Makan dan ganjaran: Perspektif dari Tiga Model Tikus Makan Binge (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 and Mary M. Boggiano⁴

Penyelidikan menumpukan pada pemahaman betapa berlebihan boleh menjejaskan mekanisme ganjaran otak dan tingkah laku yang seterusnya, baik secara tepat dan dalam penyelidikan klinikal. Kerja ini sebahagiannya didorong oleh keperluan untuk mendedahkan etiologi dan rawatan yang mungkin untuk epidemik obesiti yang berterusan. Walau bagaimanapun, tingkah laku pemakanan yang berlebihan, atau tidak dapat diguna semula, boleh berlaku tanpa obesiti. Mengasingkan pemboleh ubah makan berlebihan akibat akibat peningkatan berat badan adalah utiliti yang hebat, kerana diketahui bahawa peningkatan berat badan atau obesiti dapat memberikan kesan buruknya sendiri pada fisiologi, proses saraf, dan tingkah laku. Dalam kajian ini, kami membentangkan data daripada tiga tingkah laku pemakanan yang tidak normal di rumahostatik yang telah dipengaruhi oleh motivasi belajar, makan, tetulang dan mekanisme neural Bart Hoebel yang terlibat dalam peraturan proses ini. Pertama, model pengambilan gula digambarkan (Avena / Hoebel), di mana haiwan dengan akses berulang-ulang, berselang-seli kepada penyelesaian gula mengembangkan tingkah laku dan perubahan otak yang serupa dengan kesan beberapa ubat penyalahgunaan, yang berfungsi sebagai model haiwan pertama ketagihan makanan. Kedua, satu lagi model digambarkan (Boggiano) di mana sejarah diet dan tekanan dapat melegakan pesta makan yang lebih enak dan tidak enak. Di samping itu, satu model (Boggiano) digambarkan yang membolehkan haiwan diklasifikasikan sebagai fenotip tahan terhadap penganiayaan dan berdebar-debar. Akhir sekali, model akses terhad diterangkan (Corwin) di mana tikus yang dilucutkan makanan yang tidak mempunyai akses terhad kepada makanan berlemak tinggi yang membina tingkah laku jenis pesta. Model-model ini dipertimbangkan dalam konteks kesan mereka terhadap sistem ganjaran otak, termasuk dopamin, opioid, sistem cholinergik, serotonin, dan GABA. Secara kolektif, data yang diperoleh daripada penggunaan model-model ini dengan jelas menunjukkan bahawa kesan-kesan tingkah laku dan neuron yang menggembirakan makanan yang enak, walaupun pada berat badan yang normal, adalah berbeza daripada yang dihasilkan dari sekadar memakan makanan yang enak dalam suasana yang tidak pesta cara. Penemuan ini mungkin penting dalam memahami bagaimana makan berlebihan boleh mempengaruhi perilaku dan kimia otak.

Pengambilan gula menyebabkan kelakuan seperti kecanduan

Terdapat akaun anekdot di mana orang mendakwa "ketagih" kepada makanan tertentu, dan ketagihan ini ditunjukkan sebagai makan berlebihan yang berlebihan, perasaan kesulitan apabila makanan yang enak tidak tersedia, dan keinginan makanan tertentu [9]. Ketagihan makanan ini cenderung untuk memberi tumpuan kepada makanan berkhasiat yang sangat enak, atau untuk sesetengah orang, karbohidrat halus. Sama seperti orang yang kecanduan ubat-ubatan, orang-orang yang merasa kecanduan makanan tertentu mendapati sukar untuk berhenti makan berlebihan, yang akhirnya dapat menghasilkan berat badan bagi sesetengah individu.

Walaupun istilah "ketagihan makanan" sering digunakan secara colloquially, makna saintifiknya baru muncul, dan bukti terkumpul menunjukkan bahawa pengambilan makanan yang berlebihan di bawah syarat-syarat tertentu dapat menghasilkan tingkah laku dan perubahan dalam otak yang menyerupai ketagihan seperti keadaan. Penagih makanan yang ditapis oleh makanan sendiri menggunakan makanan untuk mengubati diri sendiri; mereka makan apabila mereka merasa letih, cemas, tertekan atau mudah marah untuk melarikan diri dari keadaan mood yang negatif [9]. Untuk menubuh garis panduan untuk mengenal pasti individu-individu tersebut, Yale Food Addiction Scale, telah dibangunkan. Instrumen ini adalah skala pertama yang disahkan psikometrik yang menetapkan kriteria untuk bergantung kepada makanan, berdasarkan pengubahsuaian kriteria DSM-IV untuk pergantungan bahan [10]. Selain penubuhan kriteria perilaku yang jelas, kajian tentang otak dan genetik juga menyokong idea bahawa penggunaan makanan yang enak yang berlebihan mempunyai persamaan dengan ketagihan. Skala pada Skala Ketergantungan Makanan Yale berkorelasi dengan pengaktifan lebih besar korteks cingulate anterior, korteks medial orbitofrontal dan amygdala, wilayah yang berkaitan dengan motivasi, sebagai tindak balas kepada jangkaan makanan yang enak [11]. Penggunaan makanan yang sangat lazat dapat mengaktifkan kawasan otak yang sama [11, 12], yang mungkin mendasari aspek kognitif makanan kegemaran. Selanjutnya, imbasan PET mendedahkan bahawa subjek obes menunjukkan pengurangan striat D₂ Ketersediaan reseptor yang dikaitkan dengan berat badan subjek [13] dan sama besarnya dengan pengurangan yang dilaporkan dalam subjek ketagihan dadah [14]. Selanjutnya, perubahan ini lebih dekat dikaitkan dengan kelakuan makan pesta daripada berat badan [15]. Subjek yang memakan makanan juga telah ditunjukkan mempunyai "keuntungan fungsi" daripada gen reseptor mu-opioid, yang menghubungkan dengan skor yang lebih tinggi pada ukuran diri laporan hedonik makan [16]. Beberapa karya lain telah menggambarkan pertindihan yang ada di antara ketagihan dan makan berlebihan [17].

Seseorang mungkin tertanya-tanya bagaimana sesuatu yang tidak berbahaya sebagai makanan yang enak, yang banyak digunakan oleh orang ramai secara tetap tanpa kesan sampingan ke atas kesihatan atau kesejahteraan, boleh seperti dadah penyalahgunaan. Dalam seksyen ini, kita membincangkan model haiwan yang dibangunkan di makmal Hoebel yang menunjukkan cara makanan yang enak dapat menghasilkan perilaku tikus seperti yang dilihat dengan bahan penyalahgunaan. Model ini, yang telah dibangunkan dan ditapis pada peringkat akhir karier Bart, adalah hasil akhir dari usaha 20 + untuk memahami sama ada atau tidak makanan dapat menjadi ketagihan. Seperti yang dinyatakan dalam salah satu kertas microdialysis awalnya di mana kesan pengambilan makanan pada paras dopamin ekstraselular (DA) dalam nukleus accumbens (NAc) telah dilaporkan: "Makan boleh menjadi ketagihan sejauh mana ia mempunyai kesan seperti kokain." ([18], ms. 1711). Model ketagihan gula menunjukkan kehadiran kata-kata tersebut.

Dalam model ini, tikus dikekalkan pada kekurangan makanan harian 12-h, diikuti oleh akses 12-h ke glukosa% 25% atau 10% penyelesaian sucrose dan chen tikus [19, 20]. Model ini telah diterangkan secara terperinci sebelum ini [20], dan penemuan menggunakan model ini dibincangkan dalam ulasan sebelumnya [19, 21]. Pendek kata, selepas hanya beberapa hari dalam jadual ini, tikus mula meningkatkan pengambilan harian mereka dan memakan gula, seperti yang didakwa oleh peningkatan dalam pengambilan gula mereka pada jam pertama akses. Di samping puas pada permulaan akses, pola makan sehari-hari berubah sedemikian rupa sehingga tikus mengambil makanan lebih besar gula sepanjang tempoh akses dibandingkan dengan mengendalikan hewan yang diberi makan gula iklan libitum. Apabila diberikan operaid-reseptor naloxone antagonis, tanda-tanda penarikan somatik, seperti gigitan gigi, guncangan forepaw, dan guncangan kepala terjadi pada tikus yang telah pesta makan gula [22]. Tikus pukulan gula juga memperlihatkan kelakuan seperti kecemasan, seperti yang diukur oleh jumlah masa yang dikurangkan yang dibelanjakan pada lengan terdedah yang ditambah ditambah labirin. Tanda-tanda penarikan seperti opiat juga muncul secara spontan (iaitu, tanpa rawatan naloxone), apabila semua makanan dikeluarkan untuk 24 h [19, 22]. Tikus pesta gula-gula juga menunjukkan tanda-tanda peningkatan motivasi untuk mendapatkan sukrosa; tuil tikus ditekan untuk 23% lebih banyak gula dalam ujian selepas 2 wks pantang daripada yang mereka lakukan sebelum [23], manakala kumpulan kawalan dengan akses harian harian 0.5-h kepada gula diikuti oleh pantang 2 tidak menunjukkan kesannya. Ini menunjukkan perubahan dalam kesan motivasi gula yang berterusan sepanjang tempoh pantang berpanjangan, yang membawa kepada peningkatan pengambilan. Hasilnya lebih lanjut menunjukkan bahawa pengambilan gula yang agak singkat tidak mencukupi untuk mengakibatkan pengambilan yang lebih baik mengikut pantang, melainkan, akses terhad dalam bentuk makanan berpesta harian yang berpanjangan, diperlukan untuk menghasilkan kesan.

Tambahan pula, kajian-kajian lain menunjukkan bahawa tikus pekat-gula menunjukkan penyebaran silang dengan beberapa ubat penyalahgunaan. Mereka adalah hiperaktif sebagai tindak balas kepada amphetamine dos yang rendah, yang mempunyai sedikit atau tiada kesan pada haiwan naif, manakala tikus dikekalkan pada jadual makan gula tetapi diberikan saline tidak hiperaktif, atau tikus dalam kumpulan kawalan (misalnya, tikus dibenarkan untuk puas dengan chow sahaja, atau dengan iklan libitum akses kepada gula dan chow, atau iklan libitum akses kepada chow sahaja) yang diberikan dos amalan amphetamine [24]. Lebih lanjut, apabila tikus menguasi gula dan kemudian dipaksa untuk menahan diri, mereka kemudian menunjukkan pengambilan alkohol 9 yang lebih tinggi berbanding dengan kumpulan kawalan yang sebelum ini dikekalkan iklan libitum sukrosa dan chow, iklan libitum chow atau pesta akses kepada chow sahaja [25]. Ini menunjukkan bahawa pengambilan gula berlebihan berlebihan boleh menjadi pintu masuk kepada penggunaan alkohol. Bersama-sama dengan penemuan neurokimia yang diterangkan di bawah ini, hasil dari model ini menunjukkan bahawa rasa bingung mengenai penyelesaian gula mempengaruhi DA mesolimbi dan sistem opioid, dengan penyesuaian saraf yang dihasilkan yang nyata sebagai tanda-tanda ketergantungan.

Kekuatan yang jelas dari model ini adalah bahawa ia adalah model haiwan pertama di mana satu set kriteria yang komprehensif yang berkaitan dengan ketagihan telah diterangkan apabila tikus memakan makanan yang enak. Oleh itu, ia dapat menyediakan alat yang berguna untuk mengkaji mekanisme otak yang berkaitan dengan serangan seperti binge berulang-ulang, dan mungkin membantu dengan pembangunan farmakoterapi yang bertujuan untuk menekan makan pesta, atau mungkin "ketagihan" untuk, makanan enak [26]. Terapi sedemikian mungkin terbukti amat berguna di kalangan penduduk klinikal yang menyatakan penggunaan bahan comorbid dan gangguan makan pesta [5, 6]. Satu lagi kekuatan model ini (dan, sesungguhnya, model-model lain yang dijelaskan dalam kajian ini) adalah bahawa, kerana tikus bingung tidak menjadi berat badan berlebihan, pembolehubah tingkah laku makan jenis binge dapat diasingkan. Ini penting, kerana diketahui bahawa kesan obesiti dapat memberikan perubahan pada otak yang mempengaruhi imbalan [27]. Oleh itu, dengan mengasingkan pemboleh ubah jenis makan pesta akibat akibat peningkatan berat badan, kesan makanan yang enak dan bingung terhadap otak dan tingkah laku dapat ditentukan.

Makmal lain telah melaporkan penemuan pelengkap yang mencadangkan tanda-tanda penagihan dapat muncul apabila menggunakan jadual akses sukrosa intermiten lain. Akses sukrosa berselang-seli menyebarkan sensitiviti dengan kokain [28] dan memudahkan kepekaan kepada DA agonist quinpirole [29]. Juga, tingkah laku seperti kecemasan telah dilaporkan dalam tikus dengan akses terhad kepada diet sukrosa tinggi [30]. Perubahan fisiologi dan tingkah laku lain yang mencadangkan keadaan negatif telah dicatatkan dalam tikus yang secara berselang-seli mengambil gula. Contohnya, penyingkiran gula telah dilaporkan mengurangkan suhu badan [31] dan menimbulkan tanda-tanda tingkah laku agresif [32].

Sejarah diet + tekanan menyebabkan makan pesta

Model HD + Stress telah diterangkan secara terperinci di tempat lain [33, 34]. Model ini menyerupai beberapa ciri-ciri klinik makan pesta [35, 36] dan mempromosikan tikus dengan predisposisi kepada sejarah pemakanan (HD) dan tekanan. Oleh itu, adalah sesuai untuk kajian bulimia nervosa, pembersihan pseudo anorexia nervosa, dan BED, yang semuanya diawali oleh HD dan tekanan, dan dicirikan oleh makan pesta [8, 37-40].

Empat kumpulan tikus betina muda dibandingkan: kumpulan kawalan tulen (noHD + noStress), kumpulan HD sahaja (HD + noStress), sekumpulan kumpulan stres (noHD + Stress) dan kumpulan eksperimen yang menggunakan model binge-eating, HD + Kumpulan tekanan. A HD disimulasikan dengan menundukkan tikus kepada kitaran sekatan makanan dan penyemaian semula. Mereka diberi 66% kawalan 'chow untuk hari 5 diikuti oleh hari 2 iklan libitum Oreo cookies (sebagai makanan enak) dengan iklan libitum chow, kemudian hari 4 dengan hanya iklan libitum chow. Ujian berlaku pada 12^th hari kitaran dan pada masa itu kumpulan HD telah pulih kehilangan berat badan dan menimbang sama seperti tikus noHD. Tekanan diberikan dengan 3 detik kejutan kaki 0.6 mA hanya sebelum ujian makan. Tikus dalam keadaan noStress menghabiskan masa yang sama di dalam bilik kejutan tanpa kejutan. Semasa ujian makan, tikus mempunyai iklan libitum jumlah cookies dan chow di kandang rumah mereka. Selepas pembatasan ketiga / kitaran semula dan kitaran tekanan, dan selepas setiap kitaran selepas itu (sehingga kitaran 23 telah dilaporkan [41]), kumpulan HD + Stress membezakannya dengan memakan lebih banyak makanan secara statistik (daripada 30-100 lebih banyak kcals makanan enak berbanding tiga kumpulan lain) dalam ujian 4 pertama dalam ujian makan walaupun mereka tidak berada di dalam keadaan kekurangan makanan [33]. Tikus puas dengan cookies, bukan chow, konsisten dengan makan untuk ganjaran yang bertentangan dengan keperluan metabolik [33, 42], dan mengesahkan bahawa tiada defisit kalori yang berlarutan daripada sekatan / penyemakan semula. Bukti yang paling menonjol bahawa pesta makan tidak digerakkan secara dominan berlaku apabila tikus ditekan dan diuji semasa lapar (semasa fasa pembasmian kalori). Tikus HD baik dengan dan tanpa tekanan mengambil lebih banyak makanan dengan meningkatkan pengambilan chow normal mereka, tetapi kumpulan HD + Stress melebihi overeating ini diguna dengan overostik dengan juga memakan makanan yang jauh lebih enak [43]. Pengambilan makanan yang sihat vs chow, dan kajian selanjutnya dengan ubat opioidergik (dibincangkan di bawah) menunjukkan bahawa makan pesta adalah berasaskan ganjaran. Makan untuk ganjaran dan kesan mencetuskan tekanan (berbanding kelaparan) adalah ciri pemakanan klinikal [44-48]. Perlu diperhatikan bahawa ketiga-tiga kumpulan kawalan sentiasa makan makanan yang lebih enak daripada chow di bawah keadaan sated, kesan biasa didorong oleh kesesuaian yang tinggi dari cookies. Walau bagaimanapun, pengambilan berlebihan yang ditunjukkan oleh tikus HD + Tekanan tidak normal, dan secara operasi dianggap sebagai pesta dalam model ini. Beberapa kumpulan lain telah mengubahsuai model HD + Stress, dengan mengubah panjang setiap komponen kitaran, jenis makanan pesta, jenis tekanan yang diberikan, dan spesies tikus yang digunakan [60, 62, 91, 92, 182].

Walaupun tekanan adalah pemicu yang penting, tikus perlu tidak didedahkan kepada tekanan atau makanan yang enak semasa kitaran HD awal untuk makan pesta berikutnya [49]. Walaupun ketiga-tiga faktor itu perlu pada titik-titik kemudian untuk makan pesta untuk dinyatakan, sejarah terdahulu kekurangan tenaga adalah faktor yang paling penting dalam menghindarkan tikus untuk makan-makan [33]. Penjelasan saintifik untuk hubungan antara diet dan ganjaran pertama kali disediakan oleh Bart Hoebel: kekurangan makanan secara dramatik mengurangkan kadar DA ekstraselular di NAc [50]. Beliau juga mendapati bahawa tikus bekerja lebih keras untuk merangsang diri secara elektrik di hipothalamus lateral apabila lapar [51] dan melaporkan bahawa memulihkan sekali lagi tikus yang dilucutkan makanan menaikkan paras DA dalam cengkerang NAc kepada jumlah yang melebihi tempoh makan [52]. Kerja ini membantu memperkukuh hubungan neurobiologi antara negara-negara makan dan ganjaran dan mencadangkan satu mekanisme yang mana HD boleh menjadi perdana otak untuk pesta. HD akan menghasilkan anhedonia yang dibalikkan oleh kenaikan DA yang diberikan oleh makan. Sesungguhnya, kerja seterusnya dari makmal Boggiano mendapati bahawa tikus dengan HD mengembangkan perubahan neurokimia dan tingkah laku yang konsisten dengan anhedonia walaupun keseimbangan tenaga biasa. Ini benar tanpa menghiraukan pengalaman dengan atau tanpa tekanan [53] dan sama ada tikus telah berselang-seli, setiap hari, atau tiada pendedahan kepada makanan enak selama HD [53, 54]. Menterjemahkan kepada manusia, "makanan yang terlarang" (biasanya makanan enak) sering dimakan semasa pesta [55, 56]. Lonjakan yang menyertainya di DA akan menjadikan makanan ini lebih menguatkan kepada individu dalam keadaan kekurangan tenaga (iaitu semasa diet kalori yang rendah), daripada individu yang menggunakan makanan yang sama dalam keadaan yang kurang tenaga.

Sebagai tambahan kepada pengaruh yang sangat kuat yang HD mempunyai pada makan pesta berikutnya, bukti baru-baru ini juga menunjukkan bahawa makan pesta dapat mengurangkan tekanan. Nilai positif tambahan ini akan menyebabkan pesta makan lebih sukar untuk dipadamkan. Bart Hoebel membuat ramalan awal bahawa "pelepasan tekanan yang disebabkan oleh DA boleh memudahkan litar di NAc dan laman web lain yang memproses rangsangan dan tindak balas makan" ([57], ms. 182). Sesungguhnya tekanan dan khusus, kortikosteron (CORT), telah ditunjukkan untuk menambah pembebasan DA dalam NAc [58, 59]. Daripada beberapa hormon metabolik yang diperiksa, kajian yang dijalankan di makmal Boggiano serta oleh orang lain menggunakan model HD + Stress mendedahkan bahawa ketinggian plasma CORT membezakan tikus memakan pesta dari kumpulan kawalan (termasuk kumpulan NoHD + Stress). Ini didapati walaupun menggunakan tekanan alternatif. Sebagai contoh, Cifani et al. menggunakan lebih banyak tekanan isomorphik daripada kejutan kaki, bahawa membolehkan tikus untuk melihat dan bau makanan enak (Nutella® / chow tampal) tetapi tidak membenarkan mereka memakannya selama minit 15 [41, 60-62]. Ini memperkenalkan kemungkinan menyasarkan paksi HPA untuk merawat pesta makan; ini akan dibincangkan di bawah dalam bahagian neurokimia.

Penemuan yang mengejutkan dengan model HD + Stress ialah jika tikus HD + diberikan sekurang-kurangnya makanan yang enak, maka tidak ada apa-apa selain chow tikus biasa selepas tekanan, mereka masih puas. Sebenarnya, mereka menggunakan 160% lebih banyak kcals daripada kumpulan kawalan yang sama dengan makanan [43]. Tindakan sejenis makanan rempah-rempah yang berlebihan untuk makan beruang biasa dijumpai dalam tikus yang tidak dikitar jika mereka berada di lokasi dengan isyarat yang sebelumnya dipasangkan dengan pengambilan makanan yang enak (juga Oreos) [63]. Ini meningkatkan penggunaan makanan yang kurang digemari yang boleh dicetuskan dengan memakan makanan yang enak [64-67], dikaitkan dengan proses kognitif yang lebih tinggi pada manusia (contohnya, pemikiran yang mengalahkan diri atau rasionalisasi terhadap berat badan atau kegagalan mematuhi diet) [56, 68-70]. Proses kognitif tidak semestinya memainkan peranan dalam memicu makan pesta pada manusia tetapi intake besar yang dipamerkan oleh tikus HD + Stress sated menunjukkan bahawa makanan yang enak dapat mengaktifkan pemacu refleks yang kuat untuk makan terlalu banyak, yang akan sangat sukar dikendalikan. Gula dan tepung yang ditapis, lemak tepu, dan tahap natrium yang tinggi, adalah bahan lazat makanan enak yang moden [71-73] dan mungkin bertindak seperti penyedia dadah [9, 10, 72-75]. Di dalam otak yang terdedah, hanya sedikit yang boleh menyebabkan kambuh. Hoebel telah menyediakan beberapa data haiwan yang paling menarik untuk kewujudan "ketagihan makanan", seperti yang diterangkan dalam bahagian sebelumnya [18, 22, 76-78]. Kuasa makanan yang enak untuk memicu pemakan pesta ini dan model tikus lain harus dipertimbangkan ketika membuat keputusan mengenai pengenalan makanan seperti dalam pengurusan gangguan makan yang ditandai dengan bingeing (namun, lihat Murphy et al., 2010 [79], mengenai menangani peraturan pemakanan dalam merawat pesta makan).

Nota mengenai perbezaan individu: petunjuk dari model Bingung-Makan Rawan vs Tahan

Antara manusia, tidak semua dengan HD atau yang mengalami trauma atau pesta tekanan terhadap makanan. Pengalaman genetik dan mungkin awal hidup diketahui meningkatkan risiko makan-makan [80-83]. Perkara yang sama juga berlaku untuk makan jenis pesta yang boleh dinyatakan dalam tikus sekali tertakluk kepada HD dan tekanan. Semasa bekerja dengan model HD + Stress, terdapat tikus yang secara konsisten makan di bawah atau di atas kumpulan bermakna pengambilan makanan enak dalam kumpulan HD + Stress. Oleh itu, jika bukan untuk makan makanan yang menggugurkan dramatik beberapa tikus, kumpulan itu bermakna pengambilan mungkin tidak berbeza dari kawalan. Oleh itu, kepelbagaian ini dalam pengambilan makanan yang enak telah dikaji secara sistematik, yang membawa kepada pembangunan model haiwan yang berbeza, model tahan rawan yang makan dan makan-makan (BEP / BER model)84].

Butiran mengenai model ini diterangkan di tempat lain [84] tetapi secara ringkasnya, diperhatikan bahawa walaupun tikus betina makan jumlah homogenous chow, ketika makanan yang enak tersedia (contohnya, cookies Oreo) kira-kira satu pertiga secara konsisten makan lebih banyak makanan kcal yang lebih enak (BEPs) daripada makanan yang paling enak ketiga (BERs) dalam 4 pertama untuk jam tangan 24 akses makanan yang enak, lebih dan lebih daripada pengambilan biasa mereka chow [84]. Seperti model lain yang diterangkan di sini, makanan yang enak diberikan secara berselang-seli berbanding setiap hari (2-3x seminggu untuk 24 h). Menariknya, apabila terkejut kaki, kedua-dua kumpulan mengurangkan pengambilan jumlah tetapi pengurangan BEP adalah disebabkan oleh pengambilan chow yang berkurangan sementara untuk BERs adalah disebabkan pengurangan dalam penggunaan makanan enak [84]. Juga dalam keadaan yang memuaskan, lebih banyak BEP daripada BER melintasi peningkatan tahap kejutan kaki untuk M & Ms® dengan BEP juga bertoleransi dengan tahap kejutan yang lebih tinggi daripada BER untuk mengambil M & Ms® [85]. Pengambilan makanan BEP secara umum bukan hanya untuk makanan lemak / manis lain [85-87] tetapi juga kepada lemak bukan manis (contohnya, Crisco®) dan gula-gula bukan lemak (contohnya, Froot Loops®). Lebih-lebih lagi, apabila tikus BEP dan BER diletakkan pada rejimen obesiti yang disebabkan diet tradisional di mana hanya pelet lemak tinggi boleh didapati setiap hari [88], separuh daripada BEP dan separuh daripada BERS menjadi obes manakala separuh BEP dan BERS menentang obesiti [84]. Oleh itu, model ini berguna untuk meneroka mekanisme yang mendasari pelbagai keadaan klinikal, contohnya BED (digambarkan oleh BEPs yang berlebihan obes), obesiti bukan BED (dimodelkan oleh BERS yang berlebihan obes), bulimia nervosa (dimodelkan oleh BERs obes tahan) dan berat badan yang normal tidak memakan individu yang tidak teratur yang disordered (dimodelkan oleh BERs yang tahan gemuk).

Sebagai tambahan kepada perbezaan yang wujud dalam proclivity untuk mengkonsumsi makanan enak, perbezaan individu dalam tingkah laku makan mungkin juga timbul dari pengalaman alam sekitar awal kehidupan. Walaupun keteguhan model HD + Stress untuk perubahan dalam manipulasi percubaan oleh kami dan orang lain [33, 43, 53, 60-62, 89-92], kita tidak selalu dapat merasakan makan dalam tikus. Kadang-kadang orang lain, juga, tidak dapat memperoleh kesan dengan kejutan kaki atau jika mereka melakukannya, makan pesta itu dilemahkan [91, 92]. Walaupun mengecewakan, masalah itu sebenarnya membebaskan peluang untuk menyelidik faktor-faktor predisposisional. Menariknya, Hancock et al. dijumpai, apabila menggunakan model HD + Stress, itu hanyalah tikus yang dilucutkan dari menjilat ibu dan dandanan sebagai anak anjing kemudian dibungkuk berikutan HD dan tekanan [92]. Ini hanya berlaku semasa remaja dan tidak lewat dari dewasa tetapi konsisten dengan usia manusia yang biasa timbul untuk gangguan yang berkaitan dengan bingeing [8]. Begitu juga, tikus tikus yang mengalami pemisahan ibu menunjukkan pengambilan chow dibesar-besarkan semasa fasa penyingkiran / pemulihan semula fase pemulihan pada masa remaja. Tikus-tikus ini juga telah menaikkan tahap CORT berbanding kohort bukan tekanan awal [93, 94]. Sejak itu, kami telah mengetahui bahawa koloni tikus komersil, walaupun dalam syarikat vendor, tidak mengawal perbezaan jumlah anak anjing yang dipelihara setiap ibu atau faktor penternakan lain. Malah stres dari perkapalan boleh memberi kesan terpendam yang berbeza pada haiwan. Ini adalah faktor yang telah diketahui mempengaruhi hasil daripada protokol eksperimen yang dikendalikan dengan indah [95-100]. Memandangkan ini, kita tidak boleh menolak kemungkinan bahawa pengalaman awal hidup juga mungkin memacu perbezaan dalam pengambilan makanan yang enak dalam model BEP / BER. Kesimpulannya, tekanan tekanan awal dan mungkin ada perbezaan diet yang disebabkan oleh tekanan tersebut perlu dipertimbangkan apabila menggunakan model pemanis pesta makan. Ini berkaitan dengan hubungan etiologi yang kuat antara trauma zaman kanak-kanak dan tekanan hidup awal mengenai makanan yang memakan manusia [101-104].

Akses sporadik terhad kepada hasil makanan yang enak untuk makan jenis pesta

Model akses terhad telah diterangkan secara terperinci di tempat lain [105]. Tidak seperti model HD + Stress dan gula berlebihan yang diterangkan di atas, model akses terhad tidak menggunakan kekurangan makanan sebelumnya atau semasa untuk merangsang makan jenis pesta. Tikus dalam model ini tidak pernah dirampas makanan, kerana mereka mempunyai akses terus ke chow dan air sepanjang masa. Ini telah membenarkan kajian penggunaan jenis pesta yang bebas daripada perubahan saraf yang mungkin diperkenalkan dengan penggunaan kekurangan makanan. Untuk merangsang makan jenis pesta, tikus diberi sporadis (biasanya kali 3 per minggu), akses masa terhad (biasanya 1-2 h) ke makanan enak, sebagai tambahan kepada chow yang tersedia secara berterusan. Model akses terhad mempunyai kaitan dengan makan dengan ketiadaan kelaparan, seperti yang dijelaskan untuk BED [8, 106], juga kepada hipotesis makanan yang "terlarang makanan" yang menggembirakan manusia di mana makanan-makanan yang menghalang akses mereka adalah makanan di mana mereka pesta [55, 56].

Dua kumpulan tikus digunakan dalam model ini, yang mempunyai akses singkat dan terhad kepada makanan yang enak setiap hari (kumpulan kawalan akses harian), dan yang mempunyai akses singkat terhad kepada makanan yang enak beberapa kali (biasanya 3 hari) seminggu (kumpulan pesta akses sporadis). Makanan lazatnya adalah semangkuk pemendapan sayur-sayuran tulen, yang merupakan lemak pepejal terhidrogenasi yang biasa digunakan dalam barangan yang dipanggang. Apabila pemendekan disediakan untuk jam 1-2 setiap hari, penggunaan tidak banyak berubah sepanjang masa dan pengambilan biasanya sekitar 2 g (~ 18 kcal). Walau bagaimanapun, apabila pemendekan disediakan secara sporadis, pengambilan semasa tempoh akses terhad meningkat dalam tempoh beberapa minggu hingga ~ 4-6 g (~ 36-54 kcal), dan menjadi jauh lebih tinggi daripada tikus dengan akses harian. Bingeing ditakrifkan secara operasi dalam model ini apabila pengambilan makanan enak dalam kumpulan akses sporadik melebihi kumpulan akses harian. Sesungguhnya, selepas kira-kira minggu 4, kumpulan sporadik menggunakan makanan yang sedap atau lebih dalam 1-2 h sebagai tikus dengan akses berterusan kepada makanan enak yang dimakan di 24 h [107, 108]. Pengambilan pengambilan makanan yang enak berlaku di dalam kumpulan sporadis walaupun mereka sentiasa mempunyai akses kepada chow; hanya akses kepada makanan yang enak dibatasi. Tikus dengan akses harian yang terhad untuk makanan yang enak dimasukkan sebagai kawalan untuk kesenangan makanan yang enak, serta untuk belajar tentang tempoh masa yang terhad di mana makanan yang enak tersedia. Oleh itu, kumpulan harian dianggap sebagai "normal" kawalan, terhadap yang bingung dalam kumpulan sporadik berbanding. Fenomena ini telah dilaporkan kepada lelaki dan perempuan, strain yang berbeza, dan merentas beberapa kumpulan umur [107, 109, 110].

Walaupun pemendekan secara amnya telah digunakan dalam model ini, makanan rempah lain juga telah diuji termasuk penyelesaian sukrosa, pelbagai kepekatan lemak yang ditunjukkan sebagai emulsi pepejal, diet tinggi lemak, dan campuran lemak / sukrosa [111-118]. Memendekkan berfungsi dengan baik sebagai makanan yang enak untuk kajian ini, kerana tikus mudah memakannya [119] dan perbezaan antara kumpulan boleh dinilai. Di samping itu, walaupun pengambilan pendekatan siling keupayaan perut tikus (seperti yang dikira mengikut Bull and Pitts [120]) mereka tidak mencapai tahap perut maksima. Ini membolehkan penilaian kedua-dua pengurangan dan rangsangan pengambilan menggunakan probe farmakologi (misalnya, [121]).

Adalah penting untuk menggunakan makanan yang enak dalam model ini yang mudah dimakan, tetapi itu tidak menggalakkan pengambilan yang besar bahawa perbezaan kumpulan tidak dapat dilihat. Sekiranya kumpulan harian dan sporadik menggunakan jumlah yang besar, maka pengambilan pesta tidak dapat dibezakan daripada yang dipengaruhi hanya oleh kesenangan makanan yang enak, seperti yang telah dilaporkan dalam beberapa kajian. Sebagai contoh, tikus menggunakan sejumlah besar emulsi lemak (5-9 g) dalam tempoh akses terhad dalam satu kajian, dan pengambilan tidak berbeza antara kumpulan harian dan sporadis [116]. Kekurangan perbezaan antara kumpulan harian dan sporadis juga telah dilaporkan apabila lemak tinggi lemak, campuran gula / lemak, dan penyelesaian gula tertentu telah digunakan sebagai makanan enak [111-115, 117, 118]. Menariknya, perbezaan perilaku dan farmakologi antara kumpulan akses sporadik dan harian telah dilaporkan, walaupun pengambilan semasa tempoh akses terhad tidak berbeza antara kumpulan (misalnya [115, 116, 121, 122]). Walau bagaimanapun, walaupun dalam kes ini, pengambilan adalah agak besar. Sekiranya pengambilan adalah kuantiti terhad (diapit) semasa tempoh pendedahan 5-minggu awal (tikus hanya dibenarkan untuk mengambil 2 g), maka pengsan berikutnya akan dilemahkan semasa pengambilan tidak lagi diapit [108]. Oleh itu, hanya pendedahan kepada makanan yang enak, dan dibenarkan untuk mencuba, tidak mencukupi; tikus mesti dibenarkan untuk 'jurang' ketika pertama kali diperkenalkan kepada makanan yang enak untuk tingkah laku pesta untuk kemudian dinyatakan sepenuhnya.

Tikus dengan akses singkat ke makanan yang enak tidak mendapat lebih banyak berat badan, dan tidak mengumpul lebih banyak lemak badan daripada kawalan chow [107, 109]. Ini kerana pengurangan pengambilan chow yang berlaku. Rasa overeat / undereat, atau 'pola gergaji' pengambilan tenaga harian berkembang pada tikus dengan akses sporadis kepada makanan enak kerana mereka makan terlalu banyak pada hari-hari makanan yang enak diberikan dan diberi undereat apabila makanan yang enak tidak disediakan [107, 109, 112-115, 123]. Hasil bersih adalah bahawa jumlah pengambilan tenaga kumulatif (chow + shortening) dan berat badan tidak berbeza antara tikus akses sporadic dan kawalan chow (contohnya [107, 109, 112, 113, 115]. Sejak tikus pesta makan terlalu banyak pada hari-hari pesta, dan undereat pada hari-hari yang tidak pesta, kajian telah dilakukan untuk menentukan apakah pesta itu berkembang kerana pembatasan tenaga berkala sendiri yang berlaku pada hari-hari sebelum akses makanan yang enak. Ini tidak kelihatan seperti itu; bingung masih berkembang, walaupun ketika terdengar tidak berlaku pada hari sebelumnya [124]. Penyelenggaraan pengambilan tenaga dan berat badan pada tahap kawalan adalah serupa dengan keadaan manusia seperti bulimia nervosa di mana penglihatan berlaku, tetapi berat badan tetap berada dalam julat normal kerana tingkah laku pampasan seperti undereating [8]. Sesungguhnya kegagalan untuk mengumpul berat badan berlebihan adalah ciri umum model-model yang dijelaskan dalam kajian ini dan adalah tipikal makan pesta manusia; hanya kira-kira 35% orang yang binge mempunyai BMI ≥30 [5].

Di samping memakan lebih banyak pemendekan semasa tempoh akses terhad, tikus pesta sporadis juga bekerja keras untuk memendekkan sesi pengendali. Nisbah breakpoint nisbah progresif meningkat dari masa ke masa dalam tikus dengan akses sporadis untuk memendekkan [125], dan jauh lebih besar daripada tikus harian [122]. Nisbah progresif yang merespon sukrosa selepas tempoh kekurangan makanan juga meningkat ke tahap yang lebih tinggi pada tikus dengan akses sporadis kepada pemendekan sayuran manis berbanding dengan tikus dengan akses harian [115]. Nisbah progresif nisbah dianggap sebagai ukuran tingkah laku motivasi [126] mencadangkan bahawa litar berkaitan ganjaran mungkin secara berbeza terlibat dalam tikus dengan serangan singkat dan sporadic harian mengenai penggunaan makanan yang enak.

Apakah yang dimaksudkan dengan pengambilan sporadis pengambilan makanan enak yang mungkin menghasilkan perubahan seperti itu? Jelas, tikus belajar untuk puas, tetapi neurocuitry yang terlibat dalam proses pembelajaran hanya mula dicirikan. Satu kemungkinan adalah bahawa sesetengah bentuk potentiation of-induced memakan boleh berlaku. Tikus-tikus dalam ketagihan gula dan model HD + Stress belajar untuk memakan makanan enak apabila makanan dilucutkan. Oleh itu, sebahagian daripada apa yang boleh memacu penggunaan jenis pesta dalam model-model tersebut adalah neurocircuitry yang diperlukan untuk pembelajaran persatuan antara isyarat alam sekitar dan makanan yang enak ketika dalam keadaan kekurangan tenaga, seperti yang dijelaskan oleh Belanda dan rakan-rakan [127]. Data terkini dari makmal Boggiano menunjukkan bahawa pembelajaran sedemikian juga boleh berlaku walaupun tanpa ketiadaan makanan [63]. Oleh itu, sangat mungkin bahawa potentiation-induced memakan isyarat beroperasi dalam model akses terhad, juga, walaupun tikus tidak pernah dibuang makanan.

Walaupun potensasi yang disebabkan oleh isyarat boleh menjadi biasa kepada ketiga-tiga model, kemungkinan besar mekanisme yang berbeza juga terlibat. Model ketagihan gula menyediakan gula setiap hari untuk makanan ringan yang dilucutkan tikus beberapa jam ke dalam kitaran gelap. Oleh itu, persembahan gula sangat diramalkan dalam model itu. Sebaliknya, pembentangan makanan yang enak adalah sporadis, dan kurang diramalkan, dalam model HD + Stress dan Access Limited. Kami mencadangkan bahawa penggunaan makanan enak yang tidak dapat diramal menyumbang kepada rasa bingung. Penyelidikan manusia menyokong idea ini. Binges tidak selalu dirancang [8] dan pengambilan pesta-bingung boleh berbeza-beza secara meluas bagi setiap individu tertentu [128]. Di samping itu, persekitaran yang menggalakkan corak makan yang tidak dapat diramalkan muncul untuk menggalakkan rasa bingung. Sebagai contoh, apabila wanita remaja kerap makan malam dengan keluarga, kemungkinan pengembaraan lebih rendah daripada ketika wanita remaja jarang makan malam bersama keluarga [129]. Sekurang-kurangnya satu intervensi terapi yang berjaya menargetkan sifat makan yang tidak menentu dan penggunaan makanan yang enak dengan menetapkan makan secara tetap sebagai sebahagian daripada strategi rawatan [79].

Dalam model akses terhad, bingeing berkembang dalam tikus yang tidak dimakan makanan yang hanya mendapat makanan pesta pada tiga hari seminggu, iaitu secara sporadis. Kebanyakan kajian ini telah menyediakan makanan pesta pada Mon, Weds, dan Fri setiap minggu. Oleh itu, kadang-kadang hanya ada satu hari antara binge dan kadang-kadang dua. Jadual akses ini memperkenalkan tahap tertentu ketidakpastian mengenai apabila peluang untuk pesta akan berlaku. Kami juga telah menguji lebih banyak jadual sporadis dengan hasil yang serupa [36]. Di samping itu, tikus dengan akses sporadis ke makanan enak ditempatkan di bilik yang sama seperti tikus yang mempunyai akses harian. Oleh itu, tikus sporadik terdedah kepada isyarat yang berkaitan dengan makanan yang enak setiap hari, tetapi hanya dapat makan makanan yang enak secara sporadis. Akibatnya, persatuan makanan kiu juga dikaitkan dengan ketidakpastian. Fiorillo et al. [130] melaporkan kebocoran neuron DA di kawasan tegar ventral (VTA) sebagai fungsi ketidakpastian dalam protokol di mana petunjuk meramalkan penyerahan ganjaran makanan cair. Oleh itu, isyarat dopaminergik dalam tapak projek VTA (NAc, korteks prefrontal) mungkin berbeza dengan tikus dengan sporadis (tidak menentu / tidak dapat diramalkan) dan tikus dengan akses harian (tertentu / boleh diramal) kepada makanan enak. Sesungguhnya, data farmakologi yang dikumpul menggunakan model Akses Terhad adalah konsisten dengan senario ini (lihat di bawah).

Dopamine

Penglibatan DA dan reseptornya dalam bingeing telah dikaji semula di tempat lain [131, 132], dan karya Bart Hoebel mempunyai kesan mendalam terhadap bidang penyelidikan ini. Dadah penyalahgunaan boleh mengubah reseptor DA dan pembebasan DA di kawasan mesolimbi otak [133, 134]. Perubahan serupa telah diperhatikan menggunakan model ketagihan gula (lihat [19, 21] untuk semakan semula). Khususnya, autoradiografi mendedahkan peningkatan reseptor D1 di NAc dan menurunkan reseptor D2 yang mengikat dalam striatum relatif kepada tikus yang diberi makan chow [76]. Lain-lain telah melaporkan pengurangan reseptor D2 dalam tikus tikus dengan akses berselang ke sukrosa dan chow berbanding tikus diberi makan hanya terhad [135]. Tikus dengan akses gula dan chow sekejap-sekejap juga telah menurunkan mRNA reseptor D2 di NAc, dan peningkatan mRNA reseptor D3 dalam NAc dan caudate-putamen berbanding dengan kawalan makanan yang diberi makan [78]. Walau bagaimanapun, salah satu persamaan neurokimia terkuat antara pesta gula dan dadah penyalahgunaan adalah kesan kepada DA ekstraselular. Peningkatan berulang dalam DA ekstraselular dalam cangkang NAc adalah kesan khas ubat yang disalahgunakan [136], sedangkan biasanya semasa makan, tindak balas DA memudar selepas pendedahan berulang kepada makanan kerana kehilangan kebaruannya [137]. Apabila tikus menggumam gula, respons DA lebih seperti ubat penyalahgunaan daripada makanan, dengan DA dilepaskan pada setiap pesta [77]. Mengawal tikus yang diberi gula atau chow iklan libitum, tikus dengan akses sekejap hanya untuk chow, atau tikus yang merasakan gula hanya dua kali, membangunkan respon DA yang tumpul yang khas dari makanan yang kehilangan kebaruannya. Oleh itu, rasa bingung pada gula menghasilkan tindak balas saraf yang agak berbeza daripada penggunaan gula tanpa rasa bingung, walaupun jumlah pengambilan gula serupa dalam kedua-dua keadaan. Keputusan ini disokong oleh penemuan menggunakan model gula lain yang berlebihan di mana perubahan dalam accover DA perolehan dan transporter DA telah dilaporkan [138, 139].

Dalam model akses terhad, probe farmakologi untuk reseptor D1 dan D2 telah diuji. Pentadbiran periferi antagonis seperti D1 SCH23390 mengurangkan pengambilan kedua-dua lemak dan gula dalam tikus pesta dan kawalan, tetapi keputusan ini sering juga diiringi oleh pengurangan pengambilan chow [121]. Oleh itu, kesan sekatan D1 mungkin disebabkan oleh penindasan umum. Pentadbiran periferal raclopride antagonis seperti D2, sebaliknya, mempunyai kesan yang tidak dijelaskan oleh penindasan tingkah laku umum. Raclopride mengurangkan penggunaan larutan gula dalam tikus dengan akses harian atau sporadis, tetapi mempunyai kesan pembezaan terhadap penggunaan makanan berlemak lemak. Khususnya, pengambilan makanan enak lemak secara amnya dikurangkan oleh raclopride pada dos yang relatif tinggi dalam tikus dengan akses terhad harian tetapi sama ada tidak terjejas atau meningkat oleh raclopride pada dosis yang lebih rendah dalam tikus dengan akses terbatas sporadis [121]. Hasil ini mengaplikasikan reseptor D2 dalam penggunaan makanan berlemak, tetapi juga menunjukkan isyarat D2 pembezaan dalam tikus dan kawalan pesta. Oleh kerana dosis yang lebih rendah merangsang pengambilan tikus (sporadis) dan dos yang lebih tinggi mengurangkan pengambilan dalam kawalan, keputusan ini seterusnya menunjukkan pembezaan D2 sebelum dan selepas sinapsik di bawah keadaan pesta dan kawalan. Penemuan ini selaras dengan laporan pada manusia dan dalam tikus yang menyebarkan DA yang diubahkan dalam penggunaan makanan berlemak [3] dan makan pesta [15, 131].

Sebagai tambahan kepada NAc, projek neuron dopamin VTA ke kawasan korteks prefrontal yang terlibat dalam membuat keputusan dan fungsi eksekutif (cingulate anterior), serta perhatian (medialular atau Fr2; [140]; lihat [141] untuk semakan semula). Kajian pencitraan manusia mencadangkan penglibatan cingulate anterior pada orang yang puas [142-146], dan penglibatan kawasan medanular medial dalam mengunyah [147]. Oleh itu, kajian baru-baru ini telah dimulakan menggunakan model Akses Terhad di mana pengambilan langsung antagonis reseptor DA telah ditadbir ke dalam kawasan otak ini. Hasilnya, setakat ini, konsisten dengan hasil yang diperolehi dengan suntikan perifer, iaitu dosis rendah dari etanol etanol D2 yang meningkat penggunaan lemak dalam tikus pesta tetapi tidak dalam kawalan [148]. Diambil bersama, hasil ini menunjukkan bahawa pengurangan tindakan reseptor D2 di kawasan kortikal tidak menimbulkan rasa bingung, tetapi dapat memburukkan lagi bingung apabila ia dibentuk. Pendek kata, hasil menunjukkan bahawa pengalaman pesta dapat mengganggu pewujudan DA, sehingga sukar untuk dihentikan apabila pesta telah dimulakan.

Reseptor Opioid

Sebagai tambahan kepada kesan pada DA, sistem opioid juga dipengaruhi oleh rasa bingung dengan cara yang konsisten dengan kesan beberapa ubat penyalahgunaan. Data yang dihasilkan daripada model ketagihan gula telah menunjukkan bahawa gula bingeing menurunkan enkephalin mRNA dalam nukleus accumbens [78], dan pengikat reseptor mu-opioid sangat dipertingkatkan dalam cengkerang NAc, cingulate, hippocampus dan locus coeruleus, berbanding dengan kawalan yang diberi makan [76]. Juga, fakta bahawa tikus pekat gula peka terhadap kesan opaloid antagonis naloxone, yang dapat menimbulkan tanda-tanda penarikan [22], menunjukkan bahawa pengambilan gula berlebihan berulang dapat mengubah sistem opioid otak.

Keputusan dari model HD + Stress dan Access Limited juga memberi sokongan kepada peranan opioid dalam kelakuan makan pesta. HD + Makan pesta yang disebabkan tekanan diturunkan oleh naloxone, antagonis campuran kappa / mu-reseptor. Walaupun ia bertindak pendek, tidak ada makan pesta pampasan pada jam 24; oleh itu, isyarat opioid-reseptor mungkin diperlukan untuk makan pesta untuk berlaku [89]. Satu mekanisme yang HD muncul sebagai perdana otak untuk puas adalah melalui pemekaan reseptor opioid [149]. Kepekaan mungkin terjadi akibat pengurangan reseptor opioid kerana tikus memakan makanan memamerkan tindak balas anorektik yang berlebihan kepada sekatan mu / kappa-reseptor dengan naloxone [89]. Reseptor-downregulation akan menghasilkan sekatan naloxone yang lebih lengkap seperti yang berlaku dalam kecanduan opiate [150-152]. Selaras dengan kepekaan opioid-reseptor, butorphanol agonis-reseptor opioid mencapai hiperpagia yang lebih kuat dalam tikus makan memakan berbanding dengan kumpulan kawalan walaupun tahap pengambilan mereka telah meningkat [89]. Memandangkan penguatan pembebasan DA oleh reseptor opioid dalam neuron mesolimbic [153] dan peranan mereka dalam menginginkan dan menyukai [132], tidak menghairankan bahawa perubahan yang disebabkan oleh HD dalam reseptor opioid harus memainkan peranan dalam pemakan pesta. Yang penting, penemuan ini memperluaskan laporan perintis Hoebel mengenai hubungan songsang antara kekurangan dan ganjaran makanan dengan memberi amaran bahawa walaupun kekurangan makanan terdahulu dapat menyebabkan perubahan jangka panjang dalam litar berkaitan ganjaran.

Walaupun HD boleh menjadi perangsang otak untuk peka melalui pemekaan reseptor opioid, HD mungkin tidak perlu untuk pemekaan seperti gula berlaku. Dalam model Akses Terhad, nalttrexon antagonis antagonis berkurangan pengambilan lemak 100% padat (pemendekaran), emulsi pepejal yang dibuat dengan kepekatan yang berlainan pemendakan (32%, 56%), dan campuran lemak sukrosa apabila kepekatan sukrosa rendah pada tikus akses terhad harian serta tikus dengan akses terhad terhad kepada makanan yang enak [116, 121]. Oleh itu, naltrexone berkesan dalam mengurangkan penggunaan makanan berlemak tanpa mengira keadaan akses. Sebaliknya, tikus pesta dan kawalan yang memakan sukrosa sangat sensitif terhadap kesan pengambilan naltrexone. Khususnya, naltrexone mengurangkan pengambilan penyelesaian 3.2% dan 10% sucrose pada tikus dengan akses terhad yang sporadis, tetapi tidak pada tikus dengan akses terhad harian [118]. Ini konsisten dengan laporan lain yang menunjukkan penglibatan reseptor opioid dalam pengambilan jenis makanan bergas dalam tikus [76, 78, 89] serta pada manusia [154]. Oleh itu, sekaligus menghalangi reseptor opioid dengan berkesan mengurangkan pengambilan bahan-bahan lemak di bawah keadaan tidak berpesta serta keadaan pesta, opioid mungkin mempunyai peranan yang unik dalam penggunaan makanan yang kaya dengan gula.

Diambil bersama, hasil di atas menunjukkan bahawa makan pesta boleh dimediasi oleh supersensitiviti reseptor opioid (mungkin disebabkan oleh pembebasan opioid endogen berulang disebabkan pengambilan makanan yang enak, yang melepaskan opioid endogen [155-160]. Ini sama dengan ketagihan opiate di mana opiates, makanan tidak enak, banjir otak dengan rangsangan opioid endogen yang mengakibatkan resitor resitor downregulation [150-152]. Perlu diperhatikan bahawa penagih dalam penarikan diketahui diketahui mengatasi gula mungkin sebagai pengganti tindakan opiat di otak. Pemanduan mereka untuk gula adalah sedemikian rupa sehingga boleh membawa kepada obesiti dan pengasingan glukosa [161-163]. Oleh itu, menargetkan rawatan anti-keinginan yang digunakan dalam kecanduan opiate boleh membuktikan bermanfaat dalam mengobati makan pesta (contohnya dengan buprenorphin [164], buprenorphin / naloxone [165], D-phenylalanine / L-amino-asid / naloxone [163]). Pengenalpastian penanda gen yang biasa di antara kecanduan opiat dan makan pesta (bukan obesiti) juga boleh mempercepatkan kemajuan rawatan. Sokongan untuk idea ini telah disediakan oleh kajian klinikal di mana penurunan insula mu-reseptor mengikat pesakit bulimia nervosa [166] dan frekuensi yang lebih tinggi dari varian A118G mu-reseptor (yang terlibat dalam ganjaran dan ketagihan) di kalangan obesiti BED vs obes tanpa obes dilaporkan [17].

Acetylcholine (ACh)

Peningkatan dalam ACh ekstraselular telah dikaitkan dengan permulaan kesegaran [167]. Dalam model ketagihan gula, tikus pesta gula berkembang lambat dalam kebangkitan ACh, yang mungkin menjadi salah satu sebab mengapa ukuran pesta makan meningkat dari masa ke masa [77]. Accumbens neuron cholinergik juga kelihatan mempunyai peranan dalam perilaku aversive. Tanda-tanda tingkah laku penarikan dadah sering disertakan dengan perubahan dalam baki DA / ACh di NAc; DA menurun sementara ACh meningkat. Ketidakseimbangan ini telah ditunjukkan semasa pengeluaran dari beberapa ubat penyalahgunaan, termasuk morfin, nikotin dan alkohol [168-170]. Tikus yang bingung terhadap gula juga menunjukkan ketidakseimbangan neurokimia ini dalam DA / ACh semasa pengeluaran. Hasil ini berlaku apabila tikus diberi naloxone untuk mendakan penarikan seperti opiate [22] dan selepas 36 h kekurangan makanan [19].

serotonin

Hoebel dan rakan sekerja menjalankan kajian seminari dalam tikus yang membantu meletakkan asas untuk serotonin untuk disasarkan dalam rawatan makanan yang tidak normal [171, 172]. Dalam model HD + Stress fluoxetine, inhibitor reuptake selective-serotonin (SSRI) yang diluluskan untuk rawatan bulimia, menurunkan pengambilan tikus HD + noStress sebagai potensinya sebagai makan tikus HD + Tekanan pada 2 h. Pada rawatan selepas 4, fluoxetine masih berkesan dalam tikus makan memakan, tetapi tidak dalam kawalan HD + noStress [53]. Oleh itu, HD boleh mengenakan perubahan jangka panjang terhadap peraturan kenyang, fungsi utama serotonin, walaupun berat badan normal. Tekanan diketahui secara transiently meningkatkan kadar serotonin sinaptik yang mungkin menjelaskan keberkesanan anorektik berkala fluoxetine yang diperhatikan di tikus HD + Tekanan [53]. Sebaliknya, fluoxetine tidak berkesan dalam mengurangkan makan jenis binge jika tikus berada dalam keseimbangan tenaga negatif, mungkin disebabkan oleh serotonin sinaptik yang tidak mencukupi untuk tindakan SSRI [173]. Di samping itu, fluoxetine memberikan kesan anorektik terkuat pada tikus dengan akses yang meluas (24h) yang sporadik kepada makanan yang enak berbanding dengan tikus dengan HD yang tidak pernah dimakan makanan atau dimakan setiap hari [54]. Oleh itu, peranan makanan enak yang berselang-seli untuk berinteraksi dengan HD untuk mengganggu fungsi serotonin tidak boleh dipandang remeh.

GABA dan Glutamate Receptors

Reseptor GABA-B telah mendapat perhatian sejak sedekad lalu kerana keupayaan agonis untuk mengurangkan pentadbiran diri dadah dalam kajian haiwan, dan potensi mereka dalam merawat gangguan penggunaan bahan [174, 175]. Dalam model akses terhad, agonist baclofen GABA-B mengurangkan pengurangan pemendapan, serta lemak emulsi pepejal (56%) yang tinggi, dalam tikus dengan kedua-dua akses singkat harian dan sporadis pada dos yang merangsang atau tidak mempunyai kesan ke atas pengambilan chow [116, 121]. Sebaliknya, baclofen tidak mempunyai kesan terhadap pengambilan tiga larutan sukrosa yang berbeza (3.2%, 10%, 32%) pada tikus dengan akses terhad terhad sporadis atau harian [121]. Apabila lemak dan sukrosa bercampur-campur bersama-sama baclofen pengambilan asupan tikus dengan sama ada sporadis atau akses harian apabila kepekatan sukrosa adalah rendah (3.2%, 10%) tetapi tidak mempunyai pengaruh dalam kumpulan sama ada kepekatan sukrosa tinggi (32%) [118]. Hasil yang sama telah dilaporkan oleh orang lain. Sebagai contoh, baclofen tidak mengurangkan pengambilan makanan enak yang mengandung lemak 40% dan ~16% sukrosa dalam model tikus makan pesta [112]. Dalam kerja yang dilaporkan oleh Hoebel dan rakan sekerja, baclofen mengurangkan pengurangan sayur-sayuran dalam tikus dengan akses harian 2-h, tetapi tidak mempunyai kesan terhadap pengambilan larutan gula [111]. Oleh itu, pengambilan kesan baclofen pada tikus kelihatan khusus kepada makanan yang tinggi lemak, dengan keberkesanan yang dilemahkan oleh peningkatan kepekatan gula.

Ujian klinikal yang tidak pernah kurang, mencadangkan potensi kegunaan baclofen dalam rawatan pesta makan [176, 177]. Khususnya, baclofen mengurangkan saiz pesta dalam label terbuka [176] serta kajian terkawal placebo [177]. Jenis-jenis makanan yang digunakan dan komposisi macronutrien daripada binges tidak dinilai dalam ujian tersebut. Bagaimanapun, data tikus menunjukkan bahawa baclofen mungkin terbukti paling berkesan bagi orang-orang yang puas terutama pada makanan berlemak yang tidak tinggi gula.

Bekerja dengan topiramate ubat menunjukkan bahawa perubahan fungsional dalam reseptor GABA-A dan glutamat boleh mendasari makan pesta yang dihasilkan oleh HD dan tekanan. Menggunakan model HD + Stress yang diubahsuai, Cifani et al. mendapati bahawa, walaupun fluoxetine dan sibutramine ditindas makan jenis pesta, hanya topiramate pengambilan secara selektif mengurangkan dalam kumpulan Tekanan HD + tanpa menjejaskan pengambilan dalam kawalan tulen, Stres sahaja, dan kumpulan HD sahaja [60]. Penulis mengesyaki ia mungkin ciri-ciri anti-keinginan topiramate yang dipromosikan oleh pengaktifan reseptor GABA-A dan penghambatan reseptor AMPA / kainate glutamat yang secara selektif menindas pemakan jenis pesta [60, 178]. Menghadapi profil buruk kesan sampingan yang tinggi, topiramate telah berkhasiat dalam mengurangkan keseimbangan makan secara klinikal [179]. Walau bagaimanapun, keputusan tikus adalah sangat berharga kerana mereka membayangkan pada neurobiologi yang unik yang dihasilkan oleh interaksi sekatan kalori, stres, dan makanan lazat yang lalu untuk mengubah kawalan otak makan. Penyiasatan lanjut ke dalam peranan GABA dan glutamat pada pemakan pesta adalah wajar.

Paksi HPA

Sebagai tambahan kepada pengaruh yang sangat kuat yang HD mempunyai pada makan pesta berikutnya, bukti baru-baru ini juga menunjukkan bahawa pesta makan boleh mengurangkan tekanan yang menjadikannya lebih sukar untuk memadamkan perilaku pesta. Bart Hoebel membuat ramalan awal bahawa "pelepasan tekanan yang disebabkan oleh DA boleh memudahkan litar di NAc dan laman web lain yang memproses rangsangan dan tindak balas makan" ([57], ms. 182). Sesungguhnya tekanan dan khusus CORT, telah ditunjukkan untuk menambah pembebasan DA di NAc [58, 59]. Seperti yang dinyatakan di atas, tahap CORT yang meningkat adalah penanda hormonal tikus memakan pesta dalam model HD + Stress [41, 61]. Cifani et al., Diperhatikan tahap CORT yang semakin tinggi menggunakan versi modifikasi model HD + Stress [60, 90]. Pengambilan makanan palatable telah ditunjukkan untuk mengaktifkan pengaktifan paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) [114, 180, 181]. Dalam tikus, sekatan tenaga boleh meningkatkan kepekaan kepada tekanan (diiringi oleh pelepasan CORT yang dipertingkatkan) dan dapat meningkatkan pengambilan diet tinggi lemak sebagai respons terhadap stres [182]. Yang penting, CORT juga meningkat semasa diet pemakanan berlebihan lemak [2], kerana ia adalah dalam pengeluaran dari ubat ketagihan [183]. Ini boleh menubuhkan kitaran seperti ketagihan seperti makan makanan enak apabila ditekan kemudian menderita akibat penarikan makanan yang enak, penekanan dengan sendirinya [180].

Untuk menangani ini, Cottone et al. mendapati bahawa tikus yang mempunyai akses sekejap-sekejap kepada makanan yang enak menarik perhatian penarikan diri ketika makanan yang enak tidak tersedia, gejala-gejala yang diterbalikkan oleh antagonisme faktor reseptor kortikotropin (CRF) -1-reseptor [4]. Proses yang sama mungkin berlaku dalam gangguan makan yang dicirikan oleh bingeing. Di kalangan individu gemuk dengan kadar kortisol BED adalah tinggi berbanding dengan individu yang gemuk tanpa BED [184, 185]; tahap kortisol darah sebagai tindak balas kepada tekanan meramalkan pengambilan gula yang lebih besar [186]; dan paras kortisol salivary berkorelasi positif dengan keperitan memakan pesta [187]. Selain mengaktifkan respons tekanan, CORT juga terlibat dalam motivasi untuk mencari bahan yang bermanfaat [158, 188-190]. Oleh itu, apa-apa yang boleh menangkap kitaran ini (contohnya, penggantian makanan yang enak dengan ganjaran yang sihat dan / atau menyasarkan secara farmasi dengan HPA-pengaktifan) boleh menjadi terapeutik berguna dalam merawat bingung dengan mencegah kambuh. Lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan jika aktivasi hormon HPA yang tidak normal untuk stres adalah faktor risiko yang sedia ada untuk makan pesta sebagai satu kajian mencadangkan ia mungkin [185].

Namun ketinggian CORT dalam model HD + Stress dan pada individu dengan BED menunjukkan bahawa makan pesta berkaitan dengan stres melibatkan disfungsi dalam paksi HPA. Oleh itu, menyasarkan hormon tekanan mungkin berkesan dalam merawat makan pesta. Nociceptin / orphanin adalah ligan endogen daripada reseptor opioid nokiceptin (aka, OP4, ORL1). Tindakan penindasan anti-tekanan dan selera makannya, kedua-duanya diterbalikkan oleh CRF telah menggelarnya sebagai antagonis CRF berfungsi [191]. Menariknya, dos yang rendah tetapi tidak tinggi mengurangkan pengambilan tikus HD + Tekanan [192]. Walaupun kesannya digambarkan sebagai "sedikit" oleh penyiasat, ia menunjukkan bahawa kita tidak boleh mengabaikan pendekatan mengubati makan pesta dengan ubat penambah nafsu makan, jika mereka juga dapat mengurangkan tekanan secara farmakologi. Oleh itu, dos mungkin kritikal. Ciri menarik tambahan molekul ini adalah bahawa tidak seperti antagonis CRF, ia mungkin memberi kesan terapeutik tanpa menghalang paksi HPA [191].

Salidroside adalah glukosida dalam Rhodiola rosea L. (aka, Golden Root, Roseroot), tumbuhan yang dikenali di Eropah Timur dan Asia kerana ciri-ciri anti-stres adaptogeniknya [193, 194]. Dalam model HD + Stress, dosis kompaun ini tidak memberi kesan ke atas pengambilan makanan chow atau palatable kawalan tulen, Tekanan sahaja, atau tikus HD sahaja tetapi dengan sepenuhnya menghapuskan makanan pesta yang memakan makanan enak di HD + Stress tikus. Juga kerana ia tidak menjejaskan pengambilan tikus yang tidak dikitar sama ada apabila sated atau makanan dilucutkan [62], kesannya tidak boleh disebabkan oleh penindasan peningkatan umum dalam pengambilan (kelaparan atau kesedapan induced) seperti yang biasa dengan agen serotonergik [62]. Walaupun sebatian ini dapat meningkatkan monoamin dan B-dororphin, kesan makan anti-binge disebabkan oleh kekejangan stres [195] kerana kompaun itu juga menghapuskan ketinggian CORT yang tipikal dari tikus-tikus yang memakan makanan ini [62]. Antagonisme langsung dari reseptor CRF-1 juga boleh menjadi sasaran yang menjanjikan memberi keterangan bahawa mereka mengurangkan tekanan dari makanan tikus yang disebabkan oleh tekanan tikus [190, 196].

• Tiga model tikus makan jenis binge dan hasil neuron mereka digambarkan
• Hasil yang berkaitan dengan pesta bingung berbeza daripada yang tidak pesta.
• Pengambilan makanan jenis-jenis boleh berlaku tanpa obesiti.

Sokongan untuk kajian yang dijelaskan di sini disediakan oleh MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute untuk Diabetes dan Obesiti (RLC), Persatuan Penyakit Gangguan Nasional (NMA) dan DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 ) dan NEDA Laureate Award (MMB).

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.