depresi, Melindungi Tikus Dari Tekanan
Penargetan Pengawal Gene di Litar Ganjaran Brain Eyed sebagai Rawatan
Para saintis telah menemui satu mekanisme yang membantu menjelaskan ketahanan terhadap tekanan, kelemahan kepada kemurungan dan bagaimana kerja antidepresan. Penemuan baru, dalam litar ganjaran tetikus dan otak manusia, telah merangsang dragnet berteknologi tinggi untuk sebatian yang meningkatkan tindakan pengawal gen utama di sana, yang dipanggil deltaFosB.
Suis kuasa utama molekul - dipanggil faktor transkripsi - di dalam neuron, deltaFosB menghidupkan dan mematikan pelbagai gen, mencetuskan pengeluaran protein yang melakukan aktiviti sel.
"Kami mendapati bahawa mencetuskan deltaFosB di hab litar ganjaran adalah perlu dan mencukupi untuk ketahanan; ia melindungi tikus daripada mengalami sindrom seperti kemurungan berikutan tekanan sosial yang kronik, ”jelas Eric Nestler, MD, dari Sekolah Perubatan Mount Sinai, yang memimpin pasukan penyelidikan, yang dibiayai oleh Institut Kesihatan Mental Institut Kesihatan Nasional (NIMH).
"Antidepresan dapat membalikkan sindrom penarikan sosial ini dengan meningkatkan deltaFosB. Lebih-lebih lagi, deltaFosB habis dalam otak orang yang menderita kemurungan. Oleh itu, induksi protein ini adalah penyesuaian positif yang membantu kita mengatasi tekanan, jadi kita berharap dapat mencari cara untuk mengubahnya secara farmakologi, ”tambah Nestler, yang juga mengarahkan projek pemeriksaan kompaun yang sedang berlangsung.
Nestler dan rakan sekerja melaporkan hasil yang mengilhamkan memburu dalam talian Mei 16, 2010 dalam jurnal Nature Neuroscience.
"Ini mencari molekul kecil (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) yang meningkatkan tindakan deltaFosB memegang janji untuk membangunkan kelas baru rawatan meningkatkan daya tahan untuk kemurungan (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Kata pengarah NIMH Thomas R. Insel. "Projek ini, dibiayai di bawah Akta Pemulihan dan Pelaburan Semula Amerika tahun 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml, adalah contoh menakjubkan bagaimana petunjuk dari eksperimen tikus dapat ditindaklanjuti dengan cepat dan diterjemahkan ke dalam aplikasi klinikal yang berpotensi. "
DeltaFosB lebih aktif di hab ganjaran, yang dinamakan nukleus accumbens (lihat rajah di bawah), daripada mana-mana bahagian otak lain. Penggunaan kronik dadah penyalahgunaan - atau bahkan ganjaran semulajadi (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) seperti makanan berlebihan, seks atau senaman - secara beransur-ansur dapat meningkatkan peningkatan faktor transkripsi ini di pusat ganjaran. Nestler dan rakan sekerja telah menunjukkan bahawa peningkatan deltaFosB ini akhirnya dapat menyebabkan perubahan sel yang berpanjangan yang meningkatkan tindak balas yang bermanfaat terhadap rangsangan seperti itu, merampas litar ganjaran seseorang - ketagihan.
Kajian baru pada tikus dan otak selepas mortaliti mengesahkan bahawa litar ganjaran yang sama juga rosak (walaupun pada tahap yang lebih kecil daripada dengan ubat penyalahgunaan) dalam kemurungan melalui kesan tekanan pada deltaFosB.
Pesakit yang tertekan sering kurang motivasi dan keupayaan untuk mengalami ganjaran atau keseronokan - dan kemurungan dan ketagihan sering pergi bersama-sama. Sesungguhnya, tikus yang terdedah kepada sindrom seperti kemurungan menunjukkan peningkatan respons terhadap ubat penyalahgunaan, para penyelidik telah menemui.
Tetapi persamaan itu berakhir di sana. Kerana, sementara uptick dalam deltaFosB menggalakkan ketagihan, penyelidik telah menentukan bahawa ia juga melindungi daripada tekanan tekanan yang menggugurkan. Ternyata teguran mencetuskan faktor transkripsi dalam campuran sel jenis nukleus yang berbeza - bekerja melalui jenis reseptor yang berbeza - daripada melakukan dadah dan ganjaran semulajadi, mungkin menyumbang kepada kesan yang bertentangan.
Para penyelidik meneroka kerja-kerja deltaFosB dalam model tikus kemurungan (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Sungguhpun pesakit-pesakit yang tertekan secara bersifat menarik diri dari hubungan sosial, tikus yang terdedah kepada pencerobohan oleh tetikus dominan yang berbeza setiap hari untuk 10 hari sering menjadi dikalahkan secara sosial; mereka bersungguh-sungguh mengelakkan tikus lain, walaupun beberapa minggu kemudian.
Antara penemuan utama di pusat ganjaran otak:
- Jumlah deltaFosB yang diinduksi oleh tekanan menentukan kerentanan atau daya tahan untuk membangunkan tingkah laku seperti kemurungan. Ia mengatasi kecenderungan kuat untuk mempelajari persatuan, atau umumkan, pengalaman yang meragukan kepada semua tikus.
- Induksi deltaFosB diperlukan untuk fluoxetine antidepresan (Prozac) untuk membalikkan sindrom seperti kemurungan yang disebabkan tekanan.
- Pengasingan yang berpanjangan daripada rangsangan alam sekitar mengurangkan tahap deltaFosB, meningkatkan kelemahan kepada kelakuan seperti kemurungan.
- Antara gen sasaran yang dikawal selia oleh deltaFosB, gen yang membuat protein yang disebut reseptor AMPA adalah kritikal untuk daya tahan - atau melindungi tikus dari sindrom seperti depresi. Reseptor AMPA adalah protein pada neuron yang meningkatkan aktiviti sel apabila ia mengikat glutamat uterus kimia.
- Peningkatan aktiviti neuron yang dicetuskan oleh kepekaan yang tinggi oleh reseptor AMPA untuk glutamate peningkatan kerentanan kepada tingkah laku seperti kemurungan yang disebabkan tekanan.
- Induksi deltaFosB menenangkan neuron dan melindungi daripada kemurungan dengan menekan kepekaan reseptor AMPA terhadap glutamat.
- Tisu otak post-mortem pesakit yang tertekan hanya mengandungi kira-kira separuh sebanyak deltaFosB seperti kawalan, menunjukkan bahawa tindak balas yang lemah terhadap rawatan antidepresan mungkin dapat dikesan, sebahagiannya, untuk induksi lemah faktor transkripsi.
DeltaFosB dikurangkan di pusat ganjaran yang mungkin membantu untuk merasakan motivasi terjejas dan tingkah laku ganjaran yang dilihat dalam kemurungan, kata Nestler. Meningkatkannya kelihatannya membolehkan individu untuk meneruskan perilaku yang dituju dengan matlamat walaupun tekanan.
Pemeriksaan berteknologi tinggi (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) untuk molekul yang menggalakkan DeltaFosB, disokong oleh pemberian Akta Pemulihan, boleh membawa kepada pembangunan ubat-ubatan yang akan membantu orang-orang mengatasi tekanan kronik. Molekul-molekul juga boleh digunakan sebagai penjejak-jejak mata dalam pengimejan otak untuk menunjukkan kemajuan rawatan pesakit yang tertekan dengan mencerminkan perubahan dalam deltaFosB, kata Nestler.
Misi NIMH adalah untuk mengubah pemahaman dan pengobatan penyakit mental melalui penyelidikan asas dan klinik, membuka jalan untuk pencegahan, pemulihan dan penyembuhan. Untuk maklumat lanjut, lawati www.nimh.nih.gov.
Mengenai Institut Kesihatan Nasional (NIH): NIH, agensi penyelidikan perubatan negara, termasuk Institut dan Pusat 27 dan merupakan komponen Jabatan Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia AS. NIH adalah agensi persekutuan utama yang menjalankan dan menyokong penyelidikan perubatan asas, klinikal, dan translasi, dan menyiasat punca, rawatan, dan penawar bagi kedua-dua penyakit biasa dan jarang berlaku. Untuk maklumat lanjut mengenai NIH dan programnya, lawati http://www.nih.gov.
NIH ... Mengubah Penemuan Ke Kesihatan ®
Aktiviti yang diterangkan dalam siaran ini dibiayai melalui Akta Pemulihan dan Pelaburan Semula Amerika (ARRA). Untuk mengesan kemajuan aktiviti HHS yang dibiayai melalui ARRA, lawatan www.hhs.gov/recovery. Untuk mengesan semua dana persekutuan yang disediakan melalui ARRA, lawati www.recovery.gov.
rujukan:
DeltaFosB dalam rangkaian ganjaran otak mengantara daya tahan terhadap tekanan dan tindak balas antidepresan. Vialou V, Robison AJ, QC LaPlant, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Boleh 16.
;