Pengaktifan Reseptor Dopamine di Nucleus Accumbens Menggalakkan Perilaku Pendekatan Cued Bertenaga Sucrose (2016)

haiwan

Lapan lelaki Long-Evans yang menimbang 275-300 telah dibeli dari Harlan dan ditempatkan secara tunggal pada kitaran cahaya / gelap 12. Kesemua eksperimen dijalankan dalam fasa cahaya. Penjagaan haiwan adalah sama dengan akaun yang diterbitkan sebelum ini (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann dan Nicola, 2014; Morrison dan Nicola, 2014). Setelah ketibaan, tikus telah diberikan minggu istirahat 1 dan kemudiannya dibiasakan untuk ditangani oleh penguji. Selepas kebiasaan, haiwan adalah makanan yang dilancarkan kepada ~ 90% berat badan makan percuma sebelum memulakan peringkat awal latihan. Selepas peringkat awal latihan, haiwan diberi akses percuma ke makmal standard chow di kandang rumah mereka. Semua prosedur haiwan adalah konsisten dengan Institut Kesihatan Kebangsaan AS Panduan untuk Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Makmal dan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan institusi di Albert Einstein College of Medicine.

Ruang operasi

Latihan tingkah laku berlaku di ruang operan (30 × 25 cm) yang dibeli daripada Med Associates. Eksperimen telah dijalankan di kabinet bunyi yang meresap dengan lampu rumah biru diterangi. Bunyi putih yang berterusan (65 dB) dimainkan dalam ruang untuk menghadkan gangguan dari bunyi luar. Bilik-bilik pengendali dilengkapi dengan bekas ganjaran di satu dinding. Sebuah photobeam yang terletak di bahagian depan bekas yang diukur masuk dan masuk keluar. Pam suntikan, terletak di luar ruang, digunakan untuk memberikan ganjaran sukrosa cair ke dalam bekas ganjaran. Setem masa tingkah laku telah direkodkan dengan resolusi ms 1.

Latihan tugas 2CS

Haiwan dibatasi makanan semasa peringkat latihan awal. Tahap pertama latihan memerlukan haiwan memasuki wadah makanan, yang memicu penghantaran sukrosa cair 10%. Selepas penundaan selama 10 detik untuk membolehkan pengambilan hadiah, haiwan harus meninggalkan wadah dan memasukkannya semula untuk mendapatkan hadiah tambahan. Pada peringkat latihan seterusnya, kelewatan 20 s dan kemudian 30 s diperkenalkan antara ketersediaan ganjaran. Prestasi kriteria ditetapkan pada 100 ganjaran yang diperoleh dalam 1 jam. Setelah prestasi kriteria ditetapkan dengan kelewatan 30 s antara ketersediaan ganjaran, dua petunjuk pendengaran diperkenalkan yang meramalkan ganjaran kecil atau besar (150 atau 250 μl larutan sukrosa 10% di dalam air). Isu pendengaran terdiri daripada nada siren (yang berpusing dalam frekuensi dari 4 hingga 8 kHz lebih dari 400 ms) dan nada berselang (nada 6 kHz dihidupkan selama 40 ms, mati selama 50 ms); isyarat diberikan kepada ganjaran besar dan kecil secara rawak untuk setiap tikus dan hubungan magnitud-ganjaran tetap berterusan sepanjang latihan dan eksperimen untuk tikus tertentu. Penyampaian ganjaran bergantung pada tikus yang memasuki wadah ganjaran semasa penyampaian isyarat, di mana isyarat itu dihentikan. Petunjuk dihidupkan hingga 5 s. Selang antara percubaan dipilih secara pseudorandom dari taburan eksponensial terpotong dengan min 30 s. Setelah haiwan memberi tindak balas kepada> 80% isyarat, haiwan diberi makan iklan libitum di kandang rumah mereka dari titik itu sehingga akhir eksperimen. Selepas prestasi tugas stabil, kepekatan sukrosa ganjaran cecair dikurangkan dari 10% kepada 3%; jumlahnya tidak berubah. Perilaku dipantau setiap hari sehingga prestasi tugas asimtotik dicapai.

Pembedahan

Selepas prestasi tingkahlaku stabil, panduan dua hala yang boleh mensasarkan teras NAc telah ditanamkan secara kronik seperti yang diterangkan sebelumnya (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Secara ringkas, haiwan telah dibiakkan dengan isofluorane dan dimasukkan ke dalam kerangka stereotaxic dengan kepala rata. Lubang-lubang kecil dibor dua kali di tengkorak di 1.4 mm anterior dan ± 1.5 mm lateral dari Bregma. Lengan stereotaxic digunakan untuk tepat meletakkan cannulae ke dalam lubang-lubang ini dan kemudian menurunkannya ke dalam otak untuk kedalaman akhir 6 mm dari atas tengkorak (2 mm di atas NAc). Cannulae diadakan dengan skru tulang dan simen gigi. Dua jawatan berulir ditempatkan secara menegak pada tengkorak dan terbenam dalam simen gigi. Siaran ini dihubungkan dengan skru ke peringkat kepala yang mengandungi dua LED, yang membolehkan penjejakan video automatik semasa eksperimen. Haiwan-haiwan menerima enrolfloxacin antibiotik sebelum dan selepas pembedahan selepas 1. Selepas pembedahan, tikus telah diberikan minggu 1 untuk pulih sebelum tempoh latihan semula pembedahan yang ringkas pada tugas 2CS bermula.

Dadah

Dadah dibeli dari Sigma dan baru dibubarkan dalam salur steril 0.9% pada hari yang digunakan. Dos ubat setiap sisi adalah: "D1 agonist rendah," 0.1 μg SKF81297; "D1 agonist tinggi," 0.4 μg SKF81297; "Antagonis D1," 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist rendah," 1 μg quinpirole; "D2 agonist tinggi," 10 μg quinpirole; "Antagonis D2," raclopride 2.2 μg.

Prosedur mikroinjeksi

Seperti yang dinyatakan sebelumnya (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), tikus perlahan-lahan dihalang dengan tuala manakala penyuntik 33 telah dimasukkan ke dalam panduan cannulae supaya penyuntik diperluas 2 mm lebih jauh dari bahagian bawah panduan, mencapai pusat inti NAc. Selepas 1 min, larutan ubat 0.5 μL disuntik ke atas min 2 dengan pam jarot tepat. Dadah diberi min 1 untuk menyebar, selepas itu haiwan-haiwan tersebut dimasukkan ke dalam ruang pengendali. Perintah suntikan dadah adalah rawak pada tikus. Suntikan dilakukan dua kali seminggu (pada hari Selasa dan sama ada Khamis atau Jumaat), dengan satu sesi yang tidak disengajakan yang dijalankan pada hari sebelum setiap suntikan untuk memastikan tingkah laku itu pulih dari suntikan sebelumnya.

Penjejakan video

Pada hari ujian, kedudukan tikus dirakam menggunakan kamera overhead (30 bingkai / s) dan sistem penjejakan automatik (sama ada Plexon Cineplex atau Noldus Ethovision). Sistem ini mengesan kedudukan x dan y LED merah dan hijau yang melekat pada kepala tikus. Seperti yang dijelaskan sebelum ini (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann dan Nicola, 2014; Morrison dan Nicola, 2014), untuk menentukan kedudukan tikus di ruang operasi kami mengira centroid (titik tengah) antara LED untuk setiap bingkai video. Hilang kedudukan sehingga 10 bingkai berturut-turut diinterpolasi secara linear; jika> 10 bingkai berturut-turut hilang, data akan dibuang. Untuk setiap bingkai, kami kemudian mengira SD jarak kedudukan centroid dalam tetingkap temporal 200 ms. Apabila log diubah, nilai SD ini diedarkan secara bimodal, dengan puncak bawah mewakili zaman pergerakan dan puncak puncak. Kami kemudian memasukkan dua fungsi Gauss untuk pengedaran ini dan ambang pergerakan ditentukan sebagai titik di mana pengedaran atas dan bawah bertindih paling sedikit. Pergerakan ditakrifkan sebagai 8 bingkai berturut-turut di atas ambang ini.

Analisis data

Satu tikus gagal mencapai tahap prestasi pra-pembedahan selepas implan kannula dan dengan itu tidak tertakluk kepada mikrojeksi. The cannula dari tikus kedua menjadi tersumbat dan akibatnya beberapa mikrojeksi tidak dilakukan. Oleh itu, data diperolehi daripada microinjections 7 untuk beberapa eksperimen dan 6 untuk yang lain. Setem masa tingkah laku dan data kedudukan pengesanan video mentah telah dieksport dan analisis dilakukan dengan rutin tersuai dalam persekitaran pengkomputeran statistik R (R Core Team, 2013).

Dalam Angka 1B-E, kami mengira nisbah tindak balas kiu dengan membahagikan bilangan isyarat yang diberikan oleh bilangan isyarat yang dibentangkan dalam 15 min atau 1 h bin dan meringkaskannya sebagai sarana silang. Untuk menilai pemboleh ubah tugas yang mempengaruhi prestasi setiap ubat, kami menggunakan ANOVA berulang dengan nisbah tindak balas sebagai pembolehubah bergantung kepada dua faktor, jarak masa (1 dan 2 h) dan jenis isyarat (besar dan kecil). Post-hoc dua ekor berpasangan t-test digunakan dalam setiap keadaan ubat untuk menguji sama ada waktu sesi dan jenis isyarat (besar dan kecil) mempengaruhi nisbah tindak balas secara signifikan. Welch dua ekor t-tests digunakan untuk membandingkan nisbah tindak balas untuk setiap ubat untuk saline. Nilai P untuk post-hoc t- Pengujian diperbetulkan menggunakan prosedur pembetulan perbandingan Sidak. Had ambang kepentingan untuk semua ujian statistik ditetapkan pada p <0.05. Hasil dari semua ujian statistik dapat dilihat dalam Jadual Table11.

  

Rajah 1

D1 dan agonis dan antagonis reseptor D2, masing-masing mempromosikan dan melemahkan pendekatan cued untuk memberi ganjaran. (A) Skema tugas 2CS +. Masa tidak berskala. (B, C) Nisbah tindak balas purata sesi tunggal (% daripada isyarat yang dijawab) dalam tong masa min 15 untuk mengingatkannya ...

  

Jadual 1

Keputusan statistik.

Dalam Angka 2F, G, isyarat tanpa respon pertama kali ditandakan, dan "jeda" ditakrifkan sebagai percubaan ≥2 berturut-turut tanpa respon. Panjang jeda ditakrifkan sebagai selang masa antara isyarat dengan tindak balas. Masa kumulatif yang dibelanjakan dalam jeda dikira terhadap jeda jujukan berjisim (panel kiri), dan masa kumulatif min yang dihabiskan dalam jeda sepanjang hujung sesi dipaparkan di plot bar (panel kanan). ANOVA sehala dengan jenis dadah sebagai faktor digunakan untuk menilai sama ada bilangan jeda atau masa kumulatif yang dibelanjakan dalam jeda berbeza antara ubat-ubatan. Post-hoc Welch yang diperbetulkan Sidak dua sisi t- Pengujian telah digunakan untuk membandingkan kedua-dua nombor jeda dan jumlah masa yang dihabiskan dalam jeda di setiap ubat dan saline.

  

Rajah 2

D1 dan agonis reseptor D2 mengurangkan masa yang dibelanjakan dalam keadaan tidak responsif. (A-E) Rasters menunjukkan lima sesi contoh, satu untuk setiap ubat (dos yang tinggi sahaja). Setiap baris mewakili masa dimana isyarat meramalkan ganjaran besar (hitam) atau kecil (oren) ...

In Angka 4A, C, F, H, setiap percubaan t telah dikodkan sebagai menimbulkan respons (R +) atau gagal memperoleh respons (R-). Kami kemudiannya mengira kebarangkalian empiris berlakunya R + atau R- pada t+ 1. Prosedur ini menghasilkan langkah-langkah kebarangkalian 4, yang masing-masing dikaitkan dengan corak respons yang unik dan tidak ada tindak balas terhadap dua percubaan berturut-turut, t and t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Apabila kebarangkalian ini disusun supaya setiap couplet yang bermula dengan jenis tindak balas yang sama (R + atau R-) berada pada barisan yang sama dari matriks 2 × 2, setiap jumlah baris kepada satu; iaitu matriks adalah stokastik yang tepat. In Angka 4A, C, F, H, kami merancang (secara berasingan untuk setiap ubat) kebarangkalian min bagi setiap couplet dengan nilai baris matriks ini pada paksi yang sama. Sebagai contoh, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} berada pada paksi menegak kerana setiap couplet bermula dengan R +. Oleh kerana setiap baris setiap matriks bersamaan dengan satu, nilai matriks semua positif, dan tikus boleh bertukar bebas dari responsif (R +) kepada keadaan tidak responsif (R-), dan sebaliknya, matriks stokastik dapat menggambarkan Markov rantaian yang mana vektor kebarangkalian pegun π boleh dikira. Ini vektor kebarangkalian adalah anggaran kebarangkalian mencari tikus dalam keadaan responsif dan tidak responsif pada keadaan mantap rantai Markov (Rajah (Rajah3) .3). Untuk mengira komponen π, kita menukar setiap matriks, mendapati nilai eigen kiri matriks yang dipalar dan kemudian membahagikan nilai-nilai ini dengan jumlah mereka (yang memastikan bahawa komponen π sum ke 1). Bidang kebarangkalian min bagi setiap kumpulan rawatan digambarkan dalam Angka 4B, D, G, I. Oleh itu, kita mempunyai dua cara unik untuk mencirikan tingkah laku: oleh matriks stokastik, yang secara grafiknya menunjukkan kebarangkalian peralihan, dan oleh vektor kebarangkalian pegun, yang menghasilkan anggaran kebarangkalian bahawa tikus itu sama ada yang responsif atau tidak responsif negeri. Untuk membandingkan vektor-vektor kebarangkalian merentas dadah dan masa, kita menolak dua komponen π, suatu pendekatan yang memelihara maklumat mengenai arah relatif sepasang perkiraan kebarangkalian. Dalam Angka 4E, J, kami merancang median cross-session dan kuartil pertengahan perbezaan ini dalam setiap ubat secara berasingan untuk setiap sesi hr. Untuk menentukan setiap ubat sama ada vektor-vektor kebarangkalian ini berbeza antara jam pertama dan kedua sesi, kita membandingkan perbezaan mereka dengan ujian pangkat Wilcoxon berpasangan. Seterusnya, kami menjalankan ujian pangkat Wilcoxon yang tidak berpasangan (saline vs. drug) dalam setiap jam dan membetulkan nilai-nilai p 6 (satu untuk setiap ubat vs saline) dengan pembetulan Sidak.

  

Rajah 3

Skematik model Markov dua-negeri. Pada percubaan yang diberikan, seekor tikus boleh tinggal dalam responsif (lingkaran kiri dan anak panah gelung) atau keadaan tidak responsif (lingkaran kanan dan anak panah bergelombang) atau peralihan ke keadaan lain (anak panah antara kalangan). Setiap ...

  

Rajah 4

Agonis reseptor D1 dan D2 menggalakkan transistion daripada yang tidak responsif kepada keadaan responsif. (A, C, F, H). Grafik-graf ini menunjukkan kebarangkalian peralihan yang berkaitan untuk semua respons 4 kemungkinan / tidak ada pasangan jawapan, dikira dengan persamaan yang diberikan dalam ...

Dalam Angka 5A, B, isyarat yang ditanggapi oleh haiwan itu mula terpencil. Dalam Rajah Rajah5A, 5A, keterlambatan haiwan untuk memulakan pergerakan diarahkan ke bekas (bar kiri) dan untuk mencapai gantian ganjaran (bar kanan) dikira dan diplotkan sebagai bermakna silang silang. Dalam Rajah Rajah5B, 5B, kami mengira, untuk setiap percubaan, panjang lintasan (dalam cm) yang dibawa haiwan ke wadah dari kedudukannya pada awal permulaan. Kami kemudian mengira nisbah dua nilai: (A) jarak garis lurus antara kedudukan tikus pada permulaan isyarat dan tempat, dan (B) panjang lintasan sebenar yang diambil untuk sampai ke wadah. Nisbah A: B ini disebut sebagai nilai "kecekapan jalan"; mereka berkisar antara 0 hingga 1, dengan nilai mendekati 1 menunjukkan jalan yang lebih cekap (kurang litar). Kecekapan jalan digambarkan sebagai kaedah sesi silang untuk setiap jenis ubat. Untuk menilai sama ada masing-masing nilai latensi atau ukuran kecekapan jalan berbeza antara ubat, kami melakukan ANOVA sehala dengan ubat sebagai faktor. Dalam Rajah Rajah5C, 5C, bagi setiap percubaan dengan kemasukan ganjaran yang diberi ganjaran, kami mengira jumlah entri bekas 5 sebelum permulaan dan 5 selepas permulaan. Angka-angka ini kemudian ditukarkan kepada kadar (entri per s) dengan menjumlahkannya ke atas semua percubaan yang dihargai dalam sesi dan membahagikan nilai ini dengan bilangan ujian yang dihargai yang didarab dengan 5 s (panjang percubaan yang paling lama mungkin). Kadar purata rentas sesi bagi setiap ubat ditunjukkan di plot bar dalam Rajah Rajah5C.5C. Untuk membandingkan kedua-dua kadar ini, untuk setiap ubat, kami menggunakan ANOVA pengukuran berulang dengan selang waktu (selang sebelum dan selepas isyarat) sebagai pemboleh ubah bebas. Untuk membandingkan kadar kemasukan wadah antara garam dan ubat dalam setiap selang waktu, kami melakukan Welch's yang tidak diperbetulkan oleh Sidak t-test. Dalam Rajah Rajah5D, 5D, kami mengasingkan percubaan dengan panjang interval percubaan sebelumnya (ITI) dan menggabungkan nilai-nilai ini ke tong sampah 10. Kami kemudian menghitung nisbah tindak balas untuk percubaan dengan ITI yang jatuh di dalam setiap bin dan mengira makna rentas sesi bagi setiap dadah. Kami menggunakan nombor IT IT sebagai faktor dalam langkah ANOVA berulang untuk menilai sama ada, dalam setiap ubat, kebarangkalian tindak balas bervariasi sepanjang tempoh ITI. Dalam Rajah Rajah5E, 5E, untuk setiap percubaan kita mengira jarak keseluruhan yang dilalui (dalam cm) semasa ITI yang berlaku sebelum permulaan. Kemudian kami mengira jarak purata dalam sesi yang dijalani di isyarat-isyarat sebelumnya ITI yang mana haiwan itu bertindak balas, dan juga untuk isyarat yang tidak ditanggapi oleh haiwan tersebut. Untuk menilai sama ada jarak jarak jauh berbeza antara percubaan dengan dan tanpa tindak balas cued berikutnya, dalam setiap ubat yang kami gunakan berulang ANOVA dengan jenis tindak balas sebagai faktor. Seterusnya, kami lakukan post-hoc Sidak betulkan Welch's t-test untuk membandingkan purata panjang jalan yang dijalani untuk setiap jenis tindak balas (dadah vs saline).

  

Rajah 5

Para agonis dopamine meningkatkan lokomotif, namun peningkatan respon cue tidak dikaitkan dengan peningkatan lokomosi. (A) Kumpulan kiri bar menunjukkan kesan suntikan saline, D1 dan agonis D2 pada latency min untuk memulakan pergerakan selepas ...

Histologi

Haiwan terancam dengan Euthasol dan dipenggal dengan guillotine. Otak cepat dikeluarkan dari tengkorak dan kemudian diformalkan dalam formalin. Sebelum mengiris dengan cryostat, otak diprotiliskan oleh rendaman dalam 30% sucrose selama beberapa hari. Bahagian-bahagian (50 μm) telah bernoda untuk bahan Nissl untuk memvisualisasikan kannula dan trek penyuntik. Anggaran tapak suntikan bagi setiap haiwan ditunjukkan dalam Rajah Rajah66.

  

Rajah 6

Pembinaan semula tapak suntikan histologi. Rajah menggambarkan dua bahagian coronal otak tikus yang merangkumi majoriti tahap anterior-posterior NAc (0.8-2.8 mm anterior dari Bregma). Titik hitam mewakili anggaran lokasi ...

Kebarangkalian balas

Kami melatih tikus 8 untuk bertindak balas terhadap isyarat auditori yang berbeza yang meramalkan sama ada ganjalan sukrosa kecil atau besar (Rajah (Rajah1A) .1A). Walaupun haiwan itu tidak terhad kepada makanan, mereka bertindak balas terhadap hampir semua ramuan ramuan cecair 10% (Angka 1B, C, garis hitam) sementara tidak membezakan antara besar (Rajah (Rajah1B) 1B) dan kecil (Rajah (Rajah1C) 1C) ketersediaan ganjaran. Sebaliknya, dari hari pertama kepekatan ganjaran sukrosa dikurangkan dari 10% menjadi 3%, satu larian tegangan yang disiarkan telah diperhatikan merentasi ujian 2 h (Rajah 1B, C, garis kelabu). Terdapat sekurang-kurangnya dua penjelasan yang mungkin untuk kesan ini. Pertama, ia boleh disebabkan oleh keadaan kenyang sebagai haiwan terakru nutrien dengan tindak balas isyarat berturut-turut. Walau bagaimanapun, ini tidak mungkin kerana nutrien terakru dengan lebih cepat dengan 10% daripada ganjaran sukrosa 3% daripada jumlah yang sama, namun jangka hayatnya lebih ketara dengan 3% sucrose. Kemungkinan kedua, yang kami sukai, adalah bahawa 10% sukrosa cukup menguatkan untuk mengekalkan tindak balas sepanjang sesi, jumlah bersamaan 3% sukrosa tidak. Walau apa pun sebabnya, kesan larian membolehkan kami bertanya sama ada pengaktifan penerima reseptor dopamin menggunakan agonis eksogen meningkatkan nisbah tindak balas. Soalan ini tidak dapat dijawab dengan menggunakan ganjaran sukrosa 10% atau dalam haiwan yang terhad makanan kerana respon asas hampir kepada 100% dalam keadaan tersebut dan tidak dapat ditingkatkan.

Dengan prestasi masa yang stabil, 4 hari selepas bertukar kepada ganjaran sukrosa% 3, perbezaan dalam memberi maklum balas kepada isyarat ganjaran besar dan kecil jelas pada permulaan sesi (bandingkan Rajah Rajah1B1B dengan Rajah Rajah1C); 1C); perbezaan ini merosot apabila sesi berlangsung dan menanggapi kedua-dua jenis isyarat merosot. Perbezaan yang signifikan antara respon isyarat besar dan kecil juga terbukti dalam nisbah tindak balas purata sepanjang jam pertama sesi selepas salin (kawalan kenderaan) suntikan di NAc: subjek memberi respons kepada 54 ± 5% isyarat pahala yang besar dan untuk 33 ± 3% isyarat pahala yang kecil (Rajah 1D, E, meninggalkan lingkaran hitam). Kebarangkalian merespon kedua-dua isyarat adalah lebih rendah pada jam kedua; lebih-lebih lagi, nisbah tindak balas untuk isyarat besar dan kecil secara statistik tidak dapat dibezakan dalam tempoh ini (Rajah 1D, E, lingkaran hitam kanan; lihat Jadual Table11 untuk keputusan statistik). Oleh itu, haiwan memberi maklum balas lebih kepada isyarat yang meramalkan besar daripada ganjaran kecil hanya pada separuh pertama sesi.

Untuk meneliti corak temporal untuk menilai dengan lebih terperinci, kami membina plot raster yang menunjukkan masa setiap persembahan kiasan dan sama ada haiwan itu bertindak balas (raster atas, Rajah Rajah2A) 2A) atau tidak (raster bawah). Seperti ditunjukkan dalam sesi contoh sebelum salin telah disuntik, kedua-dua tindak balas dan kegagalan untuk bertindak balas biasanya berlaku dalam kelompok beberapa isyarat berturut-turut (Rajah (Rajah2A) .2A). Ini menunjukkan bahawa terdapat dua negeri yang menentukan kebarangkalian tindak balas: responsif dan tidak responsif. Selanjutnya, apabila sesi berlangsung, pengurangan kebarangkalian tindak balas adalah kerana tempoh masa yang lebih lama dibelanjakan dalam keadaan tidak responsif (Rajah (Rajah2A, 2A, raster atas). Untuk mengukur tempoh perubahan keadaan yang tidak responsif, kami merancang, untuk setiap sesi, masa kumulatif yang dibelanjakan dalam keadaan dijeda (tidak responsif) terhadap nombor jeda berurutan. Pada dasarnya semua sesi suntikan salin, garis-garis ini menjadi lebih curam menjelang akhir sesi, menunjukkan bahawa individu yang tidak responsif menjadi lebih lama apabila sesi berlangsung (Angka-angka 2F, G, garis hitam).

Untuk menilai sumbangan dopamin teras NAC kepada keputusan untuk bertindak balas terhadap ganjaran-isyarat ramalan, kami secara farmakologi meningkatkan atau menurunkan isyarat penerima D1 atau D2 dopamine oleh microinjecting agonis reseptor D1 SKF 81297 atau antagonis SCH 23390, atau DinoNXX reseptor quinpirole agonist atau raclopride antagonis. Kami mendapati bahawa kedua-dua agonis D2 dan D1 meningkat dengan ketara menanggapi isyarat (Rajah (Rajah1D, 1D, petak merah terang; Rajah Rajah1E, 1E, petak biru terang); khususnya, dos yang rendah setiap agonis meningkat bertindak balas hanya pada jam kedua, sedangkan dos yang tinggi meningkat merespon seluruh sesi (Rajah (Rajah1D, 1D, dataran merah terang terbuka; Rajah Rajah1E, 1E, dataran biru terang terbuka). Pada amnya, tindak balas kepada isyarat ganjaran yang besar dan kecil dinaikkan kepada darjah setara, dan ini adalah kes bagi kedua-dua agonis reseptor D1 dan D2 (Rajah 1D, E dan Jadual Table11).

Nisbah tindak balas ini disertai dengan corak responden yang berbeza berbanding dengan haiwan terawat salin (Angka 2B, C). Berbeza dengan keadaan kawalan, di mana masa yang dibelanjakan dalam keadaan tidak responsif meningkat ketika sesi berlangsung, tanggapan terhadap haiwan terancam agonis telah dikekalkan secara relatif untuk seluruh sesi, dengan peralihan yang singkat tetapi agak kerap ke keadaan yang tidak responsif (Rajah (Rajah2F, 2F, Agonis D1, garis merah terang; Rajah Rajah2G, 2G, Agonis D2, garis biru muda). Kedua-dua pihak agonis dengan ketara mengurangkan masa kumulatif yang dibelanjakan dalam keadaan jeda yang tidak responsif dan sebahagian besarnya menghalang peningkatan yang curam dalam masa kumulatif yang dibelanjakan dalam jeda yang berlaku pada jam kedua sesi dalam haiwan terawat salin.

Antagonis kepada reseptor D1 dan D2 mempunyai kesan yang bertentangan dengan para agonis. Para antagonis sangat berkurang bertindak balas kepada isyarat pada separuh pertama sesi, sambil meninggalkan reaksi pada separuh kedua tidak berubah (kemungkinan akibat kesan lantai) (Rajah (Rajah1D), 1D), segi tiga merah gelap; (Rajah (Rajah1E, 1E, segitiga biru gelap). Kedua-dua antagonis juga memanjangkan masa kumulatif yang dibelanjakan dalam keadaan tidak responsif (Angka-angka 2D, E, F, G).

Kebarangkalian peralihan

Peningkatan tindak balas kiu yang disebabkan oleh agonis D1 dan D2, serta masa yang lebih besar yang dibelanjakan dalam responsif daripada keadaan yang tidak responsif, boleh dijelaskan sama ada oleh peningkatan kebarangkalian peralihan daripada yang tidak responsif kepada keadaan responsif, atau sebaliknya, kebarangkalian penurunan peralihan dari responsif kepada keadaan tidak responsif (atau keduanya). Untuk menentukan yang mana ini adalah kes kami melaksanakan model dua keadaan Markov yang mudah (Rajah (Rajah3) 3) dengan mengira matriks peralihan kebarangkalian empirikal untuk pasangan 4 kemungkinan peristiwa berturut-turut: dua tindak balas cued yang berturut-turut (R + R +), tindak balas kepada isyarat yang diikuti dengan tindak balas tidak kepada petunjuk seterusnya (R + R-), bukan - tindak balas diikuti oleh tindak balas (R-R +), dan bukan tindak balas diikuti oleh bukan tindak balas (R-R-). Perhatikan bahawa R + R + dan R-R-sesuai dengan baki dalam keadaan responsif dan tidak responsif, masing-masing; dan bahawa R + R- dan R-R + sepadan dengan peralihan dari satu negeri ke yang lain. Kebarangkalian setiap pasangan hasil ini dikira dengan membahagikan bilangan pasangan yang berlaku dalam tetingkap masa tertentu (contohnya, jam pertama sesi) dengan bilangan kali pasangan pertama pasangan (contohnya, P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; lihat bahagian Kaedah analisis data). Perhatikan bahawa kebarangkalian peralihan daripada keadaan Oleh itu 1 tolak kebarangkalian baki dalam keadaan (contohnya, P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Oleh itu, dalam Rajah 4A, C, F, H, data pada paksi menegak graf kiri menunjukkan kebarangkalian (merentasi tikus) kebarangkalian mengekalkan atau beralih keluar dari keadaan responsif, sedangkan data pada paksi mendatar menunjukkan kebarangkalian mengekalkan atau beralih daripada keadaan yang tidak responsif .

Dalam jam pertama ujian tingkah laku, tikus yang dirawat saline cenderung untuk mengelompokkan reaksi mereka: jika mereka menjawab satu isyarat, kebarangkalian tindak balas pada isyarat seterusnya adalah lebih besar daripada tanggapan tidak (P_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; Rajah Rajah4A, 4A, paksi menegak); sebaliknya, jika mereka tidak bertindak balas terhadap isyarat, kebarangkalian tidak bertindak balas terhadap isyarat seterusnya adalah lebih besar daripada tanggapan (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; Rajah Rajah4A, 4A, paksi mendatar). Rawatan dengan sama ada agonis D1 atau D2 tidak mengubah kebarangkalian baki dalam keadaan responsif (R + R +) [atau, sama sekali, kebarangkalian peralihan kepada keadaan tidak responsif (R + R-)] berbanding dengan salin suntikan (Rajah (Rajah4A, 4A, paksi menegak). Walau bagaimanapun, haiwan yang dirawat secara agonis beralih dengan ketara lebih kerap daripada yang tidak responsif kepada keadaan responsif (dan, secara tetap, kekal dalam keadaan tidak responsif kurang kerap; Rajah4A, 4A, paksi mendatar).

Pada jam kedua sesi, tikus yang dirawat salin menunjukkan penurunan ketara dalam kebarangkalian bahawa mereka akan beralih dari yang tidak responsif kepada keadaan responsif berbanding jam pertama (Rajah (Rajah4C4C vs Rajah Rajah4A, 4A, paksi mendatar). Selain itu, mereka lebih cenderung untuk beralih dari responsif kepada keadaan yang tidak responsif dalam jam kedua berbanding yang pertama (Rajah (Rajah4C4C vs Rajah Rajah4A, 4A, paksi menegak). Oleh itu, semasa sesi berlangsung, di bawah keadaan kawalan penurunan dalam tindak balas (Rajah 1B, D) disebabkan oleh kedua-dua keadaan yang tidak responsif dan keadaan yang lebih pendek. Rawatan dengan mana-mana agonis D1 atau D2 mengalihkan kebarangkalian tindak balas pada jam kedua di sepanjang kedua paksi (Rajah (Rajah4C) .4C). Oleh itu, sedangkan pada jam pertama agonis meningkatkan kemungkinan peralihan dari keadaan yang tidak responsif tanpa mempengaruhi peralihan dari keadaan responsif, pada jam kedua, agonis kedua-dua peralihan meningkat dari keadaan yang tidak responsif dan transisi menurun daripada keadaan responsif-bermakna bahawa agonists kedua-duanya meningkatkan panjang negara responsif dan menurunkan panjang keadaan tidak responsif. Ketara, kesan agonis ini menyebabkan kebarangkalian peralihan jam kedua menyerupai mereka pada jam pertama dalam keadaan kawalan. Iaitu, agonis menghalang penurunan dalam menanggapi jam kedua dengan menghalang peralihan biasa ke arah kebarangkalian peralihan yang memihak kepada keadaan yang tidak responsif.

Kedua-dua D1 dan antagonis D2 beralih menanggapi pada jam pertama bersama kedua-dua paksi, menunjukkan bahawa mereka menggalakkan peralihan ke arah keadaan yang tidak responsif serta menghalang peralihan ke keadaan responsif (Rajah (Rajah4F) .4F). Yang menarik, dalam jam kedua, kebarangkalian peralihan dalam antagonis dan garam hampir sama (Rajah (Rajah4H), 4H), dan kebarangkalian peralihan pada haiwan-haiwan terapi antagonis tidak jauh berbeza dalam jam pertama dan kedua (Rajah (Rajah4F4F vs Rajah Rajah4H) .4H). Keputusan ini menunjukkan bahawa antagonis D1 dan D2 mendorong, pada jam pertama, satu set kebarangkalian peralihan yang hampir sama dengan yang biasanya berlaku pada separuh kedua sesi dalam keadaan kawalan, sepadan dengan hamparan panjang yang tidak responsif kepada isyarat .

Untuk membandingkan kebarangkalian peralihan ini dalam dadah dan saline, kami menyelesaikan setiap matriks ke dalam vektor kebarangkalian; iaitu, kita dianggarkan, dari matriks peralihan, kebarangkalian setiap tikus dalam setiap keadaan berada dalam keadaan responsif dan tidak responsif pada keadaan mantap rantai Markov (lihat Kaedah, analisis Data seksyen, dan Gambar Rajah3) .3). Dalam Angka 4B, D, adalah jelas bahawa dalam keadaan kawalan (saline), taburan kebarangkalian untuk keadaan responsif dan tidak responsif sangat bergeser ke arah keadaan tidak responsif pada jam kedua. Sebaliknya, kebarangkalian ini agak stabil dalam kedua-dua agonis di seluruh sesi. Dalam antagonis (Rajah 4G, saya), taburan kebarangkalian setiap negeri sangat bergeser ke arah keadaan yang tidak responsif di kedua-dua hr dan kebarangkalian ini hampir sama dengan mereka pada jam kedua dalam haiwan yang dirawat salin. Dalam Angka 4E, J kita tolak, untuk setiap sesi sesi dan setiap ubat, komponen vektor kebarangkalian ditunjukkan dalam Angka 4B, D, G, I. Oleh itu, nilai-nilai di atas dan di bawah sifar menunjukkan kebarangkalian lebih besar berada dalam keadaan responsif dan tidak responsif. Semasa jam pertama dalam garam, terdapat kebarangkalian hampir sama berada dalam keadaan responsif dan tidak responsif. Pada jam kedua, taburan kebarangkalian keadaan ini beransur-ansur beralih ke arah keadaan yang tidak responsif (Rajah (Rajah4E, 4E, meninggalkan titik hitam vs titik hitam kanan). Dalam dos yang tinggi sama ada agonis, terdapat peningkatan ketara dalam kebarangkalian berada di dalam keadaan responsif pada jam pertama berbanding dengan garam (Rajah (Rajah4E, 4E, titik kiri) dan ini dikekalkan dalam jam kedua sesi (Rajah (Rajah4E, 4E, titik kanan). Oleh itu, pengaktifan konstiputif penerima reseptor dopamin adalah mencukupi untuk mempromosikan dan mengekalkan keadaan responsif di bawah keadaan ketahanan normatif. Para antagonis mempunyai kesan sebaliknya; mereka dengan kuat dan mengalihkan kebarangkalian pengagihan kebarangkalian negeri ke arah keadaan tidak responsif dalam kedua-dua jam sesi pertama dan kedua. Selain itu, tidak ada perbezaan statistik antara kebarangkalian kebarangkalian keadaan di antagonis dan dalam garam semasa jam kedua sesi. Oleh itu, menghalang pengaktifan penerima reseptor dopamin mendorong keadaan tidak responsif dengan keberkesanan yang sama seperti pengalaman tugas dari semasa ke semasa dalam keadaan kawalan. Tambahan pula, pengaktifan reseptor yang sama dengan kuatnya menggalakkan peralihan kepada keadaan responsif kepada isyarat yang meramalkan ganjaran makanan walaupun tanpa keperluan kalori.

Cued dan locomotion uncued

Adalah mungkin bahawa kesan agonis mengakibatkan penyertaan masukan yang tidak diarahkan secara lebih baik kerana kenaikan tidak tertentu dalam lokomotif daripada meningkatnya tindak balas pendekatan yang diarahkan oleh penerima. Untuk membandingkan hipotesis ini, kami menggunakan data penjejakan video untuk memeriksa parameter pergerakan pasca-cue pada percubaan di mana haiwan itu bertindak balas kepada isyarat. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan secara statistik antara kawalan dan sesi rawatan agonis dalam kependaman untuk memulakan pergerakan selepas permulaan permulaan (Rajah (Rajah5A, 5A, bar kiri) atau latensi untuk mencapai bekas (Rajah (Rajah5A, 5A, bar kanan). Di samping itu, kecekapan jalan pergerakan cued (nisbah panjang garis lurus di antara haiwan dan bekas ke jalan yang sebenarnya diikuti oleh haiwan) tidak diubah oleh rawatan agonis (Rajah (Rajah5B) .5B). Oleh kerana pergerakan rawak yang tidak diarahkan, pergerakan rawak yang mengakibatkan kemasukan ruang masuk dijangka kurang langsung (dan dengan itu kurang cekap) dan / atau berlaku pada kependaman yang lebih lama, pemerhatian ini menunjukkan bahawa hewan yang dirawat agonis membuat gerakan diarahkan ke arah penerima ganjaran selepas isyarat dengan cara yang serupa dengan pergerakan pendekatan cued mereka dalam saline.

Kami seterusnya menilai sama ada kenaikan agonis yang disebabkan oleh penyertaan cued mungkin disebabkan oleh peningkatan tidak khusus. Menguji hanya percubaan dengan tindak balas, kami membandingkan kadar entri bekas di 5 s sebelum permulaan permulaan kepada kadar kemasukan dalam 5 selepas permulaannya. Agonis tidak meningkatkan kadar purata sama ada penyertaan spontan atau cued (Rajah (Rajah5C) 5C) yang mencadangkan bahawa kemasukan bekas masih berada di bawah kawalan kiasan dalam agonis. Bersama-sama, keputusan dalam Angka 5A-C menunjukkan bahawa peningkatan kebarangkalian pendekatan cued yang disebabkan oleh agonis tidak dikaitkan dengan faktor-faktor yang tidak spesifik seperti peningkatan lokomotif yang tidak diarahkan atau kadar entri bekas yang tidak diketahui.

Locomotion semasa ITI

Walaupun kenaikan yang disebabkan oleh agonis dalam menanggapi cued tidak dikaitkan dengan peningkatan lokomotif yang tidak diarahkan, kesimpulan ini tidak menghalang kemungkinan bahawa para agonists bagaimanapun mendorong peningkatan bersamaan dengan lokomotif yang tidak diarahkan ke dalam bekas. Untuk mengukur pergerakan semasa ITI, kami mula bertanya sama ada kebarangkalian tindak balas kiu berubah sebagai fungsi panjang ITI. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah Rajah5D, 5D, nisbah tindak balas (runtuh melalui isyarat besar dan kecil) adalah agak malar di seluruh jangkamasa panjang ITI dalam kedua-dua agonis dan saline. Seterusnya, kami mengira jarak purata perjalanan setiap ITI untuk setiap kumpulan rawatan, dan membandingkan kadar pergerakan ini merentasi ujian di mana tikus bertindak balas dan tidak bertindak balas terhadap isyarat berikutnya. Yang menarik, dalam keadaan kawalan (saline), terdapat lebih banyak pergerakan semasa ITI yang diikuti oleh pendekatan waduk cued (Rajah (Rajah5E, 5E, bar hitam kanan) daripada ketika haiwan gagal membuat pendekatan wadah yang berikutnya (Rajah (Rajah5E, 5E, meninggalkan bar hitam). Keputusan ini menunjukkan bahawa lokomotif tidak pasti berlaku dengan frekuensi yang lebih besar apabila haiwan itu berada dalam keadaan responsif.

Untuk menentukan sama ada proses ini melibatkan aktivasi penerima dopamine di NAc, kami menilai kesan agonis dopamine pada lokomotif semasa ITI. Agonist D1 secara signifikan meningkatkan pergerakan semasa ITIs kedua-duanya dengan dan tanpa respon seterusnya; Begitu juga, agonis D2 menyebabkan sama ada kenaikan yang ketara (percubaan tanpa tindak balas) atau trend kepada peningkatan (percubaan sambutan) (Rajah (Rajah5E) .5E). Oleh itu, agonis dopamine menyebabkan peningkatan secara keseluruhan pergerakan semasa ITI. Di hadapan para ahli agonis, lokomotif ini berlaku pada tahap yang sama sama ada haiwan itu kemudiannya bertindak balas, menunjukkan bahawa pergerakan ITI lebih sensitif terhadap pengaktifan penerima reseptor dopamine daripada reaksi cue. Secara keseluruhan, hasil yang ditunjukkan dalam Rajah Rajah55 mencadangkan bahawa, melalui mekanisme dalam NAc, pengaktifan penerima reseptor dopamine mengecewakan haiwan kedua-duanya ke arah kebarangkalian yang lebih tinggi untuk memberi respons kepada isyarat dan kadar spontan yang lebih tinggi, dan walaupun dopamin mempunyai kedua-dua kesan ini, kebarangkalian tindak balas yang lebih tinggi yang didorong oleh dopamin tidak akibat yang salah dari kadar pergerakan spontan yang lebih tinggi.

Dopamin NAC adalah perlu dan mencukupi untuk pendekatan taxed cued

Pendekatan yang ditekankan adalah sangat bergantung kepada unjuran dopamine mesolimbi dari VTA ke NAc hanya dalam keadaan yang sangat spesifik: mereka yang bertindak balas melibatkan "pendekatan yang fleksibel" (Nicola, 2010) [juga dikenali sebagai "cukai" (Petrosini et al., 1996) atau "bimbingan" (O'keefe dan Nadel, 1978) pendekatan; istilah "pendekatan taksi" akan digunakan di sini]. Pendekatan taksi merujuk kepada pergerakan yang diarahkan ke objek yang dapat dilihat dari lokasi permulaan yang berbeza-beza di setiap kesempatan. Yang penting, pendekatan taksi memerlukan otak untuk menghitung jalan pergerakan baru untuk setiap peristiwa pendekatan [tidak seperti pendekatan "praksis", "orientasi", atau "tidak fleksibel", yang berlaku apabila lokasi permulaan dan akhir tetap berlaku di semua peristiwa pendekatan (O'keefe dan Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. Kajian ini membuktikan kesimpulan bahawa NAc dopamin diperlukan untuk pendekatan cukai dalam empat cara. Pertama, manakala pergantungan pendekatan taxic pada dopamine mesolimbic pertama kali didirikan dengan menggunakan tugas rangsangan diskriminatif (DS) yang mengharuskan binatang itu untuk mendekati sebuah operandum (tuas atau hidung hidung) untuk mendapatkan ganjalan sukrosa yang disampaikan ke wadah yang berdekatan (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010, dalam tugas ini, haiwan hanya perlu mendekati wadah ganjaran itu sendiri. Seperti dalam tugas DS, isyarat ditunjukkan pada selang waktu yang panjang dan berubah-ubah, menghasilkan lokasi permulaan yang beragam pada permulaan isyarat kerana pergerakan haiwan mengenai ruang semasa selang intertrial (tidak ditunjukkan) —kondisi di mana tingkah laku pendekatan semestinya taktik. Pemerhatian kami bahawa suntikan antagonis reseptor dopamin D1 dan D2 ke teras NAc mengurangkan bahagian isyarat yang mana haiwan itu menyamai pemerhatian sebelumnya dengan tugas DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Sama seperti penemuan terdahulu dengan tugas kelewatan progresif (Wakabayashi et al., 2004), keputusan kami mengesahkan, dalam tugas yang lebih mudah, penyertaan kontinjensi pengendali eksplisit di lokasi yang berbeza dari laman penyampaian ganjaran bukanlah ciri tugas kritikal yang menjadikan tingkah laku pendekatan cukai bergantung kepada NAc dopamin.

Kedua, sementara kajian terdahulu dijalankan di haiwan yang dibatasi makanan, kerja sekarang menunjukkan bahawa pendekatan taksiran mengalami gangguan oleh suntikan antagonis NAc dopamine walaupun pada haiwan yang diberi iklan libitum akses ke chow. Oleh itu, ketergantungan pendekatan taksik pada dopamin mesolimbik bukanlah fungsi kekurangan nutrien atau keadaan kelaparan subjek. Sesungguhnya, hasil ini menyokong peranan dopamin mesolimbik dalam mempromosikan pendekatan yang sesuai untuk makanan berkalori tinggi walaupun tanpa keperluan homeostatik untuk kalori, menyokong hipotesis bahawa litar ini menyumbang kepada makan berlebihan dan kegemukan (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye dan Adan, 2014).

Ketiga, sedangkan kajian terdahulu menggunakan antagonis dopamine untuk menunjukkan bahawa NAc dopamin diperlukan untuk pendekatan taxis cued, dalam kerja ini kita menunjukkan bahawa peningkatan NAc D1 atau D2 pengaktifan penerima reseptor dengan suntikan agonis dari reseptor ini mencukupi untuk meningkatkan kebarangkalian petunjuk akan memperoleh pendekatan cukai. Eksperimen ini tidak mungkin dilakukan pada kebanyakan kajian terdahulu kerana tikus yang dihadkan oleh makanan bertindak balas terhadap hampir 100% isyarat yang pasti meramalkan nutrien, mengenakan siling pada kesan agonis yang berpotensi. Walau bagaimanapun, apabila ramalan sukrosa dibuat kurang dipercayai dalam tugas "rangsangan probabilistik" (PS) di mana PS meramalkan ganjaran sukrosa 10% pada hanya 15% percubaan, kebarangkalian tindak balas adalah lebih rendah, dan blokade farmakologi pengambilan dopamin meningkatkan kebarangkalian ini (Nicola et al., 2005). Dalam kajian ini, tikus diberi makan iklan libitum dan ganjaran untuk menjawab reaksi adalah 3% dan bukannya 10% sucrose. Di bawah syarat-syarat ini, walaupun isyarat-isyarat pasti meramalkan ganjaran, haiwan bertindak balas kepada sebilangan kecil petunjuk daripada di bawah syarat-syarat sukrosa 10% yang dibatasi makanan atau XNUMX, menghapuskan kesan siling dan membenarkan kita menilai kesan agonis pada pendekatan taxed cued. Selaras dengan keputusan dari tugas PS, suntikan agonis dopamine di teras NAc menghasilkan peningkatan teguh dalam penunjuk balas. Oleh itu, keputusan yang ada sekarang menegaskan bahawa pengaktifan penerima reseptor dopamine NAC adalah perlu dan mencukupi untuk mempromosikan pendekatan taxed cued, menyokong kesimpulan terdahulu bahawa dopamine mesolimbi adalah sebahagian daripada mekanisme kausal untuk memulakan pendekatan taxis (du Hoffmann dan Nicola, 2014).

Keempat, pemerhatian kami bahawa agonis D1 dan D2 mempunyai kesan yang sangat serupa yang berlawanan dengan kesan antagonis D1 dan D2 mempunyai implikasi penting untuk kesimpulan mengenai kekhususan kesan ubat. Dalam kebanyakan kajian sebelumnya, antagonis D1 dan D2 yang disuntik mikro mempunyai tingkah laku yang sangat serupa (Hiroi dan White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex dan Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) dan elektrofisiologi (du Hoffmann dan Nicola, 2014) kesan. Kerana kepekatan antagonis yang disuntik diperlukan untuk memerhatikan kesan adalah lebih tinggi daripada pemalar ubat-ubatan ini untuk reseptor sasaran mereka, kesamaan kesan antagonis D1 dan D2 menimbulkan persoalan spesifik mereka: ada kemungkinan bahawa ubat-ubatan itu sama-sama mengikat sama reseptor dopamin, atau kepada kelas reseptor ketiga yang bukan penerima reseptor dopamin. Dalam kes pertama, mengaktifkan salah satu reseptor tidak menghasilkan kesan tingkah laku; dalam kes yang kedua, mengaktifkan bukan reseptor harus menghasilkan kesan tingkah laku. Walau bagaimanapun, kami mendapati bahawa agonists D1 dan D2 kedua-duanya menghasilkan kesan tingkah laku, dan kesannya sama antara satu sama lain dan tepat bertentangan dengan antagonis. Ia akan menjadi luar biasa jika ubat-ubatan 4 yang berlainan semua bertindak pada reseptor sasaran yang sama. Oleh itu, senario yang lebih mungkin ialah semua dadah bertindak secara khusus pada reseptor sasaran mereka.

Kesan agonis dopamin tidak disebabkan oleh peningkatan secara umum dalam pergerakan

Komplikasi yang berpotensi dengan tafsiran bahawa agonis dopamine yang dipromosikan memberi penerangan adalah kesannya mungkin disebabkan peningkatan pergerakan umum, mengakibatkan entri kemasukan palsu yang akan berlaku sama ada isyarat atau nota telah dibentangkan. Sesungguhnya, dalam keadaan kawalan, data penjejakan video yang diperolehi semasa sesi mendedahkan bahawa kadar pergerakan semasa selang intertial dikaitkan dengan asas percubaan-oleh-percubaan dengan kebolehan kemasukan kebakaran semasa pembentangan isyarat berikutnya. Selain itu, agonis meningkatkan kedua-dua pergerakan semasa selang antara percubaan dan kebarangkalian tindak balas kiu. Salah satu cara untuk menolak kesan motor yang umum adalah menggunakan rangsangan ramalan yang tidak memberi ganjaran (NS) untuk menunjukkan bahawa tindak balas kepada persembahan NS tidak ditingkatkan oleh para agonis. Kami tidak termasuk NS dalam reka bentuk kami. Kami menghipnotis bahawa kami telah melakukannya, kami akan melihat peningkatan dalam pergerakan semasa NS (seperti yang berlaku semasa intertrial interval) tetapi tidak peningkatan kemasukan bekas. Hipotesis ini didasarkan pada beberapa pemerhatian yang menunjukkan bahawa kebarangkalian kemasukan yang meningkat selepas pembentangan isyarat bukan hasil dari peningkatan pergerakan umum. Pertama, peningkatan pergerakan semasa interval percubaan yang disebabkan oleh agonis telah dihancurkan dari kenaikan respon, yang berlaku walaupun semasa selang-seling yang diikuti dengan tidak bertindak balas terhadap isyarat (Rajah (Rajah5E) .5E). Kedua, kebarangkalian entri peti kemas yang tidak dibaca semasa ITI tidak meningkat oleh para agonis (Rajah (Rajah5C) .5C). Akhirnya, dibandingkan dengan entri yang diarahkan, penyertaan yang disebabkan oleh peningkatan pergerakan secara umum akan dijangka berlaku pada latensi yang lebih lama selepas permulaan permulaan, dan haiwan itu dijangka mengikuti jalan yang lebih lurus dari lokasinya di permulaan ke bekas; Walau bagaimanapun, agonis tidak menambah latensi kemasukan isyarat (Rajah (Rajah5A) 5A) dan kecekapan jalan pergerakan menurun (Rajah (Rajah5B) .5B). Bersama-sama, hasil-hasil ini menunjukkan bahawa kenaikan entri kemasukan cued yang disebabkan oleh para agonis bukan disebabkan oleh peningkatan dalam pergerakan. Penjelasan yang lebih berkemungkinan adalah bahawa beberapa peristiwa locomotor spontan adalah pendekatan takik ke arah objek dalam ruang, dan kebarangkalian pendekatan sedemikian telah meningkat oleh para agonis sama seperti kebarangkalian pendekatan taksiran sebagai tindak balas kepada isyarat yang telah dibentangkan secara jelas kami telah meningkat.

Kurangnya perbezaan pendapat dalam memberi maklum balas kepada ramalan besar dan kecil

Satu lagi perbezaan di antara tugas semasa dan kajian terdahulu kami menggunakan tugas DS dan PS ialah kami menyampaikan dua ganjaran-isyarat ramalan, yang meramalkan jumlah sukrosa besar dan kecil, bukannya satu petunjuk-ramalan ramalan dan satu rangsangan yang tidak ganjaran-ramalan ( NS). Kami termasuk isyarat ganjaran ganda-ramalan dalam reka bentuk tugas untuk menilai sama ada manipulasi reseptor NAc dopamine secara berbeza mempengaruhi kelakuan yang dicetuskan oleh petunjuk ramalan magnitud ganjaran yang berbeza. Bagaimanapun, kita tidak dapat menjalankan analisis sedemikian kerana haiwan itu tidak membezakan antara kedua-dua isyarat. Apabila ganjarannya adalah 10% sukrosa, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam nisbah tindak balas antara isyarat ramalan besar dan kecil-ganjaran; dan apabila ganjarannya adalah sukrosa 3%, perbezaan kecil (~ 20%) diperhatikan hanya pada jam pertama sesi (Rajah (Rajah1) .1). Pemerhatian ini berbeza dengan tingkah laku khas dalam tugas DS menggunakan rangsangan pendengaran yang sama, di mana haiwan bertindak balas terhadap> 80% persembahan DS dan <10% persembahan NS (Nicola, 2010). Baru-baru ini, kami mendapati bahawa dalam tugas yang serupa dengan yang sekarang, menggunakan dua rangsangan pendengaran yang sama tetapi dengan satu petunjuk ramalan ganjaran bergantung pada kemasukan wadah dan satu NS, tindak balas terhadap NS agak tinggi (> 20%; tidak ditunjukkan ). Tindak balas tinggi ini (dibandingkan dengan nisbah tindak balas NS yang rendah dalam tugas DS dengan keperluan operan eksplisit) kemungkinan disebabkan oleh beberapa tahap generalisasi antara petunjuk ramalan dan bukan ramalan, serta kurangnya kemungkinan tindak balas operan. Ketiadaan kontingensi seperti itu bermaksud bahawa isyarat memberi tindak balas lebih sukar dan memerlukan lebih sedikit usaha daripada memberi isyarat dalam tugas DS, yang berpotensi menjelaskan perbezaan kebarangkalian tindak balas NS. Sekiranya> 20% nisbah tindak balas untuk NS adalah biasa, maka nisbahnya lebih tinggi apabila petunjuk meramalkan sejumlah kecil ganjaran, tepat seperti yang diperhatikan dalam kajian ini.

Penurunan dalam bertindak balas dari masa ke masa boleh menjadi kesan seperti kepupusan

Ciri yang menarik dari tingkah laku yang diperhatikan dalam diri kita iklan libitum Haiwan yang diberi makan ayam adalah penurunan kebarangkalian tindak balas kiu sepanjang sesi 2, yang jauh lebih jelas apabila ganjarannya adalah sukrosa 3% daripada ketika sukrosa 10%. Tikus yang diberikan akses percuma ke sukrosa menunjukkan penurunan yang sama pada kadar menjilat dari awal sesi, yang disebabkan oleh pemadaman: mekanisme pengesanan nutrien selepas pemangkin kepada otak, mengakibatkan pengurangan penggunaan (Smith, 2001). Walau bagaimanapun, pemadaman tidak mungkin menyumbang penurunan dalam tindak balas yang diperhatikan di sini kerana pengambilan nutrien yang lebih besar apabila 10% sukrosa adalah ganjaran yang dijangka akan menghasilkan penurunan yang lebih cepat dalam bertindak balas daripada apabila sukrosa 3% dihantar, tetapi yang bertentangan berlaku (Rajah (Rajah1) .1). Satu lagi penjelasan yang mungkin adalah bahawa penurunan itu adalah kesan seperti kepupusan yang disebabkan oleh penyerahan reagen yang tidak mencukupi untuk mengekalkan tindak balas pada ujian-ujian berikutnya. Walaupun kita tidak mempunyai bukti langsung bahawa ini adalah kes, semata-mata berhenti menyampaikan sukrosa juga mengakibatkan penurunan dalam tindak balas (tidak ditunjukkan). Walaupun kesan kepupusan benar ini lebih pesat daripada yang diperhatikan di sini, kursus masa lampau yang lebih perlahan dalam kes ini akan dijangkakan kerana sejumlah kecil sukrosa telah dihantar. Lebih-lebih lagi, apabila kepekatan sukrosa yang lebih tinggi (10%) dihantar, hampir tidak ada penurunan yang diamati, selaras dengan idea bahawa 3% sucrose reinforcers adalah magnitud yang tidak mencukupi untuk mengekalkan tindak balas.

Sukrosa% 3 yang kurang mengukuh daripada 10% tidak menghairankan, memandangkan bukan sahaja sukrosa% 3 kurang disukai berbanding air daripada 10% (Sclafani, 1987), tetapi juga bahawa sukrosa% 10 mungkin akan lebih kuat mengaktifkan proses pemantauan yang mengesan pengambilan nutrien, yang boleh menyumbang kepada pengukuhan walaupun tanpa rasa (de Araujo et al., 2012; Sclafani dan Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Proses-proses ini mempromosikan isyarat dopamine dan pada hakikatnya kelihatan bertanggungjawab keupayaan pengukuhan sukrosa nutrisi untuk mengekalkan prestasi tugas nisbah progresif kepada tahap yang lebih besar daripada para pengukuh yang tidak berkhasiat manis (Beeler et al., 2012). Sesungguhnya, ramalan prediksi sukrosa memaparkan lebih banyak pembebasan dopamin dalam NAc daripada petunjuk ramalan pemanis yang tidak bergizi (McCutcheon et al., 2012) dan, di bawah beberapa keadaan, sukrosa itu sendiri menghasilkan lebih banyak pembebasan dopamin daripada pemanis (Beeler et al., 2012). Keputusan ini menunjukkan bahawa isyarat dopamin yang dilemahkan semasa sesi sucrose 3% (berbanding 10%) boleh bertanggungjawab terhadap kemerosotan seperti kepupusan dalam bertindak balas apabila kepekatan sukrosa yang rendah digunakan.

Selaras dengan hipotesis ini, pengaktifan dan penghambatan reseptor dopamin berinteraksi dengan kesan seperti kepupusan. Suntikan agonis reseptor dopamine D1 atau D2 kedua-duanya meningkatkan kadar permulaan (jam pertama) yang bertindak balas dan mengurangkan berkurangnya penurunan normal dalam menanggapi dari jam pertama hingga jam kedua berbanding dengan keadaan kawalan (Rajah 1D, E), pada dasarnya menghalang kesan seperti kepupusan. Sebaliknya, suntikan antagonis D1 atau D2 mengurangkan kadar tindak balas pada jam pertama sesi kepada nilai-nilai yang tidak dapat dibezakan daripada yang biasa diperhatikan pada jam kedua, pada dasarnya meniru dan / atau mempercepat kepupusan. Satu kemungkinan adalah bahawa teras NAC dopamin adalah sebahagian daripada mekanisme tetulang yang menghalang kepupusan. Idea ini selaras dengan peranan dopamin yang dicadangkan sebagai isyarat ralat ramalan ganjaran, yang dianggap sebagai asas untuk perubahan yang dipelajari dalam perwakilan saraf nilai yang diramalkan oleh rangsangan (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Ia juga konsisten dengan peranan dopamin dalam "reboosting" perwakilan nilai tersebut (Berridge, 2012). Sebaliknya, agonis dopamin akan dijangka secara aktif mengaktifkan reseptor dopamin, dengan itu meniru dopamine "tonik" yang dipanggil; walaupun agonis akan mengaktifkan reseptor dopamine pada masa ganjaran itu dihantar, mereka juga akan mengaktifkan reseptor ke tahap yang sama pada setiap masa yang lain. Adalah sukar untuk mengonsepkan bagaimana isyarat berterusan itu boleh ditafsirkan sebagai ralat ramalan atau sebagai isyarat "reboosting" yang berfungsi untuk menunjukkan bahawa peristiwa mengukuhkan diskrit telah berlaku.

Hipotesis alternatif adalah bahawa ubat-ubatan dopamin tidak mengganggu tetulang, tetapi dengan mekanisme neural yang secara langsung mengaktifkan tingkah laku pendekatan cued. Cadangan ini disokong oleh kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa sebahagian besar (hampir separuh) neuron NAc teruja dengan isyarat dalam tugas DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann dan Nicola, 2014; Morrison dan Nicola, 2014); Tambahan pula, dalam pendekatan pengawalan cued serupa dengan yang digunakan di sini (iaitu, tanpa kontinjensi tindak balas pengendali), perkadaran yang sama neuron NAc teruja (Caref dan Nicola, 2014). Menggunakan penjejakan video, kami menegaskan bahawa kegembiraan ini mendahului bermulanya pendekatan lokomotif dan meramalkan kependaman di mana ia akan berlaku (McGinty et al., 2013; du Hoffmann dan Nicola, 2014; Morrison dan Nicola, 2014). Lebih-lebih lagi, suntikan antagonis dopamine ke NAc mengurangkan magnitud ekuiti ini sambil merosakkan keupayaan untuk memulakan pendekatan cued (du Hoffmann dan Nicola, 2014). Keputusan-keputusan ini menunjukkan bahawa dopamin secara langsung memudahkan penggambaran cue yang ditimbulkan oleh neuron NAc yang mendorong pendekatan, mungkin dengan menjadikan mereka lebih meriah sebagai tindak balas kepada input glutamatergik (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Oleh itu, rawatan neuron NAc dengan agonis reseptor dopamine mungkin telah meningkatkan kebarangkalian perilaku pendekatan cued dengan meniru kesan neuromodulatory dari dopamine endogen dan dengan itu meningkatkan magnitud geli yang ditimbulkan oleh isyarat.

Corak tindak balas berkumpulan mungkin disebabkan oleh turun naik dalam tahap dopamin tonik

Ciri lain dari prestasi tugas haiwan adalah bahawa tindak balas dan non-respons terhadap isyarat tidak disebarkan secara rawak, tetapi tampaknya dikelompokkan menjadi ledakan beberapa respons berturut-turut atau bukan tindak balas. Dalam keadaan kawalan (suntikan kenderaan atau tanpa suntikan), kelompok tindak balas lebih lama dan lebih kerap menjelang permulaan sesi, menjadi lebih pendek dan kurang kerap menjelang akhir sesi; dan semestinya sebaliknya untuk kelompok bukan tindak balas. Corak ini menunjukkan bahawa terdapat dua keadaan, responsif dan tidak responsif (Rajah (Rajah3), 3), yang berfluktuasi dengan jangka masa minit, dan yang beralih dari kecenderungan awal ke arah keadaan yang responsif kepada kecenderungan kemudian ke arah keadaan yang tidak responsif. Suntikan agonis dopamine mempromosikan keadaan responsif dengan mengurangkan kebarangkalian peralihan ke keadaan tidak responsif (guguran tindak balas panjang) dan meningkatkan kebarangkalian peralihan ke keadaan responsif (memendekkan kelompok tidak tindak balas), sedangkan antagonis mempunyai kesan yang bertentangan. Akibat yang paling menonjol dari kesan agonis berlaku pada jam kedua sesi, apabila ubat-ubatan itu kelihatan menghalang kecenderungan peningkatan normal ke arah keadaan yang tidak responsif: kebarangkalian peralihan jam kedua terus menyerupai mereka pada jam pertama bukan beralih ke arah memihak kepada keadaan yang tidak responsif. Sebaliknya, antagonis mempunyai kesan terbesar mereka pada jam pertama, apabila mereka menyebabkan kebarangkalian peralihan untuk memihak kepada keadaan yang tidak responsif, serupa dengan kebarangkalian peralihan yang biasanya berlaku pada jam kedua.

Kesan agonis dan antagonis dopamin pada kebarangkalian peralihan adalah konsisten dengan hipotesis bahawa keadaan sambutan adalah fungsi penderita reseptor dopamin. Oleh itu, apabila tahap dopamin NAc mencapai dan melebihi ambang, haiwan itu berada dalam keadaan responsif; di bawah ambang ini, haiwan itu berada dalam keadaan tidak responsif. Menguji hipotesis ini memerlukan tahap mengukur tahap dopamine sebagai haiwan melakukan ini atau tugas yang sama; hipotesis meramalkan bahawa tahap dopamin perlu lebih tinggi semasa kluster tindak balas daripada kluster bukan tindak balas. Walaupun pengetahuan tentang kajian microdialysis sebelumnya tidak diperiksa sama ada turun naik tahap dopamin berkorelasi dengan kebarangkalian pendekatan taksiran tempatan, siasatan terdahulu mendapati bahawa paras dopamin NAc lebih tinggi apabila pelet makanan jatuh ke dalam bekas di 45 s atau 4 selang min (kedua-dua keadaan mungkin memerlukan pendekatan cukai untuk mendapatkan makanan pada setiap perbicaraan) daripada apabila makanan disediakan secara bebas (keadaan yang meminimumkan keperluan untuk pendekatan cukai) (McCullough dan Salamone, 1992). Kajian yang mempunyai keperluan kadar respons tindak balas operan telah menghasilkan keputusan yang agak bercanggah, dengan beberapa mengamati korelasi positif antara kadar tindak balas bertindak dan tahap dopamin (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) dan yang lain mencari pengecualian terhadap hubungan yang dicadangkan ini (Salamone et al., 1994; Sepupu dan Salamone, 1996; Ahn dan Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Penjelasan yang berpotensi untuk ketidaksesuaian ini adalah bahawa tugas pengendali yang berbeza melibatkan keperluan untuk pendekatan cukai ke darjah yang berbeza (Nicola, 2010); korelasi dengan tahap dopamin mungkin menjadi lebih kuat untuk kebarangkalian pendekatan cukai berbanding dengan kadar tindak balas operan.

Cadangan yang berkaitan adalah bahawa tahap dopamin tonik bukan sahaja memacu kadar lebih pantas untuk bertindak balas (atau lebih mungkin kebarangkalian pendekatan cukai), tetapi juga tahap dopamin ditetapkan oleh kadar tetulang (Niv et al., 2005, 2007), idea yang baru-baru ini mendapat sokongan eksperimen (Hamid et al., 2016). Sehubungan itu, paras dopamin dalam haiwan yang bekerja untuk pengukuhan berkhasiat harus lebih rendah iklan libitum-fed daripada pada binatang lapar [seperti yang sebenarnya dalam kasus (Ostlund et al., 2011)], dan lebih rendah apabila penguat adalah sukrosa 3% daripada apabila ia adalah isipadu bersamaan 10% sukrosa. Tahap dopamin yang dicadangkan dalam sukrosa 3% boleh mengakibatkan tindak balas rantai, dengan dopamin rendah yang menyebabkan kebarangkalian rendah merespon sebarang isyarat yang diberikan; kegagalan untuk bertindak balas pada gilirannya memacu kadar pengukuhan dan oleh itu tahap dopamin masih rendah, dan oleh itu kebarangkalian tindak balas pada pembentangan isyarat seterusnya juga menjadi lebih rendah. Hasilnya akan menjadi pengurangan progresif dalam kadar tindak balas yang serupa dengan yang diperhatikan di sini.

Kesimpulan: Pendekatan taxis Cued adalah model penyiasatan peraturan mesoprak dopamin oleh negara nutrien

Kebarangkalian tindak balas yang bergantung kepada dopamine dalam iklan libitumHaiwan yang diperhatikan di sini sesuai dengan banyak kajian terkini mengenai peraturan neuron dopamin oleh utusan, seperti kolesistokinin, orexin, ghrelin, leptin, insulin dan peptida mirip glukagon, yang menandakan status nutrien tubuh yang dikesan melalui pelbagai mekanisme. Secara umum, isyarat yang melaporkan defisit nutrien meningkatkan aktiviti neuron dopamin, sedangkan isyarat yang melaporkan kenyang atau kelebihan nutrien menurunkannya (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Kepekaan yang luar biasa dari mesoprak dopamin yang memberi isyarat kepada keadaan nutrien adalah konsisten dengan cadangan bahawa kebarangkalian tingkah laku bergantung dopamine mesolimbik dapat berubah dengan serta-merta akibat dari nilai, berbanding dengan keadaan nutrien, penguat (Berridge, 2012). Kami memerhatikan bahawa pengukuhan nilai rendah yang dihantar kepada haiwan yang sated menyebabkan kebarangkalian tindak balas turun naik yang ditenggelami pada penurunan keseluruhan dalam kebarangkalian tindak balas. Pemerhatian ini, ditambah pula dengan peralihan yang dramatik dalam respons dan kebarangkalian peralihan yang dihasilkan oleh suntikan agonis dan antagonis dopamine ke NAc, menunjukkan bahawa, di bawah keadaan kita, tahap dopamin diadakan pada tahap rendah oleh mekanisme penderiaan nutrien. Kawalan paras dopamin oleh parameter-parameter ini dan lain-lain (seperti kadar tetulang baru-baru ini) boleh menghasilkan paras dopamin yang berubah-ubah di sekitar ambang untuk menimbulkan tindak balas, menyebabkan tindak balas kiu dan tidak tindak balas berlaku dalam kluster. Paradigma tingkah laku yang kami gunakan di sini-mesolimbic pendekatan dependen dopamine yang bergantung kepada sukrosa iklan libitumOleh itu, haiwan adalah sangat ideal untuk penyiasatan lanjut mengenai peraturan dinamika dopamin oleh keadaan nutrien, kadar tetulang, dan parameter lain, dan mekanisme yang menyebabkan kesan pembolehubah NAc dopamine.

Pernyataan konflik kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan itu dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Kerja ini disokong oleh geran dari NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Yayasan Keluarga Klarman, dan NARSAD kepada SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin memodulasi aktiviti dan susunan input sinaptik neuron dopamine tengah semasa mempromosikan selera makan. J. Clin. Melabur. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Eflux Dopamine dalam nukleus akrab selama kepupusan dalam-sesi, bergantung hasil, dan instrumental berasaskan kebiasaan merespon ganjaran makanan. Psychopharmacology (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Bidang HL, Nicola SM (2008). Neuron amygdala basolateral memudahkan tingkah laku mencari ganjaran oleh inti nukleus yang menimbulkan neuron. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. Beel JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Rasa tidak digenggam dari pemakanan gagal untuk mengekalkan sifat-sifat makanan mengukuhkan. Eur. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
5. Berridge KC (2012). Dari kesilapan ramalan untuk kesungguhan insentif: pengiraan mesolimbic motivasi ganjaran. Eur. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Otak yang tergoda makan: keseronokan dan keinginan litar dalam kegemukan dan gangguan makan. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: bagaimana televisyen mempengaruhi wabak obesiti. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Pengiklanan televisyen dan penjenamaan. Kesan terhadap tingkah laku makan dan pilihan makanan pada kanak-kanak. Selera 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
9. Cawangan SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Sekatan makanan meningkatkan glutamat reseptor-pengantara meletupkan tembakan neuron dopamin. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioids memandu pendekatan terkondisi kepada ganjaran kalori yang tinggi hanya jika tiada pemanduan homeostatik, dalam Mesyuarat Tahunan Persatuan Neurosains (Washington, DC:).
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin berfungsi sebagai antara muka antara fisiologi keadaan dan isyarat dopamin fasic. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin mengawal dopamin fasik dan nukleus accumbens isyarat yang ditimbulkan oleh rangsangan makanan-ramalan. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Penglibatan dopamine strolat ventrolateral dalam permulaan dan pelaksanaan pergerakan: satu penyiasatan microdialysis dan tingkah laku. Neurosains 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Fungsi tingkah laku dopamin yang berlainan dalam nukleus accumbens dan striatum ventrolateral: penyiasatan microdialysis dan tingkah laku. Neurosains 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptin mengawal keseimbangan tenaga dan motivasi melalui tindakan di litar neural yang berbeza. Biol. Psikiatri 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Melanocortin pusat memodulasi aktiviti mesokortikolimbik dan tingkah laku mencari makanan di dalam tikus. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. de Araujo IE (2016). Pertubuhan litar tetulang gula. Physiol. Behav. [Epub sebelum cetakan]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Paksi dopamine usus: sistem peraturan untuk pengambilan kalori. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptin mengawal nilai ganjaran nutrien. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Sebuah array microelectrode yang boleh dikendalikan dengan murah untuk rakaman unit serentak dan infusi ubat dalam nukleus otak yang sama dengan tikus yang berkelakuan. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamine menyegarkan ganjaran mencari dengan mempromosikan pengujaan yang ditimbulkan oleh pengarang dalam nukleus accumbens. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Enzim analog 1 seperti glucagon Exendin-4 menyempurnakan rangsangan locomotor yang disebabkan oleh nikotin, pembebasan dopamine accumbal, keutamaan tempat yang dikondisikan serta ekspresi pemekaan locomotor dalam tikus. PLOS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amphetamine merendahkan ambang ganjaran stimulasi otak (BSR) dalam tikus yang lebih suka alkohol (P) dan -nonpreferring (NP): peraturan oleh reseptor D-sub-1 dan D-sub-2 di dalam nukleus accumbens. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A di daerah tegmental ventral meningkatkan tindak balas dopamine terhadap kokain dan mempromosikan pengambilan diri kokain. Psychopharmacology (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Peraturan leptin bagi laluan dopamin mesoaccumbens. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Sekatan D1 / D2 reseptor dopamine dalam nukleus accumbens melemahkan kesan antinociceptive of agonist reseptor cannabinoid dalam amygdala basolateral. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Dopamin Mesolimbic menandakan nilai kerja. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinin yang digabungkan dengan serotonin dalam batas hipotalamus melambangkan pembebasan dopamine sambil meningkatkan asetilkolin: mekanisme pemasukan yang mungkin. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
29. Hiroi N., White NM (1991). Pilihan tempat amfetamin dikondisikan: pembezaan perbezaan subtip penerima reseptor dopamine dan dua kawasan terminal dopaminergik. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Isyarat reseptor leptin dalam neuron dopamine tengah mengawal makan. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Pengaktifan kooperatif dopamin D1 dan reseptor D2 meningkatkan penembakan spesis nukleus accumbens neurons melalui subunit G-protein βγ. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Terdapat dalam talian di: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Antagonisme reseptor Ghrelin membekalkan stimulasi locomotor kokain dan amphetamine, pelepasan dopamin accumbal, dan pilihan tempat yang dikondisi. Psychopharmacology (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Ghrelin yang diberikan secara periferal mendorong kesan bimodal ke atas sistem dopamine mesolimbi bergantung kepada keadaan makanan yang konsumtif. Neurosains 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
34. Kenny PJ (2011). Mekanisme ganjaran dalam obesiti: pandangan baru dan arah masa depan. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Peranan otot mengakibatkan dopamine reseptor D1 dan D2 dalam paradigma instrumental dan Pavlovian yang berpatutan. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Basal dan makan-membebaskan pelepasan dopamin dalam tikus nukleus accumbens tertekan oleh leptin. Eur. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Agonis CCK-B, BC264, meningkatkan dopamin dalam akusatif nukleus dan memudahkan motivasi dan perhatian selepas suntikan intraperitoneal pada tikus. Eur. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Pengambilan pesta yang berselang-akses dengan cecair tinggi lemak manis tidak memerlukan reseptor opioid atau dopamine dalam accumbens nukleus. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptin bertindak melalui penerima reseptor leptin-mengekspresikan neuron hipotalamik lateral untuk memodulasi sistem dopamine mesolimbi dan menyusukan makan. Metab Sel. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Reseptor Dopamine D1 dan D2 di inti teras dan inti mengetuai pemindahan Pavlovian-instrumental. Belajar. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
41. Liao RM (2008). Pembangunan keutuhan tempat yang dikondisi disebabkan oleh penyerapan intra-accumbens amphetamine dilemahkan oleh penyerapan dopamine D1 dan antagonis reseptor D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Peranan nukleus mengakibatkan dopamin dalam menanggapi jadual pengendali berterusan: kajian neurokimia dan tingkah laku. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Penglibatan nukleus mengakibatkan dopamin dalam aktiviti motor yang disebabkan oleh persembahan makanan secara berkala: kajian microdialysis dan tingkah laku. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sucrose-predictive cues menimbulkan pelepasan dopamine phasic yang lebih besar daripada petunjuk sakarin-prediktif. Sinaps 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Pencerobohan mencari ganjaran dengan isyarat dan pengekodan kedekatan di dalam nukleus accumbens. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulin di kawasan tegegalal ventral mengurangkan pemakanan hedonik dan menekan kepekatan dopamin melalui reuptake meningkat. Eur. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Perasaan tentang makanan: kawasan ventral tegmental dalam ganjaran makanan dan makan emosi. Trend Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, DJ Reiner, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amylin memodulasi sistem dopamine mesolimbi untuk mengawal imbangan tenaga. Neuropsychopharmacology 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Satu rangka kerja untuk sistem dopamin mesencephal berdasarkan pembelajaran Ibrani ramalan. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neurons dalam nukleus accumbens menggalakkan pemilihan bias untuk objek yang lebih dekat. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Penglibatan langsung sistem oreksinergik dalam pengaktifan laluan dopamin mesolimbi dan tingkah laku yang berkaitan yang disebabkan oleh morfin. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
52. Nicola SM (2010). Hipotesis pendekatan yang fleksibel: penyatuan usaha dan hipotesis yang memberi respon terhadap peranan nukleus yang mengakibatkan dopamin dalam pengaktifan tingkah laku mencari ganjaran. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Peningkatan yang kontras: kesan fisiologi dopamine striatal? Rawatan Tisu Sel 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Modulasi dopaminergik keceriaan neuron di striatum dan nukleus accumbens. Annu. Wahyu Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Bidang HL (2005). Nukleus accumbens pelepasan dopamin diperlukan dan mencukupi untuk menggalakkan tindak balas tingkah laku kepada isyarat ganjaran-ramalan. Neurosains 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Berapa cepat untuk bekerja: semangat tindak balas, motivasi dan dopamin tonik, dalam Sistem Pemprosesan Maklumat Neural 18, ed. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., editor. (Cambridge, MA: Press MIT;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonik dopamin: kos peluang dan kawalan semangat tindak balas. Psychopharmacology 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). The Hippocampus sebagai Peta Kognitif. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, NP Murphy, Balleine BW, Maidment NT (2011). Tahap dopamin ekstraselular di sub rantau sub-aliran striatal dalam motivasi dan kos tindak balas semasa penyaman instrumental. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamine D1- dan catalepsi yang bergantung kepada D2 dalam tikus memerlukan reseptor NMDA berfungsi dalam steroid korpus, accumbens nukleus dan substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Hipokretin-1 setempat memodulatkan kepekatan dopamine terminal dalam shell accumbens nukleus. Depan. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptin menggalakkan pengangkut dopamin dan aktiviti tyrosine hydroxylase di dalam nukleus accumbens tikus Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Sumbangan Cerebellar untuk pemprosesan acara ruang: labirin morris air dan T-maze. Eur. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Peranan pembezaan dopamine D1 dan D2 reseptor dalam nukleus akrab dalam prestasi perhatian pada tugas masa reaksi siri lima pilihan. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Pentadbiran sistem ghrelin meningkatkan dopamine ekstraselular di dalam cangkang tetapi bukan subdivisi teras nukleus accumbens. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Pentadbiran pusat NPY atau kenaikan agonis selektif NPY-Y5 dalam vivo tahap monoamine ekstraselular dalam kawasan-kawasan yang memproyeksikan mesokortikolimbi. Neuropharmacology 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
67. Pasukan Teras R (2013). R: Bahasa dan Alam Sekitar untuk Pengkomputeran Statistik. Yayasan Pengkomputeran Statistik. Terdapat dalam talian di: http://www.R-project.org/ (Diakses 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopamine release semasa tuas instrumental menekan untuk makanan tetapi tidak makan makanan percuma. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
69. Schultz W. (1998). Isyarat ganjaran ramalan neuron dopamin. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Substrat saraf ramalan dan ganjaran. Sains 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
71. Sclafani A. (1987). Rasa karbohidrat, selera makan, dan obesiti: gambaran keseluruhan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
72. Sclafani A. (2013). Isyarat nutrien gut-otak. Appetition vs. satiation. Selera 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Peranan pemakanan nutrien sensing dalam merangsang selera makan dan pilihan makanan penyaman. Am. J. Physiol. Regul. Integriti. Comp. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Pentadbiran amphetamine ke striatum ventral memudahkan interaksi tingkah laku dengan isyarat visual tanpa syarat pada tikus. PLOS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin secara langsung menargetkan kawasan tegar ventral untuk meningkatkan motivasi makanan. Neurosains 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Peranan ghrelin dalam ganjaran makanan: kesan ghrelin pada sucrose pentadbiran diri dan dopamin mesolimbic dan ekspresi gen reseptor asetilkolin. Penagih. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelin berinteraksi dengan neuropeptide Y Y1 dan reseptor opioid untuk meningkatkan ganjaran makanan. Endokrinologi 153, 1194-1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Litar selok-belok yang mendasari ganjaran makanan dan kesan pengambilan ghrelin: unjuran dopaminergik VTA-accumbens memediasi kesan ghrelin terhadap ganjaran makanan tetapi bukan pengambilan makanan. Neuropharmacology 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis dan makna menjilat. Selera 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Kajian microdialysis nukleus menujukkan teras dan dopamine shell semasa pengendali bertindak dalam tikus. Neurosains 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Penguatkan positif yang diantarkan oleh neuron dopamine tengah memerlukan pengaktifan reseptor D1 dan D2 dalam nukleus akusatif. PLOS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Sumbangan rangkaian ganjaran otak kepada wabak obesiti. Neurosci. Biobehav. Wahyu 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
83. Wakabayashi KT, Bidang HL, Nicola SM (2004). Penyisipan peranan nukleus menimbulkan dopamin dalam menjawab ganjaran-ramalan ramalan dan menunggu ganjaran. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Bidang HL (2004a). Kesan yang berlainan daripada suntikan antagonis reseptor dopamin dan glutamat di dalam nukleus accumbens menunjukkan mekanisme saraf yang mendasari tingkah laku yang diarahkan oleh isyarat. Eur. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Bidang HL, Nicola SM (2004b). Kawasan tegegal ventral diperlukan untuk tingkah laku dan nukleus yang menimbulkan tindak balas saraf neuron kepada isyarat insentif. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]