Peranan dual dopamin dalam mencari makanan dan dadah: paradoks ganjaran-ganjaran (2013)

. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC 2014 Mei 1.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Abstrak

Persoalan sama ada (atau sejauh mana) obesiti mencerminkan ketagihan kepada makanan tenaga yang tinggi sering menyimpang kepada persoalan sama ada makanan berlebihan ini menyebabkan neuroadaptations jangka panjang yang sama seperti yang dikenal pasti dengan peringkat ketagihan kecanduan. Kepentingan yang sama atau mungkin lebih besar adalah persoalan sama ada mekanisme otak umum mengetengahkan pengambilalihan dan perkembangan tabiat makan dan pengambilan dadah. Bukti terdahulu pada soalan ini berakar pada kajian awal ganjaran stimulasi otak. Rangsangan elektrik hypothalamic lateral dapat diperkuat dalam beberapa keadaan dan boleh memberi motivasi kepada orang lain. Itu rangsangan dari kawasan otak yang sama sepatutnya menguatkan dan memacu pemacu adalah paradoks; kenapa haiwan perlu bekerja untuk menggerakkan keadaan yang seperti memandu seperti kelaparan? Ini dikenali sebagai "paradoks ganjaran." Keterangan ke dalam substrat paradoks ganjaran memandu menunjukkan jawapan kepada persoalan kontroversial sama ada sistem dopamine-sistem "hiliran" dari gentian stimulus hipothalamus sisi-adalah lebih kritikal terlibat dalam "ingin" atau "suka" pelbagai ganjaran termasuk makanan dan ubat ketagihan. Bahawa litar otak yang sama dikaitkan dengan motivasi dan penguatkan oleh kedua-dua ubat makanan dan kecanduan memanjangkan hujah untuk mekanisme yang lazim yang mendasari makan berlebihan kompulsif dan kompulsif.

Kata kunci: Makan, obesiti, mencari dadah, ketagihan, ganjaran, paradoks

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, perbincangan tentang kecanduan telah memberi tumpuan kepada peringkat terminal, apabila pendedahan berulang kepada ubat telah mengubah otak dengan cara yang boleh diukur oleh ahli biologi selular, ahli elektrofisiologi, dan neuroimager. Pada tahun-tahun terdahulu, perhatian adalah mengenai kesan pembentuk tabiat ubat ketagihan; bagaimana ubat-ubatan adiktif merampas mekanisme otak motivasi dan ganjaran? Persoalan sama ada obesiti hasil daripada Ketagihan makanan membawa kita kembali kepada persoalan awal tentang apa mekanisme otak bertanggungjawab untuk mencari makanan yang kompulsif untuk makanan dan dadah yang ketagihan, dan ini pula membawa kita kembali kepada masalah untuk menguraikan sumbangan kepada perilaku motivasi yang mencari ganjaran dan tetulang ().

Sebahagian besar, bukti yang menunjukkan asas yang sama untuk obesiti dan ketagihan adalah bukti yang membabitkan dopamin otak dalam kesan berbentuk kebiasaan makanan () dan ubat-ubatan ketagihan (). Walaupun sistem dopamin diaktifkan oleh makanan () dan oleh ubat yang paling ketagihan (), perdebatan tetap sama ada peranan dopamin terutamanya peranan dalam menguatkan kesan makanan dan dadah atau peranan dalam motivasi untuk mendapatkannya (-); dalam istilah bahasa, adalah dopamin lebih penting untuk "menyukai" ganjaran atau "menginginkan" ganjaran ()? Satu garis bukti yang relevan yang tidak dipertimbangkan secara meluas pada tahun-tahun kebelakangan ini adalah bukti fenomena yang disebut "paradoks ganjaran." Di sini saya menerangkan paradoks dan mengaitkannya dengan bukti bahawa dopamin mempunyai peranan yang lazim dalam mencari makanan kompulsif dan kompulsif dadah- mencari dan mempersoalkan yang mana peranan-motivasi atau pengukuhan-bergantung kepada sistem dopamin.

Rangsangan elektrik hypothalamic lateral

Dalam 1950s, hipothalamus lateral dilabelkan pusat kesenangan oleh beberapa () dan pusat kelaparan oleh orang lain (). Rangsangan elektrik di wilayah ini memberi ganjaran; dalam masa beberapa minit, rangsangan sedemikian boleh membentuk tekanan tuas yang kompulsif pada kadar yang mencapai beberapa ribu jawapan setiap jam (). Pengalaman memperoleh rangsangan sedemikian juga mewujudkan motivasi yang berkondisi untuk mendekati tuil, dan motivasi ini dapat mencukupi untuk mengatasi footshock yang menyakitkan (). Oleh itu, rangsangan ini berkhidmat sebagai penguat tanpa syarat, "mencetuskan" tabiat tindak balas serta persatuan rangsangan yang membentuk tuas tindak balas sebagai stimulus insentif yang dibekalkan yang menimbulkan pendekatan dan manipulasi. Dari kajian awal ia disimpulkan bahawa tikus suka rangsangan dan yang menyukainya menjadikan mereka lebih mahukan (); kajian rangsangan dalam pesakit manusia mengesahkan bahawa rangsangan sedemikian adalah menyenangkan ().

Rangsangan di rantau ini juga boleh memotivasi tingkah laku. Kerja awal Hess telah mendedahkan bahawa stimulasi otak elektrik boleh menyebabkan makan kompulsif, dicirikan sebagai "bulimia" (). Berikutan penemuan ganjaran stimulasi otak (), tidak lama kemudian mendapati bahawa rangsangan di hipothalamus lateral boleh menyebabkan makanan dan ganjaran). Sesungguhnya, rangsangan di tempat-tempat ganjaran boleh mendorong pelbagai spesies-tingkah laku primitif, biologi seperti makan, minum, serangan pemangsa, dan penyertaan (). Dalam banyak cara, kesan rangsangan adalah sama dengan kesan pemacu semula jadi negeri (), dan kesan rangsangan dan kekurangan makanan diketahui dapat dimasukan (). Ini, maka, paradoks ganjaran-ganjaran (); kenapa harus tikus menekan tuas untuk mendorong keadaan seperti kelaparan?

Gentian forebrain bundle of passage

Dari segi sejarah, soalan pertama yang digerakkan oleh paradoks ganjaran adalah sama ada substrat hipotesis sisi yang sama atau berlainan terlibat dalam dua kesan rangsangan. Ini bukan mudah untuk diketepikan kerana rangsangan elektrik mengaktifkan sistem neurotransmitter yang berbeza dan sebaliknya secara tidak sengaja. Zon rangsangan yang berkesan mungkin diameter milimeter (, ) dan dalam zon ini rangsangan cenderung mengaktifkan apa sahaja serat mengelilingi hujung elektrod. Walau bagaimanapun, serat saiz yang berbeza dan myelination mempunyai ciri-ciri kegembiraan yang berbeza, dan parameter rangsangan yang digunakan untuk kedua-dua tingkah laku agak berbeza (, ). Walaupun ia adalah nukleus katil hipothalamus lateral yang pada mulanya dianggap sebagai sumber utama kelaparan dan ganjaran, serat laluan mempunyai ambang pengaktifan yang jauh lebih rendah daripada badan-badan sel, dan nukleus katil hipothalamus lateral dilalui Sistem serat 50 yang terdiri daripada bundle forebrain tengah (, ). Asal, sasaran segera, dan neurotransmitter jalur langsung (atau laluan) yang diaktifkan untuk ganjaran stimulasi otak dan pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan tetap tidak dapat dikenal pasti, tetapi serat laluan jelas dikaitkan dan beberapa ciri mereka telah ditentukan. Substrat seperti yang memandu dan kesan ganjaran hipotalamik lateral mempunyai ciri-ciri yang sangat serupa.

Pertama, pemetaan anatomi telah mendedahkan bahawa substrat hipotalamik sisi untuk ganjaran stimulasi otak dan untuk makan stimulasi yang disebabkan oleh pergerakan mempunyai batas medial-lateral dan dorsal-ventral yang sangat serupa dan homogen dalam batasan-batasan (, ). Lebih-lebih lagi, hanya bahagian hipotalamik sisi bundle forebrain pada awalnya dikenal pasti dengan pemberian makan dan ganjaran, rangsangan lebih banyak unjuran ekor dari bundle, di kawasan tegegal ventral, juga boleh memberi ganjaran (-) dan mendorong makan (-). Di dalam kawasan tegegal ventral, sempadan tapak rangsangan yang berkesan memadankan sempadan kumpulan sel dopamin yang membentuk sistem dopamine mesokortikolimbi dan nigrostriat). Stimulasi peduncle cerebellar (cawangan yang lebih besar dari bundle forebrain medial) juga boleh menyokong kedua-dua rangsangan diri dan memberi makan (, ). Oleh itu, jika substrat berasingan memeterai kedua-dua tingkah laku, substrat tersebut mempunyai trajektori anatomi yang serupa dan mungkin subkomponen yang serupa.

Walaupun tidak membenarkan pembezaan kandungan neurotransmitter, kaedah psikofizik-menilai kesan tingkah laku variasi sistematik input stimulasi-membolehkan tahap ketara perbezaan antara ciri-ciri akson. Kaedah tidak dibincangkan secara meluas dalam ketagihan atau literatur makan.

Pertama, rangsangan berpasangan "telah digunakan untuk menganggarkan halaju refraktori dan halaju konduksi dari serat" peringkat pertama "(populasi serat ganjaran dan pemakanan yang berkaitan yang secara langsung diaktifkan oleh arus yang digunakan di hujung elektrod ). Kaedah untuk menganggarkan tempoh refraktori-masa yang diperlukan untuk membran neuron untuk mengisi semula selepas depolarisasi potensi tindakan-adalah berdasarkan kaedah yang digunakan oleh ahli elektrofisiologi yang mempelajari neuron tunggal. Walaupun terdapat beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam amalan, kaedah ini sangat mudah dalam prinsipnya. Apabila mengkaji neuron tunggal, seseorang hanya merangsang neuron dua kali, mengubah sela antara rangsangan pertama dan kedua untuk mencari selang minimum yang masih membenarkan sel untuk bertindak balas terhadap rangsangan kedua. Jika rangsangan kedua mengikuti yang pertama terlalu cepat, neuron tidak akan pulih dari kesan yang pertama dalam masa untuk bertindak balas kepada yang kedua. Sekiranya denyut nadi kedua terlambat, neuron akan pulih dengan cukup dari tembakan yang disebabkan oleh denyut nadi yang pertama untuk menyala lagi sebagai tindak balas kepada yang kedua. Selang antara denyut minimum untuk mendapatkan tindak balas terhadap kedua-dua denyutan mentakrifkan "tempoh refraktori" akson yang dirangsang.

Untuk mendapatkan tindak balas tingkah laku ke tahap sederhana rangsangan elektrik, lebih daripada serat mesti dirangsang dan lebih daripada satu nadi rangsangan mesti diberikan; tahap rangsangan yang lebih tinggi diberikan untuk mencapai banyak serat di sekeliling elektrod, dan "latihan" pulangan rangsangan berulang diperlukan untuk mengaktifkan beberapa kali ini. Dalam kajian rangsangan diri kereta api stiman 0.5 detik diberikan secara tradisional; dalam pengajaran pemakanan stimulasi yang mendorong stimulasi 20 atau 30 saat diberikan. Setiap denyutan dalam kereta api biasanya hanya berlaku pada 0.1 msec: cukup lama untuk mengaktifkan neuron berdekatan sekali tetapi tidak cukup lama bagi mereka untuk pulih dan api untuk kedua kalinya selama nadi yang sama. Denyut nadi biasanya diberikan pada frekuensi 25-100 Hz, sehingga walaupun dalam kereta stim stim setengah detik terdapat puluhan denyutan berulang. Satu denyutan nadi rangsangan mudah diagrammed dalam Rajah 1A.

Rajah 1 

Ilustrasi kaedah dan data dari eksperimen tempoh refraktori. A menunjukkan jarak denyutan dalam kereta stim stim tunggal dengan sembilan denyutan digambarkan. Satu contoh yang lebih tipikal dari rangsangan tingkah laku yang berkesan akan melibatkan pulangan 25 ...

Untuk menentukan tempoh refraktori neuron peringkat pertama, kereta api berpasangan denyutan (Rajah 1B), daripada kereta api denyut tunggalRajah 1A), diberikan. Nadi pertama dalam setiap pasangan dinamakan "C" atau "penghawa dingin" nadi; nadi kedua dalam setiap pasangan dinamakan "T" atau "ujian" nadi (Rajah 1C). Sekiranya denyut-C dipatuhi terlalu rapat dengan puluhan T masing-masing, pulpa T akan tidak berkesan dan haiwan akan bertindak balas seolah-olah ia hanya menerima puluhan C. Sekiranya jeda antara C- dan Pulsa-pulsa diperluas dengan cukup, pulangan T akan menjadi berkesan dan haiwan, menerima lebih banyak hadiah, akan bertindak balas dengan lebih bersungguh-sungguh. Kerana populasi neuron tahap pertama mempunyai pelbagai tempoh refraktori, tindak balas tingkah laku untuk rangsangan bermula sebagai selang CT mencapai tempoh refraktori gentian yang paling cepat relevan, dan bertambah baik apabila selang CT dilanjutkan sehingga mereka melebihi tempoh refraktori serat paling lambat (Rajah 1D). Oleh itu, kaedah ini memberi kita ciri-ciri masa refraktori populasi atau populasi neuron peringkat pertama untuk tingkah laku yang dipersoalkan.

Seperti yang ditunjukkan oleh kaedah sedemikian, tempoh refraktori mutlak untuk gentian yang mengantara rentang ganjaran stimulasi otak hipotalamik lateral dari kira-kira 0.4 ke sekitar 1.2 msec (-). Tempoh refraktori yang mutlak untuk pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan juga berada dalam julat ini (, ). Bukan sahaja julat tempoh refraktori bagi kedua-dua populasi yang sama; kedua-dua pengedaran mempunyai anomali yang sama: dalam setiap kes, mereka tidak menunjukkan peningkatan tingkah laku apabila selang CT meningkat antara 0.6 dan 0.7 msec (, ). Ini menunjukkan bahawa terdapat dua sub-populasi gentian yang menyumbang kepada setiap tingkah laku: subkumpulan kecil gentian yang sangat cepat (tempoh refraktori dari 0.4 hingga 0.6 msec) dan sub-populasi yang lebih kecil daripada gentian yang lebih perlahan (tempoh refraktori dari 0.7 hingga 1.2 msec atau mungkin sedikit lebih lama). Adalah sukar untuk membayangkan bahawa populasi yang berlainan menengahi ganjaran dan kesan rangsangan seperti pemacu apabila profil tempoh refraktori begitu serupa, masing-masing dengan kekurangan antara 0.6 dan 0.7 msec.

Bukti tambahan untuk substrat yang sama untuk pemacu dan kesan ganjaran rangsangan adalah bahawa rangsangan di tapak di tempat lain sepanjang bundar forebrain medial juga boleh mendorong kedua-dua makanan-, , ) dan ganjaran (, -). Pengagihan tempoh refraktori untuk pemberian ganjaran dan pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan adalah sama sama ada elektrod merangsang berada di tegalanal ventral atau tahap hipotalamik sisi bundle forebrain tengah (). Ini menunjukkan bahawa kedua-dua sub-populasi serat laluan yang sama bertanggungjawab untuk kedua-dua tingkah laku.

Selanjutnya, apabila trajektori gentian yang mengiringi kesan rangsangan telah dikenalpasti sebahagiannya, halaju konduksi serat tahap pertama untuk kedua-dua tingkah laku ini dapat ditentukan dan dibandingkan (). Kaedah untuk menganggarkan halaju pengaliran adalah serupa dengan yang untuk menganggarkan tempoh refraktori, tetapi dalam kes ini, denyut C disampaikan di satu tapak rangsangan di sepanjang jalur serat (contohnya, hipotalamus sisi) dan pulpa T dihantar pada satu lagi (contohnya kawasan tegegal ventral). Ini memerlukan elektrod merangsang yang diselaraskan untuk merepolasi akson sama pada dua titik sepanjang panjangnya (). Apabila sepasang elektrod didapati bersatu secara optimum di sepanjang serat untuk ganjaran, mereka juga akan disejajarkan secara optimum di sepanjang serat untuk pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan). Di sini, apabila denyutan berpasangan diberikan, selang yang lebih lama antara denyut-C dan denyutan-denyut T-mesti dibenarkan sebelum puluhan T akan berkesan. Ini kerana, sebagai tambahan kepada masa untuk pemulihan daripada refractoriness, masa mesti dibenarkan untuk pengalihan potensi tindakan dari satu ujung elektrod ke yang lain (, ). Dengan mengurangkan tempoh refraktori (ditentukan oleh rangsangan elektrod tunggal) dari selang CT kritikal untuk pulsa yang diberikan pada elektrod yang berbeza, kita boleh menganggarkan julat masa pengaliran dan mendapatkan julat halaju pengaliran untuk populasi serat peringkat pertama. Kajian menggunakan kaedah ini telah menunjukkan bahawa serat untuk ganjaran yang disebabkan oleh rangsangan mempunyai halaju konduksi yang sama atau sangat serupa kerana serat untuk pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan). Oleh itu, paradoks ganjaran-ganjaran tidak mudah diselesaikan berdasarkan batas-batas, tempoh refraktori, halaju konduksi, atau laluan pengaliran substrat untuk kesan ganjaran elektrik hypothalamic lateral dan memberi kesan mendorong; Sebaliknya, ternyata mekanisme bagi kesan pemacu yang dicetuskan oleh rangsangan bundar forebrain medial sama ada sama atau sangat mirip dengan mekanisme untuk menguatkan kesan rangsangan.

Bukti farmakologi selanjutnya menunjukkan substrat yang sama untuk ganjaran stimulasi otak dan memberi makan stimulasi; bukti ini mencadangkan penglibatan biasa neuron dopamin, neuron yang tidak mempunyai tempoh refraktori dan ciri-ciri halaju konduksi serat pertama peringkat bundle forial yang medial tetapi mungkin serat tahap peringkat kedua atau ketiga di hilir dari gentian langsung yang diaktifkan. Mula-mula, ganjaran stimulasi yang disebabkan oleh rangsangan dan ganjaran stimulasi otak lateral adalah masing-masing dilemahkan oleh antagonis dopamin (-). Di samping itu, masing-masing dipermudahkan oleh suntikan tegreal dari morfin (, ) dan agonis mu dan delta opioid (, ) yang mengaktifkan sistem dopamin (). Begitu juga, kedua-duanya difasilitasi oleh delta-9 tetrahydrocannabinol (-). Walaupun amfetamin adalah ubat anorexigenik, walaupun ia memotivasi aspek pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan () serta ganjaran stimulasi otak (), terutamanya apabila ia dicetuskan ke dalam nukleus accumbens (, ).

Interaksi dengan sistem dopamine

Bagaimanakah ganjaran peringkat pertama ganjaran stimulasi otak berinteraksi dengan sistem dopamin? Satu kajian rangsangan elektrod dua lagi menunjukkan bahawa projek serat pertama dari mulut dari suatu tempat rostral ke kawasan hipotalamus sisi, ke arah atau melalui kawasan tegegal ventral di mana sistem dopamine berasal. Stimulasi sekali lagi digunakan dengan menggunakan dua elektrod yang sejajar untuk mempengaruhi serat-serat yang sama pada titik-titik yang berbeza di sepanjang panjangnya, tetapi dalam kes ini salah satu elektrod digunakan sebagai katod (menyuntikkan kation positif) ke depolarize tempatan axons pada ujung elektrod dan yang lain adalah digunakan sebagai anoda (mengumpul kation) untuk hyperpolarize akson sama pada titik yang berbeza sepanjang panjang mereka. Oleh sebab impuls saraf melibatkan pergerakan ke bawah akson zon depolarisasi fasa, impuls gagal jika ia memasuki zon hiperpolarisasi. Apabila rangsangan anodal menghalang kesan tingkah laku rangsangan katod, ia bermakna anod adalah antara katod dan terminal saraf. Dengan menukar rangsangan katod dan blokade anodal di antara kedua-dua tapak elektrod dan menentukan konfigurasi yang berkesan secara tingkah laku, kita boleh menentukan arah pengaliran gentian peringkat pertama. Ujian ini menunjukkan bahawa sebahagian besar gentian yang dirangsang menjalankan mesej ganjaran dalam arah rostral-caudal, ke arah kawasan tegegal ventral (). Walaupun asal atau asal-usul sistem masih tetap ditentukan, satu hipotesis adalah bahawa gentian peringkat pertama menurun di kawasan tegegal ventral, yang menyamai sel-sel dopaminergik di sana (); satu lagi hipotesis ialah serat tahap pertama melalui kawasan tegegal ventral dan tamatkan dalam inti pedunculopontin tegmental, yang menyambung balik ke sel-sel dopamin (). Sama ada, bukti yang jelas menunjukkan bahawa subpopulations yang sama atau sangat serupa serat bundar forebrain medial () membawa kedua-dua kesan ganjaran dan kesan rangsangan hipotesis lateral ke arah kawasan tegegalal ventral, dan neuron dopamine kawasan tegegalal adalah hubungan kritikal dalam laluan umum akhir untuk kedua-dua kesan rangsangan.

Pemberian makanan dan ganjaran yang disebabkan oleh dadah

Paradoks ganjaran-ganjaran tidak unik untuk kajian tingkah laku yang disebabkan oleh rangsangan elektrik; contoh lain melibatkan tingkah laku yang disebabkan oleh mikrojeksi ubat. Sebagai contoh, tikus akan menekan-tekan atau hidung untuk mentadbir microinjections morfin (, ), atau endomorphin mu opioid endogen () ke kawasan tegegal ventral; mereka juga belajar untuk mentadbir selektif mu dan delta opioids DAMGO dan DPDPE ke rantau otak ini (). Mu dan delta opioid memberi ganjaran mengikut kemampuan mereka untuk mengaktifkan sistem dopamine; Mu opioid adalah lebih dari 100 kali lebih berkesan daripada delta opioid dalam mengaktifkan sistem dopamin () dan, pada masa yang sama, melebihi 100 kali lebih berkesan sebagai ganjaran (). Oleh itu mu dan delta opioid mempunyai tindakan ganjaran yang dikaitkan dengan pengaktifan (atau, lebih mungkin, penolakan []) daripada asal-usul sistem dopamin mesokortikolimbi. Suntikan opioid langsung ke kawasan tegegalal ventral juga merangsang pemakanan dalam tikus yang sateated dan meningkatkannya dalam makanan lapar. Pemberian makanan adalah disebabkan oleh suntikan tegar ventral sama ada morfin (-) atau mu atau delta opioid (, ). Begitu juga dengan kesan ganjaran mereka, mu opioid DAMGO adalah 100 atau lebih banyak kali lebih berkesan daripada DPDPD delta opioid dalam merangsang pemakanan (). Oleh itu, sekali lagi, ganjaran dan pemberian makanan boleh dirangsang oleh memanipulasi tapak otak umum, menggunakan, dalam kes ini, ubat-ubatan yang lebih selektif daripada rangsangan elektrik untuk mengaktifkan elemen saraf tertentu.

Satu lagi contoh yang melibatkan agonis untuk GABA neurotransmitter. Microinjections of GABA atau GABAA agonis muscimol ke dalam ekor tetapi bukan bahagian rostral di kawasan tegegal ventral memakan makanan di dalam sated animals (). Begitu juga suntikan muscimol di kawasan ekor tetapi tidak kawasan tegar ventral rostral memberi ganjaran (). GABAA antagonis juga memberi ganjaran (), dan menyebabkan nukleus menimbulkan ketinggian dopamin (); dalam kes ini, tapak suntikan yang berkesan adalah rostral dan bukannya caudal kawasan tegegal ventral, mencadangkan sistem GABAergik rostral dan caudal yang menentang. Pemberian makanan belum diperiksa dengan antagonis GABA-A di kawasan-kawasan ini.

Akhirnya cannabinoids sistemik () dan cannabinoid diturunkan ke kawasan tegegal ventral () menguatkan diri mereka sendiri dan bolehnabinoid sistemik juga membangkitkan pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan elektrik hypothalamic sisi (). Sekali lagi, kita dapati suntikan yang memberi ganjaran dan motivasi untuk memberi makan. Sekali lagi, sistem dopamine mesokortikolimbik terbabit; dalam kes ini cannabinoids adalah berkesan (sebagai ganjaran, sekurang-kurangnya) di kawasan tegegalal ventral, di mana mereka berinteraksi dengan input ke sistem dopamin dan mengakibatkan pengaktifannya (, ).

Kajian-kajian yang dikaji di atas membabitkan sistem menurun dalam bundle forebrain tengah dalam yin dan yang motivasi: motivasi untuk bertindak dengan janji ganjaran sebelum ia telah diperoleh dan penguatkuasaan respons baru dan persatuan rangsangan oleh penerimaan yang tepat pada masanya ganjaran, apabila diperolehi. Sistem ini secara proaktif mengisyaratkan dari hipothalamus lateral ke arah sistem dopamine-mungkin menyamai sama ada di atasnya atau pada inputnya-yang memainkan peranan penting (walaupun mungkin tidak diperlukan, )), peranan dalam ungkapan kedua-dua motivasi ini () dan tetulang ini ().

Hipotesis

Bagaimanakah sistem dopamine, sistem yang terlibat dalam kedua-dua konsekuensi berbentuk kebiasaan penggunaan dadah ketagihan dadah, juga terlibat dalam motivasi awal untuk mendapatkan ganjaran ini? Kemungkinan yang paling jelas ialah subsistem dopamin yang berbeza mungkin menyampaikan fungsi yang berbeza ini. Subsistem-subsistem yang mungkin berfungsi berbeza-beza disarankan, terlebih dahulu, dengan pembezaan nominal nigrostriatal, mesolimbic, dan sistem mesokortik dan subsistem di dalamnya. Sistem nigrostriatal secara tradisional dikaitkan dengan pergerakan pergerakan, sedangkan sistem mesolimbi lebih dihubungkan secara tradisional dengan ganjaran, ) dan motivasi () fungsi (tetapi lihat []). Sistem mesokortik juga terlibat dalam fungsi ganjaran (-). Bidang terminal terminal dopamine (inti) dan dorsal striatum-pelopor (peluru), adalah berbeza secara responsif kepada pelbagai jenis hadiah dan ramalan ganjaran-). Bahawa subsistem yang berlainan mungkin berfungsi dengan fungsi yang berbeza disarankan oleh hakikat bahawa terdapat dua kelas umum reseptor dopamin (D1 dan D2) dan dua jalur keluaran striatal (secara langsung dan tidak langsung) yang secara selektif menyatakannya. Walau bagaimanapun, satu lagi kemungkinan yang menarik adalah bahawa neuron dopamin yang sama mungkin menyerupai negara-negara yang berlainan dengan menggunakan corak isyarat neuron berbeza. Mungkin perbezaan minat yang paling menarik adalah perbezaan antara dua keadaan aktiviti neuron dopamin: keadaan pacemaker tonik dan keadaan pecah fasa).

Ia adalah keadaan pecah fasic neuron dopamine yang mempunyai kesetiaan temporal untuk menandakan kedatangan ganjaran atau ramalan ganjaran (). Neuron dopamine pecah dengan kependaman yang pendek apabila ganjaran atau ganjaran-ramalan dikesan. Kerana neuron dopamine bertindak balas terhadap ganjaran mereka sendiri apabila mereka tidak dijangka, mengalihkan respon mereka kepada prediktor sebagai ramalan menjadi mantap, ia telah menjadi kerap untuk melihat ganjaran dan ganjaran-ramalan yang dianggap sebagai peristiwa bebas (). Pandangan alternatif adalah bahawa peramal ganjaran, melalui pengkondisian Pavlován, menjadi penguat udara yang terkondensasi dan komponen terkumpul dari acara ganjaran bersih (): sesungguhnya, ia menjadi kelebihan ganjaran (, ). Ini adalah kesan pembentukan tabiat-sama ada mereka tidak diberi penghargaan atau penghargaan yang berpatutan (ganjaran-ramalan) -yang memerlukan penghantaran jangka pendek, fasic, penghantaran tindak balas kontingen. Ganjaran yang dihantar sejurus selepas tindak balas jauh lebih berkesan daripada ganjaran yang dihantar walaupun satu saat kemudian; kesan ganjaran merosakkan hiperbolik sebagai fungsi kelewatan selepas tindak balas yang menghasilkannya (). Pengaktifan fasa sistem dopamine diketahui dicetuskan oleh dua input penggambaran: glutamat () dan acetylcholine (). Setiap satu ini mengambil bahagian dalam kesan ganjaran kokain yang diperolehi: input glutamatergik dan cholinergik kepada sistem dopamin masing-masing dicetuskan oleh jangkaan ganjaran kokain, dan masing-masing input menambah kesan ganjaran bersih kokain sendiri (, ).

Sebaliknya, perubahan yang perlahan dalam perencat tonik perencat neuron dopamine dan perubahan kepekatan dopamine extracellular yang menemani mereka yang lebih mungkin dikaitkan dengan perubahan dalam keadaan motivasi yang mengiringi keinginan untuk makanan atau dadah. Tidak seperti pengukuhan, keadaan motivasi tidak bergantung pada jangka masa latency dan respon-kontingen. Negeri-negeri yang bermotivasi boleh membina secara beransur-ansur dan dapat dikekalkan untuk jangka masa yang panjang, dan ciri-ciri temporal ini kemungkinan besar mencerminkan perubahan yang perlahan dalam kadar tembakan perentak jantung neuron dopamin dan perubahan lambat dalam tahap dopamin ekstrasel. Kesan motivasi untuk meningkatkan tahap dopamin () mungkin digambarkan paling baik dalam paradigma reinstatement balas makanan dan dadah sendiri pentadbiran (), di mana haiwan yang telah menjalani latihan kepupusan boleh ditimbulkan oleh tekanan kaki ringan, makanan atau penyusuan dadah, atau isyarat sensori yang berkaitan dengan makanan atau dadah untuk memperbaharui makanan atau pencarian dadah. Setiap tekanan provokasi ini-kaki (), makanan () atau dadah () priming, dan makanan- () atau dadah- (, , ) isyarat yang berkaitan-mengangkat paras dopamin ekstraselular selama beberapa minit atau puluhan minit. Oleh itu, perubahan perencat pacemaker terhadap neuron dopaminergik adalah berkaitan dengan motivasi untuk memulakan tindak balas yang dipelajari untuk makanan atau ubat ketagihan.

Walaupun penjelasan mengenai paradoks ganjaran memandu tetap tidak disahkan, kajian yang dikaji semula di atas menunjukkan bahawa fungsi memandu dan ganjaran diantarkan oleh sistem umum serat forebrain medial menurun yang, secara langsung atau tidak langsung, mengaktifkan sistem dopamine midbrain. Hipotesis yang paling mudah adalah bahawa dopamin berfungsi sebagai fungsi rangsangan umum yang penting untuk kedua-dua pemanduan dan pengukuhan. Ini konsisten dengan fakta bahawa dopamine ekstrasel adalah penting untuk semua tingkah laku, seperti yang disahkan oleh akinesia haiwan dengan kekurangan dopamine hampir jumlah (). Peningkatan tonik bebas tindak balas dalam tahap dopamin ekstraselular (yang dikaitkan dengan penembakan tonik sistem dopamine) menyebabkan peningkatan dalam aktiviti locomotor umum, mungkin dengan meningkatkan penonjolan rangsangan novel dan penghawa dingin yang menimbulkan penyiasatan Pavlovial dan mendapat respon instrumental (-). Dalam pandangan ini, peningkatan dalam tahap dopamin tonik yang ditimbulkan oleh rangsangan makanan atau rangsangan ubat adalah hubungan kerap keinginan subjektif atau "keseronokan." Peningkatan tindak balas-kontinjen dalam tahap dopamine sesaat yang berkaitan dengan penembakan fasik stempel sistem dopamine dalam rangsangan dan persatuan tindak balas, mungkin dengan meningkatkan penyatuan jejak yang masih aktif yang mengantara memori jangka pendek persatuan-persatuan ini (, ). Walaupun pandangan ini berpendapat bahawa fluktuasi dopamin ekstraselular memeterai kedua-dua kesan pemanduan dan penguat, ia berpendapat bahawa kesan pengukuhan adalah utama; hanya selepas penglihatan makanan atau tuil tindak balas dikaitkan dengan kesan menguatkan makanan atau ubat ketagihan yang makanan atau tuil menjadi stimulus motivasi insentif yang dapat merangsang pendekatan keinginan dan keinginan. Hujah di sini adalah bahawa ia adalah kesan menguatkan yesteday makanan atau dadah tertentu yang menetapkan keinginan hari ini untuk makanan atau dadah itu.

Menyatakan komen

Ia bukan sekadar makanan berlebihan makanan berkuasa tinggi yang menjadi kompulsif dan dikekalkan dalam menghadapi kesan negatif yang menunjukkan bahawa makan berlebihan mengambil sifat ketagihan. Sulit untuk membayangkan bagaimana pemilihan semulajadi akan menghasilkan mekanisme yang berasingan untuk ketagihan apabila sumber-sumber dadah yang diperkaya dan keupayaan untuk merokok atau menyuntikkannya dalam tumpuan tinggi adalah peristiwa yang agak baru-baru ini dalam sejarah evolusi kita. Pengambilan dadah dan mencari makanan untuk makanan memerlukan gerakan yang diselaraskan yang sama dan dengan itu mekanisme mereka berkongsi jalan umum yang terakhir. Mereka masing-masing dikaitkan dengan keinginan subjektif dan mereka masing-masing tertakluk kepada ketenangan sementara. Setiap melibatkan litar forebrain yang menyumbang penting kepada motivasi dan penguatan, litar yang sangat terlibat dalam membentuk tabiat instrumental yang kompulsif, -). Walaupun ada banyak kepentingan dalam apa yang kita boleh belajar tentang obesiti dari kajian kecanduan (), ia juga akan menarik untuk melihat apa yang boleh kita pelajari mengenai ketagihan dari kajian obesiti dan pengambilan makanan. Contohnya, neuron orexin / hipokretin hipotalamik mencadangkan peranan dalam memberi makan () dan ganjaran () dan diketahui bahawa ganjaran stimulasi otak (), seperti ganjaran makanan () boleh dimodulasi oleh leptin hormon periferi periferal. Kaedah optogenetik baru () membolehkan pengaktifan litar motivasi yang lebih aktif daripada rangsangan elektrik, dan diharapkan kaedah ini dapat memajukan pemahaman kita tentang pengambilan dadah yang kompulsif dan berlebihan yang kompulsif dan menyelesaikan paradoks yang memberi ganjaran.

Penghargaan

Penyediaan manuskrip ini disokong dalam bentuk gaji oleh Program Penyelidikan Intramural, Insitit Nasional Penyalahgunaan Dadah, Institut Kesihatan Nasional.

Nota kaki

 

Pendedahan Kewangan

Penulis melaporkan tiada kepentingan kewangan biomedikal atau potensi konflik kepentingan.

 

 

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.

 

Rujukan

1. Berridge KC, Robinson TE. Parsing reward. Trend Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Bijaksana RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neuroleptic-induced "anhedonia" dalam tikus: blok pimozide ganjaran kualiti makanan. Sains. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Bijaksana RA. Peningkatan tuil untuk amphetamine selepas pimozide dalam tikus: implikasi untuk teori dopamine ganjaran. Sains. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Ganjaran makanan dan kokain meningkatkan dopamin ekstraselular dalam nukleus accumbens seperti yang diukur oleh mikrodialisis. Sains hidup. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Obat-obatan yang disalahgunakan oleh manusia secara sengaja meningkatkan konsentrasi dopamine sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bebas bergerak. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274-5278. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
6. Bijak RA. Neurobiologi keinginan: Implikasi untuk memahami dan merawat ketagihan. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivasi pandangan tetulang: implikasi untuk memahami fungsi tingkah laku nukleus accumbens dopamin. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Bijak RA. Drive, insentif, dan tetulang: pendahuluan dan akibat motivasi. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Perdebatan mengenai peranan dopamin dalam ganjaran: kes bagi kesungguhan insentif. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Keseronokan pusat di otak. Sci Amer. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Penyetempatan "pusat makan" dalam hipotalamus tikus. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Rangsangan sendiri otak. Sains. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Aktiviti keseronokan dan otak pada lelaki. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. Organisasi fungsional diencephalon. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, PM Milner. Pengukuhan positif yang dihasilkan oleh rangsangan elektrik kawasan septal dan kawasan otak tikus yang lain. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Sistem "makan" dan "ganjaran" yang sama di dalam hypothalamus lateral tikus. Sains. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Teori biologi pengukuhan. Psychol Rev. 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Bijak RA. Rangsangan elektrik hypothalamic lateral: adakah ia membuat 'lapar' haiwan? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Kekuatan rangsangan elektrik hipotalamus sisi, kekurangan makanan, dan toleransi untuk kina dalam makanan. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Bijak RA. Perangsang psikomotor sifat-sifat ubat ketagihan. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Bijak RA. Penyebaran arus dari rangsangan monopolar hipotalamus lateral. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Bijak RA. Hubungan jarak jauh untuk merangsang rangsangan otak. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Hubungan antara rangsangan motivasi dan penghargaan hipotalamus lateral. Physiol Behav. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. Bola GG. Hypothalamic self stimulation and feeding: Fungsi masa yang berlainan. Physiol Behav. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veil JG. Simpanan forebrain tengah tikus. I. Pengenalan umum. J Comp Neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Mengurangkan JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Simpanan forebrain tengah tikus. II. Satu kajian autoradiografik mengenai topografi komponen menurun dan naik utama. J Comp Neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Bijak RA. Perbezaan individu dalam kesan rangsangan hipotalam: peranan locus rangsangan. Physiol Behav. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Bijaksana RA. Ganjaran stimulasi otak pada bundelan forebrain tengah hypothalamic lateral: pemetaan sempadan dan homogenitas. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Laluan Brainstem ganjaran. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Bijak RA. Rangsangan kendiri intracranial berhubung dengan sistem dopaminergik menaik daripada orang tengah tengah: kajian pemetaan elektroda yang boleh dipindahkan. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine dan mesenfetik substrat rangsangan diri. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Serang, makan, minum, dan menggigit yang dihentikan oleh rangsangan elektrik mesencephalon tikus dan pons. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Bijaksana RA. Perbandingan halaju penyambungan dan pengaliran untuk gentian bundar forebrain medial yang menyusuli ganjaran stimulasi makanan dan stimulasi otak. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Luka dua hala nukleus tegegalal pedunculopontin menjejaskan pemakanan oleh rangsangan elektrik kawasan tegegal ventral. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, PM Milner. Jalur serat yang dikaitkan dengan rangsangan diri cerebellar dalam tikus: kajian jejak retrograde dan anterograde. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Rangsangan Cerebellar dalam tikus: perilaku lisan yang rangsangan kompleks dan rangsangan diri. Physiol Behav. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Tempoh refraktori neuron rangsangan diri sepenuhnya. Physiol Behav. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Tempoh refraktori neuron mengantarkan ganjaran stimulasi makan dan stimulasi otak: Pengukuran skala interval dan ujian model integrasi saraf. Behav Neurosci. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Bijaksana RA. Mekanisme ganjaran hipotalam: dua orang serat peringkat pertama dengan komponen cholinergik. Sains. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Bijaksana RA. Perbandingan tempoh refraktori untuk gentian bundar forebrain medial yang menyusuli ganjaran pemakanan dan ganjaran stimulasi yang disebabkan oleh rangsangan: kajian psikofisik. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Mekanisme Medullary untuk tingkah laku makan dan dandanan dalam kucing. Exp Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Tempoh refraktori yang mutlak dan relatif substrated untuk rangsangan diri otak hypothalamic dan ventral lateral. Physiol Behav. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Langkah-langkah kelakuan konduktiviti diperolehi dari halaju dalam substrat untuk memberi ganjaran rangsangan forebrain medial. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Substrat untuk ganjaran stimulasi otak di kawasan preoptic lateral: III. Sambungan ke kawasan hypothalamic lateral. Behav Neurosci. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Kaedah kelakuan untuk menganalisis hubungan anatomi antara ganjaran laman rangsangan otak. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Gangguan otak-induksi yang disebabkan oleh otak oleh blokade reseptor dopamin. Alam. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Bijaksana RA. Kesan pimozide dan naloxone pada kependaman untuk makan akibat hipotesis. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Kepupusan yang disebabkan oleh pimozide dalam tikus: Kawalan rangsangan terhadap tindak balas menentang defisit motor. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Bijaksana RA. Penyelewengan yang disebabkan oleh neuroleptik ganjaran stimulasi otak pada tikus. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Bijak RA. Punca kepupusan yang disebabkan oleh pimozide rangsangan diri intrakranial: corak tindak balas menolak defisit motor atau prestasi. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Adakah pimozide menyekat kesan menguatkan rangsangan otak? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Pemisahan kesan menghalang dan merangsang morfin pada tingkah laku rangsangan diri oleh mikrojeksi intracerebral. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Bijaksana RA. Kesan yang bertentangan dengan suntikan morfin kelabu tegar dan periaqueductal pada pemakanan yang disebabkan oleh rangsangan hypothalamic. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Bijaksana RA. Subtip reseptor opioid yang dikaitkan dengan fasilitasi tegar ventral pada ganjaran stimulasi otak hipotalamus lateral. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Bijaksana RA. Subtip reseptor opioid yang berkaitan dengan pemfasilian tegangan luaran dan perencatan kelabu periaqueductal pemakanan. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Bijaksana RA. Penglibatan berlainan daripada reseptor mu tegar, reseptor delta dan kappa opioid dalam modulasi pelepasan dopamine mesolimbic basal: dalam kajian mikrodialisis vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Pengilangan C, Cohen D, et al. Fasilitasi ganjaran stimulasi otak oleh D9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Trojniar W, Bijaksana RA. Kesan fasilitasi delta 9-tetrahydrocannabinol pada pemakanan yang disebabkan oleh hypothalamically. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Rangsangan sendiri dan mekanisme ganjaran dadah. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Bijaksana RA. Kesan fasilitasi dan penghambatan serentak amphetamine pada makan stimulasi. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide dan amphetamine mempunyai kesan menentang fungsi penjumlahan ganjaran. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Bijaksana RA. Kesan nukleus menimbulkan amfetamin pada ganjaran stimulasi otak hipotalamus lateral. Penyelidikan Otak. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Bijak RA, Fotuhi M, Colle LM. Fasilitasi makan oleh nukleus menimbulkan suntikan amphetamine: latensi dan langkah-langkah laju. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Bukti yang menyebarkan serat menurun dalam rangsangan diri dari bundle forebrain medial. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Bijak RA. Ya, tapi ... respon Arbuthnott. Trend Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Sel-sel dan axons mengiringi ganjaran bundar forebrain medial. Dalam: Hoebel BG, Novin D, editor. Asas Basas Pemberian Makanan dan Ganjaran. Brunswick, ME: Institut Haer; 1982. ms 405-417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Potret substrat untuk rangsangan diri. Psychol Rev. 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Bijaksana RA. Intracranial self-administration morfine ke daerah tegmental ventral pada tikus. Sains hidup. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Self-administrasi kecil morfin melalui micropipettes kaca ke kawasan tegmental ventral tikus. Neuropharmacology. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Bijaksana RA. Kesan perangsang dan perangsang psikomotor endomorphin-1: Perbezaan anterior-posterior dalam kawasan tegegal ventral dan kekurangan kesan dalam accumbens nukleus. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Bijaksana RA. Self-administrasi morfin, DAMGO, dan DPDPE ke dalam kawasan tegar ventral tikus. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, Utara RA. Opioid merangsang neuron dopamin dengan menyerap hiperpolarisasi tempatan. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Peningkatan pengambilan makanan selepas opioid microinjections ke dalam kawasan nukleus accumbens dan ventral tegmental kawasan tikus. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Pengambilan sistematik amfetamin kronik meningkatkan pengambilan makanan kepada morfin, tetapi tidak kepada U50-488H, microinjected ke kawasan tegegalal dalam tikus. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Bijak RA. Suntikan tegentalal suntikan morfin tetapi tidak U-50,488H meningkatkan pemakanan dalam tikus yang dilucutkan makanan. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Ventral kawasan penyerapan zat P, neurotensin dan enkephalin: kesan pembezaan terhadap tingkah laku makan. Neurosains. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Bijak RA. Suntikan tegmental ventral daripada μ atau • opioid selektif meningkatkan pemakanan dalam tikus yang dilucutkan makanan. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA di kawasan tegar ventral: kesan serantau yang berlainan terhadap pengangkatan, pencerobohan dan pengambilan makanan selepas penyebaran mikro agonis dan antagonis GABA. Sains hidup. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Perbezaan serantau dalam kawasan mastmental ventral tikus untuk infus diri muscimol. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Penyerapan diri GABAA antagonis terus ke kawasan tegegalal ventral dan kawasan bersebelahan. Behav Neurosci. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Sekatan reseptor GABA (A) di kawasan tegangan anterior anterior meningkatkan tahap dopamin ekstraselular dalam nukleus akut tikus. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Tingkah laku diri pentadbiran dikekalkan oleh bahan psikoaktif ganja dalam monyet tupai. Nat neurosci. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Bijaksana RA. Kesan perangsang dan perangsang psikomotor endomorphin-1: Perbezaan anterior-posterior dalam kawasan tegegal ventral dan kekurangan kesan dalam accumbens nukleus. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Bijaksana RA. Kesan fasiliti D9-tetrahydrocannabinol pada pemakanan yang disebabkan oleh hypothalamically. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Peraturan marijuana dan cannabinoid litar ganjaran otak. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Mekanisme presinaptik dan postsynaptik bebas mengawal isyarat endokannabinoid pada pelbagai sinaps di kawasan tegegal ventral. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Ganjaran tanpa dopamin. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Membezakan sama ada dopamin mengatur kelayakan, ingin, dan / atau belajar tentang ganjaran. Behav Neurosci. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Jerman DC, Bowden DM. Sistem catecholamine sebagai substrat saraf untuk rangsangan diri intrakranial: Hipotesis. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Bijak RA. Teori catecholamine ganjaran: kajian kritikal. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Dari motivasi ke tindakan: Antara muka fungsi antara sistem limbik dan sistem motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. RA yang bijak. Peranan untuk nigrostriatal - bukan hanya mesocorticolimbic - dopamin dalam ganjaran dan ketagihan. Trend Neurosci. 2009; 32: 517–524. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Rangsangan sendiri dalam korteks hadapan Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goed NE, Smith JE. Penglibatan dopaminergik kortikal dalam tetulang kokain. Sains. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Anda ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Bijak RA. Rangsangan elektrik korteks prefrontal meningkatkan peningkatan kolesitokinin, glutamin, dan dopamin dalam nukleus accumbens: an dalam vivo Kajian mikrodialisis dalam tikus bebas bergerak. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Bijaksana RA. Tindakan membentuk nomifens dalam nukleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Tindak balas yang berbeza dari penghantaran dopamin ke makanan-rangsangan dalam nukleus accumbens shell / teras kompartemen. Neurosains. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociation dalam pelepasan dopamin yang dijaga di inti teras dan shell sebagai tindak balas kepada isyarat kokain dan semasa tingkah laku mencari kokain pada tikus. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Pembebasan dopamin dalam striatum dorsal semasa tingkah laku kokain yang mencari di bawah kawalan isyarat ubat-ubatan. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Penglibatan tubercle olfactory dalam ganjaran kokain: kajian pentadbiran diri intrakranial. J Neurosci. 2003; 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Hari JJ, Carelli RM, Wightman RM. Peningkatan keutamaan penghantaran dopamine di dalam shell intan nukleus oleh kokain adalah disebabkan oleh peningkatan langsung dalam kejadian pembebasan dopamine phasic. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
102. Grace AA. Phasic versus release dopamine tonik dan modulasi responsif sistem dopamin: Hipotesis untuk etiologi skizofrenia. Neurosains. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz W. Isyarat ganjaran ramalan neuron dopamin. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Bijak RA. Litar imbuhan otak: Insight dari insentif yang tidak disengajakan. Neuron. 2002; 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Kepupusan pentadbiran diri kokain mendedahkan isyarat dopaminergik secara fungsional dan temporally di dalam nukleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
106. Bijak RA, Kiyatkin EA. Membezakan tindakan pantas kokain. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479-484. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
107. Wolfe JB. Kesan ganjaran yang ditangguhkan apabila belajar di tikus putih. J Comp Psychol. 1934; 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. Kawalan corak tembakan dalam neuron dopamine nigral: tembakan pecah. J Neurosci. 1984; 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Kawalan hierarki corak neuron penembusan dopamin oleh reseptor nikotinik. Neuron. 2006; 50: 911-921. [PubMed]
110. Anda ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Bijak RA. Peranan untuk pelepasan glutamat tegar pelarut ventilasi dalam pencarian cocaine. J Neurosci. 2007; 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Anda ZB, Wang B, Zitzman D, Bijak RA. Pembebasan acetylcholine dalam sistem dopamine mesokortikolimbik semasa mencari kokain: sumbangan yang terkondensasi dan tanpa syarat untuk memberi ganjaran dan motivasi. J Neurosci. 2008; 28: 9021-9029. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amphetamine meningkatkan ganjaran insentif bersyarat ganjaran sukrosa: peningkatan ganjaran "menginginkan" tanpa peningkatan "suka" atau pengukuhan tindak balas. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neuropharmacology yang berulang-ulang untuk mencari makanan: metodologi, penemuan utama, dan perbandingan dengan pengambilan semula ubat-ubatan. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Bijaksana RA, Anda ZB. Pengalaman kokain menetapkan pengawalan glutamat dan dopamine di kalangan orang tengah oleh faktor kelahiran kortikotropin: peranan dalam pengambilan tekanan yang disebabkan oleh pengambilan dadah. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Oral Rangsangan sukrosa meningkatkan kena dopamin dalam tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Bijaksana RA, Wang B, Anda ZB. Cocaine berfungsi sebagai rangsangan persekitaran interoceptive periferi untuk pelepasan glutamat dan dopamin pusat. PLoS One. 2008; 3: e2846. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Pemulihan fungsi selepas kerosakan kepada neuron yang mengandungi catecholamine pusat: Model neurokimia untuk sindrom hipotalamik lateral. In: Sprague JM, Epstein AN, editor. Kemajuan dalam Psikobiologi dan Psikologi Fisiologi. New York: Akademik Akhbar; 1976. ms 121-188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Kesan pengurangan dopamine forebrain terhadap tingkah laku keutamaan tempat yang dicetuskan oleh novel dalam tikus. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Perbezaan serantau dan temporal dalam efflux dopamin masa sebenar dalam nukleus accumbens semasa novelistik pilihan bebas. Brain Res. 1997; 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Bijaksana RA. Ketinggian nukleus yang menimbulkan ganjil yang mengakibatkan dopamine: kebergantungan pada aliran impuls dari subiculum cacing dan neurotransmiter glutamatergik di kawasan tegegal ventral. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Pengaktifan dopamine intraparasut D2 pengaktifan semasa tempoh selepas latihan meningkatkan ingatan untuk tindak balas emosi yang dikenang secara visual atau penciuman dalam tikus. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255-269. [PubMed]
122. Bijak RA. Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Kesan dari ketersediaan rangsangan septal dan hypothalamic yang menggalakkan pada bar menekan untuk makanan di bawah syarat-syarat kekurangan. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Pengendalian sendiri dadah perangsang psikomotor: Kesan akses tanpa had. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Bijaksana RA. Ketoksikan yang berkaitan dengan heroin intravena jangka panjang dan pentadbiran diri kokain dalam tikus. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Bijak RA. Bagaimanakah kecanduan dadah dapat membantu kita memahami obesiti? Nat neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Orexins dan reseptor orexin: keluarga neuropeptida hipotalamik dan reseptor protein G yang mengawal selia perilaku makan. Sel. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Peranan untuk neuron orexin hipothalamic lateral dalam mencari ganjaran. Alam. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulasi litar imbasan otak oleh leptin. Sains. 2000; 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulasi ganjaran makanan oleh isyarat adipositi. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetik dan psikiatri: aplikasi, cabaran, dan peluang. Biol Psikiatri. 2012; 71: 1030-1032. [PubMed]