Rev Reformasi Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.
Abstrak
Ketagihan dadah mempunyai kesan kesihatan dan sosial yang serius. Pada tahun-tahun terakhir 50, pelbagai teknik telah dibangunkan untuk memodelkan aspek-aspek khusus tingkah laku pengambilan dadah dan telah banyak menyumbang kepada pemahaman asas neurobiologi penyalahgunaan dadah dan ketagihan. Dalam dua dekad yang lalu, model baru telah dicadangkan dalam usaha untuk menangkap aspek yang lebih tulen dari tingkah laku seperti ketagihan dalam haiwan makmal. Matlamat kajian ini adalah untuk memberikan gambaran mengenai prosedur-prosedur praplinikal yang digunakan untuk mengkaji penyalahgunaan dadah dan ketergantungan dan menggambarkan kemajuan baru-baru ini yang telah dilakukan dalam mengkaji aspek-aspek yang lebih spesifik terhadap tingkah laku ketagihan pada haiwan.
Kata kunci: Model haiwan; pergantungan; ketagihan; ubat penyalahgunaan
Pengenalan
Ketagihan dadah merupakan cabaran sosial yang luar biasa, bukan sahaja disebabkan oleh akibat yang berkaitan dengan kesihatannya tetapi juga kerana kesan sosioekonomi dan undang-undang terhadap masyarakat. Ketergantungan adalah fenomena manusia yang tidak boleh diterbitkan semula dalam suasana makmal tanpa kekangan yang tidak dapat dielakkan. Walau bagaimanapun, beberapa ciri tingkah laku sindrom ini boleh dimodelkan dengan memuaskan dalam haiwan makmal. Dengan cara ini, pelbagai teknik telah dibangunkan untuk memodelkan aspek spesifik tingkah laku pengambilan dadah. 1,2 Kemungkinan mengkaji tingkah laku ini dalam haiwan telah menyumbang kepada pemahaman dasar neurobiologi pengambilan dadah dan sistem otak yang terlibat dalam sifat ganjaran bahan psikoaktif. Walau bagaimanapun, matlamat utama penyelidikan penyalahgunaan dadah adalah untuk mendedahkan mekanisme ketagihan; Oleh itu, dalam dua dekade yang lalu, model-model baru telah dicadangkan dalam usaha untuk menangkap aspek-aspek yang lebih tulen dari tingkah laku seperti kecanduan di haiwan makmal. 2
Matlamat kajian ini adalah untuk memberikan gambaran mengenai prosedur-prosedur praplinikal yang digunakan untuk mengkaji penyalahgunaan dadah dan ketergantungan dan menggambarkan kemajuan baru-baru ini yang telah dilakukan dalam mengkaji aspek-aspek yang lebih spesifik terhadap tingkah laku ketagihan pada haiwan.
Model botol pilihan percuma
Model botol pilihan bebas adalah kaedah pentadbiran sendiri yang tidak terhad kepada larutan pentadbiran oral dan paling kerap digunakan dalam penyelidikan ketagihan alkohol. Kaedah ini adalah noninvasive, secara teknikal mudah, dan menggunakan laluan pentadbiran di mana manusia menggunakan etanol. Kaedah pentadbiran sendiri etanol oral hadir dan membuktikan keabsahan sebagai model penggunaan alkohol manusia, kerana subjek boleh memilih sama ada untuk meminum alkohol dan juga jumlah yang ditelan sepanjang masa pendedahan. Model ini boleh digunakan untuk menyiasat kesan jangka pendek atau jangka panjang pendedahan kepada etanol, serta mekanisme neurobiologi yang berkaitan dengan penyalahgunaan alkohol dan ketagihan. 1 Di samping itu, kaedah ini juga berguna untuk prospek rawatan farmakologi untuk pencegahan pengambilan alkohol yang berlebihan, yang menunjukkan keabsahan ramalan mereka. 3
Richter & Campbell, 4 in1940, adalah yang pertama melaporkan bahawa tikus makmal secara sukarela menggunakan etanol. Mereka menunjukkan bahawa tikus memperuntukkan minuman mereka antara botol air dan botol yang mengandungi larutan etanol cair, yang berasal dari ujian keutamaan dua botol. Penggunaan alkohol oleh tikus biasanya dinilai oleh teknik ini, di mana penyelesaian alkohol dan air terdapat di kandang rumah mereka, dengan makanan yang terdapat iklan libitum. Sebagai alternatif, haiwan boleh mempunyai akses bersamaan dengan air dan beberapa botol lain yang mengandungi kepekatan etanol yang berbeza. Kaedah bebas pilihan, menggunakan satu atau lebih botol untuk menawarkan etanol, berguna untuk menganggarkan pengambilan secara sukarela dan spontan, kerana haiwan itu tidak dipaksa untuk meminum cecair tersebut. 5 Secara umum, ia telah menunjukkan bahawa penggunaan alkohol bertambah apabila bilangan alkohol alternatif yang lebih tinggi disampaikan. 6
Pengambilan pengambilan etanol biasanya dilakukan dengan menimbang air dan botol etanol sekali setiap jam 24. Keutamaan alkohol ditakrifkan dari segi pengambilan etanol dalam g etanol / kg berat badan / hari, dan peratusan jumlah cecair yang digunakan. 7 Walau bagaimanapun, kesan etanol tidak hanya bergantung kepada jumlah etanol yang digunakan oleh tikus atau tetikus dalam jam 24 tetapi juga pada masa dan pola minum, diukur masing-masing oleh frekuensi pendekatan kepada larutan etanol dan jumlahnya digunakan setiap pendekatan minum. 8 Penggunaan kedua-dua kriteria ini bertujuan untuk menghapuskan berat sebelah haiwan dengan penggunaan alkohol yang tinggi kerana berat badan kecil atau pengambilan cairan tinggi. 7
Rodents yang dikaji di bawah keadaan akses berterusan kepada penyelesaian umumnya tidak cukup minum untuk mencapai kepekatan darah etanol melebihi 80 mg / dL (tikus) atau 100 mg / dL (tikus), yang boleh dianggap sebagai minuman berlebihan dalam tikus dan tikus, masing-masing . 9,10 Telah ditunjukkan bahawa penggunaan etanol meningkat dengan akses sekejap. Model akses sekejap (setiap tempoh 24-jam yang lain) ke etanol dalam tikus menyebabkan pola minum penggunaan etanol tinggi (9 g / kg / hari). 11 Banyak bukti menunjukkan bahawa membenarkan akses kepada etanol secara terputus-putus dapat memberikan cara metodologi untuk meningkatkan pengambilan. 12
Kepekatan alkohol adalah satu lagi masalah kritikal dalam prosedur ini, kerana kepekatan rendah boleh dimakan kerana rasa manisnya yang lembut dan kepekatan yang tinggi ditolak kerana rasa yang rasanya. Oleh itu, biasanya dianggap bahawa kepekatan etanol di bawah 4% (v / v) tidak akan mewujudkan kepekatan darah yang cukup tinggi untuk menyebabkan kesan farmakologi yang relevan, dan kepekatan dalam lingkungan 8-12% adalah piawai yang sesuai untuk penggunaan oleh tikus . Kerana sebahagian besar strain pemangsa biasanya tidak minum dari penyelesaian etanol yang sangat tertumpu, beberapa prosedur telah dibangunkan untuk melatih tikus untuk secara lisan mengatur sendiri jumlah alkohol yang berkaitan dengan farmakologi, termasuk pembentukkan konsentrasi etanol menaik dan sekatan masa terpaksa pendedahan kepada etanol. 1,6
Satu lagi cara untuk meningkatkan penggunaan etanol melibatkan manipulasi nilai insentif penyelesaian dengan meningkatkan kesesuaiannya; ini boleh dicapai dengan menambahkan agen perisa yang manis, seperti sukrosa atau sacarin, kepada larutan etanol. Kepekatan pemanis boleh disimpan secara berterusan atau semakin berkurangan sepanjang tempoh pendedahan. 12
Adalah penting untuk diperhatikan bahawa sejak lewat 1940, ketegangan tikus telah dibuat oleh pembiakan selektif untuk keutamaan etanol yang tinggi. Sejak itu, beberapa jenis tikus dan tikus telah dipilih untuk keutamaan etanol tinggi berbanding rendah dan digunakan dalam beratus-ratus penerbitan dalam bidang ketagihan alkohol. 13
Pemakanan cecair
Dalam kajian klasik Lieber & DeCarli, 14 etanol ditambah dalam kepekatan tinggi ke diet cecair yang menjadi sumber pemakanan tunggal, memaksa tikus atau tikus untuk mengambil etanol yang terdapat dalam diet. Diet telah dibuat sedemikian rupa sehingga nilai pemakanannya mengatasi sifat larutan alkohol yang larut dan menghasilkan pengambilan alkohol sehingga 14-16 g / kg / hari.
Dalam kajian yang lebih baru yang dilakukan oleh Gilpin et al., 15 tikus dibenarkan ad libitum akses ke diet etanol-cair 9.2% (v / v) di mana 41% kalori diet berasal dari etanol. Penulis menunjukkan bahawa pengambilan purata harian diet 9.2% (v / v) alkohol adalah 79.04 ± 3.64 mL sepanjang hari percubaan, yang bersamaan dengan pengambilan etanol 9.52 ± 0.27 g / kg / hari. Kepekatan alkohol dalam darah yang dihasilkan adalah 352 mg / dL, diukur dua jam selepas permulaan kitaran gelap, dan berhampiran 80 mg / dL 8 jam selepas permulaan kitaran cahaya. Oleh itu, walaupun penggunaan diet cair lebih rendah semasa fasa cahaya, tikus cukup dimakan untuk mengekalkan konsentrasi alkohol darah yang relevan secara farmakologi. Pengambilan etanol semasa pendedahan cecair diet juga dapat meningkatkan alkohol operator bertindak balas apabila tikus diuji semasa pengeluaran dari diet cair.
Di samping keupayaan untuk menghasilkan gejala pengeluaran somatik spesifik dalam haiwan yang sihat, 16,17 dan membolehkan kajian sifat-sifat etanol pengukuhan dan motivasi, 15 teknik pemakanan alkohol sebagai sebahagian daripada diet cecair membawa kepada paras alkohol darah yang menyerupai keadaan klinikal dan membolehkan percubaan percubaan banyak komplikasi patologi yang disebabkan oleh alkohol, seperti penyakit hati berlemak alkohol, berbagai gangguan metabolik akibat alkohol, dan interaksi etanol dengan pelarut industri, ubat-ubatan yang biasa digunakan, dan nutrien. 18
Wap alkohol
Model penyedutan wap alkohol telah dibangunkan dalam usaha untuk mendorong keadaan pergantungan alkohol. 19,20 Protokol ini menggunakan sistem penyedutan wap alkohol yang tersedia secara komersial untuk mendedahkan tikus atau tikus ke wap etanol. Penyedutan wap alkohol adalah prosedur tanpa invas yang membolehkan kawalan dos, tempoh, dan corak pendedahan seperti yang ditentukan oleh penguji, dan tidak terhad oleh kecenderungan haiwan untuk secara sukarela mengkonsumsi alkohol. Apabila pemberhentian pendedahan wap alkohol, haiwan menunjukkan tanda-tanda toleransi dan ketergantungan fizikal dan boleh diuji untuk pelbagai tingkah laku yang berkaitan dengan pantang larangan motivasi, akut dan berlarutan. 21
Gilpin et al. 15 tikus terdedah kepada wap alkohol untuk jam 4 dan kepekatan alkohol yang diukur dalam ditafsir otak dan sampel darah yang dikumpulkan dari vena ekor pada selang 30 minit semasa pendedahan 4 jam, serta jam 8 selepas penamatan pendedahan wap alkohol. Mereka mendapati tahap maksimum alkohol yang diperolehi dalam darah dan otak semasa pendedahan wap adalah 208 ± 15 mg / dL dan 215 ± 25 mg / dL masing-masing. Lapan jam selepas pendedahan pendedahan wap alkohol, paras darah dan otak-alkohol kembali ke garis dasar pra-wap, kira-kira 0%.
Gilpin et al. 15 juga tikus terdedah kepada wap alkohol sekejap kronik untuk memodel keadaan manusia di mana pendedahan alkohol berlaku dalam satu siri pengambilan lanjutan diikuti dengan tempoh pengeluaran. Wap telah dihantar pada jadual yang terputus-putus (pada 6: 00 pm, di 8: 00 am) untuk tempoh minggu 4. Pendedahan kronik kepada wap seketika menimbulkan pentadbiran alkohol yang lebih tinggi daripada pendedahan wap berterusan. 22 Tahap alkohol darah dinilai melalui pensampelan vein ekor, dan nilai-nilai etanol yang disejat (mL / h) ke dalam ruangan wap diselaraskan seperti yang diperlukan untuk mengekalkan paras alkohol darah dalam julat 125-250 mg / dL. Para penulis menggunakan prosedur operan untuk menguji aspek motivasi ketergantungan alkohol. Pendedahan wap meningkat tindak balas pengendali untuk alkohol oral 10% w / v apabila tikus diuji pada jam pengeluaran 6-8 semasa hari ujian selepas wap. Kajian terdahulu yang menggunakan model wap alkohol sekejap-sekejap menunjukkan bahawa gejala-gejala pergantungan motivasi terdapat pada tikus pada titik masa pengeluaran akut, seperti yang dibuktikan oleh tingkah laku yang meningkat seperti kecemasan, peningkatan alkohol, dan peningkatan kesediaan untuk bekerja untuk alkohol pada awal semasa pengeluaran akut, walaupun haiwan masih mempunyai alkohol dalam darah mereka daripada pendedahan wap. 21-25 Semua model haiwan ketergantungan alkohol adalah, sebenarnya, model komponen pergantungan alkohol.
Model pendedahan uap mempunyai kesahan muka yang lemah, karena hewan terpaksa menggunakan etanol. Aspek yang paling menarik dari model ini adalah kesahan ramalannya (betapa baiknya model haiwan meramalkan mekanisme dan rawatan berpotensi untuk keadaan manusia). Sebagai contoh, acamprosate, ubat yang menghalang pengambilan minum dalam alkohol manusia melalui penindasan keinginan, dengan berkesan menindas minuman alkohol oleh tikus yang dibuat bergantung kepada alkohol melalui penyedutan wap, tetapi tidak dalam kawalan tidak bergantung yang tidak terdedah kepada wap alkohol. 26
Pentadbiran kendiri kendiri
Prosedur yang paling langsung untuk menilai sifat pengukuhan suatu bahan adalah dengan menguji sama ada haiwan akan berfungsi (secara umum, ini bermaksud untuk menekan tekan) untuk mendapatkan bahan tersebut. Penggunaan model pentadbiran diri ubat untuk mengkaji ketagihan adalah berdasarkan andaian bahawa ubat bertindak sebagai penguat; iaitu, mereka meningkatkan kemungkinan tingkah laku yang mengakibatkan kelahiran mereka. Oleh itu, pemberian ubat sendiri dilihat sebagai tindak balas operan yang diperkuat oleh kesan ubat tersebut, dan merupakan prosedur biasa untuk mengkaji pengambilan ubat sukarela pada haiwan makmal. Di bawah prosedur ini, seekor haiwan melakukan tindak balas, seperti menekan tuas, yang memberikan dos ubat. Diasumsikan bahawa ubat-ubatan mempunyai persamaan fungsional dengan penguat lain - seperti makanan - yang secara tradisional telah dipelajari dalam bidang penyediaan operasi oleh Skinner pada tahun 1930-an. 27
Pengendalian pengendalian telah digunakan sebagai model haiwan ketagihan dadah sejak 1960s. Minggu 28 dijelaskan, dalam 1962, satu teknik untuk pentadbiran morfin sendiri dalam intravena dalam tikus. Sejak itu, pentadbir kendiri telah ditunjukkan untuk heroin, 29,30 kokain, 31-33 amphetamine, 34 nikotin, 35-37 etanol, 38-40 dan delta-9-THC. 41
Pentadbiran diri intravena dianggap sebagai model eksperimen yang paling boleh dipercayai dan ramalan untuk penilaian kesan penguat dadah pada haiwan. 27 Kaedah ini menunjukkan muka yang tinggi dan kesahan ramalan bagi penilaian sifat penguatkan dadah. Walau bagaimanapun, penilaian kesahihan ramalan model kendiri diri untuk mengesan kesan terapeutik berpotensi bahan dalam rawatan penagihan dadah adalah terhad oleh fakta bahawa sangat sedikit ubat-ubatan yang tersedia untuk tujuan ini, dan, pada masa ini, hampir sepenuhnya terhad kepada alkohol atau rokok. 1,27
Alat yang digunakan dalam menjalankan prosedur pentadbiran diri pengendali ubat terdiri daripada ruang yang tersedia secara komersial yang dikenali sebagai kotak pengendali atau kotak Skinner. Dewan mempunyai panel yang dilengkapi dengan tuil yang ditekan oleh binatang itu dan menghantar respons yang akan mengaktifkan pam infusi dan menyampaikan dos ubat. Sistem lain berdasarkan tindak balas yang lain, seperti hidung poking untuk tikus atau pecking cakera untuk merpati, juga boleh digunakan. Penyampaian ubat boleh diprogramkan untuk memadankan kejadian-kejadian lain, seperti lampu atau nada, sebagai rangsangan diskriminatif dan / atau penegak sekunder. Ubat ini biasanya disampaikan melalui kateter intravena, walaupun laluan lain juga boleh digunakan, seperti laluan oral untuk etanol atau penyedutan untuk nikotin. 27,36
Pentadbiran diri intravena melibatkan pembedahan implan kateter ke dalam urat jugular. Kateter dilalui secara subkutan ke belakang tikus, di mana ia keluar melalui sayatan kecil dan dilekatkan pada alas plastik yang dapat dipasang di dalam sistem abah-abah. Selepas pembedahan, haiwan-haiwan tersebut dibenarkan untuk pulih selama beberapa hari di kandang rumah mereka, dengan akses percuma ke makanan dan air, sebelum prosedur pengkondisian dimulakan. Lubang di siling ruang operasi membenarkan laluan dan pergerakan bebas kateter yang ditambat, yang dihubungkan ke putar yang tidak seimbang dan pam infusi. 27,36
Fasa pertama model ini adalah pemerolehan tingkah laku operan. Untuk tujuan ini, haiwan dilatih dalam peneguhan berterusan di mana setiap tindak balas (tuas menekan) diperkuat dengan penyampaian infus ubat (pemberian sendiri intravena) atau setetes penyelesaian (pemberian sendiri oral). Pemerolehan ubat-ubatan sendiri sensitif terhadap manipulasi persekitaran dan farmakologi. Contohnya, Covington & Miczek 42 melaporkan bahawa sebilangan besar tikus terdahulu yang terdedah kepada kokain (15.0 mg / kg intraperitoneally, sekali setiap hari untuk hari 10) memperoleh pengambilan diri kokain daripada kawalan haiwan yang menerima prakawatan dengan garam.
Dalam paradigma pentadbiran diri, jadual nisbah progresif (PR) digunakan untuk menilai motivasi untuk mendapatkan ubat. Jadual peneguhan PR dilaksanakan melalui peningkatan jumlah respons yang diperlukan untuk mendapatkan penyampaian infus ubat. Contohnya, Richardson & Roberts 43 mencadangkan algoritma untuk setiap infus kokain berturut-turut untuk menghasilkan serangkaian tuntutan tindak balas yang meningkat yang akan bermula dengan nisbah satu dan meningkat dengan cukup cepat sehingga tikus tidak memenuhi kriteria tindak balas berturut-turut dalam 60 minit, selama 5 jam sesi. Perkembangan nisbah adalah 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… Nisbah yang terakhir diselesaikan, yang menghasilkan final infusi, ditakrifkan sebagai titik putus. Dalam protokol pentadbiran diri, titik putus dalam jadual PR mencerminkan motivasi haiwan untuk menguruskan ubat sendiri.
Baru-baru ini, kami menggunakan jadual PR untuk menilai kemungkinan kenaikan di titik putus untuk penyediaan nikotin intravena pada haiwan yang terdedah kepada tekanan berubah-ubah. Selepas fasa pemerolehan dan penyelenggaraan, pentadbiran diri mengikut jadual PR peneguhan ubat dinilai. Perkembangan keperluan tindak balas mengikuti algoritma 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Tikus mempunyai 60 minit untuk berjaya menyelesaikan setiap keperluan nisbah. Infusi terakhir yang disampaikan ditakrifkan sebagai titik putus. 36,37 Dalam kajian kami, jadual PR mendedahkan peningkatan yang ketara dalam titik pecah pada tikus yang terdedah kepada stres berbanding kawalan, menunjukkan bahawa pendedahan kepada stres dapat meningkatkan motivasi untuk pentadbiran diri nikotin. Data-data ini konsisten dengan penemuan lain yang menunjukkan bahawa pendedahan kepada empat episod tekanan kekalahan meningkatkan titik pecah kokain semasa jadual PR. 42 Begitu juga, ia telah menunjukkan bahawa tikus yang terdedah kepada tekanan kejutan kaki telah meningkatkan titik pecah PR untuk heroin berbanding dengan kawalan mereka. 44
Protokol pentadbiran diri juga boleh digunakan untuk mengukur kesan menguatkan dadah di bawah syarat-syarat akses yang berpanjangan (biasanya 24 jam) dalam jadual penguat berterusan, yang dikenali sebagai pesta. Keputusan dari makmal kami menunjukkan bahawa pretreatment dengan kokain meningkat pengambilan nikotin dalam sesi pesta 24-jam nikotin diri pentadbiran intravena. 37
Kelemahan utama prosedur pentadbiran diri ialah mereka memakan masa dan agak mahal dibandingkan dengan kaedah lain. Di samping itu, kajian jangka panjang menggunakan laluan intravena dalam tikus adalah terhad oleh tempoh kateter yang ditanam. 27
Tempat penyaman udara
Dalam prosedur keutuhan yang dikondisi, kesan dadah, yang dianggap bertindak sebagai rangsangan tanpa syarat (AS), berulang kali dipasangkan dengan rangsangan yang sebelum ini neutral. Dalam proses ini, yang bersifat Pavlovic, rangsangan neutral memperoleh keupayaan untuk bertindak sebagai rangsangan yang terkondisi (CS). Selepas itu, CS ini dapat memperoleh tingkah laku pendekatan apabila ubat itu mempunyai sifat selera. Kaedah yang paling biasa digunakan untuk mengkaji keutuhan terpaksa menggunakan rangsangan alam sekitar sebagai CS dan disebut sebagai pilihan tempat yang dikondisikan (CPP). Alat uji untuk paradigma CPP biasanya terdiri dari kotak dengan dua kompartemen yang berbeda, dipisahkan dengan pintu guillotine, yang berbeda dalam dimensi stimulus. Sebagai contoh, petak-petak boleh berbeza di lantai, warna dinding, corak, atau isyarat pencium. 45 Kompartemen ketiga (neutral) yang tidak akan dipasangkan dengan dadah juga lazimnya terdapat di dalam radas. 46
Protokol CPP tipikal terdiri daripada tiga fasa: pra-penyejukan, penyaman udara, dan pasca pengkondisian (ujian). Dalam fasa pra-penyejukan, setiap haiwan (tikus atau tetikus) diletakkan di dalam petak neutral dengan pintu guillotine dikeluarkan untuk membolehkan akses kepada seluruh peralatan untuk minit 15 untuk hari 3. Pada hari 3, haiwan itu diletakkan di dalam radas dan masa yang dibelanjakan dalam setiap petak dicatatkan. Untuk fasa penyaman udara, petak-petak diasingkan oleh pintu guillotine dan haiwan yang sama menerima suntikan alternatif ubat dan kenderaannya. Suntikan dadah dipasangkan dengan petak khusus dan suntikan kenderaan dengan alternatif. Sebaik sahaja selepas setiap suntikan, haiwan itu dikurung untuk 30-40 minit dalam petak yang sepadan. Untuk ujian pengkondisian, haiwan diletakkan di dalam petak neutral dengan pintu guillotine dikeluarkan untuk membenarkan akses ke seluruh alat. Masa yang dibelanjakan dalam setiap petak direkodkan untuk minit 15 seperti yang diterangkan untuk fasa penyaman udara; ujian dilakukan dalam keadaan bebas dadah. 46 Peningkatan masa yang dibelanjakan dalam petak yang dipadankan dengan kesan ubat menunjukkan perkembangan PKP dan, dengan itu, kesan selera ubat.
CPP telah dilaporkan kepada semua ubat yang menyebabkan ketergantungan pada manusia; Walau bagaimanapun, keputusan lebih kuat untuk opiates dan psychostimulants. 45
Kajian haiwan tentang tingkah laku ketagihan
Penggunaan model yang diterangkan di atas telah meningkatkan pemahaman kita tentang dasar neurobiologi pengambilan dadah. Walau bagaimanapun, tujuan penyelidikan penyalahgunaan dadah adalah untuk menumpukan kepada mekanisme kecanduan. Ketagihan bukan hanya pengambilan dadah, tetapi penyelenggaraan penggunaan dadah kompulsif walaupun akibat buruk. Kehilangan kawalan menyebabkan penggunaan dadah yang lebih tinggi, dalam pencarian dadah yang kompulsif, dan ketidakupayaan untuk mengawal penggunaannya. Oleh itu, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, usaha-usaha besar telah dibuat untuk menggunakan kaedah pentadbiran diri untuk memodelkan lebih banyak unsur-unsur kelakuan ketagihan berbanding dengan hanya menyiasat tetulang ubat. Khususnya, usaha telah diarahkan untuk mengenalpasti sama ada kriteria DSM-IV untuk diagnosis penagihan dadah dapat dimodelkan dalam haiwan. 2
Kajian mercu tanda Deroche-Gamonet et al. 47 adalah contoh strategi baru ini untuk penyiasatan penagihan dadah. Para penulis menggunakan pengambilan diri secara intravena kokain untuk menyiasat sama ada tingkah laku seperti penagihan dapat diperhatikan dalam tikus. Mereka menunjukkan bahawa tingkah laku yang menyerupai tiga kriteria diagnostik penting untuk ketagihan (kesukaran menghentikan atau mengehadkan pengambilan dadah; motivasi yang sangat tinggi untuk mengambil dadah, dengan aktiviti yang difokuskan pada perolehan dan penggunaannya dan penggunaan bahan yang berterusan walaupun akibat buruknya). dimodelkan dalam tikus yang terlatih untuk mengawal diri kokain.
Peningkatan penggunaan dadah adalah ciri peralihan dari penggunaan dadah sekali-sekala kepada ketagihan. Akses lanjutan yang panjang (puas, lihat di atas) telah digunakan secara meluas untuk menunjukkan peningkatan pengambilan dadah, terutamanya kokain dan etanol. Tikus dengan akses yang diperluas kepada pentadbiran diri dadah secara beransur-ansur meningkatkan pengambilan mereka sepanjang hari, dengan cara yang tidak berkaitan langsung dengan toleransi. Sebagai contoh, tikus dengan akses yang diperluas (6 jam / hari) untuk pentadbiran diri kokain secara beransur-ansur meningkatkan pengambilan kokain mereka sepanjang hari, sementara mereka yang mempunyai akses ubat yang terhad (1 jam / hari) mengekalkan kadar yang stabil secara stabil pentadbiran diri dadah, beberapa bulan ujian. 48,49 Peningkatan pengambilan kokain dengan akses yang diperluaskan kepada ubat yang dikendalikan oleh diri sendiri telah dilaporkan dalam beberapa laporan. 50-52 Tikus yang menunjukkan peningkatan diri kokain meningkat juga menunjukkan peningkatan motivasi untuk dadah, seperti yang dibuktikan oleh peningkatan titik pecah dalam jadual PR, 53 yang mana ciri-ciri perilaku tingkah laku yang lain.
Kegunaan dadah yang kompulsif walaupun akibat buruk juga telah dimodelkan dalam kajian pramatlin. Dalam kajian ini, tingkah laku mencari atau mengambil dadah dipasangkan dengan rangsangan negatif. Sebagai contoh, Vanderschuren et al. 54 menunjukkan bahawa pasangan CS (kejutan kaki) yang menyerang dengan pengawalan diri kokain menindas tingkah laku mencari dadah dalam tikus dengan pengalaman pengambilan diri kokain terhad, tetapi tidak pada tikus yang mempunyai akses lama yang lama kepada pengambilan kokain.
Dalam kajian menggunakan pengambilan ubat oral, terutamanya etanol, pengambilan larutan yang mengandung quinine pahit lazimnya digunakan sebagai rangsangan aversive. 55 Penambahan kuinin kepada larutan etanol yang sebelum ini tersedia untuk tikus untuk 3-4 bulan tidak mengurangkan pengambilan etanol mereka walaupun rasa pahit kina. 56 Begitu juga, Lesscher et al. 57 melaporkan bahawa tikus menjadi acuh tak acuh kepada kina selepas akses berpanjangan (minggu-minggu 8) ke etanol, kerana mereka minum jumlah etanol yang sama dari botol dengan dan tanpa quinine pada kepekatan aversive.
Kesukaran untuk menahan penggunaan dadah juga ciri-ciri ketagihan dadah; ini boleh dikaji di haiwan makmal dengan menilai dadah mencari dalam model pentadbiran diri apabila ubat tidak lagi disampaikan sebagai tindak balas kepada tekanan tuil oleh haiwan. Penentangan terhadap kepupusan perilaku ini telah diperhatikan dalam tikus dengan sejarah akses yang diperluaskan kepada heroin atau kokain diri pentadbiran. 47,58
Ketagihan mempunyai ciri-ciri gangguan kambuh kronik. Sesungguhnya, sebilangan besar individu ketagihan kambuh kepada pengambilan dadah walaupun selepas penarikan diri yang lama; Oleh itu, model preklinik untuk kambuh juga penting dalam kajian mekanisme ketagihan. Dalam pengertian ini, de Wit & Stewart 59 melaporkan suntikan kokain bukan kontinjen kokain atau pendedahan semula kepada isyarat kokain yang disambungkan semula mengembalikan tingkah laku yang menekan selepas kepupusan respon operan. Berdasarkan keputusan ini, mereka mencadangkan bahawa model pemulihan mereka boleh digunakan untuk mengkaji faktor-faktor yang terlibat dalam penggunaan dadah berulang.
Dua model haiwan telah terbukti amat berguna untuk mengkaji semula kambuh. 60 Satu adalah pengembalian semula pentadbiran diri. 61,62 Model percubaan kedua untuk mengkaji kambuh pada haiwan adalah pemulihan CPP. 46,63,64 Dalam model-model ini, haiwan pertama kali dilatih untuk memperoleh respon yang terkondisi, dan kemudian menjalani proses pemusnahan tingkah laku ini. Setelah tingkah laku dipadamkan, manipulasi percubaan (iaitu, pendedahan kontingen kepada rangsangan dadah atau bukan ubat) dikenakan dan membawa kepada pemulihan tingkah laku yang diperkuatkan oleh ubat sebelumnya. Kesamaan jelas hasil dan kambuh ini telah membawa kepada penggunaan prosedur ini sebagai model kambuh dan sebagai penilaian keinginan. 60
Aspek yang berkaitan dengan model pengembalian semula adalah pemerhatian bahawa faktor yang menimbulkan kambuh dan keinginan pada manusia juga dilaporkan untuk mengembalikan semula ubat yang mencari dalam haiwan makmal. Faktor-faktor ini termasuk pendedahan semula kepada isyarat dadah atau ubat-ubatan yang berkaitan dan pendedahan kepada tekanan. 65,66
Pendedahan kepada peristiwa-peristiwa stres dianggap sebagai faktor utama yang bertanggungjawab untuk kambuh dadah. 67,68 Kajian pramatang telah menunjukkan bahawa tekanan dapat mengembalikan nikotin, kokain, heroin, dan pentadbiran diri etanol. 69-71 Begitu juga, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa pendedahan tegasan mendorong pengaktifan CPP opioid, amphetamine, cocaine, dan nikotin yang disebabkan. 64,71-74
Terdapat bukti yang munasabah untuk menyokong kesahan wajah model pengembalian semula, tetapi tidak sahnya kesahan atau kesetaraan fungsinya telah ditubuhkan sepenuhnya. 60
Mengakhiri ucapan
Kajian ini merangkumi beberapa prosedur yang biasa digunakan untuk penilaian liabiliti penyalahgunaan dan tanggungan. Model haiwan ini digunakan secara meluas untuk mengkaji mekanisme neurobiologi dan molekul pengambilan dadah. Lebih-lebih lagi, kemajuan baru dalam memodelkan gejala ketagihan dalam kajian haiwan, berdasarkan kriteria DSM-IV, memberikan peluang yang menarik untuk mengkaji latar belakang saraf dan genetik ketagihan dadah. Pendekatan baru ini juga merupakan alat yang sangat baik untuk penyiasatan ejen-ejen terapeutik untuk meningkatkan strategi mengatasi pesakit ketagihan.
Cleopatra S. Planeta adalah rakan penyelidikan Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Rujukan
1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Penilaian tingkah laku penguat dadah dan ciri ketagihan dalam tikus: gambaran keseluruhan. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ pautan ]
2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Kajian haiwan tentang tingkah laku ketagihan. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ pautan ]
3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Senyawa anti-craving untuk etanol: alat farmakologi baru untuk mengkaji proses ketagihan. Trend Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ pautan ]
4. Richter CP, Campbell KH. Ambang Rasa Alkohol dan Konsentrasi Penyelesaian Lebih Baik oleh Tikus. Sains. 1940; 9: 507-8. [ pautan ]
5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Pengaruh bilangan botol alkohol dan air pada pengambilan alkohol murine. Klinik Alkohol Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ pautan ]
6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Penggunaan etanol secara sukarela dalam tikus: kepentingan paradigma pendedahan dalam menentukan hasil pengambilan akhir. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ pautan ]
7. McBride WJ, Li TK. Model haiwan ketagihan alkohol: neurobiologi tingkah laku alkohol tinggi dalam tikus. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ pautan ]
8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Penggunaan etanol: bagaimana kita mesti mengukurnya? Mencapai kesatuan antara fenotip manusia dan haiwan. Ketagihan Biol. 2010; 15: 109-24. [ pautan ]
9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Larut alkohol yang lebih suka alkohol P dan model haiwan yang berlebihan minum alkohol. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ pautan ]
10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Barisan tikus yang dipilih untuk kepekatan etanol darah tinggi menunjukkan minum dalam gelap hingga mabuk. Biol Psikiatri. 2009; 65: 662-70. [ pautan ]
11. Bijak RA. Pengambilan etanol sukarela dalam tikus berikutan pendedahan kepada etanol pada pelbagai jadual. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ pautan ]
12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Kajian pramatang alkohol meminum minuman keras. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ pautan ]
13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Kerumitan minum alkohol: kajian dalam model genetik tikus. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ pautan ]
14. Lieber CS, De Carli LM. Ketergantungan etanol dan toleransi: model eksperimen yang dikawal nutrisi dalam tikus. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ pautan ]
15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Tingkah laku dan tahap alkohol dalam darah dan otak tikus yang bergantung kepada alkohol. Klinik Alkohol Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ pautan ]
16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Kesan rawatan 1,3-butanediol akut dan kronik pada fungsi sistem saraf pusat: perbandingan dengan etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ pautan ]
17. Majchrowicz E. Induksi pergantungan fizikal terhadap etanol dan perubahan tingkah laku yang berkaitan dengan tikus. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ pautan ]
18. Lieber CS, DeCarli LM. Jumlah nutrien yang disyorkan tidak mengurangkan kesan toksik daripada dos alkohol yang mengekalkan paras darah tinggi etanol. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ pautan ]
19. Goldstein DB, Pal N. Ketergantungan alkohol yang dihasilkan oleh tikus dengan penyedutan etanol: penggredan tindak balas pengeluaran. Sains. 1971; 172: 288-90. [ pautan ]
20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Kaedah pentadbiran etanol jangka panjang untuk tikus: kelebihan penyedutan melalui intubasi atau diet cecair. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ pautan ]
21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Wap penyedutan alkohol dalam tikus. Curr Protoc Neurosci. 2008; Bab 9: Unit 9.29. [ pautan ]
22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Pentadbiran diri alkohol yang dipertingkatkan selepas pendedahan wap alkohol yang berterusan dan berterusan. Klinik Alkohol Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ pautan ]
23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Faktor pembebasan kortikotropin 1 antagonis secara selektif mengurangkan etanol diri dalam tikus yang bergantung kepada etanol. Biol Psikiatri. 2007; 61: 78-86. [ pautan ]
24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Muscimol intra-amygdala menurunkan pentadbiran etanol kendalian diri dalam tikus yang bergantung. Klinik Alkohol Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ pautan ]
25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Peningkatan etanol diri dan kelakuan seperti kecemasan semasa pengeluaran etanol akut dan pantang berlarutan: peraturan oleh faktor pembebasan kortikotropin. Klinik Alkohol Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ pautan ]
26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Penindasan yang bergantung kepada dosis pengambilan alkohol tinggi dalam tikus mabuk kronik oleh homotaurinate Ca-asetil. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ pautan ]
27. Panlilio LV, Goldberg SR. Pengendalian diri dadah dalam haiwan dan manusia sebagai model dan alat penyiasatan. Ketagihan. 2007; 102: 1863-70. [ pautan ]
28. Minggu JR. Ketagihan morfin eksperimen: kaedah untuk suntikan intravena automatik dalam tikus yang tidak terkawal. Sains. 1962; 138: 143-4. [ pautan ]
29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Perubahan heroin diri pentadbiran oleh monyet rhesus selepas imunisasi morfin. Alam. 1974; 252: 708-10. [ pautan ]
30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Peraturan pembezaan penyebaran dopamin accumbal pada tikus berikutan kokain, heroin dan pentadbiran diri sendiri. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ pautan ]
31. Hill SY, Powell BJ. Pengambilan diri kokain dan morfin: kesan perbezaan pembesaran. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ pautan ]
32. Miczek KA, Mutschler NH. Kesan pengaktifan tekanan sosial pada kokain sendiri kokain IV pada tikus. Psychopharmacology (Berl). 1996; 128: 256-64. [ pautan ]
33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Tekanan kekalahan sosial pada tikus: peningkatan kokain dan "speedball" binge pentadbiran diri, tetapi bukan heroin. Psychopharmacology (Berl). 2011; 215: 165-75. [ pautan ]
34. Pickens R, Harris WC. Self-administrasi d-amphetamine oleh tikus. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ pautan ]
35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Tingkah laku yang berterusan pada kadar yang tinggi dikekalkan oleh pemberian nikotin diri secara intravena. Sains. 1981; 214: 573-5. [ pautan ]
36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress mendorong pemekaan tingkah laku, meningkatkan tingkah laku mencari nikotin dan membawa kepada pengurangan CREB dalam akusatif nukleus. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ pautan ]
37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Tingkah laku nikotin yang dipertingkatkan berikutan pendedahan terdahulu terhadap kokain berulang disertai dengan perubahan dalam BDNF dalam nukleus akut tikus. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ pautan ]
38. Smith SG, Davis WM. Pengambilan diri secara intravena alkohol dalam tikus. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ pautan ]
39. Grant KA, Samson HH. Pentadbiran diri oral etanol dalam tikus makan percuma. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ pautan ]
40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Pengendalian diri sendiri yang manis terhadap etanol tanpa gula: kesan pada paras alkohol darah. Klinik Alkohol Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ pautan ]
41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Self-administrasi delta9-tetrahydrocannabinol (THC) oleh monyet tupai naif dadah. Psychopharmacology (Berl). 2003; 169: 135-40. [ pautan ]
42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Tekanan kekalahan sosial yang berulang, kokain atau morfin. Kesan pemekaan tingkah laku dan pengambilan diri sendiri kokain intravena "binges". Psychopharmacology (Berl). 2001; 158: 388-98. [ pautan ]
43. Richardson NR, Roberts DC. Jadual nisbah progresif dalam kajian diri dadah dalam tikus: kaedah untuk menilai keberkesanan menguatkan. Kaedah Neurosci. 1996; 66: 1-11. [ pautan ]
44. Shaham Y, Stewart J. Pendedahan kepada tekanan ringan meningkatkan keberkesanan menguatkan heroin intravena dalam diri sendiri dalam tikus. Psychopharmacology (Berl). 1994; 114: 523-7. [ pautan ]
45. Bardo MT, Bevins RA. Keutamaan tempat yang terkondisi: apa yang menambah kepada pemahaman praplinik kami tentang ganjaran dadah? Psychopharmacology (Berl). 2000; 153: 31-43. [ pautan ]
46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Reinstatement disebabkan tekanan yang disebabkan oleh amfetamin yang dikehendaki dan perubahan dalam tyrosine hydroxylase dalam nukleus yang terdapat pada tikus remaja. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ pautan ]
47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bukti untuk tingkah laku seperti ketagihan dalam tikus. Sains. 2004; 305: 1014-7. [ pautan ]
48. Ahmed SH, Koob GF. Peralihan dari pengambilan dadah yang sederhana hingga sederhana: perubahan dalam titik set hedonik. Sains. 1998; 282: 298-300. [ pautan ]
49. Ahmed SH, Koob GF. Peningkatan yang berterusan dalam titik ditetapkan untuk pengambilan diri kokain selepas peningkatan dalam tikus. Psychopharmacology (Berl). 1999; 146: 303-12. [ pautan ]
50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Meningkatkan motivasi mencari dadah berikutan akses harian yang diperluaskan kepada kokain yang ditadbir sendiri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ pautan ]
51. Quadros IM, Miczek KA. Dua cara pengambilan kokain yang sengit: peningkatan ketekunan selepas tekanan kekalahan sosial dan peningkatan kadar pengambilan disebabkan oleh keadaan akses yang diperluas dalam tikus. Psychopharmacology (Berl). 2009; 206: 109-20. [ pautan ]
52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Perilaku dan bukti fungsi reseptor glutamat metabotropik 2 / 3 dan reseptor glutamat metabotropic 5 disyskulasi dalam tikus kokain yang meningkat: faktor dalam peralihan kepada pergantungan. Biol Psikiatri. 2010; 68: 240-8. [ pautan ]
53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Kesan akses pentadbiran diri dan kekurangan akses pada titik istirahat yang dikekalkan oleh kokain pada tikus. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179: 644-51. [ pautan ]
54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pencarian dadah menjadi kompulsif selepas pentadbiran diri kokain yang berpanjangan. Sains. 2004; 305: 1017-9. [ pautan ]
55. Wolffgramm J. Pendekatan etosarmakologi terhadap perkembangan ketagihan dadah. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ pautan ]
56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivasi untuk alkohol menjadi tahan terhadap pencabutan quinine selepas 3 hingga 4 bulan pengambilan diri alkohol sekejap-sekejap. Klinik Alkohol Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ pautan ]
57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Minum alkohol yang tidak fleksibel dan acuh tak acuh dalam tikus jantan. Klinik Alkohol Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ pautan ]
58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pertumbuhan berterusan dalam motivasi untuk mengambil heroin dalam tikus dengan sejarah peningkatan dadah. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ pautan ]
59. de Wit H, Stewart J. Reinstatement kokain yang diperkuatkan dalam tikus. Psychopharmacology (Berl). 1981; 75: 134-43. [ pautan ]
60. Katz J, Higgins S. Kesahihan model pengembalian semula keinginan dan kambuh semula terhadap penggunaan dadah. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168: 21-30. [ pautan ]
61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Kelala mencari heroin dalam tikus di bawah penyelenggaraan opioid: kesan tekanan, penularan heroin, dan pengeluaran. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ pautan ]
62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Pemulihan dan pemulihan nikotin secara spontan yang mencari tikus. Psychopharmacology (Berl). 1997; 130: 396-403. [ pautan ]
63. Mueller D, Stewart J. Kokain yang disebabkan oleh pilihan tempat yang dikondisi: pengembalian semula dengan menyuntik suntikan kokain selepas kepupusan. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ pautan ]
64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Tekanan sosial adalah berkesan sebagai tekanan fizikal dalam mengembalikan keutuhan tempat yang disebabkan morfin pada tikus. Psychopharmacology (Berl). 2006; 185: 459-70. [ pautan ]
65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nicotine pengembalian semula diri nikotin selepas kepupusan jangka panjang. Psychopharmacology (Berl). 1996; 127: 102-7. [ pautan ]
66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologi mekanisme pengembalian semula keutamaan tempat yang terkena dadah. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ pautan ]
67. Sinha R. Bagaimana tekanan meningkatkan risiko penyalahgunaan dadah dan berulang-ulang? Psychopharmacology (Berl). 2001; 158: 343-59. [ pautan ]
68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Kesan kokain yang diinduksi oleh tekanan dan hipotalamik-pituitari-adrenal adalah ramalan hasil tindak balas kokain. Arch Psychiatry Gen. 2006; 63: 324-31. [ pautan ]
69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Tekanan semula nikotin tetapi tidak mencari penyelesaian sucrose yang mencari tikus. Psychopharmacology (Berl). 1999; 144: 183-8. [ pautan ]
70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Tekanan yang disebabkan oleh heroin dan kokain yang mencari tikus: kajian semula. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ pautan ]
71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Reinstatement yang disebabkan oleh tekanan terhadap tikus dalam tikus secara selektif ditindas oleh antagonis neurokinin 1 (NK1) L822429. Psychopharmacology (Berl). 2011; 218: 111-9. [ pautan ]
72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Pengembalian semula pilihan tempat amfetamin yang diinduksi adalah lama dan berkaitan dengan penurunan ekspresi reseptor AMPA dalam accumbens nukleus. Neurosains. 2008; 151: 313-9. [ pautan ]
73. Redila VA, Chavkin C. Pemulihan kokain yang disebabkan oleh tekanan ditangani oleh sistem kappa opioid. Psychopharmacology (Berl). 2008; 200: 59-70. [ pautan ]
74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Pendedahan kepada tekanan pengekalan akut mengembalikan keutamaan tempat yang disebabkan oleh nikotin pada tikus. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ pautan ]
Surat-menyurat: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazil. E-mel: [e-mel dilindungi]
Pendedahan Para penulis tidak melaporkan konflik kepentingan.
;