Tindakan mengimbangi striat dalam ketagihan dadah: peranan yang berbeza dari neuron berdenyut sederhana dan tidak langsung laluan sempit (2011)

Pengenalan

Dadah penyalahgunaan menimbulkan perubahan molekul dan selular yang kuat di striatum dorsal (dStr) dan striatum ventral (nukleus accumbens, NAc), dan banyak perubahan ini berlaku dalam neuron-neuron sederhana (MSN), neuron-neuron ramuan utama dalam dStr dan NAc akaun 90-95% daripada semua neuron di rantau ini. Walau bagaimanapun, penyelidik telah sehingga baru-baru ini tidak dapat mendefinisikan dengan jelas peranan pembezaan kedua-dua subtipe MSN dalam fenomena berkaitan ketagihan. Kedua-dua subtipe MSN dibezakan dengan pengayaan penerima reseptor dopamin 1 (D₁) atau reseptor dopamin 2 (D₂) serta beberapa gen lain (Gerfen dan Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) dan dengan unjurannya yang berbeza melalui laluan ganglia cortico-basal (jalur langsung dan tidak langsung; Gerfen, 1984, 1992). Kerja awal mencadangkan bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan memberi pengaruh paling besar pada D₁+ MSN, dengan menggunakan banyak agonis dan antagonis reseptor dopamin yang memberikan pemahaman yang penting ke dalam peranan fungsi dan molekul setiap MSN dalam perilaku ganjaran dadah (MSN)Diri, 2010). Walau bagaimanapun, metodologi khusus jenis sel semasa, termasuk tikus wartawan pendarfluor yang menyatakan GFP di bawah D₁ atau D₂ kromosom buatan bakteria (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), model tetikus bersyarat seperti penggunaan tikus transgenik yang dikawal tetracycline-dikawalChen et al., 1998; Kelz et al., 1999), dan tikus transgenik mengekspresikan Cre-recombinase menggunakan D₁ atau D₂ BAC, kromosom buasir yis (YAC), atau tikam dalam tikus (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) serta pemindahan gen-mediasi gen spesifik sel (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), telah memberikan wawasan baru yang mendalam kepada asas molekul yang tepat setiap subjenis MSN dan peraturan mereka dengan ubat penyalahgunaan (Jadual 1).

Jadual 1. Kesan manipulasi genetik spesifik sel dalam D₁+ dan D₂+ MSN dalam model ketagihan dadah.

Penemuan terkini menyokong kesimpulan peranan yang lebih utama untuk D₁+ MSN dalam menghasilkan kesan pengukuhan dan sensitisasi ubat penyalahgunaan, dengan perubahan molekul yang paling kuat yang berlaku dalam MSN ini. Sebagai contoh, pendedahan akut kepada psikostimulus dengan kuat mendorong banyak molekul isyarat termasuk FosB, ERK, c-Fos, dan Zif268 dalam D₁+ MSNs, sambil mengulangi kokain secara sengaja menginduksi ΔFosB dan mengubah reseptor GABA dan subunit saluran ion lain dalam jenis sel ini juga (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Selain itu, mengganggu atau menonjolkan molekul tertentu, seperti ΔFosB, DARPP-32, atau Nr3c1 (reseptor glucocorticoid), dalam D₁+ MSN biasanya meniru tingkah laku yang berkaitan dengan dadah yang diperhatikan apabila perubahan ini dilakukan dengan cara yang tidak sel-spesifik, sementara mengganggu gen tersebut dalam D₂+ MSN sering menyebabkan tindak balas yang bertentangan (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Walau bagaimanapun, kita tidak boleh menolak sumbangan penting D₂+ MSN dalam penyesuaian kepada ubat penyalahgunaan, kerana pendedahan kokain mengubah ekspresi gen dalam kedua-dua subtipe MSN (Heiman et al., 2008) dan D₂- Agonis dan antagonis reseptor memberikan kesan kuat dalam ujian tingkah laku (Diri, 2010). Sesungguhnya penemuan baru-baru ini menunjukkan bahawa penyesuaian isyarat molekul dalam D₂+ MSN berpotensi memodifikasi tindak balas tingkah laku binatang terhadap dadah penyalahgunaan (Lobo et al., 2010). Penemuan terakhir menunjukkan bahawa kehilangan TrkB (penerima untuk BDNF) dalam D₂+ MSN mengakibatkan tindak balas tindak balas yang sama terhadap kokain sebagai jumlah kalah mati TrkB dari NAc, menunjukkan untuk kali pertama peranan dominan terpilih untuk jalur molekul dalam D₂+ MSN dalam mengantarkan kesan ubat penyalahgunaan.

Akhirnya, kesusasteraan baru-baru ini mendedahkan bahawa kedua MSN menimbulkan kesan antagonistik dalam tingkah laku yang berkaitan dengan dadah, di mana pengaktifan D₁+ MSN atau perencatan D₂+ MSN meningkatkan kepekaan haiwan terhadap ubat penyalahgunaan (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Penemuan ini selaras dengan peranan menentang dua MSNs dan laluan langsung dan tidak langsung mereka dalam ganglia basal dalam tingkah laku motor (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Kesusasteraan baru-baru ini adalah sesuai dengan idea umum bahawa neurotransmission dopaminergik, yang diaktifkan oleh semua ubat penyalahgunaan, memudahkan pengaktifan glutamatergik D₁+ MSN semasa menghalang pengaktifan glutamatergik D₂+ MSN melalui tindakannya pada D₁ vs D₂ reseptor dopamin (Rajah 1). Dalam kajian ini, kita menangani pengetahuan terkini mengenai isyarat molekul yang berbeza yang dipamerkan oleh kedua-dua subjenis MSN berkenaan dengan peranan dan respons fungsinya terhadap dadah penyalahgunaan.

Rajah 1. Semua ubat penyalahgunaan meningkatkan isyarat dopamin dalam striatum, yang boleh memodulasi aktiviti glutamatergik secara berlainan dalam dua subtipe MSN. Khususnya, kokain mengikat kepada pengangkut dopamin yang menghalang penggunaan semula dopamin ke dalam terminal neuron dopamine VTA. Pengaktifan G_s/_Olf ditambah D₁ reseptor meningkatkan aktiviti PKA dan mengubah Ca²⁺ Dan K⁺ kekonduksian untuk meningkatkan "keadaan" yang dimediasi glutamat dalam MSN ini. Sebaliknya, pengaktifan G_i/G_o D₂-terima reseptor mengurangkan aktiviti PKA dan mengubah Ca²⁺, Na⁺, dan K⁺ konduktif untuk mengurangkan glutamat yang diantarkan "up-state." Ini mengalihkan MSN ini kembali ke "bawah keadaan" mereka berehat.

Dopamine Receptor Signaling in D₁ vs D₂ MSNs

Seperti yang telah diperhatikan, semua ubat penyalahgunaan mengaktifkan input dopaminergik ke kawasan otak limbik NAc dan berkaitan (Volkow et al., 2004; Bijak, 2004; Nestler, 2005). Sebagai contoh, psychostimulants seperti kokain atau amphetamine bertindak secara langsung pada jalur ganjaran dopaminergik dengan mengganggu pengangkut dopamin: blok kokain yang mengangkut pengangkut dan amphetamine membalikkan pengangkut, kedua-dua tindakan yang menghasilkan pembentukan dopamin dalam sinaps yang boleh mengaktifkan dopamin hilir reseptor pada neuron sasaran (Rajah 1). Kedua-dua MSN adalah paling ketara dibezakan dengan pengayaan mereka D₁ vs D₂- reseptor walaupun kajian RT-PCR sel tunggal mendedahkan bahawa D₁+ MSN menyatakan tahap rendah D₂reseptor seperti, D₃ dan D₂+ MSN menyatakan tahap rendah D₁reseptor seperti, D₅ (Surmeier et al., 1996). Kedua MSN memerlukan pengekalan glutamaterik untuk memacu aktiviti saraf; dopamine bertentangan memodulatkan tindak balas fungsi ini melalui rangsangan subtip penerima reseptor dopamine yang berbeza: dengan positif memodulasi input glutamatergik yang positif melalui D₁ Isyarat reseptor melalui G_s atau G_Olf, yang merangsang adenylyl cyclase yang membawa kepada peningkatan aktiviti PKA, sedangkan dopamine secara negatif memodulasi input ini melalui D₂- isyarat balas melalui G_i dan G_o yang menghalang adenylil siklase menyebabkan penurunan aktiviti PKA (Surmeier et al., 2007; Gerfen dan Surmeier, 2011). Pada hakikatnya, setiap reseptor menghasilkan kesan yang kompleks pada banyak laluan isyarat hiliran tambahan. Pada rehat, kedua-dua subjenis MSN secara amnya menghalang, mereka berada dalam apa yang penyelidik menamakan keadaan bawah. Kegiatan synaptic glutamatergik boleh melepaskan MSN dari keadaan bawah ini dan mengalihkannya ke keadaan yang lebih depolarized (up-state). Dopamine bertentangan memodulasi pergeseran glutamatergik yang menggembirakan ke keadaan up. D₁ pengaktifan PKA meningkatkan Cav1 L-jenis Ca²⁺ aktiviti saluran, mengurangkan somatik K⁺ aktiviti saluran, dan mengecilkan Cav2 Ca²⁺ saluran yang mengawal pengaktifan Ca²⁺ bergantung, konduktans kecil K⁺ (SK), yang mengakibatkan peningkatan pesat dalam MSN ini (Surmeier et al., 2007; Gerfen dan Surmeier, 2011). Sebaliknya, D₂ isyarat menghalang peralihan menaik keadaan, dengan itu menghalang peningkatan spiking, melalui pengurangan Cav1 L-type Ca²⁺ aktiviti saluran dan Nav1 Na⁺ aktiviti saluran sambil meningkatkan K⁺ arus saluran (Surmeier et al., 2007; Gerfen dan Surmeier, 2011; Rajah 1). Perubahan yang bertentangan dalam kedua-dua MSN ini menunjukkan bahawa peningkatan isyarat dopamin yang ditimbulkan oleh ubat penyalahgunaan harus meningkatkan pengaktifan glutamaterik D₁+ MSN dan mengurangkan pengaktifan glutamatergik D₂+ MSNs. Pada hakikatnya, respons sedemikian jauh berbeza dan kompleks kerana sebab-sebab yang kurang difahami. Topik ini akan ditangani lebih lanjut di bawah.

Peranan penerima reseptor dopamin dalam penyalahgunaan dadah adalah rumit dan sering sukar difahami (Diri, 2010). Terdapat banyak sastera mengenai peranan D₁ dan D₂- Agonis-reseptor dan antagonis dalam memodulatkan sifat-sifat ganjaran dan pentadbiran diri terhadap ubat-ubatan penyalahgunaan, walau bagaimanapun, hasilnya berbeza bergantung pada jenis agonis / antagonis yang digunakan, jenis penyampaian (sistemik vs. spesifik wilayah otak), dan masa daripada rawatan (Diri, 2010). Keputusan sedemikian akan dikelirukan lagi oleh kesan-kesan tertentu yang tidak teratur, seperti sumbangan pra-sinaptik D₂-pembalik dari VTA atau kehadiran D₁ reseptor di kawasan limbik yang lain, dan kekurangan kekhususan agonis / antagonis yang digunakan serta ungkapan D₁-like dan D₂reseptor seperti kedua-dua subtipe MSN seperti yang dinyatakan sebelum ini. Secara umumnya, ia dianggap bahawa D₁ reseptor memainkan peranan yang lebih utama dalam sifat ganjaran utama penyalahgunaan dadah, sedangkan D₂-pembalik memainkan peranan dalam mekanisme mencari dadah (Self et al., 1996; Diri, 2010). Kajian dengan D₁ reseptor dan D₂Reseptor tikus reseptor memberikan beberapa pandangan tentang peranan reseptor ini di kedua-dua MSN. D₁ tikus knockout menunjukkan induksi awal gen segera (IEGs) c-Fos dan Zif268 sebagai tindak balas kepada kokain, tindak balas berkurangan terhadap aktiviti locomotor yang disebabkan oleh psychostimulant tetapi tanpa perubahan pada keutamaan tempat yang dikongkong kokain (CPP) - satu ukuran tidak langsung ganjaran dadah, dan pengurangan diri kokain dan penggunaan ethanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ paparan kocok tikus berkurangan kesan ganjaran kepada opiates dan kokain serta penggunaan etanol menurun tetapi tiada pengurangan pengambilan kokain (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Data sedemikian menyokong peranan penting untuk D₁ dan D₂- reseptor dalam kedua-dua MSN dalam pelbagai aspek penyalahgunaan dadah, bagaimanapun, knockouts kekurangan kekhususan striatal dan berlaku awal dalam pembangunan, oleh itu seseorang tidak boleh menolak kawasan otak lain dan jenis sel dan faktor perkembangan dalam mengantarkan tingkah laku ini. Akhirnya, tahap menurun D₂/D₃ reseptor di striatum, seperti yang digambarkan oleh pencitraan otak, telah menjadi penanda umum penagih pada pesakit manusia terutama semasa tempoh pengeluaran (Volkow et al., 2009). Rodents menerima pemindahan gen yang dimediasi virus D₂-pembalik kepada paparan NAc melemahkan pengambilan diri kokain dan penggunaan etanol (Thanos et al., 2004, 2008). Kajian-kajian ini tidak dilakukan secara sel-spesifik, jadi kita tidak dapat menolak kemungkinan kemungkinan D₂-penegasan overexpression mempengaruhi D₁+ MSNs. Pengumpulan data ini menekankan keperluan untuk berpindah ke pendekatan yang lebih selektif, termasuk manipulasi spesifik sel jenis, spesifik wilayah, dan juga temporal khusus reseptor dopamin untuk lebih jelaskan peranan fungsinya dalam kedua-dua subtipe MSN dalam penagihan dadah.

Akhirnya, telah dilaporkan baru-baru ini bahawa D₂-GFP homozygote BAC tikus transgenik paparan meningkatkan tahap ekspresi D₂- reseptor di striatum dan kepekaan tingkah laku yang meningkat dan isyarat dopamine kepada D₂ agonis. Selain itu, kedua-dua homozigot dan hemizygotes memperlihatkan tindak balas tingkah laku kokain terhadap kokain (Kramer et al., 2011). Kajian ini menonjolkan keperluan untuk melakukan pencirian menyeluruh D₁ dan D₂ wartawan pendarfluor dan barisan pemandu Cre. Walau bagaimanapun, majoriti data yang dikumpulkan dalam kajian ini menggunakan homozigot, yang bukan genotip eksperimen yang ideal sejak 5-10% integrasi transgene menghasilkan mutasi yang dimasukkan (Meisler, 1992); Oleh itu, genotip hemizygote adalah genotip percubaan yang lebih dipercayai. Selain itu, kajian ini tidak menggunakan kawalan wildtype littermate tetapi menggunakan kawalan pada latar belakang yang sama (Swiss Webster) yang diperolehi dari Taconic, manakala garisan transgenik mereka diperolehi daripada GENSAT dan MMRRC. Akhirnya, kumpulan lain telah menunjukkan tindak balas tindak balas kokain biasa di D₂-HP hemizygotes (Kim et al., 2011). Oleh itu, kajian masa depan menggunakan kawalan yang betul dan genotip yang betul mesti dilakukan untuk mencirikan sepenuhnya pelbagai jenis transgenik khusus jenis sel yang tersedia.

Glutamat dan GABA Isyarat dalam D₁ vs D₂ MSNs

Neuron berkilat sederhana menerima input glutamatergik dari pelbagai kawasan otak termasuk korteks prefrontal, amygdala, dan hippocampus, dan input GABAergic dari internèton tempatan dan mungkin cagaran input dari MSN lain. Peraturan pengujaan dan penghambatan bersih MSNs tidak syak lagi penting dalam mengawal selia keadaan ketagihan dadah, dan kini terdapat kesusasteraan yang semakin meningkat mengenai cara yang kompleks di mana ubat penyalahgunaan mengubah neurotransmiter glutamatergik khususnya di NAc (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier dan Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell dan Diri, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Walaupun MSN dianggap terutamanya wujud dalam keadaan tertindas di bawah keadaan basal dengan aktiviti memandu glutamat kedua-dua jenis sel, terdapat maklumat terhad yang berkaitan dengan peraturan yang berbeza yang berlaku dalam D₁ vs D₂ MSNs.

Overexpression ΔFosB dalam D₁+ MSN (lihat di bawah untuk maklumat lanjut) meningkatkan kesan ganjaran kokain dan meningkatkan tahap Ca²⁺- subunit penerima reseptor glutamat, GluR2, dalam NAc. Tambahan pula, pemindahan gen yang ditiru oleh virus GluR2 kepada NAc juga meningkatkan kesan ganjaran kokain (Kelz et al., 1999). Walau bagaimanapun, tidak diketahui sama ada induksi GluR2 dilihat sebagai tindak balas terhadap overexpression ΔFosB dalam D₁+ MSNs juga khusus untuk neuron-neuron ini, dan overexpression virus GluR2 bukan jenis-spesifik sel, oleh itu kita tidak dapat membuat kesimpulan langsung mengenai fungsi GluR2 dalam kedua-dua MSNs ini dalam ganjaran dadah. Heusner dan Palmiter (2005) menilai peranan konduktans glutamaterg NMDA dalam tingkah laku kokain dengan menyatakan subunit NR1, yang mengandungi mutasi di liang yang mengurangkan fluks kalsium, selektif dalam D₁+ MSNs. Kumpulan ini menunjukkan bahawa kekurangan kelakuan NMDA dalam D₁+ MSNs menghalang pengekstrakan CPP dan sensitiviti locomotor cocaine, yang menonjolkan keperluan untuk isyarat NMDA dalam D₁+ MSN untuk kesan ganjaran dan sensitisasi cocaine (Heusner dan Palmiter, 2005). Tambahan pula, baru-baru ini didapati bahawa mengetuk subunit NR1 di D₁+ MSN mengabulkan pemekaan amfetamin dan fenotip ini diselamatkan dengan memulihkan semula subunit NR1 kepada D₁+ MSN khusus dalam NAc (Beutler et al., 2011). Akhir sekali, ketukan subunit mGluR5, menggunakan gangguan RNA, dalam D₁+ MSN tidak mempunyai kesan ke atas sifat ganjaran kokain awal tetapi mengurangkan pengembalian koko yang ditimbulkan kokain mencari (Novak et al., 2010). Walaupun data ini mendedahkan peranan menarik bagi isyarat glutamatergik dalam D₁+ MSN, kerja masa depan diperlukan untuk mengkaji sistem glutamatergik dalam D₂+ MSNs. Kajian masa depan juga harus menilai bagaimana modulasi reseptor glutamat subunit di kedua-dua subjenis MSN memberi kesan kepada perubahan sinaptik struktur yang diperhatikan dalam NAc selepas ubat penyalahgunaan (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), terutamanya pengubahan dendritik yang diperhatikan selepas pendedahan kokain secara terpilih dalam D₁+ MSN (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) yang mungkin dikaitkan dengan peningkatan arus postsynaptik kecil yang diamati dalam D₁+ MSN (Kim et al., 2011). Menariknya, induksi ΔFosB dalam D₁+ MSN telah dikaitkan secara langsung kepada penyesuaian dendritik seperti kokain kronik (Maze et al., 2010).

Berbeza dengan glutamat, terdapat kekurangan kajian terhadap fungsi GABA dalam kedua-dua MSN dalam model ketagihan, yang mengejutkan memandangkan kedua-dua etanol dan benzodiazepin meningkatkan kesan GABA dan kedua MSN menerima input GABAergic padat seperti yang dinyatakan di atas. Terdapat juga banyak bukti yang menunjukkan perencatan yang lebih baik dalam NAc sekurang-kurangnya selepas pendedahan kokain kronik (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier dan Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) melakukan pemeriksaan genetik yang tinggi dalam dua MSN selepas pendedahan kokain kronik dan, dengan menariknya, proses biologi yang paling banyak diubah dalam D₁+ MSN adalah isyarat GABA. Khususnya, terdapat GABA yang sangat baik_A subunit reseptor Gabra1 dan Gabra4 serta GABA_B subunit penerima reseptor Gabrb3, dan kumpulan ini mendapati bahawa kokain kronik meningkatkan frekuensi amplitudo amplitud kecil GABAergic mini postsynaptic arus (mIPSCs) dalam D₁+ MSN (Heiman et al., 2008). Sebaliknya, satu lagi kumpulan baru-baru ini menunjukkan bahawa kokain kronik menghasilkan tindak balas yang bertentangan dengan frekuensi dan amplitud penurunan mIPSC dalam D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Walau bagaimanapun, kumpulan yang terakhir menunjukkan kecerahan membran yang berkurangan dalam D₁+ MSNs selepas kokain kronik, yang boleh menjadi refleksi nada GABA yang dipertingkatkan dan konsisten dengan penilaian bidang perencatan dipertingkatkan dalam NAc selepas pendedahan kepada kokain kronik. Tambahan pula, perbezaan antara kedua-dua kumpulan tersebut mungkin disebabkan oleh masa pendedahan dan pengeluaran kokain. Secara umum, terdapat keperluan untuk mengkaji fungsi glutamatergik dan GABAergik di kedua-dua MSN sebagai tindak balas kepada ubat-ubatan penyalahgunaan dan medan itu kini dilengkapi dengan sumber-sumber yang membuat penyelidikan sel-jenis dan rantau khusus.

Isyarat Reseptor Lain dalam D₁ vs D₂ Subjenis MSN

Kedua-dua MSN berbeza diperkaya di reseptor G-protein yang lain ditambah sebagai penerima reseptor dopamine. D₁+ MSNs mengekspresikan tahap tinggi reseptor muscarinic acetylcholine 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) dan D₂+ MSN diperkaya di kedua-dua adenosine reseptor 2A (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann dan Vanderhaeghen, 1993) dan penerima reseptor G-protein 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ digabungkan ke G_{i / o}, yang akan menghasilkan tindak balas bertentangan, berbanding dengan D₁ reseptor, dalam D₁+ MSN dengan menghalang aktiviti cAMP / PKA. Sesungguhnya, D₁+ MSN selektif M₄ kalah mati dipamerkan pemekaan tingkah laku yang lebih baik kepada kokain dan amphetamine (Jeon et al., 2010). Selain itu, kajian baru-baru ini menggunakan reseptor pereka secara eksklusif diaktifkan oleh ubat sintetik (DREADDs) menunjukkan bahawa pengaktifan DREADD Gi / o-bergandengan manusia M₄ reseptor (hM₄D) dalam D₁+ MSN mengurangkan kepekaan tingkah laku kepada amphetamine, dengan tindak balas bertentangan yang dilihat dalam D₂+ MSN (Ferguson et al., 2011). Data sedemikian mendedahkan peranan antagonis M₄ reseptor dalam D₁+ MSN dalam penyalahgunaan dadah. Juga, sejak hM₄Reseptor D secara potensinya menghalang MSN ini, data memberikan wawasan tentang kesan aktiviti diubah kedua-dua MSN dalam penyalahgunaan dadah, yang akan dibincangkan lebih lanjut di bawah.

Kedua-dua A_2A dan Gpr6 secara positif ditambah kepada G_s/G_Olf protein, membabitkan peranan mereka dalam menentang D₂-Repreceptor dalam D₂+ MSNs. Sesungguhnya, rangsangan A_2A reseptor telah ditunjukkan untuk mengurangkan kedua-dua perkembangan dan ekspresi pemekaman kokain (Filip et al., 2006), menjejaskan permulaan pentadbiran diri cocaine (Knapp et al., 2001), dan membantah pengembalian kokain yang dicari oleh kokain, D₂-Repreceptor reseptor, atau isyarat kokain (Bachtell dan Diri, 2009). Memandangkan Gpr6 juga diperkaya dalam D₂+ MSN (Lobo et al., 2007), peranannya dalam fungsi kelakuan striatum harus dinilai. Sehingga kini, ia telah ditunjukkan untuk mempengaruhi pembelajaran instrumental (Lobo et al., 2007) tetapi peranannya dalam model penyalahgunaan dadah belum diketahui.

Reseptor cannabinoid 1 (CB1) di mana-mana di seluruh sistem saraf pusatMackie, 2008), jadi sukar untuk membedah peranan tepat bagi kawasan otak dan jenis sel tertentu dalam mengantarkan ketagihan Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). Baru-baru ini, pemadaman CB1 dari D₁+ MSN didapati memberi kesan sederhana kepada tindak balas tingkah laku kepada THC, termasuk kesan tumpul dalam hypo-hypochocomotion, hipotermia, dan analgesia THCMonory et al., 2007). Ia akan menjadi menarik untuk menilai fungsi reseptor cannabinoid dalam D₂+ MSNs kerana MSN ini mengungkapkan kemurungan jangka panjang endocannabinoid-mediated (eCB-LTD), yang memerlukan dopamin D₂pengaktifan -receptor (Kreitzer dan Malenka, 2007).

Reseptor glucocorticoid, Nr3c1, juga dinyatakan secara meluas dalam CNS dan pinggir. Rembesan glucocorticoid yang disebabkan oleh tekanan boleh membangkitkan kelakuan maladaptive termasuk ketagihan dadah (Frank et al., 2011). Khususnya, mengganggu isyarat glucocorticoid dalam D₁+ MSN dengan memotong Nr3c1 mengurangkan motivasi paparan tikus untuk mengendalikan diri kokain, dan ini selaras dengan data sebelumnya di mana Nr3c1 dipadamkan dari seluruh otak (Ambroggi et al., 2009). Data ini selaras dengan penemuan lain yang dijelaskan dalam kajian ini, yang menunjukkan peranan utama untuk D₁+ MSN dalam mengantarkan banyak kesan ubat penyalahgunaan.

Akhirnya, kami baru-baru ini mengganggu isyarat BDNF di kedua-dua MSN dengan memotong reseptor TrkB secara selektif dari setiap subtype MSN. Kami mengamati kesan bertentangan dengan tingkah laku kokain: kegiatan locomotor yang disebabkan kokain dan induksi kokain CPP ditingkatkan selepas penghapusan TrkB dari D₁+ MSN, tetapi dilemahkan selepas pemadaman dari D₂+ MSN (Lobo et al., 2010). Menariknya, penghapusan TrkB dari D₂+ MSN meniru kesan penghapusan TrkB dari NAc serta gangguan isyarat BDNF dari VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Penemuan ini menunjukkan untuk kali pertama peranan utama lata isyarat dalam D₂+ MSN dalam mengantarkan kesan ubat penyalahgunaan. Peranan utama D₂+ MSN dalam mengantarkan kesan BDNF terhadap tingkah laku cocaine-elicited tidak menghairankan memandangkan kedua-dua mRNA dan protein TrkB diperkaya dalam D₂+ MSN (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Perubahan tingkah laku yang diperhatikan dalam tikus ini disertai oleh aktiviti neuron yang dipertingkatkan dalam D₂+ MSN apabila kalah mati dari TrkB. Penemuan ini mendorong kami menggunakan teknologi optogenetik untuk memanipulasi aktiviti MSN secara aktif dalam ganjaran kokain (lihat di bawah).

Faktor Transkripsi dalam D₁ vs D₂ MSNs

Bukti yang paling menarik bagi peranan yang lebih teguh D₁+ MSNs dalam penyalahgunaan dadah datang dari kuliah menilai induksi molekul isyarat intraselular. Seperti yang dinyatakan di atas, dos akut psychostimulants mendorong ekspresi IEG, termasuk c-Fos, Zif268 (Egr1), dan FosB terutamanya dalam D₁+ MSN dalam NAc dan dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Induksi ini memerlukan pengaktifan D₁ reseptor, dan jenis-spesifik sel induksi IEG sebagai tindak balas terhadap kokain akut baru-baru ini telah mengesahkan menggunakan D₁-GFP dan D₂-Berita wartawan GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Menariknya pengesahan kokain induksi c-Fos terutamanya dalam D₁-GFP sepanjang striatum dengan induksi kecil dalam D₂-GFP MSN hanya di dStr telah disahkan menggunakan paradigma bergantung konteks (tikus disuntik dalam persekitaran baru di luar sangkar rumah mereka). Tambahan pula, kajian sebelumnya menggunakan di tapak hibridisasi pada tikus juga menunjukkan induksi c-Fos dalam D₁+ dan D₂+ MSNs dalam dStr, walaupun dalam graf bar wakil kajian ini menunjukkan bilangan D lebih besar₁+ neuron positif c-Fos (Ferguson et al., 2006). Menariknya, kajian ini mendedahkan induksi c-Fos secara signifikan dalam D₂+ MSNs dalam dStr selepas kehilangan ERK1, yang sejajar dengan penemuan induksi c-Fos yang dipertingkatkan dalam D₂+ MSN khusus dalam cengkerang NAc selepas gangguan isyarat BDNF yang dikenali untuk meningkatkan aktiviti ERK (Lobo et al., 2010). Walau bagaimanapun, tindak balas tindak balas yang bertentangan terhadap kokain diperhatikan dalam setiap kajian, yang mungkin menggambarkan induksi c-Fos dalam D₂+ MSN dalam shell vs NAc. Akhir sekali, sastera sebelumnya menggunakan di tapak hibridisasi / immunohistochemistry pada tikus telah menunjukkan psikostimulus akut dapat mendorong c-Fos sama-sama di kedua-dua MSN apabila ubat diberikan dalam persekitaran baru (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson dan Robinson, 2004) dan pentadbiran amfetamin kronik dilaporkan secara selektif mendorong c-Fos dalam D₂+ MSN (Mattson et al., 2007). Keputusan yang berbeza ini dapat menjadi refleksi dari prosedur eksperimen yang digunakan (di tapak hibridisasi vs tikus wartawan GFP) atau bahkan disebabkan spesies haiwan yang digunakan sebagai percubaan kedua menggunakan tikus.

Baru-baru ini, penyelidik secara genetik memaparkan kokain yang berkaitan dengan konteks kokain, c-Fos mengaktifkan neuron dalam tikus menggunakan pemfasilian sel diaktifkan fluoresen diaktifkan (FACS) dan menunjukkan bahawa c-Fos + neuron diperkaya dalam D₁+ MSN gen, prodynorphin (Pdyn), tetapi mempunyai tahap D lebih rendah₂ dan A_2A, kedua-duanya₂+ Gen MSN (Guez-Barber et al., 2011), menunjukkan bahawa c-Fos + neuron yang aktif terdiri terutamanya daripada D₁+ MSNs. Tambahan pula, kumpulan ini sebelum ini menunjukkan bahawa c-Fos yang menyatakan MSN adalah penting untuk pemekaan yang bergantung kepada konteks ini, kerana ablasi neuron ini menghapuskan fenotip tingkah laku ini (Koya et al., 2009). Walaupun data terdahulu menunjukkan induksi indeks c-Fos yang bergantung pada konteks kokain berlaku pada kedua-dua D₁+ dan D₂+ MSN dalam tikus, hasil yang lebih terkini sepadan dengan penemuan di mana penghapusan c-Fos secara selektif dari D₁+ MSN menumpahkan pemekaan locomotor yang disebabkan cocaine pada tikus (Zhang et al., 2006). Tambahan pula, kumpulan ini mendapati bahawa penghapusan c-Fos dalam D₁+ MSN memburukkan perubahan tulang belakang dendritik yang biasanya disebabkan oleh kokain di NAc, yang menunjukkan peranan untuk c-Fos dalam mengantara perubahan plasticity synaptic ini. Akhirnya, kumpulan itu tidak melihat perubahan dalam induksi kokain CPP, tetapi mendapati bahawa kehilangan c-Fos dalam D₁+ MSN menghalang kepupusan CPP kokain. Data sedemikian menggambarkan peranan yang dinamik untuk induksi c-Fos dalam D₁+ MSN, bagaimanapun, seseorang tidak boleh menolak kesan pembezaan pada tahap tingkah laku seperti yang dimediasi oleh mana-mana beberapa kawasan otak limbik lain yang menyatakan D₁ reseptor.

Satu lagi IEG yang telah dikaji secara meluas dalam kedua-dua subtipe MSN ialah FosB. Pendedahan akut terhadap kokain mendorong FosB dalam D₁+ MSN (Berretta et al., 1992), manakala pendedahan kronik mendorong ΔFosB, produk stabil gen FosB yang dihasilkan oleh splicing alternatif (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), dalam D₁+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Penemuan yang sama diperhatikan dengan banyak ubat-ubatan penyalahgunaan lain serta dengan ganjaran semulajadi seperti makanan, jantina, dan roda berjalan. Sebagai contoh, roda kronik berjalan, yang merupakan hadiah semula jadi (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), mendorong ΔFosB dalam D₁+ MSN tetapi tidak D₂+ MSN (Werme et al., 2002). Untuk mendapatkan pandangan fungsional mengenai peranan ΔFosB dalam dua MSN, kumpulan kami menghasilkan garisan NSE-tTa, yang dinamakan 11A dan 11B, yang mengarahkan ekspresi transgene kepada sama ada D₁+ atau D₂+ MSN, masing-masing (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Tikus 11A melintang dengan pertunjukan talian Tet-Op ΔFosB meningkat tindak balas terhadap kesan ganjaran dan locomotor kokain (Kelz et al., 1999), yang konsisten dengan induksi ΔFosB dalam D₁+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Tambahan pula, paparan tikus yang sama meningkatkan ganjaran morfin (dinilai oleh PKP) serta analgesia morfin yang berkurangan dan toleransi morfin yang lebih baik, manakala tikus 11B Tet-Op ΔFosB tidak menunjukkan perubahan dalam ganjaran morfin. Overexpression dari antagonis negatif yang dominan dari ΔFosB memberikan kesan yang bertentangan dengan yang dilihat dengan ΔFosB, walaupun model tetikus ini tidak membedakan D₁ vs D₂ MSNs (Peakman et al., 2003). Bersama-sama, data ini terus menyokong peranan induksi ΔFosB dalam D₁+ MSN sebagai pemain molekul penting dalam sifat ganjaran dadah penyalahgunaan (Zachariou et al., 2006). Fenomena ini juga diperhatikan dalam tingkah laku ganjaran yang lain, terutamanya, roda berjalan: 11A Tet-Op ΔFosB tikus memperlihatkan tingkah laku berlari yang meningkat, sedangkan 11B Tet-Op ΔFosB tikus memaparkan roda berkurang yang sedang berjalan (Werme et al., 2002). Penemuan induksi ΔFosB dalam D₁ MSNs menggalakkan ganjaran adalah konsisten dengan penemuan baru-baru ini bahawa induksi sel-jenis-sel itu juga menggalakkan tindak balas ketahanan terhadap tekanan kronik (Vialou et al., 2010). Akhirnya, induksi kokain kronik ΔFosB dalam D₁+ MSNs ditunjukkan untuk disertai dengan peningkatan tahan lama dalam kepadatan tulang belakang dendritikLee et al., 2006) dan baru-baru ini ΔFosB dalam NAc ditunjukkan sama ada perlu dan mencukupi dalam mengantarkan peningkatan ketumpatan dendritik duri di rantau otak ini (Maze et al., 2010). Data sedemikian menyokong peranan untuk ΔFosB dalam D₁+ MSN dalam pengantaraan aspek ganjaran ubat penyalahgunaan dan ganjaran semula jadi serta perubahan plastisitas struktur yang disertakan. Data juga menunjukkan induksi ΔFosB dalam D₂+ MSN memberikan kesan negatif untuk memberi ganjaran. Sejak induksi ΔFosB dalam D₂+ MSN dilihat sebagai tindak balas terhadap tekanan kronik dan pendedahan dadah antipsikotik (Hiroi dan Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), kajian selanjutnya tentang tindakan yang terakhir diperlukan.

Molekul Isyarat Intracellular lain dalam D₁ vs D₂ MSNs

Satu molekul isyarat yang telah dikaji dengan baik dalam dua MSN dalam konteks penyalahgunaan dadah ialah kinase protein, ERK (kinase berkaitan isyarat extrasellular). Pendedahan akut atau kronik terhadap kokain mendorong ERK (pERK) fosforilasi, bentuk diaktifkan protein, dalam NAc dan dStr dalam D₁+ MSN menggunakan D₁-GFP dan D₂-GFP BAC tikus wartawan transgenik (Bertran-Gonzalez et al., 2008) dan tindak balas ini dikawal melalui D₁ reseptor (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Kumpulan ini juga menunjukkan bahawa pMSK-1 (fosfo-MAP dan tegasan diaktifkan kinase-1) dan histon H3, kedua-dua sasaran isyarat pERK, adalah kuat disebabkan oleh pERK yang mengandungi D₁+ MSN selepas pendedahan kokain akut dan sederhana meningkat selepas kokain kronik (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK juga diinduksi adalah tindak balas terhadap morfin kronik, khususnya, pERK dikuatkan secara teguh dalam D₁+ MSN dan sederhana disebabkan oleh D₂+ MSN dalam cengkerang NAc selepas penarikan diri sebagai tindak balas kepada persatuan khusus konteks dengan morfin (Borgkvist et al., 2008). Peranan fungsi yang tepat bagi pERK dalam ketagihan dadah masih akan ditentukan. Rawatan farmakologi dengan perencat ERK telah ditunjukkan untuk menurunkan ganjaran kokain, namun, satu knockout ERK1 menimbulkan ganjaran kokain, menunjukkan bahawa perencat ERK mungkin lebih menjejaskan ERK2. Baru-baru ini, kami menunjukkan bahawa pengaktifan optogenetik D₁+ MSN di NAc, yang meningkatkan tindak balas yang memberi rezeki kepada kokain, dengan potensinya dapat mengurangkan kedua-dua pERK1 dan pERK2. Kajian masa depan yang memanipulasi ungkapan ERK dalam cara khusus jenis sel adalah perlu untuk menyelesaikan sepenuhnya peranan fungsi isyarat ERK dalam kedua-dua MSN dalam penyalahgunaan dadah.

DARPP-32 adalah satu lagi molekul isyarat yang telah dikaji secara meluas sebagai tindak balas kepada ubat penyalahgunaan. Adalah diketahui bahawa psikostimulat akut membawa kepada fosforilasi PKA DARPP-32 pada threonine 34 (T34), menyebabkan ia menjadi perencat kuat fosfatase protein 1 (PP-1), yang mengawal keadaan phosphorylation daripada banyak protein effector, termasuk faktor transkripsi, reseptor ionotropik, dan saluran ion (Greengard et al., 1999). Walau bagaimanapun, sehingga baru-baru ini, tidak jelas subtype MSN mengantara perubahan biokimia ini. Greengard et al. (1999) dijana model tetikus BAC transgenik yang membolehkan penilaian phosphorylation DARPP-32 dalam D₁+ atau D₂+ MSN dengan menyatakan versi tag DARPP-32 menggunakan D₁ atau D₂ BAC yang membolehkan imunoprecipulasi DARPP-32 dari setiap subjenis MSN. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa rawatan kokain akut meningkatkan fosforilasi T34 dalam D₁+ MSNs dan menginduksi fosforilasi threonine 75 (T75) oleh Cdk5, yang menghalang isyarat PKA, selektif dalam D₂+ MSN (Bateup et al., 2008). Akhirnya kumpulan ini menunjukkan bahawa penghapusan DARPP-32 dari setiap subjenis MSN menggunakan D₁-Cre dan D₂-Ber transgenik tikus BAC menghasilkan peraturan yang bertentangan aktiviti locomotor yang disebabkan oleh kokain (Bateup et al., 2010). Kehilangan DARPP-32 dari D₁+ MSN mengurangkan kesan locomotor kokain, yang meniru data sebelumnya yang menilai jumlah kalah mati DARPP-32 (Fienberg et al., 1998), sedangkan kehilangan DARPP-32 dari D₂+ MSN meningkatkan tindak balas locomotor cocaine. Data sedemikian memberikan bukti konkrit untuk peranan berbeza DARPP-32 dalam dua MSNs sebagai tindak balas kepada ubat penyalahgunaan dan menggambarkan kepentingan kaedah khusus jenis sel untuk memahami sepenuhnya sumbangan kedua-dua jenis neuron dalam ketagihan dadah.

Modulasi Aktiviti D₁ atau D₂ MSNs

Secara langsung memodulasi aktiviti kedua-dua subtipe MSN baru-baru ini memberikan wawasan baru ke dalam peranan molekul dan fungsi D₁ dan D₂ MSNs dalam ketagihan. Kami menggunakan alat optogenetik yang digabungkan dengan vektor viral (AAV) bersyarat (iaitu, bergantung kepada Cre)) yang menyatakan saluran kation diaktifkan cahaya biru, channelrhodopsin-2 (ChR2). Kami menyuntik vektor, atau kawalan, ke NAc D₁-Cre atau D₂-Ber tikus transgenik BAC dan kemudian merangsang kawasan disuntik dengan cahaya biru untuk mengaktifkan secara aktif D₁+ vs D₂+ MSN dalam konteks cocaine CPP. Kami mendapati bahawa pengaktifan D₁+ MSNs memencilkan induksi kokain CPP, sedangkan pengaktifan D₂+ MSN menghalang induksi ini (Lobo et al., 2010). Seperti yang dinyatakan sebelum ini, kami melihat kesan tingkah laku yang sama apabila TrkB dipadam secara selektif daripada subjenis MSN ini: peningkatan kokain PKP dan aktiviti lokomotor selepas penghapusan TrkB dari D₁+ MSNs, dan pengurangan kokain CPP dan aktiviti locomotor selepas penghapusan TrkB dari D₂+ MSNs. Tindakan umum yang mungkin dilakukan oleh knockout TrkB dan rangsangan optogenetik dalam D₂+ MSN adalah aktiviti peningkatan mereka, memandangkan pemecatan TrkB dari sel-sel ini meningkatkan keceriaan elektrik mereka. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, kami juga mendapati pengurangan pERK yang kuat selepas pemadaman TrkB dari D₁+ MSNs. pERK adalah sasaran hiliran BDNF yang diketahui, oleh itu, kesan perilaku bersama yang diperhatikan selepas penghapusan TrkB dari D₁+ MSN dan dari pengaktifan optogenetik sel-sel ini mungkin disebabkan oleh kesan-kesan menumpu pada aktiviti pERK. Walau bagaimanapun, kerja masa depan diperlukan untuk menentukan kumpulan molekul yang tepat dan dikongsi yang mengawal kesan tingkah laku yang dilihat selepas gangguan penolakan dan kawalan optogenetik BDNF kedua-dua subtipe neuron ini.

Kumpulan lain telah menggunakan alat yang berbeza untuk memodulasi aktiviti dua MSN dalam model penyalahgunaan dadah. Hikida et al. (2010) menggunakan vektor AAV untuk menyatakan faktor transkripsi tetracycline-tensa (tTa) menggunakan bahan P (a D₁+ MSN gen) atau enkephalin (a D₂+ MSN gen) promotor. Vektor ini disuntik ke dalam tikus tikus, di mana tetanus toxin light chain (TN) - toksin bakteria yang membersihkan protein berkaitan vesicle synaptic, VAMP2 - dikawal oleh elemen tetrasiklin yang responsif, untuk secara selektif menghapuskan penghantaran sinaptik dalam setiap Subjenis MSN. Selaras dengan pendekatan optogenetik kami, data ini menunjukkan peranan D₁+ Aktiviti MSN dalam meningkatkan kokain PKP serta aktiviti lokomotor yang disebabkan kokain, memansuhkan penghantaran sinaptik dalam D₁+ MSNs mengurangkan kedua-dua kesan tingkah laku. Berbeza dengan kajian optogenetik, penulis mendapati tiada perubahan pada kokain PKP setelah menghapuskan transmisi sinaptik dalam D₂+ MSNs, tetapi telah memerhatikan aktiviti locomotor yang disebabkan oleh kokain yang dikurangkan sebagai tindak balas terhadap pendedahan kokain pertama. Menariknya, kumpulan ini menunjukkan bahawa tidak aktif D₂+ MSN memainkan peranan yang lebih mendalam dalam mengantarkan tingkah laku yang tidak menyenangkan.

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, Ferguson et al. (2011) digunakan vektor herpes simplex virus (HSV) untuk menyatakan GPCR yang direka bentuk (a G_{i / o}-menggabungkan muscarinik manusia M₄ reseptor berjenama semata-mata diaktifkan oleh ubat berjenama, hM₄D) yang diaktifkan oleh ligan yang tidak berupaya secara farmakologi menggunakan enkephalin dan dynorphin promoters untuk memilih secara senyap D₁+ atau D₂+ MSNs dalam dStr. Penulis menunjukkan bahawa mengganggu sementara D₂+ Aktiviti MSN dalam dStr memudahkan pemekaan amphetamine, sedangkan penurunan keceriaan D₁+ MSN menjejaskan ketekunan pemekaan amfetamin. Akhirnya, menghapuskan D₂+ MSN di NAc pada usia dewasa menggunakan reseptor toksin dipteria meningkatkan kesan ganjaran amphetamine (Durieux et al., 2009). Data tersebut selaras dengan penemuan optogenetik kami, dan bersama-sama membayangkan peranan bertentangan D₁+ vs D₂+ MSN dalam ketagihan dadah, dengan D₁+ MSNs menggalakkan kedua-dua ganjaran dan sensitisasi tindak balas kepada psychostimulants dan D₂+ MSN melambatkan perilaku ini.

Arah masa depan

Bidang ini telah membuat kemajuan besar ke arah memahami peranan terpilih D₁+ dan D₂+ Subtipe MSN dalam NAc dan dStr dalam mengantarkan kesan ubat penyalahgunaan. Khususnya, alat yang dibangunkan baru-baru ini yang membolehkan manipulasi selektif jenis-jenis sel ini memainkan peranan utama dalam memperoleh majoriti maklumat ini. Apakah langkah seterusnya? Oleh kerana penyesuaian molekular yang mendasari dalam model ketagihan dadah tidak statik, tetapi sangat dinamik, adalah penting untuk membangunkan keupayaan untuk memanipulasi selera molekul kepentingan secara terpilih dalam D₁+ vs D₂+ MSN dengan cara tepat masa. DREADDs dan alat optogenetic boleh membantu dengan manipulasi skala masa ini. Ligan DREADD boleh diberikan pada kursus masa yang berlainan di seluruh paradigma tingkah laku dadah untuk membentangkan peranan terpilih dari penerima reseptor dalam dua MSN dalam model dadah. Alat optogenetik khususnya menyediakan cara yang sangat kuat untuk mengatur secara sementara bukan sahaja aktiviti neuron tetapi isyarat penerima reseptor G-protein menggunakan OptoXRs (Airan et al., 2009), isyarat glutamatergik (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), Isyarat GABAergic, dan juga molekul isyarat intraselular tertentu (Wu et al., 2009; Hahn dan Kuhlman, 2010). Pada akhirnya, mungkin untuk memperluas keupayaan ini untuk pengaturan optogenetik aktiviti transkripional. Begitu juga alat optogenetik yang memungkinkan untuk pertama kali mengkaji pengaruh input spesifik ke striatum dan untuk menentukan sama ada input tersebut melukai cara terpilih pada D₁+ vs D₂+ MSN (Higley dan Sabatini, 2010). Keupayaan untuk mengawal sifat isyarat dan molekul tersebut dengan resolusi temporal yang besar akan membolehkan langkah-langkah utama dibuat ke arah pemahaman yang lebih komprehensif mengenai kedua-dua subjenis MSN, dan subtipe sel lain dalam NAc dan dStr, dalam pengantara kursus masa dan pelbagai fasa dadah ketagihan.

Penyata Percanggahan Kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan itu dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Rujukan