Pemekaan tingkah laku yang disebabkan oleh makanan, pemekaan rentasnya terhadap kokain dan morfin, blokade farmakologi, dan kesan pengambilan makanan (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstrak

Pemberian ubat-ubatan yang disalahgunakan berulang kali memekatkan kesan perangsang mereka dan mengakibatkan persekitaran berpasangan dengan ubat-ubatan yang menimbulkan aktiviti yang terkawal. Kami menguji sama ada makanan menimbulkan kesan yang serupa. Tikus jantan yang kekurangan makanan diberi makanan baru selama 30 minit ujian di landasan (kumpulan FR) yang mengukur aktiviti lokomotor. Manakala aktiviti kumpulan ini meningkat dengan pengujian berulang, kumpulan yang terdedah ke landasan pacu tetapi yang menerima makanan di kandang rumah (kumpulan FH), atau kumpulan yang kenyang dengan pendahuluan sebelum ujian (kumpulan SAT), menurun. Apabila terkena landasan kerana tidak ada makanan, kumpulan berpasangan lebih aktif daripada kumpulan lain (aktiviti yang dikondisikan); tidak ada perbezaan aktiviti yang dilihat dalam alat alternatif yang tidak berpasangan dengan makanan. Aktiviti terkondisi bertahan dalam jangka masa 3 minggu tanpa pendedahan landasan. Aktiviti yang dikondisikan dikurangkan secara selektif oleh antagonis opiate naltrexone (10-20 mg / kg) dan oleh antagonis reseptor AMPA yang tidak kompetitif GYKI 52466 [1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3 5-benzodiazepine hidroklorida] (10-1 mg / kg). Antagonis D23390 SCH7 [R (+) - 8-kloro-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepin hidroklorida] (30-2 mikrog / kg dan antagonis D25 sulpiride (125-10 mg / kg) mengurangkan aktiviti secara tidak spesifik. Dosis intraperitoneal tunggal kokain (20 mg / kg) atau morfin (52466 mg / kg) meningkatkan aktiviti berbanding dengan garam, kesan perangsang menjadi lebih besar pada kumpulan FR, menunjukkan "pemekaan silang" terhadap ubat-ubatan ini. Walau bagaimanapun, pra-rawatan dengan GYKI XNUMX atau naltrexone pada dos yang menekan aktiviti terkondisi pada haiwan FR menekan pemekaan silang terhadap kokain. Apabila diizinkan akses iklan makanan ke landasan, tikus FR menggunakan lebih banyak pelet dalam ujian masa. Oleh itu, banyak ciri kepekaan tingkah laku terhadap ubat dapat ditunjukkan dengan menggunakan ganjaran makanan dan boleh menyumbang kepada makan berlebihan.

Pengenalan

Apabila diberi berulang kali, kesan perangsang dadah penyalahgunaan meningkat (Eikelboom dan Stewart, 1982; Robinson dan Becker, 1986). Fenomena ini dikenali sebagai pemekaan tingkah laku dan mungkin tahan lama. Para penyelidik ketagihan mengkaji pemekaan tingkah laku sebagai contoh kelakuan tingkah laku yang berkaitan dengan penyalahgunaan dadah, dengan harapan bahawa pemahaman mekanisme neural yang mendasari bentuk kelelahan ini boleh memberi maklumat mengenai kejadian plastik lain yang mendasari penyalahgunaan. Satu teori penyalahgunaan dadah dan berulang (Robinson dan Berridge, 1993, 2001) mempamerkan pemekaan tingkah laku berlaku kerana pengambilan ubat yang berulang-ulang menyinggung penularan dalam laluan saraf yang lazimnya merangkumi proses insentif yang ditempah yang mendasari mencari dan keinginan dadah.

Banyak aspek pemekaan tingkah laku kelihatan mencerminkan penubuhan persatuan yang terkondisi antara sifat perangsang tanpa syarat ubat, dan persekitaran di mana ubat itu dialami (Stewart et al., 1984; Vezina dan Stewart, 1984; Stewart dan Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), supaya alam sekitar di mana ubat telah mengalami sendiri meningkatkan aktiviti walaupun tiada ubat ditadbir (aktiviti terkondisi) (Stewart, 1983). Adalah mantap bahawa rangsangan alam sekitar dipasangkan dengan pengukuhan selera utama meningkatkan aktiviti lokomotif (Sheffield dan Campbell, 1954; Bindra, 1968). Kerana ubat psychostimulant dan opiat adalah ganjaran kuat (Volkow dan Bijak, 2005), isyarat persekitaran yang berkaitan dengan mereka juga perlu meningkatkan aktiviti. Oleh itu, penjelasan yang berpotensi untuk aktiviti terkondisi adalah bahawa ia mencerminkan hubungan ganjaran-ramalan alam sekitar kepada dadah, dan bukan hubungan perangsang-ramalan. Dalam hal ini, ganjaran dadah tidak akan dijangka berbeza daripada ganjaran semula jadi.

Akaun penyaman ini akan selaras dengan persamaan antara pemekaan tingkah laku dengan bentuk pembelajaran lain, dan kepekaan sinaptik. Oleh itu, pengambilalihan pemekaan tingkah laku disekat oleh rawatan termasuk antagonis NMDA (Wolf dan Khansa, 1991; Kalivas dan Alesdatter, 1993; Stewart dan Druhan, 1993) dan inhibitor sintesis protein (Karler et al., 1993) yang menghalang pemisahan dan pembelajaran jangka panjang. Lebih-lebih lagi, kerana dopamin oleh tindakannya di D1 reseptor memudahkan plastisitas sinaptik (Beninger dan Miller, 1998; Nestler, 2001), kenaikan psikostimulan yang disebabkan oleh dopamine sinaptik boleh memudahkan pembentukan persatuan terkecuali yang kuat antara penguat dan persekitaran.

Tujuan kajian ini adalah untuk menguji sama ada makanan, ganjaran semula jadi, boleh menyokong pemekaan tingkah laku pada tikus. Kami memantau aktiviti locomotor tikus makanan yang dilucutkan makanan di landasan yang mereka terdedah setiap hari ke pelet manis, dan membandingkannya dengan haiwan yang diletakkan setiap hari ke landasan tetapi dengan tidak adanya pelet (diberikan kemudian di kandang rumah), atau terdedah kepada pelet di landasan pacu tetapi menit minus 30 sebelum ujian. Ekspresi aktiviti yang disebabkan oleh makanan kemudiannya diuji untuk spesifikasi konteks dan panjang umur, dan penglibatan mekanisme glutamaterik dopaminergik, opioid, dan AMPA dinilai. Pemekaan salib terhadap kesan perangsang kokain dan morfin diuji, serta kesan naltrexone, 1- (4-aminophenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine hydrochloride (GYKI 52466), dan R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH23390) pada pemekaan rentas terhadap kokain. Akhirnya, kami menilai keupayaan konteks yang dipasangkan makanan untuk menaikkan pengambilan makanan yang meningkat pada haiwan yang telah dikondresikan sebelum ini.

Bahan dan Kaedah

Mata pelajaran

Subjek adalah tikus jantan (C57BL / 6 × SV129) dibiakkan di Jabatan Psikologi di Universiti Sussex dan ditimbang 25-30 g pada awal eksperimen. Mereka ditempatkan dalam kumpulan dua atau tiga sangkar pada kitaran 12 h cahaya / gelap (lampu di 7 PM), pada suhu 19-21 ° C dan kelembapan 50%. Satu minggu sebelum pemerolehan pemekaan teraruh makanan bermula, tikus adalah makanan yang terhad untuk mengurangkan berat badan mereka kepada ~ 90% berat badan mereka yang memberi makan. Air sudah ada iklan libitum. Semua eksperimen telah diluluskan oleh jawatankuasa etika institusi dan telah dilakukan di bawah undang-undang United Kingdom mengenai eksperimen haiwan [Haiwan (Prosedur Saintifik), 1986].

Peralatan ujian

Aktiviti Locomotor dinilai dalam landasan bulat polipropilena (diameter dalaman, 11 cm; diameter luaran, 25 cm; ketinggian, 25 cm) dilengkapi dengan lapan fotobeams inframerah yang dijarakkan secara berkala dan meletakkan 2 cm di atas lantaiMead dan Stephens, 1998). Bilangan lintasan rasuk selepas tiga rintutan berturut-turut dalam satu arah digunakan sebagai ukuran pergerakan ke hadapan. Spesifikasi kandungan diuji dalam kotak segi empat tepat logam [19 cm (lebar) × 45 cm (panjang) × 20 cm (ketinggian)] dilengkapi dengan tiga rasuk inframerah mendatar selanjar yang diletakkan 1 cm di atas lantai dan jarak pada jarak masa yang tetap sepanjang paksi longitudinal. Aktiviti maju dijaringkan sebagai bilangan kali seekor binatang memecahkan dua rasuk berturut-turut.

Eksperimen 1: pemerolehan pemekaan locomotor yang berpenyaman makanan

Setiap sesi seharian terdiri daripada jangka masa min 10 min (berjalan A), diikuti oleh rehat min 5 di mana haiwan telah diganti dalam sangkar rumah mereka. Tikus kemudian dikembalikan ke runway locomotor untuk min 20 (run B). Protokol ini direka bentuk untuk meniru protokol klasik pemekaan tingkah laku kepada ubat, di mana haiwan pertama kali terbiasa dengan sangkar aktiviti / landasan selama jangka masa pertama, dan kemudian disuntik dengan dadah atau kenderaannya dan dikembalikan kepada peralatan kegiatan untuk penyejukan berjalan.

Tiga kumpulan 10 yang berasingan ditubuhkan. Dalam kumpulan pertama (makanan di landasan, lapar: FR), haiwan menerima pelet manis 20 (20 mg masing-masing; Noyes Precision pelet, Formula P; Diet Penyelidikan, New Brunswick, NJ) yang bertaburan di landasan ketika kembali berjalan B. Dalam kumpulan kedua (makanan di kandang rumah, lapar: FH), tikus terdedah kepada landasan pacu seperti yang digambarkan untuk kumpulan FR, pelet didapati di dalam radas. Dua puluh pelet manis setiap haiwan diberikan di kandang rumah 45 min selepas akhir sesi tingkah laku. Kumpulan ketiga (makanan di landasan pacu, satiated: SAT) adalah sebagai kumpulan FR, termasuk ketersediaan pelet manis, kecuali bahawa hewan telah kenyang min 30 sebelum sesi perilaku dengan menerima pelet manis yang sama iklan libitum di kandang rumah mereka. Semua haiwan diberi makan dengan chow makmal standard pada sebelah petang (di 3-4 PM) pada selang masa yang berbeza-beza (60-90 min) selepas ujian, untuk mengehadkan persamaan yang mungkin antara pengujian dan makan chow. Haiwan tidak terbiasa dengan pelet manis sebelum permulaan eksperimen untuk mengelakkan gangguan terhadap penyesuaian berikutnya. Haiwan FR makan semua pelet di landasan selepas dua hingga tiga sesi.

Percubaan 2: spesifikasi konteks respon locomotor yang disebabkan oleh makanan

Pada akhir fasa pengambilalihan, haiwan FR dan kumpulan FH sama ada terdedah kepada landasan atau ke kotak aktiviti segi empat tepat. Protokol itu adalah serupa untuk sesi pemerolehan, kecuali bahawa aktiviti ke hadapan diukur dengan ketiadaan pelet manis (aktiviti terkondisi). Selepas pemulihan tahap prestasi mereka (tiga hingga empat sesi pengambilalihan), haiwan-haiwan tersebut telah dipanggil semula dalam urutan yang diimbangi.

Umur panjang tindak balas locomotor yang disebabkan oleh makanan

Selepas tiga hingga empat sesi pengambilalihan, haiwan FR dan FH dituntut semula untuk aktiviti yang dibina di landasan pacuan lokomotif (hari 1). Pelet manis tidak diberi. Sesi berikutnya adalah sesi pemerolehan biasa, pelet manis yang tersedia. Kemudian sesi harian digantung selama minggu-minggu 3, haiwan yang tinggal di bawah kekurangan makanan. Pada hari 22, tikus-tikus telah semula ke landasan-landasan tanpa adanya pelet manis untuk menilai aktiviti yang terkondisi.

Eksperimen 3: kesan antagonis dopaminergik pada ungkapan aktiviti yang disebabkan oleh makanan

Dua kumpulan haiwan naif 9-10 telah ditubuhkan (kumpulan FR dan FH). Pada akhir fasa pemerolehan, haiwan ini disuntik dengan D1 antagonis reseptor SCH23390 (di 15 atau 30 μg / kg, ip) atau kenderaan mengikut reka bentuk persegi Latin; pelet manis tidak diberikan. Haiwan disuntik 5 min sebelum menjalankan A, untuk menilai kemungkinan kemungkinan aktiviti antisipatif. Selepas setiap sesi ujian dadah, haiwan diserahkan kepada tiga hingga empat sesi pemerolehan biasa (pelet manis) untuk membolehkan pemulihan sepenuhnya tahap prestasi mereka. Dua lagi FR dan FH (n = 7-9) terdiri daripada haiwan naif untuk menguji kesan D2/D3 reseptor suluride antagonis (25, 75, atau 125 mg / kg) berbanding kenderaan, menggunakan reka bentuk eksperimen yang sama, kecuali sulpiride disuntik min 30 sebelum berjalan A.

Eksperimen 4: kesan penagih opioat dan antagonis reseptor AMPA terhadap ekspresi aktiviti yang disebabkan oleh makanan

FH dan hewan FR dari eksperimen panjang umur telah berturut-turut disuntik dengan naltrexone antagonis nonselektif tetapi (10 dan 20 mg / kg, ip) atau kenderaan, dan antagonis AMPA GYKI 52466 (5 atau 10 mg / kg, ip ) atau kenderaan, mengikut reka bentuk persegi Latin; tiada pelet manis yang disediakan semasa menjalankan B. Naltrexone diberikan min 30 sebelum menjalankan A; GYKI 52466 disuntik dengan serta-merta sebelum menjalankan A kerana separuh hayatnya. Selepas setiap sesi ujian ubat, haiwan diserahkan kepada tiga hingga empat sesi pengambilalihan biasa untuk membolehkan pemulihan sepenuhnya tahap prestasi mereka.

Eksperimen 5: kesan kokain dan suntikan cabaran morfin

Dua kumpulan haiwan naif 10 telah ditubuhkan: kumpulan FR dan kumpulan FH. Pada akhir fasa pengambilalihan, haiwan menerima sama ada suntikan cabaran kokain (10 mg / kg, ip) atau suntikan kenderaan (saline) dengan segera sebelum dijalankan B; pelet manis tidak diberikan. Run B berlangsung hanya min 10. Setelah pemulihan sepenuhnya tahap prestasi mereka (tiga hingga empat sesi), haiwan-haiwan tersebut telah dipanggil semula dalam urutan yang diimbangi. Begitu juga, dua kumpulan lebih daripada lapan FR dan lapan haiwan FH ditubuhkan untuk menguji kesan suntikan cabaran morfin. Pada akhir fasa pengambilalihan, haiwan menerima morfin (20 mg / kg, ip) atau suntikan kenderaan (saline) 15 min sebelum menjalankan A; pelet manis tidak diberikan. Run B bertahan 10 min. Selepas pemulihan sepenuhnya tahap prestasi mereka, haiwan-haiwan itu telah dipanggil semula dalam perintah yang mengimbangi.

Modulasi kesan kokain oleh AMPA, opiate, atau dopamin D1 antagonis reseptor

Haiwan FR dan FH yang sebelum ini dirawat dengan naltrexone dan GYKI 52466 digunakan dalam eksperimen ini. Selepas tiga hingga empat sesi pengambilalihan, mereka menerima GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) sebelum dijalankan A diikuti dengan kokain (10 mg / kg, ip) sebelum menjalankan B, atau kenderaan (saline) sebelum dijalankan A diikuti oleh kokain sebelum lari B; pelet manis tidak diberikan. Selepas pemulihan sepenuhnya tahap prestasi mereka, haiwan-haiwan itu telah dipanggil semula dalam perintah yang mengimbangi. Kemudian, mereka dipanggil semula dalam keadaan yang sama, tetapi menerima sama ada naltrexone (20 mg / kg) atau SCH23390 (30 μg / kg) bukan GYKI 52466. GYKI 52466 dan SCH23390 telah disuntik dengan segera sebelum berjalan A, dan naltrexone diberikan min 30 sebelum berjalan A.

Eksperimen 6: keupayaan persekitaran makanan yang dipasangkan untuk memudahkan makan

Haiwan FR dan FH yang sebelumnya dirawat dengan sulpiride diuji dalam keadaan eksperimen yang sama seperti semasa sesi pemerolehan, kecuali bahawa larian B berlangsung hanya 5 minit dan 80 pelet manis kemudian tersedia. Aktiviti ke depan dipantau semasa larian A dan larian B. Jumlah pelet yang ada untuk setiap tetikus ditimbang sebelum dan selepas larian B (dengan mengambil kira tumpahan). Pengambilan makanan setiap tikus dinyatakan dalam gram atau sebagai peratusan berat badan haiwan.

Dadah

Cocaine hydrochloride, SCH23390, naltrexone (Sigma, Poole, UK), dan morfin hidroklorida (McFarland Smith, Edinburgh, UK) telah dibubarkan dalam garam 0.9% steril dan disuntik secara intraperitoneally dalam jumlah 10 ml / kg. (±) Sulpiride (Tocris, Avonmouth, UK) dan juga antagonis AMPA GYKI 52466 (IDR, Budapest, Hungary) dibubarkan dalam jumlah kecil asid hidroklorik (0.1 m), diencerkan dengan garam 0.9% dibawa ke pH 6.5-7 dengan NaOH (1 m).

Analisis statistik

Eksperimen 1.

Data dianalisis menggunakan ANOVA dua hala dengan kumpulan (FR, FH, SAT) sebagai faktor antara subjek dan sesi sebagai faktor subjek. Apabila kesan penting secara statistik didapati, post hoc Analisis dilakukan dengan menggunakan ujian Student-Newman-Keuls. ANOVA sehala seterusnya dengan sesi sebagai faktor dalam-subjek dikira untuk setiap kumpulan untuk memeriksa perubahan aktiviti sepanjang sesi.

Eksperimen 2.

Perbezaan aktiviti lokomotor antara kumpulan FR dan FH dalam konteks yang berbeza dianalisis menggunakan Student's t ujian untuk sampel bebas. Mengenai eksperimen panjang umur, data dianalisis dengan menggunakan ANOVA dua hala dengan kumpulan sebagai faktor antara-subjek dan hari (1 atau 22) sebagai langkah yang diulang.

Eksperimen 3 dan 4.

Data mengenai keadaan rawatan yang berbeza dianalisis menggunakan ANOVA dua hala dengan kumpulan (FR, FH) sebagai faktor antara subjek, dan dos sebagai langkah yang diulang. ANOVA sehala seterusnya dengan sesi sebagai faktor dalam-subjek digunakan untuk memeriksa perubahan-perubahan yang bergantung kepada dos dalam aktiviti ke atas sesi.

Eksperimen 5.

Data daripada rawatan yang berbeza dianalisis menggunakan ANOVA dua hala dengan kumpulan (FR, FH) sebagai faktor antara subjek, dan rawatan atau pretreatment sebagai langkah berulang.

Eksperimen 6.

Perbezaan pengambilan makanan antara kumpulan FR dan FH dalam konteks yang berbeza dianalisis menggunakan Student t ujian untuk sampel bebas.

Hasil

eksperimen 1

Tikus dibenarkan untuk meneroka landasan bulat untuk 10 min (jalankan A) sebelum dibuang sebentar untuk membolehkan pelet manis di letakkan di landasan, kemudian dikembalikan (jalankan B). Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1A, pendedahan harian yang berulang kepada makanan di landasan selama tempoh B selama sesi 14 menyebabkan tahap aktiviti locomotor yang tinggi semasa menjalankan A (aktiviti antisipatori) dalam kumpulan yang menerima makanan di landasan sementara lapar (kumpulan FR), tetapi tidak tikus yang menerima makanan di kandang rumah (FH) atau tikus yang sudah kenyang dengan memberi makan sebelum meletakkan di landasan (SAT) (kesan kumpulan: F(2,26) = 6.53, p <0.01; kesan sesi: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Selama 14 sesi, aktiviti lebih tinggi dalam kumpulan FR berbanding kumpulan FH dan SAT (post hoc, p <0.01), disebabkan oleh penurunan aktiviti yang ketara sepanjang sesi di FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) dan SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) kumpulan, tetapi tidak dalam kumpulan FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Rajah 1. 

Perolehan aktiviti yang disebabkan oleh makanan. Pendedahan harian berulang (sesi 14) ke landasan pacuan lokomotif mengakibatkan peningkatan aktiviti ke hadapan (bermakna ± SEM) semasa menjalankan A (A) dan jalankan B (B) dalam haiwan lapar yang menerima pelet manis dalam radas (FR) (n = 10) berbanding dengan haiwan lapar yang menerima pelet manis di kandang rumah mereka (FH) (n = 10) dan haiwan yang kenyang dengan pelet manis yang disediakan iklan libitum 30 min sebelum ujian (SAT) (n = 10). Peruntukan aktiviti ke tong 5 min selama empat sesi terakhir (bermaksud ± SEM) menunjukkan aktiviti locomotor meningkat pada akhir run B dalam haiwan FH berulang kali terdedah kepada landasan (C), membenarkan analisis berasingan min 5 pertama dijalankan B (D) (*p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA diikuti oleh Newman – Keuls post hoc analisis).

 

Begitu juga, pemberian pelet manis di landasan juga mengakibatkan peningkatan aktiviti lokomotor semasa run B dalam kumpulan FR, sementara aktiviti menurun dalam kumpulan FH dan SAT (kesan kumpulan: F(2,26) = 8.00, p <0.01; kesan sesi: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; Interaksi G × S: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Rajah 1B). Sepanjang latihan, aktiviti lebih tinggi dalam kumpulan FR daripada kedua-dua kumpulan FH dan SAT (post hoc kepentingan vs kumpulan FH: p <0.05; vs kumpulan SAT: p <0.01), mencerminkan peningkatan yang ketara sepanjang sesi dalam kumpulan FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), yang kebanyakan berlaku selepas tiga hingga lima sesi, tetapi penurunan FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) dan SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) kumpulan.

Tempoh masa aktiviti locomotor semasa run B pada haiwan yang berulang kali terdedah kepada landasan telah dinilai dengan menyatakan jumlah aktiviti dalam tong min 5 selama empat sesi terakhir (11-14)Rajah 1C). Aktiviti lebih tinggi di haiwan FR berbanding di haiwan FH dan SAT (kesan kumpulan: F(2,26) = 7.29; p <0.01), dengan kecenderungan umum meningkat pada akhir larian (kesan masa: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Walau bagaimanapun, kecenderungan seperti itu hanya penting pada haiwan FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), dan bukan dalam FR (F(3,27) = 2.61; NS) atau haiwan SAT (F(3,27) = 1.23; NS). Perbezaan yang paling ketara antara kumpulan FR dan FH / SAT dilihat semasa min 5 pertama dijalankan B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), walaupun waktu yang diperlukan oleh hewan FR untuk memakan pelet gula (semua pelet dimakan dalam ∼3–4 menit). Dengan mempertimbangkan hasil ini, kami mempersempit analisis statistik kepada data dari 5 minit pertama larian B (Rajah 1D). Haiwan FR, tetapi bukan haiwan FH atau SAT, menunjukkan peningkatan yang ketara dalam aktiviti locomotor mereka sepanjang sesi 14 (kebanyakan kenaikan berlaku dalam tiga hingga empat sesi) apabila pelet manis telah disediakan semasa menjalankan B (kesan kumpulan: F(2,26) = 8.52, p <0.01; kesan sesi: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; Interaksi G × S: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Sekali lagi, aktiviti lebih tinggi selama 14 sesi dalam kumpulan FR daripada kumpulan FH dan SAT (post hoc pentingnya, p <0.01). ANOVA sehala seterusnya menunjukkan peningkatan aktiviti dalam kumpulan FR sepanjang sesi (F(13,117) = 4.80; p <0.0001) tetapi penurunan FH yang ketara (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) dan SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) kumpulan.

eksperimen 2

Apabila diuji di landasan bulat jika tiada pelet manis, haiwan dari kumpulan FR lebih aktif daripada haiwan FH semasa menjalankan A (t(18) = 2.72, p <0.05; aktiviti ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), semasa larian B (t(18) = 3.39, p <0.01; aktiviti ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), dan, lebih khusus lagi, selama 5 minit pertama larian B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Rajah 2A). Apabila diuji dalam konteks yang berbeza (kotak aktiviti segi empat tepat) yang tidak pernah dipasangkan dengan makanan, dan jika tiada pelet manis, haiwan FR tidak berbeza daripada haiwan FH dalam aktiviti ke hadapan semasa menjalankan A (t(18) <1.63, NS; aktiviti ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), jalankan B (t(18) = 1.48, NS; aktiviti ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) atau semasa min 5 pertama dijalankan B (t(18) = 1.34, NS) (Rajah 2A).

 

Rajah 2. 

Kekhasan kandungan dan panjang umur aktiviti yang disebabkan oleh makanan (bermakna + SEM). Apabila diuji di landasan tanpa adanya pelet manis, haiwan yang diberi persembahan pelet manis yang diulang dalam konteks ini (FR) (n = 10) memaparkan aktiviti locomotor yang lebih tinggi daripada haiwan yang diberikan pelet di kandang rumah mereka (FH) (n = 10), semasa min 5 pertama dijalankan B (A, kiri) (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Pelajar t ujian). Apabila diuji dalam konteks yang berbeza (A, betul), haiwan FR tidak ketara lebih aktif daripada haiwan FH. Perhatikan bahawa skala adalah berbeza. Perbezaan aktiviti yang diperhatikan di antara FR (n = 9) dan FH (n = 10) haiwan di landasan pada hari 1 (D1) bertahan selama minggu 3 [hingga hari 22 (D22)] gangguan dalam pendedahan harian kepada radas (B) (*p <0.05; ∗∗p <0.01, Pelajar t ujian).

 

Apabila latihan landasan dijeda untuk minggu 3, peningkatan aktiviti locomotor semasa run A dan run B diperhatikan dalam kedua-dua kumpulan haiwan, tetapi haiwan FR terus menjadi lebih aktif daripada haiwan FH (aktiviti ± SEM: run A, hari 1, FH, 43.10 ± 7.98, FR, 80.11 ± 13.08; hari 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; lari B, hari 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; hari 22, FH, 110.40 ± 19.91; FR, 228.89 ± 68.90). ANOVA dua hala dengan kumpulan dan hari ujian sebagai faktor mendedahkan kesan utama kumpulan utama (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, masing-masing) dan hari ujian (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, masing-masing) tanpa interaksi yang signifikan. Sebaliknya, gangguan tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap aktiviti selama 5 minit pertama larian B, haiwan FR tetap lebih aktif daripada haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,17) = 8.19, p <0.05; kesan hari ujian: F(1,17) = 2.17, NS) (Rajah 2B).

eksperimen 3

Pretreatment with SCH23390 tidak mempunyai kesan ke atas aktiviti locomotor semasa jangka A (kesan kumpulan: F(1,17) = 0.90, NS; kesan dos: F(2,34) = 0.86, NS). Haiwan FR lebih aktif daripada haiwan FH semasa jangka B (kesan kumpulan: F(1,17) = 5.17, p <0.05), corak yang tidak diubah oleh SCH23390 suntikan (kesan dos: F(2,34) = 2.06, NS) (Jadual 1). Ini disebabkan oleh ketiadaan SCH23390 kesan dalam kumpulan FR (F(2,16) = 0.32; NS), manakala penurunan aktiviti diperhatikan dalam kumpulan FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Berfokus pada 5 minit pertama larian B (Rajah 3A), Haiwan FR sekali lagi aktif berbanding haiwan FH dan SCH23390 suntikan gagal untuk menekan perbezaan ini (kesan kumpulan: F(1,17) = 16.51, p <0.001), walaupun pada dos tertinggi cenderung mengurangkan aktiviti lokomotor (kesan dos: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Kesan ini, bagaimanapun, tidak mencapai kepentingan dalam FR (F(2,16) = 2.11; NS) atau FH (F(2,16) = 2.65; NS) kumpulan.

 

Jadual 1. 

Kesan-kesan SCH23390, sulirm, naltrexone, dan GYKI 52466 pada aktiviti terkondisi makanan (bermakna ± SEM) yang diukur semasa menjalankan A dan menjalankan B (min 20)

 

 

Rajah 3. 

Kesan-kesan SCH23390 (A), sulpiride (B), naltrexone (C), dan GYKI 52466 (D) pada aktiviti terkondisi makanan (bermakna ± SEM). SCH23390 dan sulpiride gagal menahan tindak balas makanan semasa min 5 pertama dijalankan B pada haiwan yang terdedah kepada pelet manis di landasan pacu (FR)n = 9 setiap dadah) berbanding haiwan yang menerima pelet gula di kandang rumah mereka (FH) (n = 7-10 setiap dadah). Sebaliknya, hiperaktif yang disebabkan oleh makanan benar-benar dihalang selepas prapreatment naltrexone atau GYKI 52466 dalam haiwan FR (n = 8-9 setiap ubat), pada dos (20 dan 10 mg / kg) yang tidak memberi kesan ke atas aktiviti basal dalam haiwan FHn = 10 setiap ubat) (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Pelajar t ujian untuk membandingkan kumpulan FH dan FR bagi setiap dos).

 

Walaupun peningkatan duktus sulpiride dikurangkan aktiviti pada semua tikus semasa A dijalankan, hewan FR tetap lebih aktif daripada haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,14) = 6.02, p <0.05; kesan dos: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Begitu juga, haiwan FR menunjukkan aktiviti lokomotor yang lebih tinggi semasa larian B (kesan kumpulan: F(1,14) = 11.72, p <0.01), dan pretreatment sulpiride, walaupun mengurangkan aktiviti dengan peningkatan dos, tidak mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap perbezaan ini (kesan dos: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Jadual 1). Akhirnya, semasa min 5 pertama dijalankan B sahaja, tikus FR lebih aktif daripada tikus FH (kesan kumpulan: F(1,14) = 7.65, p <0.05), dan sulpiride mengurangkan aktiviti lokomotor dengan cara yang serupa pada kedua-dua kumpulan (kesan dos: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Rajah 3B).

eksperimen 4

Pralreatment Naltrexone dikurangkan aktiviti locomotor semasa jangka A, haiwan FR gagal menjadi ketara lebih aktif daripada haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,16) = 2.02, NS; kesan dos: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Sebaliknya, haiwan FR menunjukkan aktiviti yang lebih tinggi daripada haiwan FH semasa menjalankan B (kesan kumpulan: F(1,16) = 7.58, p <0.05), perbezaan yang cenderung ditindas oleh naltrexone (kesan dos: F(2,32) = 1.72, NS) (Jadual 1). Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3C, Haiwan FR lebih aktif daripada haiwan FH semasa min 5 pertama dijalankan B (kesan kumpulan: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltrexone secara khusus mengurangkan aktiviti yang dikondisikan pada haiwan FR, tanpa mempengaruhi aktiviti lokomotor pada haiwan FH (kesan dos: F(2,32) = 5.74, p <0.05; Interaksi G × D: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). ANOVA sehala yang berikutnya menunjukkan penurunan dalam aktiviti dalam haiwan FR (bergantung kepada dos)F(2,14) = 6.11; p <0.05) tetapi tiada kesan pada haiwan FH (F(2,18) = 0.90; NS).

Rawatan dengan antagonis AMPA, GYKI 52466, cenderung untuk mengurangkan aktiviti lokomotor dalam kedua-dua kumpulan semasa jangka A (kesan dos: F(2,34) = 3.02, NS), haiwan FR dan FH memaparkan tahap aktiviti yang sama (kesan kumpulan: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 mengurangkan aktiviti locomotor dalam kedua-dua kumpulan semasa run B, tetapi pengurangan ini lebih ketara di FR berbanding haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,17) = 4.06, NS; kesan dos: F(2,34) = 9.10, p <0.001; Interaksi G × D: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Jadual 1). Suntikan GYKI 52466 secara khusus mengurangkan aktiviti terkondisi dalam haiwan FR semasa min 5 pertama dijalankan B (Rajah 3D), tanpa mengubah aktiviti lokomotor di haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,17) = 5.23, p <0.05; kesan dos: F(2,34) = 10.30, p <0.001; Interaksi G × D: F(2,34) = 6.43, p <0.01). ANOVA sehala seterusnya menunjukkan kesan dos yang signifikan GYKI 52466 pada haiwan FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01) tetapi tiada kesan pada haiwan FH (F(2,16) = 1.38; NS).

eksperimen 5

Untuk menguji sama ada pemekaan tingkah laku terhadap makanan menunjukkan penyebaran silang kepada kokain, kami menyuntik kokain dengan segera sebelum menjalankan B (Rajah 4A). Selepas suntikan salin dan jika tiada pelet manis, haiwan dari kumpulan FR menunjukkan peningkatan aktiviti semasa jangka B (10 min) relatif kepada tikus FH (aktiviti terkondisi; t(18) = 2.15, p <0.05); suntikan kokain meningkatkan aktiviti ke depan, jika dibandingkan dengan suntikan garam, pada kedua-dua kumpulan, tetapi peningkatan aktiviti selepas kokain lebih tinggi di FR daripada kumpulan FH. ANOVA dua hala dengan kumpulan (G) dan ubat (D) sebagai faktor menunjukkan kesan yang signifikan terhadap kumpulan (F(1,18) = 9.46; p <0.01) dan rawatan ubat (F(1,18) = 23.90; p <0.001), dengan interaksi G × D yang signifikan (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Rajah 4. 

Kesan kokain cabaran (A) atau morfin (B) suntikan pada tanggapan yang disebabkan oleh makanan (bermakna + SEM). Cocaine telah disuntik dengan segera sebelum menjalankan B; morfin ditadbir min 15 sebelum berjalan A. Cocaine dan morfin meningkat aktiviti locomotor dalam semua haiwan; Walau bagaimanapun, kesan perangsang mereka sangat berpotensi dalam haiwan yang dibekalkan makanan (FR) (n = 8-10), berbanding dengan kawalan (FH) (n = 8-10). Kesan pretreatment dengan GYKI 52466 (C), naltrexone (D), atau SCH23390 (E) pada pemekaan rentas terhadap kokain. GYKI 52466 disuntik dengan serta-merta sebelum menjalankan A atau naltrexone disuntik min 30 sebelum menjalankan A sensitisasi salib yang ditekan untuk kokain di haiwan FR (n = 9), dan aktiviti tidak berbeza dengan haiwan FH (n = 7). SCH23390 mengurangkan kesan perangsang kokain tetapi gagal untuk menekan perbezaan aktiviti antara hewan FR dan FH (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Pelajar t ujian untuk membandingkan kumpulan FR dan FH dalam setiap keadaan; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

Penyebaran silang kepada morfin dinilai dengan menyuntik morfin 15 min sebelum berjalan A (Rajah 4B). Aktiviti ke hadapan telah meningkat dengan pretreatment morfin di haiwan FR dan FH semasa jangka A (kesan dadah: F(1,14) = 10.93, p <0.01), tanpa perbezaan antara kumpulan (kesan kumpulan: F(1,14) = 0.11, NS; saline FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfin FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Semasa menjalankan B, cabaran morfin dipertingkatkan dalam kedua-dua kumpulan apabila dibandingkan dengan saline (kesan dadah: F(1,14) = 5.10, p <0.05), dan aktiviti tetap lebih tinggi pada haiwan FR daripada pada haiwan FH (kesan kumpulan: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Penyertaan aktiviti berhawa dingin dalam pemekaan rentas terhadap kesan kokain diuji dengan mempratelakan haiwan dengan GYKI 52466 dan naltrexone, pada dos yang ditunjukkan untuk menghalang aktiviti yang terkondisi dalam eksperimen sebelumnya, atau SCH23390, yang walaupun pada dos yang menurunkan aktiviti lokomotif global, tidak dapat menyekat aktiviti yang dikondresikan. Preinjection of vehicle atau GYKI 52466 tidak mempunyai kesan ke atas aktiviti semasa dijalankan A, haiwan FR gagal menjadi lebih aktif maka haiwan FH (kesan pretreatment: F(1,16) = 0.23, NS; kesan kumpulan: F(1,16) = 0.23, NS; aktiviti ± SEM: saline FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Semasa menjalankan B, prapreatment dengan GYKI 52466 sebelum cabaran kokain sepenuhnya menindas perbezaan dalam aktiviti yang diperhatikan selepas pretreatment kenderaan antara hewan FR dan FH (kesan prakreatment: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; kesan kumpulan: F(1,16) = 8.02, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Rajah 4). Tiada kesan kenderaan berbanding dengan pretreatment naltrexone atau FR versus kumpulan FH diperhatikan di dalam haiwan semasa menjalankan A (kesan prakawatan: F(1,16) = 1.03, NS; kesan kumpulan: F(1,16) = 1.18, NS; aktiviti ± SEM: saline FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexone FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Semasa jangka B, haiwan FR pretreated dengan naltrexone sebelum cabaran kokain gagal untuk memaparkan aktiviti lebih tinggi daripada haiwan FH seperti yang diperhatikan selepas pretreatment kenderaan (kesan prakreatment: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; kesan kumpulan: F(1,16) = 7.30, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Rajah 4). Akhirnya, SCH23390 pretreatment mengurangkan hiperaktif yang diperhatikan dalam haiwan FR berbanding dengan haiwan FH semasa menjalankan A (kesan prakreatment: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; kesan kumpulan: F(1,16) = 4.00, NS; Interaksi P × G: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktiviti ± SEM: masin, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Walau bagaimanapun, semasa B, walaupun SCH23390 mengurangkan tindak balas locomotor pada kokain dalam kedua-dua kumpulan, ia gagal untuk menekan perbezaan aktiviti yang diperhatikan antara hewan FR dan FH (kesan prakreatment: F(1,16) = 18.46, p <0.001; kesan kumpulan: F(1,16) = 7.77, p <0.05; Interaksi P × G: F(1,16) = 4.05, NS) (Rajah 4).

eksperimen 6

Keupayaan landasan untuk mendapatkan pengambilan makanan ditaksir di dalam haiwan FR dan FH dengan memberi mereka akses kepada pelet manis 80 selama jangka waktu 5 min B. Kegiatan semasa kedua-dua berjalan A dan B dipantau, dan jumlah pelet manis yang dimakan adalah diukur. Aktiviti semasa berlari A adalah lebih tinggi di haiwan FR berbanding di haiwan FH (t(14) = 2.34, p <0.05; aktiviti ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Sebaliknya, aktiviti semasa larian B (5 min), ketika terdapat pelet manis iklan libitum, jauh lebih tinggi pada tikus FH daripada tikus FR (t(14) = -4.85, p <0.0001; aktiviti ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Kegiatan yang lebih rendah pada haiwan FR disebabkan oleh pengambilan pelet manis lebih tinggi daripada haiwan FH, seperti yang dinyatakan dalam gram (t(14) = 2.70, p <0.05; jumlah yang digunakan ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) atau sebagai peratusan berat badan mereka (t(14) = 3.58, p <0.01; nisbah pengambilan ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Perbincangan

Dalam kajian ini, tikus yang dilucutkan makanan, berulang kali didedahkan kepada makanan yang enak dalam konteks tertentu, menunjukkan peningkatan progresif dan berterusan dalam aktiviti locomotor dalam konteks itu. Sebaliknya, haiwan yang menerima makanan di kandang rumah mereka, atau haiwan di mana sifat-sifat ganjaran makanan sebelum ini telah menurunkan nilai oleh satiation, menunjukkan penurunan aktiviti lokomotif selepas pendedahan berulang kepada konteks yang sama. Data-data ini menyerupai perkembangan pemekaan tingkah laku kepada pendedahan berulang-ulang berulang kepada ubat penyalahgunaan seperti kokain. Selepas pemekaan, meletakkan tikus dalam persekitaran makanan yang dipasangkan, walaupun dalam ketiadaan makanan, menyebabkan aktiviti meningkat. Terutama, amplitud kedua-dua tindak balas antisipatory (semasa menjalankan A), dan hiperaktif yang terkondensasi adalah yang paling besar apabila haiwan FR ditempatkan dalam konteks yang sama dengan yang mereka menerima pasangan makanan berulang. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam aktiviti di antara kumpulan yang diperhatikan dalam persekitaran yang tidak bersyarat.

Untuk pengetahuan kami, hasil kami adalah laporan pertama pemekaan locomotor kepada makanan yang enak dalam tikus. Satu kajian terdahulu (Schroeder et al., 2001) gagal mematuhi pemekaan dalam tikus berulang kali terdedah kepada cip coklat dalam sangkar aktiviti. Walau bagaimanapun, tidak seperti kajian semasa, haiwan itu bukan makanan yang dilucutkan. Oleh itu, keseimbangan tenaga negatif dapat menjadi kritikal dalam mewujudkan sensitisasi locomotor yang disebabkan oleh makanan. Pembatasan makanan kedua-duanya memudahkan penghantaran dopaminergik, terutamanya dalam nukleus accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006), dan meningkatkan sifat-sifat ganjaran dan perangsang agonis reseptor dopamin (Carr et al., 2001) dan ubat-ubatan perangsang (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca et al., 2004). Fasilitasi transmisi dopaminergik di dalam nukleus accumbens, dan plastisitas dalam jalur yang berkaitan (Haberny et al., 2004; Haberny dan Carr, 2005) boleh menjadi prasyarat untuk mewujudkan pemekaan tingkah laku kepada makanan.

Perbandingan pemekaan makanan dengan pemekaan tingkah laku terhadap ubat-ubatan penyalahgunaan mendedahkan beberapa ciri biasa. Pemekaan kelakuan kepada ubat ketagihan berterusan selama berbulan-bulan selepas rawatan berhenti (Paulson et al., 1991; Castner dan Goldman-Rakic, 1999). Dalam kajian ini, kedua-dua tindak balas antisipatory dan hiperaktiviti yang terkondisi kepada ganjaran makanan berterusan sepanjang tempoh minggu 3 tanpa terdedah kepada persekitaran makanan yang dipasangkan, menunjukkan bahawa kedua-dua respons ini adalah berpanjangan. Kami belum lagi menguji tempoh yang lebih lama.

Penemuan kami bahawa konteks makanan yang dipadankan memperoleh keupayaan untuk membangkitkan tindak balas lokomotor yang terkondisi adalah selaras dengan pemerhatian (Bindra, 1968) bahawa rangsangan alam sekitar yang dipasangkan dengan penguat utama merangsang aktiviti lokomotor, kesan yang telah berulang kali disahkan (Jones dan Robbins, 1992; Hayward dan Low, 2005; Barbano dan Cador, 2006). Tambahan pula, aktiviti lokomotif yang diperhatikan dalam haiwan yang sensitif terhadap makanan yang terdedah kepada konteks yang dipasangkan makanan ketika makanan diabaikan, sama dengan amplitud terhadap kegiatan mereka diukur ketika makanan tersedia. Keputusan ini menunjukkan bahawa aktiviti lokomotif yang sensitif yang dilihat sebagai tindak balas kepada persembahan makanan adalah tindak balas yang dikondisikan kepada alam sekitar, dan bukannya satu yang ditimbulkan oleh makanan.

Penetapan pemekaan tingkah laku dan aktiviti yang terkondisi terhadap ubat-ubatan bergantung pada mekanisme yang berkaitan dengan yang mendasari beberapa bentuk potentiasi jangka panjang, di mana fenomena ini disekat oleh antagonis NMDA, inhibitor sintesis protein, dan dopamin D1 antagonis. Mekanisme yang sama tidak diperlukan secara spesifik untuk pernyataan sensitisasi atau aktiviti terkondisi, yang tampaknya tidak bergantung secara kritis terhadap D1 mekanisme mediasi reseptor (Beninger dan Hahn, 1983; Cervo dan Samanin, 1996; McFarland dan Ettenberg, 1999). Walau bagaimanapun, penyampaian isyarat ramalan untuk ketersediaan sukrosa membangkitkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens (Roitman et al., 2004), mencadangkan peranan yang berpotensi untuk reseptor dopamin dalam tindak balas yang disebabkan oleh makanan. Dalam kajian ini, bukannya D1 antagonis SCH23390 atau D2/D3 sulaman antagonis dengan pasti menekan ungkapan pergerakan yang terkondisi, pada dos yang sudah cenderung untuk menurunkan aktiviti basal. Oleh itu, pengaktifan D1 dan D2/D3 reseptor mungkin hanya memainkan peranan khusus dalam ekspresi aktiviti yang diperkayakan makanan, seperti aktiviti beradab ubat.

Pretreatment dengan naltrexone antagonis opiate dihapuskan aktiviti yang dibekalkan makanan dalam haiwan FR, sedangkan ia mempunyai sedikit kesan ke atas aktiviti kawalan, menunjukkan bahawa reseptor opioid terlibat dalam ekspresi pemekaan yang disebabkan oleh makanan. Kami tidak menyedari data mengenai kesan sekatan opioid pada ungkapan pemekaan cocaine, walaupun naltrexone menghalang ekspresi pemekaan tingkah laku kepada methamphetamine (Chiu et al., 2005). Keupayaan antagonis opioid lain, naloxone, untuk mengurangkan pengendali bertindak balas untuk penguat makanan (Glass et al., 1999) dan aktiviti lokomotif yang berhawa dingin dengan kehadiran makanan (Hayward dan Low, 2005), serta keupayaan morfin μ-agonis untuk mendorong pemakanan berkekalan konteks (bergantung kepada konteks)Kelley et al., 2000) mencadangkan peranan untuk reseptor peniaga dalam tindak balas makanan.

Pengembangan dan ekspresi pemekaan tingkah laku yang disebabkan kokain dikaitkan dengan perubahan dalam neurotransmiter glutamatergik (Wolf, 1998; Vanderschuren dan Kalivas, 2000). Antara penerima reseptor glutamat, reseptor AMPA nampaknya terlibat secara khusus dalam mengawal ekspresi aktiviti terkondisi yang disebabkan oleh dadah (Pierce et al., 1996; Cornish and Kalivas, 2001; Carlezon dan Nestler, 2002; Boudreau dan Wolf, 2005), dan antagonis pesaing reseptor AMPA NBQX [2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) -quinoxaline] dan DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione) menindas aktiviti terkondisi untuk amphetamine dan kokain pada tikus (Cervo dan Samanin, 1996; Mead dan Stephens, 1998; Mead et al., 1999). Dalam tikus, antagonis reseptor AMPA yang tidak kompetitif GYKI 52466 menghalang ekspresi tanggapan yang terkondisi terhadap kokain (Hotsenpiller et al., 2001). Dalam kajian ini, GYKI 52466 memansuhkan aktiviti yang dibekalkan makanan, tanpa mempengaruhi aktiviti spontan (semasa min 5 pertama dijalankan B), menunjukkan bahawa ekspresi aktiviti yang diperkayakan makanan, seperti aktiviti yang berasaskan ubat, bergantung kepada pengaktifan AMPA reseptor.

Apabila haiwan sensitif kepada satu ubat, mereka sering menunjukkan penyebaran silang kepada ubat lain (Vezina et al., 1989). Dalam kajian ini, kemampuan kokain dan morfin untuk meningkatkan aktiviti lokomotor sangat meningkat pada haiwan yang peka terhadap makanan, dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Walaupun tindak balas yang meningkat ini dapat digambarkan sebagai pemekaan silang, satu akaun alternatif adalah bahawa kemampuan kokain atau morfin untuk merangsang aktiviti lebih mudah dilihat jika haiwan sudah menunjukkan pergerakan yang lebih baik di persekitaran berpasangan makanan (Stephens and Mead, 2004). Walau bagaimanapun, kerana dalam percubaan bercakap, pendedahan sebelumnya terhadap amphetamine menyebabkan pemekaan tindak balas locomotor terhadap rangsangan makanan (Jones et al., 1990; Avena dan Hoebel, 2003), ia mungkin memasangkan konteks dengan sama ada ubat-ubatan atau hasil makanan dalam fasilitasi isyarat dalam laluan asas yang sama.

Pemekaan kelakuan boleh dilihat sebagai hasil daripada proses pembelajaran bersekutu yang melibatkan penghawa dingin persekitaran dadah. Menurut pandangan ini, pengambilan ubat yang berulang dalam persekitaran yang sama membolehkan isyarat kontekstual untuk memperoleh sifat rangsangan yang terkondisi (CS), manakala ubat bertindak sebagai rangsangan tanpa syarat. Pembentangan CS sahaja (konteks) kemudian menjadi mencukupi untuk mencetuskan tindak balas yang seperti ubat-ubatan. Kerana persatuan rangsangan alam sekitar dengan ganjaran harus dipelajari, proses pembelajaran, dan bukannya kesan ubat, memberikan sifat tambahan pemekaan tingkah laku (Tilson dan Rech, 1973; Pert et al., 1990). Diperlukan kepada fenomena penyebaran silang, akaun ini meramalkan bahawa ubat-ubatan yang menghalang ekspresi aktiviti yang dikondisikan juga harus menindas sensitiviti silang terhadap ganjaran yang lain. Kami menguji ramalan ini dalam haiwan yang dibekalkan makanan, dengan mentadbir GYKI 52466 dan naltrexone sebelum mendedahkannya kepada kokain. Kedua-dua pretreatments menindas penyebaran silang terhadap kesan perangsang kokain. Sebaliknya, prapreatment dengan SCH23390, yang gagal menindas aktiviti yang terkondisi dalam haiwan FR, menurunkan aktiviti lokomotor dalam kedua-dua kumpulan, tetapi gagal menyekat pemekaan silang terhadap kokain. Oleh itu, pemekaan silang terhadap kokain yang diperhatikan dalam haiwan yang dibekalkan makanan mencerminkan kesan akut ubat pada ekspresi respon yang terkondisi terhadap persekitaran makanan yang dipasangkan.

Bersama-sama, hasil yang ada sekarang menunjukkan bahawa kepekaan tingkah laku tidak hanya berlaku pada dadah penyalahgunaan, tetapi juga untuk ganjaran, makanan, dan bentuk pemekaan ini mempunyai banyak ciri yang sama. Dalam satu tangan, data sekarang menunjukkan bahawa keupayaan ganjaran semulajadi untuk menyokong pemekaan tingkah laku dan aktiviti berkondisi mungkin memaparkan peranan untuk pemekaan dalam motivasi insentif untuk makanan. Di sisi lain, mereka juga mungkin mencadangkan bahawa jawapan kepada soalan mengapa pencarian dadah datang untuk menguasai tingkah laku, dengan cara yang mencari ganjaran konvensional tidak (Robinson dan Berridge, 1993, 2001), tidak terletak pada keupayaan ubat untuk menyokong pemekaan tingkah laku.

Akhir sekali, kami bertanya sama ada penyesuaian persekitaran kepada makanan yang menyebabkan peningkatan aktiviti berkaitan dengan alam sekitar, mungkin juga mempengaruhi tingkah laku makan. Nada diskret atau isyarat cahaya, dipasangkan dengan makanan manakala tikus adalah makanan yang dilucutkan, kemudiannya memberi makan (Petrovich et al., 2002; Holland dan Petrovich, 2005); Begitu juga, tikus yang sensitif makanan memakan lebih banyak makanan dalam alat penyaman udara daripada kumpulan kawalan dengan pendedahan yang serupa dengan landasan, tetapi yang telah mengalami makanan baru di kandang rumah. Oleh itu, persekitaran yang terkondensasi meningkatkan penggunaan makanan, mungkin melalui keupayaan CS tersebut untuk mengaktifkan output amygdala ke hipotalamus lateral melalui akusatif dan korteks prefrontal (Petrovich et al., 2005). Sama ada kedua-dua keupayaan untuk meningkatkan aktiviti lokomotif dan untuk merangsang pemakanan bergantung pada litar yang berkaitan, dan sama ada litar ini yang diaktifkan semasa pemekaan tingkah laku kepada ubat adalah soalan yang menarik.

Nota kaki

  • Menerima Disember 15, 2005.
  • Semakan yang diterima Mei 26, 2006.
  • Diterima Mei 27, 2006.

  • Kami mengucapkan terima kasih kepada Robin Phillips, Chiara Giuliano, dan Rosie Pyper untuk membantu dalam menjalankan eksperimen dan Pete Clifton untuk komen yang bermanfaat mengenai draf manuskrip ini.

  • Surat-menyurat perlu ditujukan kepada David N. Stephens, Jabatan Psikologi, Sekolah Sains Hayat, Universiti Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, UK. E-mel: [e-mel dilindungi]

Rujukan

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Diet yang mempromosikan ketergantungan gula menyebabkan penyebaran perilaku tingkah laku kepada dos rendah amfetamin. Neurosains 122: 17-20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Peraturan pembezaan aspek pemakanan, motivasi dan antisipatif tingkah laku makan oleh ubat dopaminergik dan opioidergik. Neuropsychopharmacology 31: 1371-1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Makanan-kekurangan meningkatkan keinginan tempat yang dikendalikan oleh kokain dan aktiviti lokomotif dalam tikus. Psychopharmacology 131: 1-8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozide membina penubuhan tetapi tidak menyatakan persekitaran khusus buatan amfetamin. Sains 220: 1304-1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Reseptor seperti Dopamine D1 dan pembelajaran insentif yang berkaitan dengan ganjaran. Neurosci Biobehav Rev 22: 335-345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Tafsiran Neuropsychological kesan pemacu dan motivasi insentif terhadap aktiviti umum dan tingkah laku instrumental. Psychol Rev 75: 1-22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Pemekaan kelakuan terhadap kokain dikaitkan dengan peningkatan permukaan reseptor AMPA dalam nukleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Jadual nisbah progresif ujian rangsangan diri dalam tikus mendedahkan peningkatan besar g-amphetamine ganjaran oleh sekatan makanan tetapi tiada kesan reaksi "sensitisasi" d-amphetamine. Psychopharmacology 175: 106-113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Pemekaan psikostimulan terpilih oleh sekatan makanan: perubahan pembezaan dalam cawan accumbens dan dopamin teras. Eur J Neurosci 18: 2326-2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Peningkatan tahap GluR1 di tengah otak: pencetus untuk kepekaan terhadap dadah penyalahgunaan? Trend Neurosci 25: 610-615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Kesan penghargaan dan pengaktifan locomotor daripada agonis reseptor dopamine langsung dipertingkatkan oleh sekatan makanan kronik dalam tikus. Psychopharmacology 154: 420-428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Bukti peningkatan isyarat dopamine yang meningkat pada tikus makanan yang terhad. Neurosains 119: 1157-1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Konsekuensi psikotomimetika tahan lama pendedahan amphetamine dos rendah dalam monyet rhesus. Neuropsychopharmacology 20: 10-28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Kesan antagonis reseptor dopaminergik dan glutamatergik pada penubuhan dan ekspresi pengangkatan berangka kepada kokain dalam tikus. Brain Res 731: 31-38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Peresapan pemekaan perilaku methamphetamine-induced in tikus oleh sistematika naltrexone. Brain Res Bull 67: 100-109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Kepekaan dan keinginan Cocaine: peranan yang berlainan untuk dopamin dan glutamat dalam akusatif nukleus. J Addict Dis 20: 43-54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Isyarat berbanding amphetamine intravena unsignalled: perbezaan besar dalam tindak balas psikomotor akut dan pemekaan. Brain Res 722: 227-231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Kepekaan terhadap kesan psikomotor amphetamine dan morfin yang disebabkan oleh sekatan makanan bergantung kepada rembesan kortikosteron. Brain Res 611: 352-356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Keadaan tindak balas fisiologi yang disebabkan oleh dadah. Psychol Rev 89: 507-528.
  20. ↵
    Kaca MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioid dan pengambilan makanan: laluan saraf berfungsi yang diedarkan? Neuropeptida 33: 360-368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Pembasmian makanan meningkatkan kalsium-calmodulin kinase II yang diturunkan reseptor NMDA dan reseptor NMDA / extrasellular-regulated kinase 1 / 2 yang disubstitusi AMP kitaran tindak balas unsur-fosforilasi protein pengikat dalam nukleus accumbens atas D-1 dopamine rangsangan reseptor pada tikus. Neurosains 132: 1035-1043.
  22. ↵
    Sekatan makanan kronik meningkatkan fosforilasi yang diakibatkan oleh reseptor dopamine D-2004 oleh kinase 1 / 1 yang dikawal oleh isyarat ekstraselular dan protein tindak balas protein tindak balas AMP kitaran dalam caudate-putamen dan nukleus accumbens. Neurosains 2: 125-289.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Penindasan Naloxone terhadap aktiviti lokomotor spontan dan makanan berkurang pada tikus yang kekurangan dopamin D2 reseptor atau enkephalin. Brain Res Mol Brain Res 140: 91-98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Analisis sistem saraf mengenai potentiation of feeding oleh rangsangan berkondisi. Physiol Behav 86: 747-761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Perubahan dalam tingkah laku dan penghantaran glutamat selepas pembentangan rangsangan yang sebelumnya dikaitkan dengan pendedahan kokain. Eur J Neurosci 14: 1843-1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Kesan-kesan yang berfaedah daripada pengurangan denguin mesokortik, mesolimbic, dan mesostrial ke atas aktiviti locomotor yang disebabkan secara spontan, berkondisi, dan disebabkan oleh dadah. Pharmacol Biochem Behav 43: 887-895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Peningkatan sensitiviti terhadap amphetamine dan rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran berikutan pengasingan sosial dalam tikus: kemungkinan gangguan mekanisme dopamine yang bergantung kepada nukleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 102: 364-372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Penglibatan rangsangan reseptor N-methyl-d-aspartate di kawasan tegegal ventral dan amygdala dalam pemekaan tingkah laku terhadap kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Sekatan pemekaan tingkah laku terhadap kokain dan amphetamine oleh inhibitor sintesis protein. Brain Res 603: 19-24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Analisis farmakologi substrat yang menyusukan makanan yang dikonduksi disebabkan oleh rangsangan opioid berulang daripada akusatif nukleus. Neuropsychopharmacology 23: 465-467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Peningkatan tahap mRNA tyrosine hydroxylase dan pengangkut dopamin dalam VTA tikus lelaki selepas sekatan makanan kronik. Eur J Neurosci 23: 180-186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol tidak melemahkan pilihan tempat yang dikondisi atau pengaktifan locomotor yang dihasilkan oleh isyarat-isyarat diskriminatif makanan atau heroin. Pharmacol Biochem Behav 62: 631-641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) Reseptor AMPA terlibat dalam ungkapan pemekaan perilaku amphetamine-induced, tetapi bukan dalam ekspresi amina yang disebabkan oleh keadaan yang terkondensasi amfetamin. Neuropharmacology 37: 1131-1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) Penglibatan AMPA-reseptor dalam c-fos ungkapan dalam korteks prefrontal medial dan amygdala memisahkan substrat saraf aktiviti terkondisi dan ganjaran yang dibina. Eur J Neurosci 11: 4089-4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Dasar molekul pendedahan mendasari kepekaan jangka panjang. Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Kursus masa kemurungan tingkah laku sementara dan pemekaan tingkah laku yang berterusan berhubung dengan kepekatan monoamine otak serantau semasa pengambilan amphetamine dalam tikus. Psychopharmacology (Berl) 103: 480-492.
  37. ↵
    Kondisioner, A, Post R, Weiss SR (1990) sebagai penentu sensitiviti yang disebabkan oleh perangsang psikomotor. NIDA Res Monogr 97: 208-241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Litar Amygdalo-hypothalamic membolehkan isyarat untuk mengatasi kekurangan dan mempromosikan makanan. J Neurosci 22: 8748-8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amygdalar dan laluan prefrontal ke hipothalamus lateral diaktifkan oleh isyarat belajar yang merangsang makan. J Neurosci 25: 8295-8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Pengoksidaan kokain berulang melambangkan transmisi asid amino berserabut dalam nukleus hanya menujukkan kepada tikus yang mempunyai pemekaan perilaku tingkah laku. J Neurosci 16: 1550-1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Berterusan perubahan dalam otak dan tingkah laku yang dihasilkan oleh pentadbiran amfetamin kronik: kajian dan penilaian model haiwan amphetamine psikosis. Brain Res 396: 157-198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Dasar neural keinginan dadah: teori kepekaan incentive of addiction. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Insentif-kepekaan dan ketagihan. Ketagihan 96: 103-114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamine beroperasi sebagai pemodulasi subseksyen mencari makanan. J Neurosci 24: 1265-1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Profil umum pengaktifan kortikal prefrontal berikutan pendedahan kepada petunjuk kontekstual nikotin atau coklat. Neurosains 105: 535-545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Peranan pengalaman dalam aktiviti spontan tikus lapar. J Comp Physiol Psychol 47: 97-100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Perubahan akibat tindakbalas kelakuan paru-paru dalam tindak balas dadah. Komen tentang Badiani dan Robinson yang disebabkan oleh kepelbagaian neurobehavioral akibat dadah: peranan konteks alam sekitar. Behav Pharmacol 15: 377-380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Kesan dadah yang terkondisi dan tidak bersyarat dalam berulang-ulang untuk ubat-ubatan opiate dan perangsang diri sendiri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri 7: 591-597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Pengembangan kedua-dua pengkondisian dan pemekaan kesan pengaktifan tingkah laku amphetamine disekat oleh antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif, MK-801. Psychopharmacology (Berl) 110: 125-132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Perbandingan kesan suntikan intra-accumbens amphetamine dan morfin pada pengambilan semula tingkah laku self-administration heroin intravena. Brain Res 457: 287-294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Peranan kesan ubat-ubatan tanpa syarat dan terkondisi dalam pentadbiran diri opiates dan perangsang. Psychol Rev 91: 251-268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Pengalaman ubat sebelum dan kesan amphetamine pada tingkah laku terkawal. Pharmacol Biochem Behav 1: 129-132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Perubahan dalam penghantaran dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ungkapan pemekaan tingkah laku: kajian semula kritikal terhadap kajian pramatlin. Psychopharmacology (Berl) 151: 99-120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Keadaan dan kepekaan spesifik bagi peningkatan aktiviti yang disebabkan oleh morfin dalam VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925-934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Bijaksana RA, Stewart J (1989) Penyebaran sensitiviti spesifik persekitaran antara kesan pengaktif lokomotor morfin dan amphetamine. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.
  56. ↵
    Volkow ND, Bijak RA (2005) Bagaimana penagihan dadah dapat membantu kita memahami obesiti? Nat Neurosci 8: 555-560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Peranan asid amino yang menggalakkan dalam pemekaan tingkah laku kepada perangsang psikomotor. Prog Neurobiol 54: 679-720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Pentadbiran berulang MK-801 menghasilkan kepekaan terhadap kesan perangsang locomotor sendiri tetapi menghalang pemekaan kepada amphetamine. Brain Res 562: 164-168.