Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
Source
Fishberg Jabatan Neurosains dan Institut Otak Friedman, Sekolah Perubatan Mount Sinai, New York, Amerika Syarikat.
Abstrak
Peraturan ekspresi gen dianggap sebagai mekanisme penagihan dadah yang masuk akal mengingat kestabilan kelakuan tingkah laku yang menentukan keadaan kecanduan. Banyak faktor transkripsi, protein yang mengikat kawasan pengawalseliaan gen spesifik dan dengan itu mengawal tahap ekspresi mereka, telah terlibat dalam proses ketagihan sepanjang dekad yang lalu. Di sini, kita mengkaji bukti-bukti yang semakin meningkat untuk peranan yang dimainkan oleh beberapa faktor transkripsi yang penting, termasuk protein keluarga Fos (ΔFosB), protein tindak balas unsur pengikat cAMP (CREB), dan faktor nukleus kappa B (NFbitB) . Seperti yang akan dilihat, setiap faktor menunjukkan peraturan yang sangat berbeza dengan penyalahgunaan ubat-ubatan dalam rangkaian ganjaran otak, dan pada gilirannya memediasi aspek yang berbeza dari fenotip ketagihan. Usaha-usaha semasa ditujukan ke arah pemahaman pelbagai gen sasaran di mana faktor transkripsi ini menghasilkan kesan fungsian dan mekanisme molekul yang mendasari. Kerja-kerja ini menjanjikan untuk mendedahkan wawasan baru yang mendasar ke dasar ketagihan molekul, yang akan menyumbang kepada ujian diagnostik yang lebih baik dan terapeutik untuk gangguan kecanduan.
PENGENALAN
Kajian mekanisme ketagihan transkrip adalah berdasarkan kepada hipotesis bahawa regulasi ekspresi gen adalah salah satu mekanisme penting di mana pendedahan kronik terhadap ubat penyalahgunaan menyebabkan perubahan jangka panjang di otak yang mendasari keabnormalan tingkah laku yang menentukan keadaan kecanduan.1,2) Suatu hipotesis hipotesis ini adalah perubahan yang disebabkan oleh fungsi beberapa sistem neurotransmitter, dan dalam morfologi beberapa jenis sel neuron di otak, oleh pentadbiran ubat kronik diantara sebahagiannya melalui perubahan dalam ekspresi gen.
Sudah tentu, bukan semua kepekaan neural dan tingkah laku yang disebabkan oleh ubat-ubatan adalah diantarkan pada tahap ekspresi gen, kerana kita tahu sumbangan penting translasi dan pengubahsuaian posttranslational dan pemerdagangan protein dalam fenomena yang berkaitan dengan ketagihan. Sebaliknya, peraturan ekspresi gen adalah salah satu mekanisme utama dan mungkin amat penting untuk keabnormalan sepanjang hayat yang mencirikan ketagihan. Sesungguhnya, peraturan transkrip menyediakan templat di mana mekanisme-mekanisme lain beroperasi.
Kerja selama 15 tahun yang lalu telah memberikan bukti yang semakin meningkat untuk peranan ekspresi gen dalam ketagihan dadah, kerana beberapa faktor transkripsi - protein yang mengikat elemen tindak balas tertentu di kawasan penyokong gen sasaran dan mengatur ekspresi gen tersebut - telah terlibat dalam tindakan dadah. Menurut skema ini, ditunjukkan dalam Rajah 1, ubat penyalahgunaan, melalui tindakan awal mereka pada sinaps, menghasilkan perubahan dalam neuron yang memberi isyarat kepada nukleus dan mengawal aktiviti banyak faktor transkripsi dan banyak lagi jenis protein pengawalan transkripsi.3) Perubahan nuklear ini secara beransur-ansur dan secara berperingkat dibina dengan pendedahan dadah berulang dan mendasari perubahan yang stabil dalam ungkapan gen sasaran tertentu yang seterusnya menyumbang kepada perubahan yang kekal dalam fungsi saraf yang mengekalkan keadaan ketagihan.1,4)
Ulasan ini memberi tumpuan kepada beberapa faktor transkripsi, yang telah terbukti memainkan peranan penting dalam ketagihan. Kami lebih fokus pada faktor transkripsi yang diatur oleh ubat dalam litar ganjaran otak, kawasan otak yang biasanya mengatur tindak balas seseorang terhadap ganjaran semula jadi (misalnya makanan, seks, interaksi sosial), tetapi rosak oleh pendedahan ubat kronik yang menyebabkan ketagihan. Litar ganjaran otak ini merangkumi neuron dopaminergik di kawasan teralal otak otak tengah dan beberapa kawasan otak depan limbik yang dihidapinya, termasuk nukleus accumbens (ventral striatum), korteks prefrontal, amigdala, dan hippocampus, antara lain. Seperti yang akan dilihat, sebilangan besar penyelidikan mengenai mekanisme transkripsi ketagihan hingga kini telah tertumpu pada inti sari.
ΔFosB
ΔFosB dikodkan oleh FosB gen dan homology saham dengan faktor transkripsi keluarga Fos yang lain, termasuk c-Fos, FosB, Fra1, dan Fra2.5) Protein keluarga Fos ini mengamalkan heterodimerisasi dengan protein keluarga Jun (c-Jun, JunB, atau JunD) untuk membentuk faktor transkripsi protein activator 1 (AP1) aktif yang mengikat ke tapak AP1 yang terdapat di promotor gen tertentu untuk mengawal transkripsi mereka. Ini protein keluarga Fos diinduksi dengan cepat dan transiently di kawasan otak tertentu selepas pentadbiran akut banyak ubat penyalahgunaan (Rajah 2).2) Respons ini dilihat paling menonjol dalam accumbens nukleus dan striatum dorsal, tetapi juga dilihat di beberapa kawasan otak lain.6) Semua protein keluarga Fos, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tahap basal dalam beberapa jam dari pentadbiran dadah.
Maklum balas yang sangat berbeza dilihat selepas pentadbiran ubat penyalahgunaan kronik (Rajah 2). Kandungan isookimia yang diubahsuai biokimia daripada ΔFosB (Mr 35-37 kD) berkumpul di kawasan otak yang sama selepas pendedahan dadah berulang, manakala semua ahli keluarga Fos menunjukkan toleransi (iaitu induksi yang dikurangkan berbanding pendedahan dadah awal).7-9) Pengumpulan seperti ΔFosB telah diperhatikan untuk hampir semua ubat penyalahgunaan, walaupun ubat yang berbeza berbeza agak dalam induksi relatif induksi yang dilihat dalam nukleus akrab inti vs shell, dorsal striatum, dan kawasan otak lain.2,6) Sekurang-kurangnya untuk beberapa ubat penyalahgunaan, induksi ΔFosB tampak selektif untuk subset neuron berduri sederhana yang mengandung dinorphin - yang paling banyak mengekspresikan reseptor dopamin D1 - di kawasan striatal. Isoform 35-37 kD dari ΔFosB dimerimakan terutamanya dengan JunD untuk membentuk kompleks AP-1 yang aktif dan tahan lama di kawasan otak ini,7,10) walaupun terdapat beberapa bukti dari vitro kajian bahawa ΔFosB boleh membentuk homodimer.11) Induksi ubat ΔFosB dalam nukleus accumbens seolah-olah menjadi tindak balas kepada sifat-sifat farmakologi dadah per se dan tidak berkaitan dengan pengambilan ubat-ubatan yang tidak disenangi, kerana haiwan yang mengendalikan sendiri kokain atau menerima suntikan ubat yoked menunjukkan induksi yang setara dengan faktor transkripsi ini di rantau otak ini.6) Sebaliknya, induksi ΔFosB di kawasan-kawasan tertentu tertentu, misalnya, korteks orbitofrontal, memerlukan pentadbiran ubat-ubatan.12)
35-37 kD ΔFosB isoforms terkumpul dengan pendedahan dadah kronik kerana separuh hayat mereka yang sangat panjang.7-13) Hasil daripada kestabilannya, protein ΔFosB berterusan di neuron sekurang-kurangnya beberapa minggu selepas pemberhentian pendedahan dadah. Kita sekarang tahu bahawa kestabilan ini adalah disebabkan oleh dua faktor: 1) ketiadaan dalam ΔFosB dua domain degron, yang terdapat pada C-terminus FosB panjang penuh dan semua protein keluarga Fos yang lain dan mensasarkan protein-protein itu untuk kemerosotan cepat, dan 2) fosforilasi ΔFosB pada terminal Nnya oleh kasein kinase 2 dan mungkin kinase protein lain.14-16) Kestabilan isoform ΔFosB memberikan mekanisme molekul baru di mana perubahan yang disebabkan oleh ubat dalam ekspresi gen dapat bertahan walaupun dalam tempoh penarikan ubat yang agak lama. Oleh itu, kami telah mencadangkan agar ΔFosB berfungsi sebagai "molekul suis" yang dapat membantu memulakan dan kemudian mengekalkan keadaan ketagihan.1,2)
Peranan dalam Ketagihan
Wawasan ke atas peranan ΔFosB dalam ketagihan dadah telah datang sebahagian besarnya daripada kajian bitransgenic tikus di mana ΔFosB boleh diinduksi secara selektif dalam akusatif nukleus dan striatum dorsal haiwan dewasa.17) Yang penting, tikus-tikus ini mengungkapkan ΔFosB secara selektif dalam neuron berduri yang mengandungi dynorphin, di mana ubat-ubatan itu dipercayai mendorong protein. ΔFosB-overexpressing tikus menunjukkan respons locomotor ditambah kepada kokain selepas pentadbiran akut dan kronik.17) Mereka juga menunjukkan sensitiviti yang lebih baik untuk kesan ganjaran kokain dan morfin dalam pengujian penyaman udara,17-19) dan mengendalikan diri dengan dos kokain yang lebih rendah, dan bekerja lebih keras untuk kokain, daripada sampah yang tidak mengungkapkan ΔFosB.20) Di samping itu, overexpression ΔFosB dalam nukleus accumbens membesar-besarkan perkembangan pergantungan fizikal yang mengasyikkan dan menggalakkan toleransi analgesik opiate.19) Sebaliknya, ΔFosB mengekspresikan tikus adalah normal dalam beberapa domain perilaku lain, termasuk pembelajaran ruang seperti yang dinilai dalam maze air Morris.17) Penargetan spesifik terhadap overexpression ΔFosB kepada nukleus accumbens, dengan menggunakan pemindahan gen yang dimedientasikan virus, telah menghasilkan data setara.19)
Sebaliknya, penargetan ungkapan ΔFosB kepada neuron berkilat sederhana enkepahlin di dalam nukleus accumbens dan striatum dorsal (yang kebanyakannya mengekspresikan reseptor D2 dopamin) dalam tikus bitransgenic yang berbeza gagal untuk menunjukkan kebanyakan fenotip tingkah laku ini.19) Berbeza dengan ekspresi berlebihan ΔFosB, ekspresi berlebihan protein Jun mutan (ΔcJun atau ΔJunD) - yang berfungsi sebagai antagonis negatif dominan transkripsi mediasi AP1 - dengan menggunakan tikus bitransgenik atau pemindahan gen yang dimediasi virus, menghasilkan kesan tingkah laku yang bertentangan.18,19,21) Data-data ini menunjukkan bahawa induksi ΔFosB dalam neuron berduri medium yang mengandung dinorphin dari nukleus accumbens meningkatkan kepekaan haiwan terhadap kokain dan penyalahgunaan ubat-ubatan lain, dan mungkin merupakan mekanisme untuk kepekaan yang agak lama terhadap ubat-ubatan.
Peranan yang dimainkan oleh induksi ΔFosB di kawasan otak lain kurang difahami dengan baik. Kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa induksi ΔFosB dalam korteks orbitofrontal mengantarkan toleransi kepada beberapa kesan kognitif yang mengganggu pendedahan kokain akut, yang mungkin berfungsi untuk menggalakkan pengambilan dadah.12,22)
ΔFosB tar sasaran
Oleh kerana ΔFosB adalah faktor transkripsi, ia mungkin menghasilkan fenotip tingkah laku yang menarik ini dalam nukleus dengan meningkatkan atau menekan ekspresi gen lain. Dengan menggunakan tikus bitransgenik yang dapat diinduksi yang terlalu banyak mengekspresikan ΔFosB atau ΔcJun negatifnya yang dominan, dan menganalisis ekspresi gen pada cip Affymetrix, kami menunjukkan bahawa - dalam nukleus dalam vivo -Fungsi FosB terutamanya sebagai aktivator transkripsi, sementara ia berfungsi sebagai penindas untuk subset gen yang lebih kecil.18) Kajian ini juga menunjukkan peranan utama ΔFosB dalam mengantarkan kesan genomik kokain: ΔFosB dikaitkan dengan hampir satu perempat daripada semua gen yang dipengaruhi oleh nukleus accumbens oleh kokain kronik.
Pendekatan genom yang luas ini, bersama dengan kajian beberapa gen calon selari, telah menubuhkan beberapa gen sasaran ΔFosB yang menyumbang kepada fenotip tingkah laku. Satu gen calon adalah GluA2, sebuah subunit reseptor glutamat AMPA, yang diinduksi dalam nukleus akumulasi oleh ΔFosB.17) Oleh kerana saluran AMPA yang mengandungi GluA2 mempunyai kelakuan keseluruhan yang lebih rendah berbanding dengan saluran AMPA yang tidak mengandungi subunit ini, tindak balas kokain dan ΔFosB yang dikendalikan oleh GluA2 dalam nukleus accumbens dapat menjelaskan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, untuk mengurangkan glutamatergik yang dilihat dalam neuron ini selepas pendedahan dadah kronik.23)
Satu lagi sasaran sasaran gen ΔFosB dalam nukleus accumbens adalah opioid peptide, dynorphin. Ingatlah bahawa ΔFosB nampaknya disebabkan oleh ubat-ubatan penyalahgunaan khusus dalam sel penghasil dynorphin di rantau otak ini. Dadah penyalahgunaan mempunyai kesan yang kompleks terhadap ungkapan dynorphin, dengan kenaikan atau penurunan yang dilihat bergantung kepada syarat rawatan yang digunakan. Kami telah menunjukkan bahawa induksi ΔFosB menindas ekspresi gen dynorphin dalam accumbens nukleus.19) Dynorphin difikirkan untuk mengaktifkan reseptor κ opioid pada kawasan tegak ventral area (VTA) dopamine neurons dan menghalang penghantaran dopaminergik dan dengan itu menurunkan mekanisme ganjaran.24,25) Oleh itu, penindasan ΔFosB terhadap ekspresi dinorphin dapat menyumbang kepada peningkatan mekanisme ganjaran yang dimediasi oleh faktor transkripsi ini. Kini terdapat bukti langsung yang menyokong penglibatan penindasan gen dynorphin dalam fenotip tingkah laku ΔFosB.19)
Masih lagi sasaran gen tambahan telah dikenalpasti. ΔFosB menegaskan c-Fos gen yang membantu mewujudkan pertukaran molekul - dari induksi beberapa protein keluarga Fos jangka pendek setelah pendedahan ubat akut kepada pengumpulan utama ΔFosB setelah pendedahan ubat kronik - disebut sebelumnya.9) Sebaliknya, kinase-5 bergantung kepada kinetik-5 (CdkXNUMX) yang disebabkan oleh nukleus akut oleh kokain kronik, kesan yang kami telah ditunjukkan adalah melalui mediasi ΔFosB.18,21,26) Cdk5 adalah sasaran penting ΔFosB kerana ungkapannya telah dikaitkan secara langsung dengan peningkatan kepadatan tulang belakang dendritik nukleus accumbens neuron berduri sederhana,27,28) dalam nukleus akrab yang dikaitkan dengan pentadbiran kokain kronik.29,30) Sesungguhnya, induksi FOEB telah ditunjukkan baru-baru ini untuk menjadi kedua-duanya perlu dan mencukupi untuk pertumbuhan tulang belakang dendritik yang disebabkan kokain.31)
Baru-baru ini, kami telah menggunakan imunoprecipitation chromatin (Chip) diikuti oleh cip promoter (Chip-chip) atau penjujukan yang mendalam (ChIP-seq) untuk mengenal pasti gen sasaran ΔFosB.32) Kajian-kajian ini, bersama dengan susunan ekspresi DNA yang disebutkan sebelumnya, memberikan senarai banyak gen tambahan yang mungkin menjadi sasaran - secara langsung atau tidak langsung - oleh ΔFosB. Di antara gen ini adalah reseptor neurotransmitter tambahan, protein yang terlibat dalam fungsi pra dan postynaptic, banyak jenis saluran ion dan protein isyarat intraselular, protein yang mengatur sitoskeleton neuron dan pertumbuhan sel, dan banyak protein yang mengatur struktur kromatin.18,32) Kerja lebih lanjut diperlukan untuk mengesahkan setiap protein ini bona fide sasaran kokain yang bertindak melalui ΔFosB dan untuk mewujudkan peranan yang tepat yang setiap protein berperanan dalam mengantara aspek saraf dan tingkah laku kompleks tindakan kokain.
CREB
Unsur tindak balas AMP kitaran ikatan protein (CREB) adalah salah satu faktor transkripsi yang paling dikaji dalam neurosains dan telah terlibat dalam pelbagai aspek neural plasticity.33) Ia membentuk homodimer yang boleh mengikat gen pada unsur tindak balas AMP kitaran (CREs), tetapi terutamanya mengaktifkan transkripsi selepas fosforilasi di Ser133 (oleh mana-mana beberapa kinase protein), yang membolehkan pengambilan protein mengikat CREB (CBP) yang kemudiannya menggalakkan transkripsi. Mekanisme yang mana pengaktifan CREB menindas ekspresi gen tertentu kurang difahami dengan baik.
Kedua-dua psikostimulan (kokain dan amfetamin) dan opiat meningkatkan aktiviti CREB, secara akut dan kronik - seperti yang diukur dengan peningkatan aktiviti phospho-CREB (pCREB) atau reporter gen pada tikus transgenik CRE-LacZ - di beberapa kawasan otak, termasuk inti nukleus dan striatum dorsal .34-36) Tempoh masa pengaktifan ini sangat berbeza daripada yang dipamerkan oleh ΔFosB. Seperti yang digambarkan di dalam Rajah 2, Pengaktifan CREB sangat bersifat sementara dalam tindak balas terhadap pentadbiran dadah akut dan dibalikkan semula ke paras normal dalam sehari atau dua selepas pengeluaran. Di samping itu, pengaktifan CREB berlaku di kedua-dua subprima dynorphin dan enkephalin neuron berkilat sederhana.34) Berbeza dengan kokain dan opiat, CREB memperlihatkan tindak balas yang lebih rumit dan beragam kepada ubat penyalahgunaan yang lain.4)
Eksperimen yang melibatkan ekspresi berlebihan CREB atau mutan negatif yang dominan pada tikus bitransgenik atau dengan vektor virus telah menunjukkan bahawa pengaktifan CREB - berbeza dengan ΔFosB - pada nukleus accumbens mengurangkan kesan kokain dan opiat yang bermanfaat seperti yang dinilai pada penyaman tempat. ujian.37,38) Walau bagaimanapun, pengaktifan CREB, seperti induksi ΔFosB, menggalakkan pentadbiran diri dadah.39) Yang penting, kesan dengan CREB negatif yang dominan telah disahkan dengan mengetuk aktiviti CREB endogen.39-41) Adalah menarik bahawa kedua-dua faktor transkripsi memacu pengambilan ubat keguguran; mungkin ΔFosB melakukannya melalui penguat positif, sedangkan CREB menginduksi fenotip ini melalui tetulang negatif. Kemungkinan terakhir adalah konsisten dengan bukti yang cukup bahawa kegiatan CREB di rantau otak ini menyebabkan keadaan emosi negatif.34,42)
Aktiviti CREB telah dikaitkan secara langsung dengan aktiviti fungsi nukleus accumbens neuron berduri sederhana. Peningkatan overexpression CREB, manakala penurunan CREB negatif-negatif, keceriaan elektrik neuron berduri sederhana.43) Kemungkinan perbezaan antara neuron dynorphin dan enkephalin belum diterokai. Pemerhatian bahawa overexpression yang dimediasi oleh virus K+ subunit saluran dalam accumbens nukleus, yang mengurangkan keceriaan neuron berkilat sederhana, meningkatkan tindak balas locomotor pada kokain menunjukkan bahawa CREB bertindak sebagai pemecah kepada pemekaan tingkah laku terhadap kokain dengan mengimbangi keceriaan neuron.43)
Dadah penyalahgunaan mengaktifkan CREB di beberapa kawasan otak di luar nukleus accumbens. Salah satu contoh adalah kawasan tegegalal ventral, di mana pentadbiran kuman kokain atau opiat mengaktifkan CREB dalam neuron dopaminergik dan bukan dopaminergik. Kesan ini seolah-olah mempromosikan atau melemahkan tindak balas ganjaran ubat-ubatan penyalahgunaan bergantung kepada subregion kawasan tegegal ventral yang terjejas.
Banyak gen sasaran untuk CREB telah dikenalpasti, melalui kedua-dua pendekatan gen terbuka dan kandidat, yang menengahkan kesan-kesan ini dan lain-lain pada nukleus yang menimbulkan neuron berkilat sederhana dan fenotip tingkah laku CREB yang dihasilkan.18,32,36) Contoh-contoh yang terkenal termasuk dororphin peptida opioid,37) yang memberi makan dan menahan isyarat dopaminergik kepada accumbens nukleus seperti yang dinyatakan sebelum ini.24,25) Juga terbabit adalah subunit reseptor glutamat tertentu, seperti subunit GluA1 AMPA dan subunit GluN2B NMDA, serta K+ dan Na+ subunit saluran ion, yang bersama-sama dijangka dapat mengawal keterujaan sel nukleus.43,44) BDNF masih lagi satu lagi sasaran gen untuk CREB dalam nukleus accumbens, dan ia juga terlibat dalam pengantaraan fenotip tingkah laku CREB.35) Induksi CREB juga telah terbukti menyumbang kepada induksi dendritik duri dari kokain pada neuron berduri sederhana.45)
CREB adalah salah satu daripada beberapa protein yang berkaitan yang mengikat CRE dan mengatur transkripsi gen sasaran. Beberapa produk gen modulator tindak balas AMP siklik (CREM) mengatur transkripsi mediasi CRE. Sebilangan produk (misalnya, CREM) adalah pengaktif transkrip, sementara yang lain (misalnya, ICER atau penindas AMP siklik yang dapat diinduksi) berfungsi sebagai antagonis negatif dominan endogen. Di samping itu, beberapa faktor transkripsi mengaktifkan (ATF) dapat mempengaruhi ekspresi gen sebahagiannya dengan mengikat ke laman CRE. Kajian terbaru telah melibatkan pelbagai faktor transkripsi dalam tindak balas ubat. Amphetamine mendorong ekspresi ICER dalam nukleus accumbens, dan ekspresi berlebihan ICER di rantau ini, dengan menggunakan pemindahan gen yang dimediasi virus, meningkatkan kepekaan haiwan terhadap kesan tingkah laku ubat.46) Ini adalah konsisten dengan penemuan, yang disebut di atas, bahawa overexpression tempatan mutan CREB negatif dominan atau kutukan tempatan CREB menimbulkan kesan yang sama. Amphetamine juga mendorong ATF2, ATF3, dan ATF4 dalam nukleus accumbens, sementara tiada kesan dilihat untuk ATF1 atau CREM.47) Overexpression ATF2 di rantau ini, seperti ICER, meningkatkan tindak balas tindak balas terhadap amphetamine, sedangkan overexpression ATF3 atau ATF4 mempunyai kesan sebaliknya. Sangat sedikit yang diketahui tentang gen sasaran untuk pelbagai protein keluarga CREB ini, satu arah penting untuk penyelidikan masa depan.
NFκB
Faktor nuklear-κB (NFκB), faktor transkripsi yang cepat diaktifkan oleh rangsangan pelbagai, dikaji terbaik untuk peranannya dalam keradangan dan tindak balas imun. Ia baru-baru ini telah terbukti menjadi penting dalam keplastikan dan memori yang sinaptik.48) NFbB disebabkan oleh pengukuhan nukleus oleh pentadbiran kokain berulang,49,50) di mana ia diperlukan untuk induksi kokain dendritic spines of nucleus accumbens medium spiny neuron. Induksi NFκB seperti ini menyumbang kepada kepekaan terhadap kesan ubat yang bermanfaat.50) Matlamat utama penyelidikan semasa adalah untuk mengenal pasti gen sasaran di mana NFκB menyebabkan keplastikan selular dan perilaku ini.
Menariknya, induksi kokain NFberB diantara melalui ΔFosB: Overexpression ΔFosB dalam nukleus accumbens menginduksi NFκB, manakala overexpression dari ΔcJun dominan blok negatif kokain induksi faktor transkripsi.21,49) Peraturan NFbB oleh ΔFosB menggambarkan cascades transkrip kompleks yang terlibat dalam tindakan dadah. Juga, NFbB telah terbabit dalam beberapa kesan neurotoksik methamphetamine di kawasan-kawasan yang membimbangkan.51) Peranan NFbitB dalam spinogenesis neuron sederhana yang baru-baru ini telah diperluaskan kepada model tekanan dan kemurungan,52) satu penemuan yang sangat penting memandangkan komorbiditi kemurungan dan ketagihan, dan fenomena yang dipelajari dengan ketara akibat tekanan yang disebabkan oleh penyalahgunaan dadah.
MEF2
Faktor peningkatan miokyte-2 (MEF2) ditemui untuk peranannya dalam mengawal myogenesis jantung. Lebih rancak lagi, MEF2 telah terlibat dalam fungsi otak.53) Multiple MEF2 isoforms dinyatakan dalam otak, termasuk dalam nukleus accumbens neuron berduri sederhana, di mana mereka membentuk homo- dan heterodimer yang boleh mengaktifkan atau menindas transkripsi gen bergantung kepada jenis protein yang mereka ambil. Kerja-kerja baru-baru ini menggariskan mekanisme yang mungkin di mana kokain kronik menekan aktiviti MEF2 dalam nukleus akrab sebahagiannya melalui perencatan D1-cAMP yang bergantung kepada calcineurin, Ca2+-fosfatase protein yang bergantung.28) Peraturan kokain Cdk5, yang juga menjadi sasaran kokain dan ΔFosB seperti yang dinyatakan sebelum ini, mungkin juga terlibat. Pengurangan aktiviti MEF2 ini diperlukan untuk induksi kokain dendritik pada neuron berkilat sederhana. Tumpuan penting kerja semasa adalah untuk mengenal pasti gen sasaran melalui MEF2 yang menghasilkan kesan ini.
ARAH MASA DEPAN
Faktor-faktor transkripsi yang dibincangkan di atas hanya beberapa dari banyak yang telah dikaji selama bertahun-tahun dalam model ketagihan. Lain-lain yang terlibat dalam ketagihan termasuk reseptor glucocorticoid, faktor transkripsi 1 accumbens nukleus (NAC1), faktor tindak balas pertumbuhan awal (EGRs), dan transduser dan penukar transkripsi statik (STATs).1,2) Sebagai contoh, reseptor glucocorticoid diperlukan dalam neuron dopaminoceptive untuk mencari cocaine.54) Matlamat penyelidikan masa depan adalah untuk mendapatkan pandangan yang lebih lengkap mengenai faktor transkripsi yang diakibatkan oleh akujik nukleus dan kawasan ganjaran otak yang lain sebagai tindak balas kepada pendedahan kronik terhadap ubat penyalahgunaan dan untuk menentukan pelbagai gen sasaran yang mereka mempengaruhi untuk menyumbang kepada fenotip tingkah laku daripada ketagihan.
Matlamat utama lain untuk penyelidikan masa depan adalah untuk menggambarkan langkah-langkah molekul yang tepat di mana pelbagai faktor transkripsi ini mengawal gen sasaran mereka. Oleh itu, kita sekarang tahu bahawa faktor transkripsi mengendalikan ekspresi gen dengan merekrut kepada gen sasaran mereka satu siri penggerak atau protein pencegah bersama yang bersama-sama mengawal struktur kromatin di sekeliling gen dan pengambilan seterusnya kompleks RNA polimerase II yang memangkinkan transkripsi.4) Sebagai contoh, penyelidikan baru-baru ini telah menunjukkan bahawa keupayaan ΔFosB untuk mendorong gen cdk5 berlaku seiring dengan pengambilan asetiltransferase histone dan protein pembentukan semula kromatin yang berkaitan kepada gen.55) Sebaliknya, keupayaan ΔFosB untuk menindas gen c-Fos berlaku bersamaan dengan pengambilan deacetylase histone dan mungkin beberapa protein menindih lain seperti methyltransferase histone yang menindas (Rajah 3).2,9,31) Memandangkan beratus-ratus protein pengawalan kromatin mungkin direkrut ke gen dengan pengaktifan atau penindasannya, karya ini hanyalah hujung aisberg yang banyak maklumat yang perlu ditemui pada tahun-tahun akan datang.
Oleh kerana kemajuan dibuat dalam mengenal pasti gen sasaran untuk faktor transkripsi yang dikendalikan oleh dadah, maklumat ini akan menyediakan template yang semakin lengkap yang boleh digunakan untuk membimbing usaha penemuan dadah. Diharapkan rawatan ubat baru akan dibangunkan berdasarkan kemajuan dramatik dalam pemahaman kita tentang mekanisme transkripsi yang mendasari kecanduan.
;