Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Sep 30; 100 (20): 11696-11701.
Diterbitkan dalam talian 2003 Sep 15. doi: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
Neurosains
Abstrak
Kesan kortikosteroid adrenal pada rembesan adrenocorticotropin berikutnya adalah kompleks. Secara akut (dalam jam), glucocorticoids (GCs) secara langsung menghalang aktiviti selanjutnya dalam paksi hipotalamo-pituitari-adrenal, tetapi tindakan kronik (merentasi hari) steroid-steroid ini di otak adalah secara langsung bersemangat. Secara konsisten, konsentrasi GCs secara berkala bertindak dalam tiga cara yang berfungsi secara kongruen. (i) GC meningkatkan ekspresi kortikotropin-melepaskan faktor (CRF) mRNA di nukleus utama amigdala, nod kritikal dalam otak emosi. CRF membolehkan pengambilan rangkaian tekanan tindak balas kronik. (ii) GC meningkatkan keunggulan aktiviti yang menyenangkan atau kompulsif (memasuki sukrosa, lemak, dan dadah, atau berjalan-roda). Ini mendorong pemakanan "makanan keselesaan." (iii) GC bertindak secara sistematik untuk meningkatkan depot lemak abdomen. Ini membolehkan isyarat meningkat pada kedai tenaga abdomen untuk menghalang katekolamin dalam batang otak dan ungkapan CRF dalam neuron hipotalamik yang mengawal adrenokortikotropin. Tekanan kronik, bersama dengan kepekatan GC yang tinggi, biasanya menurunkan berat badan pada tikus; Sebaliknya, dalam stres atau stress manusia stres kronis menginduksi peningkatan makanan nyaman dan peningkatan berat badan atau menurunkan pengambilan dan kehilangan berat badan. Pengambilan makanan yang selesa yang menghasilkan obesiti perut, mengurangkan CRR mRNA dalam hipotalamus tikus. Orang yang tertekan yang makan terlalu banyak telah menurunkan CRF serebrospinal, konsentrasi catecholamine, dan aktiviti hipotalamo-pituitari-adrenal. Kami mencadangkan agar orang makan makanan selesa dalam usaha untuk mengurangkan aktiviti dalam rangkaian tekanan-tekanan kronik dengan kebimbangannya. Mekanisme ini, yang ditentukan dalam tikus, boleh menjelaskan beberapa wabak obesiti yang berlaku di dalam masyarakat kita.
Pemahaman kita mengenai peraturan berfungsi dalam paksi hypothalamo-pituitari-adrenal (HPA) telah berubah dengan mendalam dalam dekad yang lalu. Penemuan fungsi sel-sel sel yang disebarkan oleh neuron faktor pembebasan kortikotropin (CRF), neuron motor untuk pengaktifan pituitari dan adrenal, serta hubungan saling ketat antara kalori, berat badan, kedai tenaga dan paksi HPA semakan penyebab dalam pemikiran kita. Kesimpulannya adalah model kerja baru, outputnya dapat diubah suai melalui manipulasi input kalori (Rajah 1). Kesan jangka panjang pengubahsuaian output sedemikian dalam individu yang tertekan secara kronik mungkin termasuk penambahan berat badan yang berlebihan, obesiti abdomen, diabetes jenis II, peningkatan morbiditi kardiovaskular, dan kematian. Kami tiba di model ini menerusi penafsiran hasil daripada kajian mengenai manipulasi keseimbangan tenaga, CRF pusat, dan kesan rawatan stres akut dan kronik dan glucocorticoid (GC) pada tikus yang utuh dan adrenalectomized.
Kesan GC terhadap Fungsi HPA: Akut dan Kronik
Perencatan Canonical GC-balas terhadap rembesan adrenocorticotropin (ACTH) berikutnya mudah ditunjukkan dengan ketara, dalam 18 pertama selepas tekanan. Penghambatan maklum balas akut berlaku di otak dan hipofisis (Rajah 1 Left), mungkin melalui mekanisme nongenomic (1). Walau bagaimanapun, di bawah tekanan yang berterusan, atau lama selepas pentadbiran satu tekanan yang tinggi keamatan (2), terdapat pengurangan kemanjuran keberkesanan pemberian maklum balas glucorticoid yang dirangsang, tetapi bukan asas, rembesan ACTH (Rajah 2 dan ref. 3 and 4). Selepas tempoh 24-h pertama pada tekanan stres yang kronik, kesan jangka panjang langsung GC pada otak adalah untuk membolehkan "rangkaian tekanan tindak balas kronik" dan dengan itu mengubah suai pelbagai mekanisme yang berkaitan dengan mengatasi, termasuk meningkatkan rangsangan kesungguhan dan paksaannya. Ini adalah kesan tidak langsung dari GC yang meningkat secara kronik (bertindak melalui isyarat simptom kalori abdomen) yang menghalang ekspresi rangkaian tekanan-tekanan kronik (Rajah 1 Kanan). Oleh itu, terdapat tiga mod tindakan GC yang penting semasa stres: kanonik, kronik langsung, dan tidak langsung kronik. Kami mendapati bahawa model kerja baru ini menerangkan hasil pada manusia yang kronik tertekan, tertekan, ketagihan dadah, atau mengalami gangguan makan.
Tekanan Kronik Merekrut Aktiviti dalam Rangkaian Tindak Balas Tekanan Kronik
Yang minimum (mis. Lihat ref. 5) komponen rangkaian tekanan-tindak balas kronik (Rajah 3) adalah berdasarkan perbandingan nombor-nombor sel-sel imunoreaktif c-Fos dalam tikus naif atau kronik yang terdedah secara kronik yang terdedah kepada tekanan baru yang ditunjukkan dalam Rajah 2. Model ini juga terdiri daripada fungsi ingatan yang sama ada di dalam atau mesti melalui nukleus paraventricular (PVN) thalamus (6-9), kerana luka atau manipulasi struktur ini mempengaruhi tindak balas ACTH hanya dalam tikus tekanan kronik. Pengambilan rangkaian dapat dilakukan oleh tindakan neuron dalam glutamat peremaskin thalamus paraventricular, yang dikenal untuk memperkuat koneksi sinaptik (10, 11). Nuklei basomedial, basolateral, dan pusat amygdala juga telah meningkatkan bilangan sel-sel c-Fos dalam tikus akut yang terkawal dengan latar belakang tekanan kronik, berbanding dengan tikus naif naif. Amygdala nampaknya merupakan komponen yang sangat penting dalam rangkaian tindak balas stres kronik, baik kerana pemuliharaan yang meluas struktur struktur kortikal, subkortikal, dan otak, dan peranan penting dalam penyatuan ingatan (12).
Dari neuron amygdalar yang diaktifkan stres, mungkin untuk menghuraikan keluaran motor perilaku, autonomi, dan neuroendokrin ciri stres kronik dengan mentadbir CRF (13-15). Selain itu, implan kortikosteron (B) di atas nuklei pusat amygdala meningkatkan ekspresi mRNA CRF dan kelakuan seperti kecemasan (16) dan menambah mRNA CRF dalam PVN hipotalamik, memudahkan tindak balas ACTH dan B kepada tekanan yang akut (17). Tanpa peningkatan tonik dalam edaran B, komponen HPA rangkaian tekanan-respons kronik tidak terlibat (Rajah 2; dan ref. 18). Peningkatan corticosteroid yang disebabkan oleh amygdalar CRF adalah penting untuk fungsi rangkaian. Sebahagian daripada peningkatan PVN parviselular medial (mpPVN) CRF mungkin melibatkan input penghambatan (GABA / CRF) ke nukleus katil stria terminalis (19) yang kelihatan menghalang aktiviti CRF di dalam nukleus katil stria terminalis (20). Pengaktifan input perencatan dua kali ganda ke neuron CRF dalam mpPVN boleh mengaktifkan neuron perilaku, autonomi, dan neuroendokrin. Nombor sel-c-Fos meningkat dalam PVN dalam tikus tekanan yang terdedah kepada tekanan baru, berbanding dengan kawalan naif (6). Laluan limbik lain untuk mpPVN juga boleh meningkatkan rembesan CRF dalam tikus yang terdedah kepada tekanan kronik (21).
Sel-sel CRF di amygdala juga menyerap neonon monoaminergik dalam batang otak. Dalam locus coeruleus (LC), CRF meningkatkan kadar tembakan dasar neuron LC dan rembasan norepinefrin di forebrain (22), mungkin meningkatkan gairah dan perhatian. Tambahan pula, tindak balas LC terhadap hipotensi memerlukan input CRF amygdalar, dan tikus bertekanan kronik telah meningkatkan nada CRF dalam LC (23, 24). Aktiviti neuron serotoninergik dalam punggung dorsal juga dipengaruhi oleh CRF dan tekanan (25-27). Kedua-dua LC dan punggung dorsal mempunyai tindak balas c-Fos lebih besar dalam tikus tekanan kronik daripada tikus naif yang diberikan dengan tekanan akustik baru yang baru (6). Walaupun GC sistemik menghalang pengaktifan LC dalam tikus adrenalectomized, ini mungkin kerana tindakan pembetulan periferi mereka dan bukan sebarang kesan langsung ke neuron LC.
Kesan Sistemik GC
Apabila kortikosteroid meningkat, terdapat hubungan songsangan yang kuat antara kepekatan keadaan mantap dan berat badan serta kecekapan kalori (Rajah 4 Top). Seperti yang diketahui dari kajian pesakit dengan sindrom Cushing, kepekatan GC dalam julat tekanan menggerakkan asid amino periferal dari otot dan asid lemak dan gliserol dari kedai lemak periferal untuk menyediakan bahan bakar untuk sintesis glukosa oleh hati (28). Dalam tikus, paras GC yang tinggi menghalang rembesan hormon pertumbuhan, mengurangkan pertumbuhan linear, dan aliran keluar saraf simpatik, mengurangkan beberapa jenis pengumpulan lemak (29-31). Rajah 4 menunjukkan hasil dari tikus adrenalectomized digantikan dengan konsentrasi B clamped untuk hari 5 dan dibenarkan untuk minum sukrosa ad libitum (32). Terdapat hubungan positif yang signifikan antara B dan sucrose ingestion dan B dan mesenteric fat (Rajah 4 Kiri Tengah and Kiri bawah). Sebaliknya, pengambilan chow tidak juga berat badan depot lemak putih dipengaruhi oleh B (Rajah 4 Tepat Tengah and Bawah kanan). Oleh itu, secara konsisten meningkatkan konsentrasi B ke dalam julat tekanan dalam tikus mengedarkan semula tenaga tersimpan ke arah pengedaran intraabdominal (33). Rintangan insulin yang berlaku dengan tinggi B mungkin akibat hepatik, dan bukannya tindak balas tisu periferi kepada GCs. Bagaimanapun, rangsangan rembesan insulin oleh B adalah penting untuk pengagihan semula kedai tenaga. Dalam ketiadaan insulin, pengagihan semula tidak berlaku (30). Tekanan kronik biasanya mengurangkan pengambilan chow pada tikus lelaki, dan tanpa mengawal berpasangan, obesiti pusat adalah sukar untuk menunjukkan (34). Apabila kawalan sepasang makan digunakan, tikus bertekanan dengan GC endogen yang tinggi mempunyai depot lemak mesenterik yang lebih besar (35). Oleh itu, tanpa ketegangan tekanan, GCs menghasilkan obesiti pusat dengan membuang sampah periferal. Pada masa yang sama, konsentrasi plasma B diikat 12-15 μg / dl mendorong mRNA CRF dalam amigdala dan menghalangnya dalam mpPVN (36, 37). Menariknya, tikus dengan kepekatan B ini tidak responsif kepada penekanan, melainkan mereka pernah ditekankan sebelumnya, yang boleh dikaitkan dengan fungsi peringatan bagi nuclei paraventricular thalamus (Rajah 2 dan ref. 3). Begitu juga, pesakit sindrom Cushing yang tidak melaporkan perasaan stres juga menunjukkan penurunan respons tekanan.
Penyedutan Sucrose dan Central B dalam Tikus Adrenalectomized
Selepas adrenalectomy dan penyingkiran GC, pengambilan makanan berkurang, sama seperti kadar kenaikan berat badan (contohnya, Rajah 4; ref. 31 and 38). Walau bagaimanapun, apabila tikus adrenalectomized diberikan sukrosa pekat (larutan 30%) untuk minum selain saline, haiwan minum ≈40% sebanyak sukrosa sebagai kawalan sham-adrenalectomized (32), mungkin akibat insentif menurun. Anehnya, tikus adrenalectomized memakan sukrosa yang dipulihkan penambahan berat badan, asupan makanan, depot lemak, dan berat depot tisu adipose coklat normal. Konsentrasi protein yang tidak menentu dalam tisu adipose coklat, ukuran aliran keluar simpatik, juga dikurangkan kepada normal, berbanding dengan tikus sham-adrenalectomized drinking water (32). Analisis litar yang berkaitan dengan HPA tikus ini menunjukkan bahawa minuman sukrosa membalikkan kemurungan kandungan mRNA CRF dalam amygdala dan menghalang CRR mRNA dalam mpPVN. Malah, terdapat hubungan songsangan yang kuat antara jumlah sukrosa yang digunakan pada hari terakhir percubaan 5-hari dan mRNA CRF dalam mpPVN (39). Tambahan pula, minuman sukrosa juga menghalang ketinggian elevasi dopamine-β-hydroxylase mRNA dalam neuron katekolaminergik A2 / C2 dalam nukleus solitarius traktus dan dalam LC (39). Keputusan ini menunjukkan dengan tegas bahawa jika keseimbangan tenaga diperbetulkan oleh pengambilan sukarela kalori yang menyenangkan, gangguan metabolik dan neuroendokrin akibat ketiadaan B menghilang. Tafsiran ini diperkuat dengan hakikat bahawa tikus adrenalectomized memakan saccharin yang sama menyenangkan dan menunjukkan penurunan dalam CRF amygdalar dan ketinggian dalam CRF hipotalamik yang diperhatikan selepas adrenalectomy (32, 39).
B mungkin bertindak sama dengan sukrosa dalam litar bersilang, atau selari, di dalam otak. Untuk menguji ini, kami menyalurkan B ke dalam otak (100 ng / hari untuk hari 6) dalam tikus adrenalectomized yang dibenarkan sukrosa dan / atau garam untuk diminum (40). Di bawah keadaan basal, infus steroid pusat merangsang peptida CRF dalam PVN dan rembesan ACTH, mengatasi kesan menghalang sukrosa (40). Tambahan pula, apabila tikus-tikus adrenalectomized-sucrose dikombinasikan dengan intracerebroventricularly dengan B dan berulang kali dihalang, difahami tindak balas ACTH berlaku pada hari ketiga pengekangan berbanding dengan tikus yang diselitkan intracerebroventricularly dengan garam (40). Adalah jelas bahawa B yang dimasukkan ke dalam otak tidak menghalang tetapi merangsang rembesan ACTH yang disebabkan oleh tekanan dan tekanan. Penemuan ini menggalakkan penafsiran yang GCs memberikan maklum balas menghalang kronik dari pinggir, sedangkan mereka secara kronik menggembirakan di otak.
Bukti untuk maklum balas energetik periferi yang disusun oleh B membawa kami untuk menyiasat sumber potensinya. Pemeriksaan semula data dari kajian kami yang dilaporkan atau tidak diterbitkan sekali lagi menunjukkan hubungan negatif yang sangat kuat antara jumlah sukrosa yang digunakan dan mRNA CRF dalam PVN (Rajah 5 Left). Data juga menunjukkan korelasi negatif yang konsisten dan signifikan antara massa lemak mesenteric dan mRNA CRF dalam PVN (Rajah 5 Kanan). Semua mata yang ditunjukkan dalam Rajah 5 adalah dari tikus adrenalectomized tanpa pengganti B, minum sama ada sukrosa atau sakarin selain saline, atau hanya saline. Walau bagaimanapun, dalam setiap kajian di mana kita mempunyai pengukuran berat lemak mesenteric bersama-sama dengan mRNA CRF hipotalamik, dari adrenalectomized atau tikus utuh, terdapat korelasi negatif yang konsisten antara berat lemak mesenteric dan ekspresi CRF dalam PVN. Sebaliknya, tiada hubungan antara berat lemak dan kandungan mRNA CRF dalam PVN dalam mana-mana eksperimen (data tidak ditunjukkan). Hasil-hasil ini mencadangkan agar mesenteric (tetapi tidak) kedai lemak berfungsi sebagai isyarat kedai-kedai tenaga yang menyumbangkan semula untuk menghalang aktiviti CRF dalam paksi HPA.
Dalam keseluruhannya, kajian ini mencadangkan model baru kesan kortikosteroid kronik yang ditunjukkan di dalam Rajah 1 Kanan. Di dalam otak, GCs kronik memberi makan untuk merangsang paksi HPA. Di pinggir, GCs merangsang pertambahan kedai tenaga mesenterik. Kedai-kedai tenaga pusat (dicontohkan oleh mass WAT mesenteric) memberikan isyarat maklum balas yang belum dikenal pasti kepada otak untuk mengurangkan aktiviti dalam paksi HPA. Rajah 6 menunjukkan model kerja kami mengenai maklum balas metabolik pada otak. Apabila isyarat yang dijana tenaga abdomen meningkat, input negatif ke sel-sel catecholaminergik A2 / C2 dalam nukleus solitarius traktus mengurangkan sintesis enzim yang diperlukan untuk sintesis catecholamine; hasil ini juga berlaku di A6 (LC). Isyarat noradrenergik menurun kepada mpPVN (41), seterusnya, mengurangkan sintesis dan rembesan CRF. Oleh itu, terdapat kawalan maklum balas metabolik yang kuat terhadap CRF dalam PVN. Isyarat metabolik yang menghalang kedai-kedai tenaga perut tinggi tidak muncul untuk mempengaruhi mRNA CRF dalam amygdala.
Akta GCs pada Otak untuk Meningkatkan Kecanggungan Rangsangan
Satu lagi kesan utama GC pada sistem saraf pusat adalah untuk meningkatkan sifat kompulsif beberapa aktiviti. Jelas sekali ini berlaku untuk tingkah laku pengambilan dadah (42, 43), tetapi ia juga kelihatan benar untuk aktiviti-aktiviti penting lain. Tikus normal dan utuh secara sukarela menggunakan roda berjalan secara konsisten dan akan berjalan km setiap malam, sedangkan tikus adrenalectomized tidak menggunakan roda berjalan, kecuali digantikan dengan dexamethasone (44). Running telah dikembalikan semula dalam tikus adrenalectomized berkadaran dengan rawatan dosis B, dan kepekatan steroid yang tinggi yang dapat menduduki otak GC reseptor diperlukan untuk berjalan untuk mencapai tahap yang diperhatikan dalam tikus yang utuh (45). Begitu juga, tikus yang utuh meminum saksin yang baik, sedangkan tikus adrenalectomized sangat sedikit. Kedua-duanya konsisten dalam pengambilan mereka (Rajah 7 dan ref. 38). Sekali lagi, dengan peningkatan B tikus adrenalectomized meningkat, pengokokan saccharin meningkat dengan cara yang berkaitan dengan tegas, dan memerlukan kepekatan steroid yang tinggi untuk memulihkan minuman dalam tikus adrenalectomized kepada mereka yang diperhatikan dalam tikus yang utuh (38). Kami baru-baru ini mendapati kesan yang sama berkaitan dengan B dalam tikus adrenalectomized secara sukarela meminum lemak babi; Kepekatan steroid yang tinggi diperlukan untuk memulihkan pemakanan lemak ke tahap yang dilihat dalam tikus utuh (SElF dan MFD, data tidak diterbitkan). Oleh itu, seperti kesan B pada sukrosa minum, tetapi tidak makan chow (Rajah 4), tahap tekanan B secara khusus meningkatkan penggunaan apa yang boleh dipanggil "makanan keselesaan," iaitu makanan yang enak, kualiti sensori yang menunjukkan kalori.
Apabila tindak balas yang berkaitan dengan B sakarin diperiksa di tikus ADX, kedua-dua berat badan dan lemak mesenterik meningkat, walaupun pengambilan makanan tidak. Sebaliknya, apabila makanan yang selesa berkhasiat (sukrosa dan lemak babi), mesenterik tetapi tidak depot lemak meningkat dengan berat badan dengan peningkatan konsentrasi B (Rajah 4). Penggunaan makanan selesa ini berlaku dengan mengorbankan pengambilan chow dalam tikus adrenalectomized dengan B secara langsung ke dalam ventrikel cerebral (40). Kesan yang sama berlaku dalam tikus utuh yang terdedah kepada stresor kronik yang sejuk: lebih banyak sukrosa ditelan dalam keadaan sejuk, tetapi kurang chow dimakan, dengan syarat bahawa kepekatan B berada dalam pelbagai tekanan yang menduduki reseptor GC otak46).
Eksperimen orang lain juga membayangkan bahawa ekspresi CRF pusat selepas tekanan dikurangkan dengan penyediaan makanan pilihan. Terdedah kepada paradigma tekanan berubah-ubah dengan diet tinggi (sukrosa tinggi dan lemak) untuk 30 hari, tikus yang tahan terhadap obesiti yang disebabkan oleh obesiti telah meningkatkan CRR mRNA dalam PVN, manakala tikus yang sensitif terhadap obesiti disebabkan oleh diet tidak menunjukkan peningkatan CRF (47). Tambahan pula, tikus terdedah kepada kejutan ekornya yang tidak dapat dielakkan 24 h sebelum ujian menghindari kotak ulang-alik dilakukan lebih buruk daripada kawalan. Walau bagaimanapun, jika mereka minum penyelesaian dextrose pekat pada waktu malam selepas kejutan yang tidak dapat dielakkan dan mengekalkan pengambilan kalori mereka dan berat badan, mereka melakukan seperti tikus kawalan yang hanya dihalang (48). Kesan imunisasi ini tidak dipatuhi jika minuman sakarin tidak berkemampuan dibenarkan (49, 50).
Diambil bersama, kajian-kajian ini mencadangkan dengan tegas bahawa tahap tekanan GC bertindak di dalam otak untuk meningkatkan kecenderungan (51) aktiviti yang berkaitan dengan pencarian (contohnya, roda berjalan), menyusun tindak balas pertahanan, dan mengubahsuai aspek pemakanan nutrien (sukrosa dan lemak). Lebih-lebih lagi, mereka menunjukkan bahawa kepekatan B yang tinggi mendorong pengambilan makanan selesa apabila tikus ditekan secara bersamaan. Oleh itu, tiga sifat kronik penting GCs adalah untuk meningkatkan aktiviti CRF dalam nukleus utama amigdala, meningkatkan rangsangan rangsangan, dan meningkatkan obesiti abdomen, yang kemudiannya meningkatkan isyarat maklum balas perencatan metabolik pada mRNA CRF dalam mpPVN dan mengurangkan aktiviti HPA. Secara evolusi, litar utama otak ditumpukan untuk terus hidup dan mencari makanan dan pasangan. Kepekatan konsentrasi GC yang berterusan dalam tiga cara yang berfungsi secara kongruen untuk dua hujung ini. Mereka mencapai respons yang berterusan dalam output tingkah laku, autonomi, dan neuroendokrin dalam rangkaian tindak balas tekanan kronik, sementara juga merangsang kecenderungan insentif untuk mencari jalan keluar dari masalah, dan mengurangkan aktiviti selanjutnya dalam paksi HPA dengan meningkatkan kedai tenaga abdomen.
Adakah Kesan Tekanan Kronik dan GCs dalam Tikus Memohon kepada Manusia?
Kami percaya jawapan kepada soalan ini adalah "ya!" Sindrom makan tidak teratur [bulimia dan sindrom makan malam ("52)] terdiri daripada kalori makan berlebihan dalam fesyen bingeing. Mereka yang makan tidak teratur, sama ada ia sedang merasakan atau menelan kebanyakan kalori harian pada waktu malam, umumnya mencirikan diri mereka sebagai tekanan kronik (52, 53) dan obes. Makanan yang terlalu tinggi biasanya mengandungi kandungan kalori yang tinggi lemak dan karbohidrat dan boleh disifatkan sebagai makanan yang selesa. Kepekatan GC dalam pesakit ini sedikit tetapi tidak ditonjolkan dengan ketara (54, 55). Sebaliknya, pesakit yang mempunyai anoreksia nervosa mempunyai kepekatan kortisol yang sangat tinggi dan kepekatan insulin yang sangat rendah tetapi masih mempunyai nisbah penurunan st ke kedai lemak abdomen seperti yang ditunjukkan oleh tomografi terkomputer (56, 57). Kadar kemurungan yang tinggi didapati dalam kedua-dua kumpulan. Nampaknya mungkin bahawa perbezaan utama antara sindrom makan tidak teratur dan anorexia nervosa adalah orang yang berupaya membuat diri merasa lebih baik dengan mengurangkan aktiviti CRF hipotalamik dengan meningkatkan isyarat maklum balas negatif metabolis mereka. Walau bagaimanapun, anoreksis boleh dikunci masuk untuk mencari atau melarikan diri dari mod fenotip kecemasan yang berkaitan dengan kelaparan. Ia akan menjadi menarik untuk menentukan sejauh mana GC yang lebih rendah pada mereka yang makan tanpa gangguan vs anorexia mencerminkan penindasan yang disebabkan oleh penyebaran paksi HPA. Berdasarkan model kami, makan makanan keselesaan dijangka dapat mengurangkan aktiviti dalam paksi HPA.
Manual Diagnostik dan Statistik Persatuan Psikiatri Amerika IV menyenaraikan sembilan kriteria, lima di antaranya mesti dipenuhi, untuk diagnosis kemurungan. Daripada jumlah tersebut, tiga set adalah pasangan yang berlawanan: kenaikan berat badan / penurunan berat badan, hiperfagia / hipofagia, dan hipersomnolensi / insomnia. Secara amnya, pasangan yang pertama menyertai diagnosis "kemurungan atipikal," sedangkan yang kedua menyertai diagnosis "kemurungan melankolik" (58, 59). Di kalangan wanita muda, kedua-dua kumpulan hanya mempunyai sedikit ACTAD circadian dan kepekatan kortisol (60). Walaubagaimanapun, pada lelaki tua yang tertekan dan pada lelaki tua dan perempuan, paksi HPA terganggu, terutama pada mereka yang mengalami kemurungan melankolik (61-63). Selain itu, sampel cecair serebrospinal dari pesakit dengan kemurungan atipikal dan melankolik menunjukkan bahawa depressive atypical mempunyai CRF dan kepekatan catecholamine biasa, manakala depressive melankolik mempunyai ketinggian yang tidak normal di kedua-dua58, 64, 65). Sekali lagi, mungkin mereka yang mendapat berat badan, makan terlalu banyak, dan tidur lebih banyak apabila tertekan (atau cemas (59)] cuba merasa lebih baik melalui makanan yang selesa. Adalah provokatif bahawa kesan sampingan ubat antidepresan yang tidak diingini adalah obesiti (66).
Walaupun contoh di atas menunjukkan bahawa sesetengah orang yang mengalami diagnosis psikiatri berlebihan ketika ditekankan, tidak perlu mempunyai masalah psikiatri yang terlalu banyak untuk menggunakan makanan yang selesa untuk penghiburan ketika merasakan dan keluar. Di negara-negara yang sangat maju, ini adalah kejadian yang diiktiraf dan umum, dengan wabak obesiti (67). Tidak syak lagi bahawa makanan yang tinggi lemak dan karbohidrat memberi keselesaan kepada orang-orang dan boleh membuat mereka merasa lebih baik dan berfungsi (68). Pada orang, perasaan yang lebih baik boleh menyebabkan, seperti tikus, dari pengurangan ekspresi CRF pusat dan dysphorias yang terhasil. Walau bagaimanapun, penggunaan makanan ini secara kebiasaan, mungkin dirangsang oleh kepekatan kortisol yang luar biasa yang tinggi sebagai akibat daripada tekanan yang mendasari, menyebabkan obesiti perut. Malangnya, jenis obesiti khusus ini dikaitkan dengan kencing manis jenis II, penyakit kardiovaskular, dan strok. Dalam jangka pendek, atau dalam masyarakat di mana tidak ada akses segera dan berterusan untuk keselesaan makanan, pelepasan kebimbangan kadang-kadang dengan makanan manis atau berlemak mungkin berguna. Kebiasaannya cuba untuk melegakan kesan dysphoric yang disebabkan oleh stres dari rangkaian tekanan tindak balas kronik yang didorong oleh CRF dapat membuat seseorang merasa lebih baik, tetapi kemungkinan buruk bagi kesihatan jangka panjang.
Penghargaan
Kami berterima kasih kepada Drs. Kim P. Norman dan Larry Tecott (Jabatan Psikiatri, University of California, San Francisco) untuk input mereka. Kerja ini disokong sebahagiannya oleh Institut Kesihatan Geran Kesihatan DK28172 dan pemberian Jawatankuasa Penilaian dan Peruntukan Penyelidikan (REAC) dari University of California, San Francisco. NP disokong oleh Institut Kesihatan Geran Kesihatan F32-DA14159, SElF disokong oleh Fellowship dari Yayasan Penyelidikan Diabetes Belanda, dan HH disokong oleh Institut Kesihatan Geran Kesihatan F32-DA14143.
Nota
Singkatan: ACTH, adrenocorticotropin; B, kortikosteron; CRF, faktor pembebasan kortikotropin; GC, glucocorticoid; HPA, hypothalamo-pituitary-adrenal; LC, locus coeruleus; PVN, nukleus paraventricular; mpPVN, PVN parviselular medial; WAT, tisu adipose putih.
Rujukan
;