Threonine 149 Phosphorylation Meningkatkan Aktiviti Transkripasi ΔFosB untuk Mengendalikan Respons Psikomotor kepada Cocaine (2014)

Perubahan yang stabil dalam ekspresi gen neuron telah dikaji sebagai pengantara keadaan kecanduan. Kepentingan khusus ialah faktor transkripsi ΔFosB, produk gen FosB yang dipangkas dan stabil yang ekspresi dalam nukleus accumbens (NAc), rantau ganjaran utama, didorong oleh pendedahan kronik kepada hampir semua ubat penyalahgunaan dan mengawal psikomotor dan kesan ganjaran mereka.

Fosforilasi pada Ser (27) menyumbang kepada kestabilan dan pengumpulan ΔFosB berikutan pendedahan berulang kepada ubat-ubatan, dan our baru-baru ini menunjukkan bahawa phosphorylates kinase protein CaMKIIα ΔFosB di Ser (27) dan mengawal kestabilannya dalam vivo.

Di sini, kami mengenal pasti dua tapak tambahan pada ΔFosB yang phosphorylated in vitro oleh CaMKIIα, Thr (149) dan Thr (180), dan menunjukkan peraturan mereka dalam vivo oleh kokain kronik. Kami menunjukkan bahawa mutasi phosphomimetic Thr (149) (T149D) secara dramatik meningkatkan aktiviti transkrip AP-1 sementara mutasi alanine tidak mempengaruhi aktiviti transkripasi berbanding dengan jenis liar (WT) ΔFosB.

Menggunakan dalam pemindahan gen vivo yang dimediasi virus ΔFosB-T149D atau ΔFosB-T149A in mouse NAc, kami menentukan bahawa overexpression of ΔFosB-T149D dalam NAc membawa kepada aktiviti locomotor yang lebih besar sebagai tindak balas terhadap dos kokain awal yang rendah daripada WT ΔFosB, manakala overexpression of ΔFosB-T149A tidak menghasilkan pemekaan psikomotorik terhadap kokain dosis rendah kronik yang dilihat selepas overexpression WT ΔFosB dan membatalkan pemekaan yang dilihat pada haiwan kawalan pada dos kokain yang lebih tinggi.

Kami terus memperlihatkan bahawa mutasi Thr (149) tidak menjejaskan kestabilan ΔFosB overexpressed pada tetikus NAc, menunjukkan bahawa kesan tingkah laku mutasi ini didorong oleh sifat-sifat transkrip yang diubahsuai.

Hak Cipta © 2014 penulis 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.