BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519-526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Maklumat Pengarang ► Nota Artikel ► Maklumat hak cipta dan Lesen ►
Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain dalam PMC.
Abstrak
Dopamine (DA) mengawal kelakuan emosi dan motivasi melalui laluan dopaminergik mesolimbi. Perubahan dalam isyarat DA dalam neurotransmission mesolimbic secara meluas dipercayai mengubah suai tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran dan oleh itu berkait rapat dengan ketagihan dadah. Bukti terkini kini menunjukkan bahawa dengan ketagihan dadah, obesiti dengan tingkah laku makan yang kompulsif melibatkan lori ganjaran otak, terutamanya litar yang melibatkan substrat saraf dopaminergik. Peningkatan jumlah data dari kajian pencitraan manusia, bersama-sama dengan analisis genetik, telah menunjukkan bahawa orang gemuk dan penagih dadah cenderung untuk menunjukkan ekspresi reseptor DA D2 dalam bidang otak tertentu, dan kawasan otak yang serupa diaktifkan oleh makanan yang berkaitan dengan makanan dan ubat- isyarat yang berkaitan. Kajian ini memberi tumpuan kepada fungsi sistem DA, dengan tumpuan khusus terhadap tafsiran fisiologi dan peranan penerima reseptor DA D2 dalam penagihan makanan. [Laporan BMB 2013; 46 (11): 519-526]
Kata kunci: Ketagihan, Dopamin, Reseptor Dopamin, Ganjaran Makanan, Litar Hadiah
PENGENALAN
Katekolamin sering dikaitkan dengan patologi tingkah laku sejumlah gangguan neurologi dan psikiatri seperti penyakit Parkinson, penyakit Huntington, ketagihan dadah, kemurungan, dan skizofrenia. Dopamine (DA) adalah katekolamin utama di otak dan disintesis oleh neuron mesencephalic di substantia nigra (SN) dan kawasan tegmental ventral (VTA). Neuron DA memproyeksikan dari SN dan VTA ke pelbagai kawasan otak. Kumpulan sel dopaminergik ini ditetapkan sebagai sel kumpulan 'A', menunjukkan sel yang mengandung DA aminergik, dan dibahagikan kepada kumpulan sel A8 hingga A14. Sel DA di dalam pars compacta (A8) dan kawasan jiran (groupA9) projek SN ke ganglia basal (striatum, globus pallidus, dan nukleus subtalam). Unjuran ini merupakan laluan nigrostriat, yang terlibat terutamanya dalam kawalan pergerakan sukarela tetapi juga dalam tingkah laku yang diarahkan oleh matlamat (Rajah 1). Dari VTA, projek kumpulan sel A10 ke nukleus accumbens (NAc), korteks prefrontal, dan kawasan limbik lain. Oleh itu, kumpulan sel ini dipanggil jalur mesolimbik dan mesokortikal (Rajah 1). Neuron ini memainkan peranan penting dalam tingkah laku dan motivasi yang berkaitan dengan ganjaran. Satu lagi kumpulan sel yang berbeza ialah laluan tubero-infundibular. Sel-sel ini timbul dari nukleus arcuate (cellgroupA12) dan nukleus periventrikular (cellgroupA14) dari hipotalamus dan projek ke pituitari. Laluan ini dikenali untuk mengawal pembebasan dan sintesis hormon pituitari, terutamanya prolaktin (1-4).
Laluan paru-paru di otak. Tiga jalur utama dopaminergik dibentangkan: Pertama, laluan nigrostriat di mana sel DA berada dalam pars compacta (A8) dan kawasan jiran (kumpulan A9) dari projek SN ke striatum, unjuran ini terlibat dalam kebanyakan kawalan ...
Peraturan sistem DA untuk tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran diurus oleh laluan mesolimbi dan mesokortik. Peranan DA dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran mendapat banyak perhatian kerana akibat yang teruk akibat disfungsi dalam litar mesolimbik dan mesokortikal, termasuk ketagihan dadah dan kemurungan. Ia baru-baru ini diterima bahawa ganjaran makanan yang dihimpun oleh DA dikaitkan dengan obesiti, masalah kesihatan awam yang utama.
Adalah diketahui bahawa pusat pengawasan homeostatik untuk tingkah laku makan terdapat di dalam otak, khususnya hypothalamus, dan berfungsi untuk menyatukan isyarat hormon dan saraf yang berbeza yang mengawal selera makan dan tenaga homeostasis dalam mengendalikan berat badan. Peraturan homeostatik berat badan ini memantau tahap adipositas tubuh dengan menggunakan pengawal selia yang berlainan seperti leptin, insulin, dan ghrelin (5). Walau bagaimanapun, motivasi untuk makanan sangat dikaitkan dengan ganjaran, dan memberi respons kepada sifat hedonik makanan seperti penglihatan, bau, dan rasa mungkin dikaitkan dengan isyarat penyaman. Kualiti hedonik ini boleh mengatasi sistem homeostatik (6). Oleh itu, menggambarkan bagaimana litar ganjaran makanan di dalam otak dapat mengawal selera makan dan tingkah laku makan sehubungan dengan sistem keseimbangan tenaga keseimbangan tenaga otak.
Bukti yang banyak menunjukkan bahawa pengubahsuaian sinaptik sistem mesolimbik DA secara kritikal dikaitkan dengan kesan ganjaran ubat penyalahgunaan serta ganjaran makanan (7-9). Walau bagaimanapun, isyarat penghargaan DA jauh lebih kompleks daripada yang muncul, dan ia juga terlibat dalam proses pembelajaran dan penyesuaian, seperti yang dibuktikan oleh kajian-kajian yang mendedahkan bahawa isyarat ganjaran dopaminergik terlibat dalam pengkodan untuk kesilapan ramalan ganjaran dalam pembelajaran tingkah laku (10-13). Dalam ketagihan dadah, adalah diketahui bahawa kesan ganjaran ubat-ubatan terutamanya disebabkan oleh kenaikan DA yang meningkat apabila menyasarkan substrat tertentu, seperti pengangkut DA dalam hal kokain. Namun, dalam ketagihan makanan, ia masih dapat dijelaskan bagaimana ganjaran makanan dapat mengaktifkan isyarat ganjaran DA dengan cara yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh ketagihan dadah. Adalah penting untuk memahami mekanisme di mana komponen ganjaran ini mendorong perubahan adaptif dalam litar DA yang bertanggungjawab terhadap tingkah laku ketagihan (7-9).
Dalam kajian ini, saya akan memberikan ringkasan ringkas mengenai isyarat dopaminergik dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran makanan, dengan tumpuan kajian baru-baru ini mengenai peranan subtek penerima reseptor DA, khususnya reseptor D2, dalam proses ini.
DA D2 RECEPTORS
DA berinteraksi dengan reseptor membran milik keluarga tujuh penerima transmembran domain G-protein yang digabungkan. Ini membawa kepada pembentukan utusan kedua dan pengaktifan atau penindasan laluan isyarat tertentu. Sehingga kini, lima subtipe reseptor DA yang berbeza telah diklon dari spesies yang berlainan. Subbahagian umum ke dalam dua kumpulan telah dibuat berdasarkan sifat-sifat gandingan protein dan G-protein mereka: reseptor seperti D1, yang merangsang paras cAMP intrasel dan terdiri daripada D1 (14,15) dan D5 (16,17) reseptor, dan reseptor seperti D2, yang menghalang tahap cAMP intraselular dan terdiri daripada D2 (18,19), D3 (20), dan D4 (21) reseptor.
Reseptor D1 dan D2 adalah reseptor DA paling banyak di dalam otak. Ekspresi reseptor D3, D4, dan D5 di dalam otak jauh lebih terhad dan lemah daripada reseptor D1 dan D2. Reseptor D2 diwakili oleh dua bentuk iso yang dihasilkan oleh splicing alternatif gen yang sama (18,22). Ini isoforms, iaitu D2L dan D2S, adalah sama kecuali untuk memasukkan asid amino 29 yang terdapat dalam gelung intraselular ketiga D2L, yang sebenarnya dikodkan oleh exon 6 daripada gen reseptor D2, sebuah domain intraselular yang mempunyai peranan dalam gandingan kelas reseptor ini kepada utusan kedua tertentu. Isotop besar muncul sebagai bentuk utama yang terdapat di semua kawasan otak, walaupun nisbah tepat dari dua isoforms boleh berbeza-beza (22). Sebenarnya, fenotip reseptor D2 total tikus kalah mati diturunkan kerana agak berbeza daripada tikus knockoff D2L (23-25), menunjukkan bahawa kedua-dua isoforms reseptor D2 mungkin mempunyai fungsi yang berbeza dalam vivo. Keputusan terbaru dari Moyer dan rakan sekerja menyokong fungsi pembezaan dalam vivo dari dua isoforms reseptor D2 dalam otak manusia. Mereka menunjukkan bahawa kedua-dua varian gen reseptor D2 (Drd2), yang disebabkan oleh splicing alternatif reseptor D2, mempunyai polimorfisme tunggal-nukleotida (SNP) yang berbeza dengan penyalahgunaan kokain di Caucasians (26,27). Tahap mRNA D2S dan D2L diukur dalam tisu daripada otopsi otak manusia (korteks prefrontal dan putamen) yang diperolehi daripada penderita kokain dan kawalan, dan hubungan antara genotip gen reseptor D2, penyambungan D2S / L dan penyalahgunaan kokain diperiksa. Hasilnya menyokong kesan yang kuat dari perbezaan SNP spesifik dalam menurunkan ekspresi relatif D2S pada manusia, yang mewakili faktor risiko yang kuat dalam kasus-kasus kokain berlebihan (26). Memandangkan kedua-dua isoforms ini dihasilkan oleh splicing alternatif gen tunggal, ia juga akan menjadi menarik untuk melihat sama ada nisbah kedua-dua isoforms boleh menjadi faktor yang menyumbang kepada penyakit tersebut.
Reseptor D2 juga disetempatkan secara presinaptik, seperti ditunjukkan oleh eksperimen yang memeriksa ekspresi reseptor dan mengikat laman-laman di neuron DA di seluruh bahagian tengah otak (28). Autoreceptor D2 ini boleh menjadi autoreceptor somatodendritik, yang diketahui mengurangkan keceriaan neuron (29,30), atau autoreceptor terminal, yang kebanyakannya mengurangkan sintesis dan pembungkusan DA (31,32) dan menghalang pembebasan DA (33-35). Telah dicadangkan bahawa dalam peringkat embrio, autoreceptor D2 boleh memainkan peranan dalam pembangunan neuron DA (36-38).
Bello dan rakan sekerja baru-baru ini menjana tikus yang kurang memuaskan untuk reseptor D2 di neuron DA tengah (dirujuk sebagai tikus autoDrd2KO). Tikus autoDrd2 KO ini tidak mempunyai tindak balas sinaptik yang dimediasi oleh DA dan menghalang pembebasan DA (39) dan menampakkan sintesis DA dan pelepasan DA, hyperlocomotion, dan supersensitivity tinggi kepada kesan psikomotor kokain. Tikus juga memperlihatkan peningkatan keutamaan tempat untuk kokain dan meningkatkan motivasi untuk ganjaran makanan, menunjukkan kepentingan autoreceptors D2 dalam peraturan DA neurotransmit dan menunjukkan bahawa autoreceptor D2 adalah penting untuk fungsi motor biasa, tingkah laku mencari makanan, dan kepekaan terhadap locomotor dan ganjaran kokain (39). Oleh itu, peranan utama autoreceptor ini nampaknya merupakan penghambatan dan modulasi DA neurotransmisi. Seperti yang ditunjukkan dengan tikus kekurangan autoreceptor D2, seseorang boleh membuat hipotesis bahawa modulasi tahap kepekaan terhadap respon ganjaran melalui reseptor D2 presynaptic mungkin penting dalam tindak balas tingkah laku motivasi terhadap ubat-ubatan ketagihan serta ganjaran makanan, walaupun peranan selular dan molekul reseptor D2 presynaptik ini masih lagi disiasat.
DOPAMINE SIGNALING DALAM MAKANAN MAKANAN
Seperti yang dinyatakan di atas, ubat penyalahgunaan dapat mengubah sistem ganjaran otak kita, khususnya sistem mesolimbi dopaminergik. Di samping itu, ia telah menunjukkan bahawa makanan yang enak dengan kandungan lemak dan gula yang tinggi dapat mengaktifkan litar imbuhan DA dengan ketara. Penemuan ini mencadangkan substrat saraf umum wujud untuk ketagihan makanan dan dadah, dan kedua-duanya bergantung kepada litar dopaminergik. Selain itu, kajian pencitraan otak manusia sangat menyokong peranan litar dopaminergik dalam mengawal pengambilan makanan (40-43).
Dadah penyalahgunaan mencetuskan peningkatan besar dalam konsentrasi DA sinaptik dalam sistem mesolimbi (44). Begitu juga, telah dilaporkan bahawa makanan yang memberi ganjaran merangsang penghantaran dopaminergik di NAc (45-47). Apabila DA diukur oleh mikrodialisis dalam nukleus akumulasi tikus yang bebas bergerak dengan kehadiran ganjaran makanan, diperhatikan bahawa amphetamine dan suntikan kokain meningkat tahap DA dalam NAc, yang biasanya diaktifkan dengan makan; Oleh itu, menunjukkan bahawa pembebasan DA dengan makan boleh menjadi faktor penagihan makanan (46). Di samping itu, dengan menggunakan voltammetri siklik imbasan cepat pada mikroelektrik serat karbon di tikus tikus yang dilatih untuk menekan tuil untuk sukrosa, Rotiman dan rakan sekerja menunjukkan bahawa isyarat menandakan peluang untuk bertindak balas terhadap ganjaran sukrosa, atau penghantaran sukrosa yang tidak dijangka, menimbulkan pembebasan DA di NAc (47); dengan demikian, sangat melibatkan implikasi DA dalam NAc sebagai modulator real-time tingkah laku mencari makanan. Walau bagaimanapun, beberapa kajian lain telah menunjukkan betapa pentingnya striatum punggung, bukannya NAc, dalam mengawal ganjaran makanan. Sebagai contoh, suntikan DA antagonis cis-flupenthixol ke striatum dorsal tetapi tidak NAc, amygdala, atau korteks hadapan tikus menghasilkan penurunan dalam makanan yang berkaitan dengan ganjaran (48). Selain itu, tikus kekurangan DA adalah hipofagik, dan pemulihan yang dilakukan secara mediasi pengambilan pengeluaran DA dalam tikus kekurangan DA membalikkan aphagia hanya apabila DA memberi isyarat pada caudate-putamen dan striatumhas dorsal telah dipulihkan. Sebaliknya, pemulihan dopaminergik isyarat kepada NAc tidak membalikkan aphagia, walaupun respon locomotor terhadap persekitaran baru atau amphetamine telah dipulihkan oleh penghantaran virus ke NAc (49,50).
Pada manusia, kebanyakan striatum punggung telah diperhatikan untuk menghubungkan dengan tingkah laku makan. Sebagai contoh, Kecil dan rakan sekerja menggunakan tomography emission positron (PET) pada subjek manusia menunjukkan bahawa aliran darah serebrum serantau diukur semasa makan coklat bercanggah dengan penarafan kesenangan di caudate dorsal dan putamen, tetapi tidak di NAc (41). Dalam kajian pencitraan PET subjek manusia yang sihat, korelasi diperhatikan antara pengurangan DA ligand yang mengikat dalam striatum dorsal dan memberi makan (42). Selaras dengan penemuan ini, ekspresi reseptor D2 striatal telah menurun dalam individu yang gemuk dalam bahagian indeks jisim badan (40); isu ini akan dibincangkan lebih lanjut di bahagian yang berikut.
Reseptor D2 dalam ganjaran makanan
Walaupun makan meningkatkan konsentrasi DA ekstraselular dalam nukleus akut pada tikus, (45,46), sama seperti dadah penyalahgunaan, Penurunan DA di NAC dalam tikus berikutan suntikan dua hala ejen neurotoksik 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ke dalam nukleus accumbens sahaja tidak mengubah makan (51). Sekatan farmakologi reseptor D1 dan D2 di NAc mempengaruhi kelakuan motor dan kekerapan dan tempoh makan, tetapi tidak mengurangkan jumlah makanan yang digunakan (52). Satu lagi kajian melaporkan bahawa apabila terdedah kepada diet tinggi lemak yang sama, tikus dengan kepadatan reseptor D2 lebih rendah dalam putamen lebih banyak berat daripada tikus dengan kepadatan reseptor D2 yang lebih tinggi (53), menunjukkan bahawa sistem dopaminergik merespon makanan yang enak. Davis dan rakan sekerja menilai hipotesis bahawa obesiti yang disebabkan oleh diet mengurangkan fungsi mesolimbic DA (54). Mereka membandingkan perolehan DA dalam sistem DA mesolimbic di antara tikus yang diberi makan diet tinggi lemak dan mereka yang memakan makanan rendah lemak yang standard (54). Hasilnya menunjukkan bahawa haiwan yang memakan diet tinggi lemak, bebas dari perkembangan obesiti, mempamerkan penurunan perolehan DA dalam NAc, mengurangkan keutamaan untuk isyarat amphetamine, dan respon operan yang dilemahkan untuk sucrose. Penulis juga memerhatikan bahawa obesiti yang disebabkan oleh diet yang tinggi lemak melemahkan perolehan mesolimbic DA dalam nukleus accumbens, sementara tidak ada perbezaan dalam kepekatan DA atau perolehan dalam korteks orbitofrontal, menunjukkan kesan khusus diet yang tinggi lemak yang terhad kepada NAc (54).
Baru-baru ini, Halpern dan rakan sekerja memeriksa kesan rangsangan otak dalam (DBS) dari cangkang NAc (55). Memandangkan prosedur ini sedang disiasat pada manusia untuk rawatan kemurungan utama, gangguan obsesif-kompulsif, dan ketagihan, mereka hipotesis bahawa ia juga mungkin berkesan dalam menghadkan makan pesta. Menariknya, DBS dari cangkang NAc didapati mengurangkan pesta makan dan meningkatkan tahap c-Fos di rantau ini. Raclopride, antagonis reseptor DA D2, melemahkan kesan DBS, sedangkan antagonis reseptor D1 SCH-23390 tidak berkesan, menunjukkan bahawa DA isyarat yang melibatkan reseptor D2 diperlukan untuk kesan DBS dalam shell NAc (55). Apabila mereka mengkaji kesan DBS shell kronik DBS dalam tikus obes yang disebabkan oleh diet, ia didapati mengurangkan pengambilan kalori dan mendorong penurunan berat badan dan oleh itu, menyokong penglibatan D2 yang mengandungi laluan DA yang mengandungi ganjaran makanan yang menyumbang kepada obesiti , serta keberkesanan DBS shell DBS dalam modulasi sistem ini (55).
Satu kajian baru-baru ini yang dijalankan oleh Johnson dan Kenny mencadangkan korelasi yang kuat antara ekspresi reseptor D2 dan perilaku makan kompulsif (56). Dalam kajian ini, diperhatikan bahawa pada haiwan diberi diet 'kafeteria', yang terdiri daripada pilihan makanan yang sangat enak dan enak yang tersedia di kafeterias untuk penggunaan manusia, haiwan ini mendapat berat badan dan menunjukkan tingkah laku makan yang kompulsif (56). Di samping pemakanan berlebihan dan pemakanan yang kompulsif, tikus di bawah diet kafeteria telah menurunkan ekspresi reseptor D2 di striatum. Dalam satu lagi kajian baru-baru ini, penghapusan reseptor insulin dalam neuron dopaminergik tengah pada tikus menunjukkan bahawa manipulasi ini menghasilkan peningkatan berat badan, peningkatan massa lemak, dan hyperphagia (57). Menariknya, dalam tikus ini, ekspresi reseptor DA D2 dalam VTA menurun berbanding dengan tikus kawalan, mencadangkan kemungkinan penembusan sel VTA / SN dopaminergik dalam mekanisme reseptor D2 yang bergantung kepada (57). HWalau bagaimanapun, di makmal kami, kami memerhatikan bahawa berbanding tikus jenis liar (WT), tikus reseptor KO D2 mempunyai fenotip tanpa lemak dan memperlihatkan pengambilan makanan yang dikurangkan dan berat badan dengan peningkatan leptin hipotalamik (58). Berdasarkan penemuan ini, kita tidak dapat menolak bahawa reseptor D2 mempunyai peranan dalam regulasi homeostatic metabolisme yang berkaitan dengan pengawal selia keseimbangan tenaga, seperti leptin, sebagai tambahan kepada peranannya dalam tingkah laku motivasi makanan. TOleh itu, nampaknya ungkapan reseptor D2 dikaitkan erat dengan ganjaran makanan dan tingkah laku makan, dan bergantung kepada lokalisasi reseptor D2 di otak, ini dapat menyebabkan hasil yang berbeza dalam litar yang berkaitan.
Reseptor DA D2 dalam obesiti manusia
Banyak kajian manusia telah menunjukkan pentingnya reseptor DA D2 dalam mengawal selia ganjaran makanan dalam konteks obesiti, terutamanya menunjukkan perubahan fungsi reseptor dan ekspresi reseptor D2 (59,60). Orang gemuk dan penagih dadah cenderung untuk menunjukkan pengurangan reseptor DA D2 di kawasan yang matang, dan kajian pencitraan menunjukkan bahawa kawasan otak yang sama diaktifkan oleh isyarat berkaitan makanan dan dadah (61,62). Kajian PET mencadangkan bahawa terdapat reseptor DA D2 yang menurun pada individu gemuk dalam perkadaran dengan indeks jisim badan mereka (40); Oleh itu, mencadangkan bahawa kekurangan DA pada individu gemuk boleh melegakan pemakanan patologi sebagai cara untuk mengimbangi penurunan pengaktifan litar ganjaran dopaminergik. Penjelasan alternatif ialah individu yang mempunyai reseptor D2 yang rendah boleh menjadi lebih terdedah kepada kelakuan ketagihan, termasuk pengambilan makanan yang kompulsif, dan, dengan itu, memberikan keterangan langsung defisit dalam reseptor DA D2 dalam individu gemuk (40).
Berdasarkan ketersediaan reseptor D2 yang dikurangkan di rantau ini yang obes pada individu gemuk, yang menunjukkan peranan yang mungkin bagi reseptor D2 dalam kawalan perencatan tingkah laku makan kompulsif, Volkow dan rakan sekerja menyelidiki sama ada ketersediaan reseptor D2 dalam subjek gemuk akan dikaitkan dengan metabolisme di prefrontal kawasan seperti gyrus cingulate (CG), cortex prefrontal dorsolateral (DLPFC), dan cortex orbitofrontal, yang merupakan kawasan otak yang terlibat dalam pelbagai komponen kawalan kendalian (63). Kajian mereka mendedahkan hubungan yang signifikan antara tahap reseptor D2 di striatum dan aktiviti dalam DLPFC, OFC medial, dan CG dalam mata pelajaran obes. Oleh kerana kawasan-kawasan otak ini terlibat dalam kawalan kendalikan, penambahan sifat, dan kereaktifan emosi, penemuan ini menunjukkan bahawa gangguan terhadap kawasan-kawasan ini boleh menyebabkan tingkah laku impulsif dan kompulsif, dan ini mungkin salah satu mekanisme yang mana tahap reseptor D2 yang rendah dalam obesiti menyumbang kepada terlalu banyak makan dan obesiti (63).
Hubungan antara genotip reseptor D2 dan obesiti pada manusia telah disiasat, dan telah dicadangkan bahawa varian allelik Taq1A polimorfisme dalam gen reseptor D2 menjejaskan ungkapan reseptor D2 (64,65). Polimorfisme ini terletak di hiliran 10 kb di kawasan pengekodan gen dan jatuh di dalam kawasan pengekodan protein suatu gen tetangga ulangan ankyrin dan domain kinase yang mengandungi 1 (ANKK1). The Taq1A polimorfisme mempunyai tiga varian alel: A1 / A1, A1 / A2, dan A2 / A2. Kajian Postmortem dan PET menunjukkan bahawa individu dengan satu atau dua salinan alel A1 mempunyai 30-40% reseptor D2 yang lebih sedikit berbanding dengan yang tidak mempunyai alel A1 (64) dan persatuan alel A1 dengan alkohol telah dicadangkan (64,66). Menariknya, telah dilaporkan bahawa pengukuhan makanan mempunyai kesan yang signifikan terhadap pengambilan tenaga, dan kesan ini disederhanakan oleh alel A1 (67,68). Epstein dan rakan sekerja memeriksa tetulang makanan, polimorfisme dalam reseptor D2 dopamine dan gen transporter DA, dan pengambilan tenaga makmal pada manusia gemuk dan tidak obes. Pengukuhan makanan lebih besar di obes daripada individu bukan obes, terutama di kalangan individu gemuk dengan TaqI Alel A1. Pengambilan tenaga adalah lebih tinggi bagi individu yang mempunyai tahap tinggi tetulang makanan dan paling besar pada mereka yang mempunyai tahap tinggi tetulang makanan serta TaqI Alel A1 (68). Walau bagaimanapun, tiada kesan genewas transporter DA yang diperhatikan dalam kajian ini, yang menunjukkan persatuan antara polimorfisme gen reseptor D2 dan pengukuhan makanan.
Selaras dengan kajian ini, Stice dan rakan sekerja menggunakan pengimejan resonans magnetik fungsional (fMRI) untuk menunjukkan bahawa dalam individu dengan alel A1 TaqIA polimorfisme dalam gen reseptor D2, pengaktifan striatal yang lebih lemah sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan secara signifikan lebih kuat berkaitan dengan jisim badan semasa dan keuntungan berat badan masa hadapan berbanding dengan tindak lanjut 1 tahun, berbanding dengan kekurangan alel A1 (59,69,70). Dengan menggunakan paradigma eksperimen fMRI yang berbeza, Stice dan rakan sekerja menunjukkan bahawa pengaktifan yang lebih rendah daripada operasi jantung, korteks orbitofrontal lateral, dan striatum sebagai tindak balas kepada pemakanan makanan yang dibayangkan, berbanding makanan yang dibayangkan dengan makanan yang kurang enak atau air minuman, meramalkan berat badan yang tinggi keuntungan bagi mereka yang mempunyai alel A1 (71). Pengaktifan pengaktifan frontal operculum, korteks orbitofrontal lateral, dan striatum sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan enak yang dibayangkan juga meramalkan peningkatan masa depan dalam jisim badan bagi mereka yang mempunyai TaqIA A1 alel gen reseptor D2 (71), mencadangkan bahawa bagi mereka yang tidak mempunyai alel ini, responsi yang lebih besar daripada ganjaran makanan ini meramalkan peningkatan masa depan dalam jisim badan.
Menariknya, laporan baru-baru ini oleh Davis dan rakan sekerja menunjukkan satu lagi aspek hubungan antara isyarat reseptor D2 dan tingkah laku makan kompulsif (72). Mereka menunjukkan bahawa orang dewasa gemuk dengan gangguan makan pesta berbeza secara biologi dari rakan-rakan mereka yang tidak makan pesta. Sebenarnya, orang dewasa yang gemuk dengan gangguan makan bingung dicirikan oleh isyarat DA yang lebih kuat jika dibandingkan dengan rakan-rakan gemuk tetapi tidak binging, perbezaan yang dikaitkan dengan polimorfisme genetik yang berbeza TaqIA daripada gen reseptor D2 (72).
Di samping itu, sementara penerima reseptor D2 dalam striatum dorsal nampaknya dikaitkan dengan kawalan kendalian tingkah laku makan yang kompulsif, Caravaggio dan rakan sekerja baru-baru ini melaporkan hubungan positif antara jisim badan dan D2 / D3 reseptor agonis yang mengikat di stratum ventral (NAc) manusia bukan obes, tetapi tidak ada kaitan dengan pengikatan antagonis. Data-data ini mencadangkan bahawa dalam individu bukan obes, jisim badan yang lebih tinggi mungkin dikaitkan dengan pertalian reseptor D2 yang semakin meningkat di NAc, dan peningkatan afinitas ini dapat memendekkan isyarat insentif isyarat makanan dan dapat meningkatkan motivasi untuk mengkonsumsi makanan enak (73).
Oleh itu, walaupun bukti yang ketara menunjukkan bahawa tahap reseptor D2 yang rendah dikaitkan dengan kenaikan pengambilan makanan, peningkatan berat badan, dan risiko penagihan makanan, seperti yang dilihat pada manusia dengan masalah penyalahgunaan zat (74), adalah sangat berharga untuk menentukan bagaimana ungkapan reseptor D2 dan isyarat hilirannya boleh mengawal persatuan ini.
KESIMPULAN DAN ARAHAN MASA DEPAN
Peningkatan bukti telah dibuat untuk menggambarkan litar otak mengawal peraturan homeostatik pengambilan makanan. Penemuan baru-baru ini telah membantu menunjukkan interaksi yang luar biasa antara litar homeostatik dan ganjaran tingkah laku makan. Kajian manusia menunjukkan keistimewaan sistem ganjaran, khususnya sistem DA, dalam mengawal tingkah laku makan dan obesiti. Berdasarkan kekurangan genetik yang diketahui dan peraturan reseptor D2 dalam kajian ganjaran makanan, adalah jelas bahawa fungsi reseptor D2 adalah penting untuk motivasi makanan dan isyarat otak dalam obesiti. Walau bagaimanapun, ia tetap sukar untuk menentukan rangka kerja litar otak yang melibatkan substrat molekul yang berkaitan untuk mengawal ketagihan makanan. Kajian terbaru dari makmal kami menunjukkan bahawa reseptor D2 tidak diperlukan untuk pengambilan ketagihan dadah, tetapi ia memainkan peranan penting dalam mengawal modifikasi sinaptik yang dicetuskan oleh pengalaman seperti tekanan. Oleh itu, reseptor D2 berfungsi sebagai mediator pengalaman yang disebabkan oleh pengambilan dadah, dan kelakuan berulang (75), menunjukkan peranan khusus dalam tingkah laku ketagihan.
Bagi penagihan dadah, nampaknya rangsangan makanan mengaktifkan litar mesoprak dopaminergik VTA-NAc, dengan kepentingan phenotypic perilaku makan diterjemahkan melalui isyarat dalam putamen caudate dan striatum dorsal, yang berinteraksi dengan korteks prefrontal untuk membuat keputusan dan melaksanakan perilaku makan . Pengawal selia homeostatic tersebut, seperti leptin, insulin, dan ghrelin, memberi impak mereka kepada DA systemby yang mengawal selia hubungan antara sistem homeostatik dan hedonik pengambilan makanan, (6,9,76) (Rajah 2). Tidak ada keraguan bahawa garis penyiasatan ini telah menyediakan asas untuk kajian masa depan mengenai litar neural sistem DA, yang akan membantu penjelasan patofisiologi mendasari kecanduan makanan. Penemuan baru-baru ini dalam alat seperti optogenetik dan DREADDs (reseptor pereka yang semata-mata diaktifkan oleh ubat-ubatan berjenama) akan memudahkan kajian ini dengan membenarkan akses kepada sel-sel neuron tertentu atau litar yang mengawal tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran tertentu.
Litar ganjaran makanan yang melibatkan sistem DA dan reseptor D2. Sebagai penagih dadah, ternyata rangsangan makanan mengaktifkan litar mesolimbic VTA-NAc dengan kepentingan fenotipik tingkah laku yang diterjemahkan melalui isyarat dalam putamen caudate, dorsal ...
Penghargaan
Karya ini disokong oleh pemberian Projek R&D Teknologi Kesihatan Korea (A111776) dari Kementerian Kesihatan & Kebajikan, dan sebahagiannya oleh Program Penyelidikan Otak melalui Yayasan Penyelidikan Nasional Korea (NRF) yang dibiayai oleh Kementerian Sains, ICT & Perancangan Masa Depan (2013056101), Republik Korea.
Rujukan
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) dan fungsi otak. Pharmacol. Wahyu (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Sistem dopamine neuron di otak: kemas kini. Trend Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fisiologi, isyarat, dan farmakologi reseptor dopamin. Pharmacol. Wahyu (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergik modulasi penghantaran sinaptik dalam korteks dan striatum. Sel-sel otak. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Kawalan sistem saraf pusat pengambilan makanan dan berat badan. Alam. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Adakah dopamine pengantara fisiologi berkaitan tingkah laku makan? Trend Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Litar ganjaran dopamine mesolimbi dalam kemurungan. Biol. Psikiatri. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Pengambilan dadah: pemekaan tingkah laku dan berulang kepada tingkah laku mencari dadah. Pharmacol. Wahyu (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Mekanisme selular dan molekul biasa dalam obesiti dan ketagihan dadah. Nat. Wahyu Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Isyarat ganjaran ramalan neuron dopamin. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Isyarat dopamine Schultz W. Behavioral. Trend Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Mengemaskini isyarat ganjaran dopamine. Curr. Pendapat. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Bijaksana RA Dopamine, pembelajaran dan motivasi. Nat. Wahyu Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Pengklonan dan ekspresi gen Molecular gen untuk reseptor dopamine D1 manusia. Alam. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Pengklonan dan ekspresi reseptor dopamin D1 manusia dan tikus. Alam. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Pelbagai manusia reseptor D5 dopamine: reseptor berfungsi dan dua pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Pengklonan gen untuk reseptor dopamin D5 manusia dengan pertalian yang lebih tinggi untuk dopamin daripada D1. Alam. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, KA Neve, Civelli O. Pengklonan dan ekspresi cDNA reseptor dopamine D2 tikus. Alam. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamine D2 reseptor: dua bentuk molekul yang dihasilkan oleh splicing alternatif. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Pengklonan molekular dan pencirian reseptor novel dopamine (D3) sebagai sasaran untuk neuroleptik. Alam. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Pengklonan gen untuk reseptor dopamin D4 manusia dengan pertalian yang tinggi untuk clozapine antipsikotik. Alam. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Ungkapan ekspresif tikus D2 dopamine isoforms reseptor. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Rasa locomotor seperti Parkinson seperti tikus yang tidak mempunyai reseptor D2 dopamin. Alam. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Fungsi yang berbeza dari dua isoforms reseptor D2 dopamin. Alam. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamine D2 pengimejan tikus yang kurang reseptor memaparkan perubahan dalam fungsi yang bergantung kepada striatum. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polimorfisme intronic yang mempengaruhi splicing alternatif reseptor Dopamine manusia yang berkaitan dengan penyalahgunaan kokain. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetik reseptor dopamine dan ketagihan dadah. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastructural lokalisasi immunoreactivity reseptor seperti D2 dalam neuron dopamin tengah dan sasaran yang membosankan mereka. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Ciri-ciri membran daripada neuron dopamine mesencephal yang dikenalpasti dalam budaya sel dipisahkan utama. Sinaps. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, RA RA Dopamine bertindak pada reseptor D2 untuk meningkatkan konduksi kalium pada neuron tikus substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Bukti bahawa adenosine A2 dan autoreceptor dopamine antagonistically mengawal aktiviti tyrosine hydroxylase dalam sinaptosom striatal. Otak. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptic rakaman quanta dari neuron dopamine tengah dan modulasi saiz kuantum. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Penyekat saluran kalium menghalang D2 dopamine, tetapi bukan adenosina A1, perencatan pengantara yang disokong oleh pembebasan dopamin striatal. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Pemerhatian dinamik kesan autoreceptor dopamine dalam kepingan striatal tikus. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2 reseptor menghalang proses penyembunyian hiliran dari kemasukan kalsium dalam neuron dopaminergik: implikasi saluran K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Reseptor dopamin D2 mengawal perkembangan neuron dopaminergik melalui pengaktifan isyarat laras dan pengaktifan Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamine D2 interaksi reseptor mengawal pembangunan neuron dopamin melalui aktivasi kinase (ERK) terlaras isyarat ekstraselular. J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamine D2 receptormediated faktor pertumbuhan epidermal transactivation reseptor melalui disintegrin dan metalloprotease mengawal pembangunan neuron dopaminergik melalui pengaktifan kinase yang berkaitan dengan isyarat ekstraselular. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, MJ Rendah, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Cocaine supersensitiviti dan meningkatkan motivasi untuk memberi ganjaran kepada tikus yang tidak mempunyai doramin D (2) autoreceptor. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Dopamine otak dan obesiti. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. DM kecil, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Perubahan dalam aktiviti otak yang berkaitan dengan makan coklat: dari keseronokan hingga keinginan. Otak. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / otak / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. DM kecil, Jones-Gotman M., Dagher A. Pembebasan dopamin yang disebabkan oleh makanan di striatum punggung berkorelasi dengan penilaian keseronokan makan dalam sukarelawan manusia yang sihat. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Ganjaran, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: Implikasi untuk obesiti. Trend Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Dadah yang didera oleh manusia lebih suka meningkatkan kepekatan dopamine sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bebas bergerak. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Pengaruh pembezaan mekanisme pembelajaran bersekutu dan nonassociatif terhadap respons respons terhadap penghantaran dopamin prefrontal dan accumbal kepada rangsangan makanan dalam tikus yang diberi makan libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Ganjaran makanan dan kokain meningkatkan dopamin ekstraselular dalam nukleus accumbens seperti yang diukur oleh mikrodialisis. Sains hidup. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine beroperasi sebagai pemodulasi subkondonan mencari makanan. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikrojeksi flupenthixol ke dalam caudate-putamen tetapi bukan nukleus accumbens, amygdala atau korteks depan tikus menghasilkan penurunan intra-sesi dalam pemberi makan yang diberi ganjaran. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopamine pengeluaran di putamen caudate mengembalikan memakan tikus dopamine-kekurangan. Sel-sel otak. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre recombinase-mediated restoration of dopamine nigrostriatal in tikus kekurangan dopamine membalikkan hipofagia dan bradykinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Pengelakan dopamin strolat ventilasi menjejaskan pemakanan dan pengendalian makanan pada tikus. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Kesan pemadaman dopamin D1 atau sekatan penerima reseptor D2 di dalam sub-subgenag menujukkan pada tingkah pengangkatan dan aktiviti motor yang berkaitan. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang F., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, pengangkut Deng C. Dopamine dan reseptor D2 yang mengikat ketumpatan pada tikus yang rawan atau tahan terhadap obesiti diet yang tinggi lemak kronik. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Pendedahan kepada tahap lemak diet yang tinggi menyumbang ganjaran psikostimulus dan perputaran dopamin mesolimbi dalam tikus. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Pengukuhan pesta makan oleh nukleus accumbens menangkap rangsangan otak dalam tikus melibatkan modulasi reseptor D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, reseptor Kenney PJ Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran kecanduan dan makan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Peranan untuk isyarat insulin dalam neuron katekolaminergik dalam mengawal homeostasis tenaga. Metab Sel. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Enhanced leptin hypothalamic signaling pada tikus yang tidak mempunyai reseptor D2 dopamin. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamine responsif litar ganjaran, genetik, dan makan berlebihan. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamine dan ketagihan makanan: leksikon sangat diperlukan. Biol. Psikiatri. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Pengimejan jalur dopamin otak: Implikasi untuk memahami obesiti. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Pengimejan peranan dopamin dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan. Neuropharmacology. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. DOKUMEN K. Rendah reseptor Dopamine striatal D2 dikaitkan dengan metabolisme prefrontal di obese subjek: kemungkinan faktor penyumbang. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Persatuan tujuh polimorfisme gen penerima reseptor D2 dengan ciri-ciri pengikat reseptor otak. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Penilaian polimorfisme struktur dalam domain ulangan ankyrin dan kinase yang mengandungi gen 1 (ANKK1) dan pengaktifan rangkaian perhatian eksekutif. Cogn. Mempengaruhi. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Gula EP EP D2 reseptor dalam gangguan psikiatri dan neurologi dan fenotipnya. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Hubungan antara tetulang makanan dan genotip dopamin dan kesannya terhadap pengambilan makanan dalam perokok. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Pengukuhan makanan, genotip reseptor DXAMAM dopamin, dan pengambilan tenaga pada manusia yang obes dan nonobia. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Hubungan kecil DM antara obesiti dan tindak balas striatal yang tumpul terhadap makanan dimodelkan oleh alel TaqIA A1. Sains/Ilmu. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Hubungan DM Kecil dalam ganjaran dari pengambilan makanan dan pengambilan yang dijangkakan untuk obesiti: kajian pencitraan resonans magnitud yang berfungsi. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Reward responsif litar untuk makanan meramalkan peningkatan masa depan dalam jisim badan: kesan sederhana DRD2 dan DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Penyakit makan bingung dan reseptor D2 dopamin: Genotip dan sub-fenotip. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psikiatri. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventral striatum mengikat dopamine D2 / 3 agonist reseptor tetapi bukan antagonis meramalkan indeks jisim badan normal. Biol. Psikiatri. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Ketagihan Cocaine dan ketersediaan reseptor d2 subdivisi fungsi striatum: hubungan dengan tingkah laku mencari cocaine. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Peranan penerima D2 dopamine dalam kelenturan tingkah laku ketagihan yang disebabkan oleh tekanan. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamine Signaling dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran. Depan. Neural. Litar. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
;