Ganjaran makanan, hyperphagia, dan obesiti (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard, dan Andrew C. Shin

Memandangkan masalah obesiti yang tidak berkesudahan, terdapat peningkatan penghargaan terhadap ungkapan seperti "mata saya lebih besar daripada perut saya," dan kajian baru-baru ini dalam tikus dan manusia menunjukkan bahawa jalur ganjaran otak yang disortulasikan mungkin menyumbang bukan sahaja kepada ketagihan dadah tetapi juga untuk pengambilan makanan yang meningkat makanan enak dan akhirnya obesiti. Setelah menerangkan kemajuan baru-baru ini dalam mendedahkan laluan dan mekanisme syaraf yang mendasari ganjaran makanan dan penyebab insentif oleh isyarat negara dalaman, kita menganalisa hubungan berpotensi pekeliling antara pengambilan makanan yang enak, hyperphagia, dan obesiti. Adakah terdapat perbezaan perseorangan dalam fungsi ganjaran pada usia awal, dan bolehkah mereka bertanggungjawab untuk pembangunan obesiti di kemudian hari? Adakah pendedahan yang berulang kepada makanan yang enak menimbulkan kesedaran pemekaan seperti dalam ketagihan dadah dan alkohol? Adakah fungsi ganjaran diubah oleh kesan sekunder dari keadaan gemuk, seperti peningkatan isyarat melalui jalur tekanan keradangan, oksidatif, dan mitokondria? Menjawab soalan-soalan ini akan memberi kesan ketara terhadap pencegahan dan rawatan obesiti dan komorbiditi yang seterusnya serta gangguan makan dan ketagihan dadah dan alkohol.

Banyak keseronokan makan.

Makan lazimnya dialami sebagai menyenangkan dan bermanfaat, dan ia telah berspekulasi bahawa keseronokan makan yang wujud telah berkembang untuk memberikan motivasi yang diperlukan untuk melibatkan diri dalam perilaku yang penting ini dalam persekitaran yang buruk dan bermusuhan (94). Oleh itu, makanan adalah penguat semulajadi yang berkuasa yang keluar bersaing dengan kebanyakan kelakuan lain, terutamanya apabila seseorang mengalami metabolisme yang lapar. Tingkah laku pencegahan tidak terhad kepada perbuatan makan, tetapi terdiri daripada fasa penyediaan, penyempurnaan, dan postconsummatory (15). Penilaian hedonik dan pemprosesan ganjaran dilakukan dalam setiap tiga fasa perilaku ingestif dan secara kritis menentukan hasilnya.

Dalam fasa persediaan, sebelum sebarang hubungan oral dibuat dengan makanan, ganjaran harapan memainkan peranan penting. Fasa ini boleh dibahagikan kepada fasa inisiasi (peralihan perhatian dari tingkah laku yang lain) fasa perolehan (perancangan, pemakanan), dan fasa selera (melihat dan berbau makanan). Fasa inisiasi adalah proses utama di mana pilihan, pemilihan, atau keputusan dibuat untuk mengejar aktiviti tertentu yang diarahkan matlamat dan bukan satu lagi. Proses pembuatan keputusan yang bertanggungjawab untuk beralih perhatian adalah penting kepada bidang neuroekonomi moden, dan ganjaran harapan mungkin merupakan faktor utama yang menentukan hasil proses ini. Penyelidikan menunjukkan bahawa untuk membuat pilihan ini, otak menggunakan perwakilan keperluan ganjaran-harapan dan usaha / risiko daripada pengalaman terdahulu untuk mengoptimumkan kos / manfaat (76, 111, 118, 139, 148). Oleh itu, keputusan untuk mencapai matlamat baru ini sangat bergantung pada mengharapkan tetapi tidak benar-benar memakan ganjaran. Jangka masa antara membuat keputusan dan benar-benar dapat menggunakan ganjaran adalah fasa pemerolehan. Fasa ini dulu cukup lama bagi nenek moyang manusia kita dan pada haiwan hidup bebas sekarang ini, seperti yang digambarkan oleh kambing gunung Kanada yang turun dari ketinggian yang lebih tinggi ke dasar sungai lebih dari seratus batu untuk memenuhi selera garamnya. Jangkaan ganjaran nampaknya menjadi pemacu utama untuk terus fokus sepanjang perjalanan ini. Semasa fasa selera makan, atribut sensori langsung dari objek tujuan seperti melihat, berbau, dan akhirnya merasakan gigitan pertama makanan mula memberikan maklum balas pertama terhadap nilai ganjaran yang diramalkan dan dapat meningkatkan daya motivasinya secara akut. Peningkatan selera ini dicerminkan oleh generasi tindak balas fasa cephalic, yang secara anekdot dikenali oleh orang Perancis sebagai l'appetit vient en mangeant (selera makan meningkat dengan gigitan pertama). Gigitan pertama juga merupakan peluang terakhir untuk menolak makanan jika tidak memenuhi jangkaan atau bahkan beracun.

Fasa pemasukan (makan) bermula apabila, berdasarkan gigitan pertama, jangkaan ganjaran awal disahkan atau diatasi. Semasa makan, keseronokan langsung, langsung berasal dari sensasi sensasi dan penciuman yang paling, memacu penggunaan sepanjang makanan sehingga isyarat penggemar menguasai (166). Panjang fasa penyempurnaan sangat berubah kerana hanya mengambil beberapa minit untuk memakan hamburger, tetapi mungkin mengambil beberapa jam untuk menikmati hidangan lima hidangan. Semasa makanan sedemikian lama, makanan yang tertelan semakin melibatkan proses ganjaran postoral yang berinteraksi dengan ganjaran lisan.

Fasa postconsummatory bermula pada penamatan makanan dan berlangsung sepanjang perjalanan ke pertarungan ingestive berikutnya. Tahap ini mungkin fasa tingkah laku yang paling kompleks dan kurang difahami dari segi pemprosesan ganjaran, walaupun mekanisme pemanasan dan keteguhan telah dikaji secara mendalam dan satu senarai panjang faktor kenyang telah dikenalpasti. Seperti yang disebutkan di atas, sensor nutrien dalam saluran gastrointestinal dan di tempat lain di dalam badan juga turut menyumbang kepada penjanaan ganjaran makanan semasa dan selepas makan (153). Reseptor rasa yang sama yang terdapat dalam rongga mulut juga dinyatakan dalam sel epitelius usus (144) dan dalam hipotalamus (131). Walaupun semua pemprosesan rasa dihapuskan oleh manipulasi genetik, tikus masih belajar memilih gula ke atas air, mencadangkan penjanaan ganjaran makanan dengan proses penggunaan glukosa (44). Daripada keseronokan makanan yang lazat di mulut, ada rasa puas terhadap kepuasan yang terus berlarutan, dan kemungkinan besar menyumbang kepada kekuatan makan. Tambahan pula, pada manusia, makanan sering dibenamkan dalam interaksi sosial yang menyenangkan dan suasana yang menyenangkan. Akhir sekali, pengetahuan bahawa makan makanan tertentu atau mengurangkan pengambilan kalori akan dibebankan dengan menjadi lebih sihat dan hidup lebih lama dapat menghasilkan satu lagi bentuk kebahagiaan atau ganjaran.

Oleh itu, pelbagai rangsangan deria dan keadaan emosi atau perasaan dengan profil temporal yang sangat berbeza membentuk pengalaman yang memuaskan untuk makan, dan fungsi saraf yang mendasari hanya mula difahami.

Mekanisme neural fungsi ganjaran makanan: suka dan dikehendaki.

Sama seperti tiada pusat kelaparan, tidak ada pusat kesenangan di dalam otak. Memandangkan penglibatan kompleks keseronokan dan ganjaran dalam tingkah laku yang memancing (dan lain-lain) yang termotivasi seperti yang digariskan di atas, adalah jelas bahawa sistem saraf pelbagai terlibat. Sistem saraf diaktifkan dengan memikirkan hidangan kegemaran, merasai gula-gula di mulut, atau bersandar selepas makan sateating, mungkin sangat berbeza, walaupun ia mungkin mengandungi unsur-unsur biasa. Untuk mengenal pasti perbezaan-perbezaan ini dan elemen-elemen umum adalah matlamat utama para penyelidik dalam bidang tingkah laku pencernaan.

Mungkin proses yang paling mudah diakses adalah keseronokan yang besar yang dihasilkan oleh gula-gula di dalam mulut. Walaupun dalam buah terbang dengan sistem saraf primitif, rangsangan neuron gustatory dengan gula diaktifkan, sementara rangsangan dengan bahan perut menghalang, sepasang neuron motor dalam ganglion subesophageal, yang membawa kepada pemantauan atau penolakan yang kuat (68), menambah kepada bukti yang membekalkan bahawa rasa berkembang sebagai sistem keras yang memberitahu binatang itu sama ada menerima atau menolak makanan tertentu. Pada tikus dengan ekspresi transgenik reseptor untuk ligan lazim yang lazat dalam sel-sel reseptor yang manis atau pahit, rangsangan dengan ligan menghasilkan sama ada daya tarikan atau penghindaran penyelesaian manis, masing-masing197). Yang paling luar biasa, quinine, ligan pahit kognat, menghasilkan daya tarikan yang kuat pada tikus dengan ekspresi reseptor pahit dalam sel reseptor rasa sensitif manis (114). Penemuan ini mencadangkan bahawa bentuk suka dan tidak suka yang paling primitif mungkin sudah wujud kepada komponen-komponen dari jalur gustori periferal. Seperti yang ditunjukkan dalam tikus decerebrate (70) dan bayi anencephalic (171), ungkapan wajah bahagia ciri apabila merasa gula-gula (11, 13) nampaknya teratur secara neurologis di dalam sistem otak, menunjukkan bahawa forebrain tidak perlu untuk menyatakan bentuk teras yang paling primitif "suka" (13). Dalam mamalia, batang otak ekor adalah sama dengan ganglion subesophageal, di mana maklum balas deria langsung dari lidah dan usus disatukan ke dalam pola asas motor pemakanan (166, 179). Oleh itu, lekapan otak asas ini nampaknya dapat mengenali kegunaan dan mungkin keseronokan rangsangan rasanya dan memulakan tindak balas tingkah laku yang sesuai.

Walau bagaimanapun, walaupun beberapa tingkah laku refleksif yang dipandu oleh rasa primitif ini dianjurkan di dalam sistem otak, jelas bahawa litar otak biasanya tidak berfungsi secara berasingan, tetapi berkomunikasi secara mendalam dengan forebrain. Malah dalam Drosophila, sel-sel reseptor sel-sel khusus tidak langsung sinaps pada neuron motor yang bertanggungjawab terhadap kelakuan perilaku yang dibimbing oleh rasa (68), meninggalkan banyak peluang untuk pengaruh modulasi dari kawasan lain sistem saraf. Jelas sekali, untuk impak deria penuh makanan enak, dan perasaan subjektif keseronokan pada manusia, rasa disepadukan dengan modaliti sensori lain seperti rasa bau dan mulut di kawasan forebrain termasuk amigdala, serta kortikal deria derivatif primer dan tinggi kawasan, termasuk korteks insula dan orbitofrontal, untuk membentuk perwakilan deria makanan tertentu (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Jalur saraf yang tepat di mana persepsi atau perwakilan deria tersebut membawa kepada penghasilan keseronokan subjektif ("suka" Berridge, lihat Glosari) tidak jelas. Kajian neuroimaging pada manusia menunjukkan bahawa keseronokan, seperti yang diukur oleh penilaian subjektif, dikira dalam bahagian-bahagian dalam korteks orbitofrontal dan mungkin insular (13, 99).

Pada haiwan, hanya komponen keseronokan bawah sedar ("suka" inti Berridge) dan keengganan yang dapat diakses secara eksperimen, dan salah satu dari sedikit paradigma ujian khusus adalah pengukuran ekspresi orofasial positif dan negatif ketika merasakan rangsangan yang menyenangkan (biasanya manis) atau menjauhkan11). Menggunakan kaedah ini, Berridge dan rakan sekerja (12, 122) telah memperlihatkan keseronokan yang diselaraskan oleh μ-opioid-pengantara ("suka") di dalam nukleus accumbens nucleus dan pallidum ventral. Baru-baru ini kami telah menunjukkan bahawa nukleus akrab suntikan antagonis reseptor μ-opioid secara transiently ditindas seperti reaksi sukrose-positif positif hedonik orofacial (158). Kesimpulannya, penemuan-penemuan itu menunjukkan bahawa isyarat μ-opioid endogen dalam nukleus accumbens (ventral striatum) secara kritikal terlibat dalam ungkapan "suka". Oleh kerana output tingkah laku yang diukur dianjurkan di dalam sistem otak, hotspot striatal "suka" dengan litar refleks asas ini, tetapi laluan komunikasi tidak jelas.

Salah satu soalan utama adalah bagaimana motivasi untuk mendapatkan ganjaran diterjemahkan ke dalam tindakan (113). Dalam kebanyakan kes, motivasi datang untuk menghasilkan sesuatu yang telah menghasilkan kesenangan pada masa lalu, atau dengan kata lain dengan menginginkan apa yang disukai. Isyarat dopamine dalam sistem unjuran dopamin mesolimbik nampaknya merupakan komponen penting dalam proses ini. Aktiviti phasic unjuran neuron dopamin dari kawasan tegar ventral ke nukleus akusatif di stratum ventral secara khusus terlibat dalam proses membuat keputusan semasa fasa persediaan (bersesuaian) tingkah laku pengingesan (26, 148). Di samping itu, apabila makanan enak seperti sukrosa sebenarnya digunakan, peningkatan yang berterusan dan manis bergantung pada nukleus yang mengakibatkan tahap dopamine dan perolehan (75, 80, 165). Isyarat dopamine dalam nukleus accumbens nampaknya memainkan peranan dalam kedua-dua fasa penyediaan dan penyempurnaan pertarungan ingestif. Nukleus accumbens shell adalah sebahagian daripada gelung saraf termasuk hipothalamus lateral dan kawasan tegegal ventral, dengan neuron orexin memainkan peranan penting (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Gelung ini berkemungkinan penting untuk atribusi penambahan insentif kepada objek matlamat oleh isyarat keadaan metabolik yang terdapat pada hipothalamus sisi, seperti yang dibincangkan di bawah.

Singkatnya, walaupun terdapat percubaan baru yang sangat baik untuk memisahkan komponennya, konsep fungsi dan ganjaran makanan asas litar saraf masih kurang jelas. Khususnya, ia tidak difahami dengan baik bagaimana ganjaran, yang dijana semasa jangkaan, penyempurnaan, dan pemanasan, dikira dan diintegrasikan. Kajian masa depan dengan teknik neuroimaging moden dalam manusia dan analisis neurokimia invasif dalam haiwan akan diperlukan untuk pemahaman yang lebih lengkap. Mungkin langkah pemprosesan yang paling penting dalam terjemahan perwakilan deria itu ke dalam tindakan adalah penyebab apa yang disebut oleh Berridge sebagai "kesungguhan insentif." Mekanisme ini membolehkan haiwan kelaparan mengetahui bahawa ia memerlukan kalori atau organisma yang habis garam untuk mengetahui ia memerlukan garam. Modulasi proses hedonik oleh keadaan metabolik dibincangkan di bawah.

Modulasi melalui hipotalamus.

Dalam hipotalamus, nukleus arcuate dengan neuropeptida Y dan neuron proopiomelanocortin pada asalnya dianggap memainkan peranan eksklusif dalam mengintegrasikan isyarat metabolik. Tetapi dengan jelas, reseptor leptin terletak di kawasan hipotalamus lain seperti inti ventromedial, dorsomedial, dan premammillary, serta kawasan lateral dan perifornical di mana mereka mungkin menyumbang kepada kesan leptin terhadap pengambilan makanan dan perbelanjaan tenaga (101, 102). Telah lama diketahui bahawa rangsangan elektrik hypothalamus lateral menimbulkan pengambilan makanan dan tikus belajar dengan cepat untuk mentadbir stimulasi elektrik sendiri (83, 183). Isyarat metabolik memodulasi ambang stimulasi untuk rangsangan diri dan pemakanan hipotalamik lateral16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Siasatan baru-baru ini menunjukkan bahawa neuron hipotesis lateral mengekspresikan orexin (77, 199) dan pemancar lain seperti neurotensin (101, 107) memberikan input modulasi kepada neuron dopamine tengah yang dikenali sebagai pemain penting dalam menterjemahkan motivasi ke dalam tindakan (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Neuron Orexin boleh mengintegrasikan pelbagai isyarat keadaan metabolik seperti leptin, insulin, dan glukosa (2, 25, 51, 107, 160). Sebagai tambahan kepada neuron dopamin tengah, projek neuron orexin secara meluas dalam kedua-dua forebrain dan hindbrain. Khususnya, gelung hypothalamic-thalamic-striatal yang melibatkan unjuran orexin kepada nukleus paraventricular thalamus dan interneurons striatal cholinergic (93), dan unjuran orexin kepada oromotor dan kawasan motor autonomi di batang induk ekor (6). Semua unjuran strategik ini meletakkan neuron hipotesis lateral neuron dalam kedudukan ideal untuk menghubungkan keperluan dalaman dengan kemungkinan alam sekitar untuk membuat pilihan penyesuaian optimum.

Modulasi "mahu" melalui sistem dopamin mesolimbi.

Bukti yang cukup baru-baru ini terkumpul untuk modulasi langsung neuron dopamine tengah oleh isyarat keadaan metabolik. Selepas demonstrasi awal bahawa leptin dan suntikan insulin langsung ke kawasan otak ini menekan ungkapan keutamaan tempat yang dikondisi makanan (61), kajian-kajian lain menunjukkan bahawa suntikan leptin tersebut menurunkan aktiviti neuron dopamine dan pengambilan makanan yang ditindas secara akut, sementara adenoviral knockdown reseptor leptin khususnya di kawasan tegar ventral (VTA) menghasilkan peningkatan sukrosa dan pengambilan makanan yang enak84). Sebaliknya, tindakan ghrelin secara langsung dalam VTA muncul untuk mengaktifkan neuron dopamin, meningkatkan perolehan dopamin, dan meningkatkan pengambilan makanan1, 88, 116). Bersama-sama, penemuan ini menunjukkan bahawa sebahagian daripada pemacu ghrelin orexigenic dan drive anorexigenik leptin dicapai melalui modulasi langsung fungsi mencari ganjaran yang diselesaikan oleh neuron dopamine tengah. Walau bagaimanapun, modulasi ini mungkin lebih rumit, kerana tikus kekurangan leptin (ketiadaan leptin-penerima isyarat) mempamerkan tekanan daripada peningkatan aktiviti neuron dopamin [seperti yang dijangkakan daripada eksperimen knockdown virus dalam tikus (84), dan terapi penggantian leptin memulihkan aktiviti neuron dopamin normal serta pemekaan locomotor yang disebabkan amphetamine (63). Juga, dalam tikus normal, leptin menggalakkan aktiviti tyrosine hydroxylase dan efflux dopamin-mediated amfetamin dalam nukleus accumbens (119, 124). Ini membuka kemungkinan menarik bahawa sistem isyarat dopamine mesolimbik yang ditindas (bukan satu yang terlalu aktif) dikaitkan dengan perkembangan hiperpagia dan obesiti pampasan, seperti yang dicadangkan oleh hipotesis kekurangan ganjaran yang dibincangkan di bahagian utama seterusnya. Di bawah senario ini, leptin dijangka akan meningkatkan kecekapan dopamine-signaling daripada menindasnya.

Modulasi "suka" melalui pemprosesan deria, perwakilan kortikal, dan kawalan kognitif.

Seperti yang dihuraikan di atas, visual yang berkaitan dengan makanan, penciuman, gustatory, dan maklumat lain bersatu dalam persatuan polymodal dan bidang yang berkaitan seperti korteks orbitofrontal, insula, dan amygdala, di mana ia dianggap membentuk perwakilan pengalaman dengan makanan untuk membimbing masa kini dan masa depan tingkah laku. Kajian terbaru menunjukkan bahawa sensitiviti saluran dan aktiviti sensorik dalam korteks orbitofrontal, amygdala, dan insula dimodulasi oleh isyarat keadaan metabolik.

Dalam tikus, ketiadaan leptin telah ditunjukkan untuk meningkatkan dan penambahan leptin untuk meredakan kepekaan periferal dan kepekaan penciuman (66, 90, 157). Leptin juga boleh memodulasi pemprosesan deria pada langkah-langkah pemprosesan yang mengalir dan penganalisis yang lebih tinggi, seperti yang ditunjukkan oleh kehadiran reseptor leptin dan ungkapan Fos yang disebabkan oleh leptin dalam nukleus saluran tunggal, nukleus parabrachial, mentol olfaki, dan korteks serangga dan serpihan serangga53, 74, 86, 112, 159).

Dalam korteks orbitofrontal dan amygdala monyet, neuron individu yang responsif terhadap rasa nutrien tertentu seperti glukosa, asid amino, dan lemak dimodulasi oleh kelaparan dengan cara tertentu sensori137, 138, 140, 141). Begitu juga, kecemerlangan subyektif pada manusia dikodkan oleh aktiviti saraf dalam korteks orbitofrontal medial yang diukur oleh MRI fungsional (fMRI) dan tertakluk kepada ketegangan khusus sensori, suatu bentuk penurunan nilai reinforcer (45, 100, 117, 135).

Juga oleh pengukuran fMRI, ditunjukkan bahawa perubahan yang diinduksi oleh rasa dalam pengaktifan neuron berlaku dalam beberapa bidang korteks insula dan orbitofrontal manusia dan lebih disukai di hemisfera kanan (164). Membandingkan keadaan berpuasa vs makan, kekurangan makanan meningkatkan pengaktifan visual (korteks occipitotemporal) dan gustatory (korteks insular) kawasan pemprosesan deria oleh penglihatan dan rasa makanan (181). Dalam satu lagi kajian, gambar makanan yang menimbulkan pengaktifan kuat korteks visual dan premort, hippocampus, dan hypothalamus di bawah keadaan eucaloric, menimbulkan pengaktifan yang lebih lemah selepas hari-hari 2 berlebihan (30). Dalam kajian baru-baru ini meneroka kesan-kesan neurologi yang berfungsi untuk diet di kalangan manusia yang gemuk, didapati bahawa selepas penurunan berat badan 10 yang disebabkan oleh diet, perubahan saraf yang disebabkan oleh isyarat makanan visual telah dipertingkatkan dalam beberapa bidang otak yang berurusan dengan deria urutan tinggi persepsi dan pemprosesan ingatan kerja, termasuk kawasan dalam gyrus temporal tengah yang terlibat dalam proses pemprosesan pesanan yang lebih tinggi (142). Kedua-dua perbezaan yang disebabkan oleh penurunan berat badan ini telah diterbalikkan selepas rawatan leptin, menunjukkan bahawa leptin rendah merangsang kawasan otak yang bertindak balas terhadap isyarat makanan. Pengaktifan saraf dalam nukleus yang ditimbulkan oleh rangsangan makanan visual adalah sangat tinggi dalam remaja-leptin-kekurangan genetik dan segera kembali ke tahap normal apabila pentadbiran leptin (57). Dalam keadaan kekurangan leptin, pengaktifan nukleus akusatik dikaitkan dengan hubungan positif dengan makanan yang ditunjukkan dalam imej di dalam keadaan berpuasa dan makan. Malah makanan yang dianggap hambar dalam keadaan normal (dengan leptin dalam keadaan satiated) sangat disukai kerana ketiadaan isyarat leptin. Selepas rawatan leptin dalam pesakit leptin-kekurangan ini, dan dalam subjek biasa, pengaktifan nukleus akusatif hanya dikaitkan dengan penilaian yang disukai dalam keadaan berpuasa (57).

Tambahan pula, aktiviti saraf di kawasan otak difikirkan terlibat dalam pemprosesan kognitif perwakilan makanan seperti amygdala dan kompleks hippocampal dimodulasi oleh leptin (78, 79, 105) dan ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Oleh itu, adalah jelas bahawa proses penilaian hedonik bawah sedar dan pengalaman subjektif kesenangan dalam haiwan dan manusia dimodulasi oleh negara dalaman.

Ringkasnya, isyarat keadaan metabolik menyekat hampir semua proses saraf yang terlibat dalam mendapatkan, mengambil, dan belajar tentang makanan. Oleh itu, tidak mungkin mekanisme yang mengaitkan perangsang insentif kepada rangsangan appetitif secara eksklusif berasal dari kawasan penginderaan nutrien di hipobalamus mediobasal. Sebaliknya, proses mengekalkan hayat ini dianjurkan dalam fesyen yang berlebihan dan diedarkan.

Adakah perbezaan genetik dan lain-lain perbezaan dalam fungsi ganjaran menyebabkan obesiti?

Satu premis asas di sini adalah bahawa akses yang tidak terhad kepada makanan enak membawa kepada makan berlebihan hedonik dan akhirnya obesiti, yang dipanggil hipotesis keramat untuk kesederhanaan. Hipotesis ini disokong oleh banyak kajian pada haiwan yang menunjukkan peningkatan pengambilan makanan enak dan perkembangan obesiti, yang dipanggil obesiti akibat diet143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Terdapat banyak kajian manusia yang menunjukkan kesan akut memanipulasi kesesuaian, kebolehubahan, dan ketersediaan makanan (191, 192), walaupun beberapa kajian terkawal menunjukkan kesan jangka panjang pada keseimbangan tenaga (120, 134).

Dalam bentuk yang paling murni, hipotesis pelahiran tidak memerlukan fungsi ganjaran yang tidak normal; ia hanya memerlukan keadaan persekitaran yang tidak normal (peningkatan akses kepada makanan yang enak dan pendedahan kepada isyarat). Walaupun tekanan persekitaran tidak diragukan lagi mendorong penduduk umum untuk pengambilan makanan dan berat badan yang lebih tinggi, penjelasan ringkas ini tidak mengambil kira hakikat bahawa tidak semua subjek yang terdedah kepada berat badan yang sama bertambah berat badan. Ini menunjukkan bahawa perbezaan yang ada membuat sesetengah individu lebih mudah terdedah kepada peningkatan ketersediaan makanan dan isyarat makanan yang enak, dan persoalan penting ialah perbezaan ini. Di sini kita berhujah bahawa perbezaan dalam fungsi ganjaran adalah bertanggungjawab, tetapi sama-sama mungkin bahawa perbezaan dalam cara sistem homeostatik menangani makan berlebihan hedonik adalah penting. Di bawah senario ini, seorang individu akan menunjukkan semua tanda-tanda hedonik yang berlebihan berlebihan, tetapi pengawalseliaan homeostatik (atau mekanisme lain menyebabkan keseimbangan tenaga negatif) dapat mengatasi kesan ini dalam jangka panjang.

Perbezaan seketika dapat ditentukan oleh perubahan genetik dan epigenetik, dan melalui pengalaman hidup awal melalui pengaturcaraan pembangunan. Antara 20 atau gen utama (bukti jelas dari sekurang-kurangnya dua kajian bebas) yang berkaitan dengan perkembangan obesiti (129), tidak ada yang langsung terlibat dalam mekanisme fungsi ganjaran yang diketahui. Walau bagaimanapun, kerana gabungan kesan gen ini hanya menyumbang kurang daripada ~ 5% obesiti manusia, kemungkinan besar banyak gen penting belum ditemui, beberapa di antaranya dapat beroperasi dalam sistem ganjaran.

Terdapat banyak sastera yang menunjukkan perbezaan dalam fungsi ganjaran antara binatang dan manusia yang bersandar dan gemuk (40, 162, 173, 174). Perbezaan seperti itu boleh wujud sebelum perkembangan obesiti atau boleh menengah ke keadaan obes, tetapi beberapa kajian telah cuba untuk memisahkan kedua-dua mekanisme ini. Ia juga penting untuk ambil perhatian bahawa perbezaan yang ada dalam fungsi ganjaran tidak secara automatik menghasilkan obesiti di kemudian hari.

Membandingkan subjek yang kurus dan obes yang membawa alel yang berbeza sama ada reseptor D2 atau reseptor μ-opioid dopamine menunjukkan perbezaan dalam tindak balas tingkah laku dan saraf kepada makanan yang enak (39, 40, 60, 172). Dalam barisan yang dibesarkan dengan tikus yang obesiti dan tikus yang obesiti, beberapa perbezaan dalam isyarat dopamine mesolimbi telah dilaporkan (41, 65), tetapi kebanyakan kajian ini menggunakan orang dewasa, haiwan sudah obes. Dalam hanya satu kajian awal adalah perbezaan yang dilihat pada usia muda (65), jadi tidak jelas sama ada perbezaan dalam fungsi ganjaran adalah sebelumnya dan ditentukan secara genetik atau diperolehi oleh pendedahan kepada rangsangan makanan yang enak dan / atau menengah kepada keadaan gemuk. Oleh kerana tikus yang rawan obesiti mengalami beberapa tahap obesitas walaupun pada diet biasa chow, juga tidak jelas sejauh mana perbezaan genetik bergantung pada ketersediaan diet yang sihat vs chow, untuk dinyatakan secara fenotipik (gen kerentanan). Isyarat dopamine Mesolimbic juga ditindas dengan kekurangan leptin ob / ob tikus dan diselamatkan oleh penggantian leptin sistemik (63). Walau bagaimanapun, dalam manusia yang kekurangan leptin secara genetik, aktiviti saraf di dalam nukleus ditimbulkan dengan melihat gambar makanan enak dibesar-besarkan tanpa adanya leptin dan dimansuhkan selepas pentadbiran leptin (57). Tambahan pula, neuroimaging PET menunjukkan ketersediaan reseptor dopamin D2 yang kebanyakannya terdapat pada bahagian dorsal dan lateral, tetapi tidak ventral, striatum187). Berdasarkan pemerhatian terakhir ini, hipotesis kekurangan ganjaran dicipta, menunjukkan bahawa peningkatan pengambilan makanan adalah usaha untuk menjana lebih banyak ganjaran untuk pampasan untuk pengurangan dopamin mesolimbi19, 128, 187). Jelas sekali, keterangan yang tidak dikelirukan oleh perbezaan subjek dan metodologi diperlukan untuk kejelasan dalam memahami bagaimana mesoprak dopamin memberi isyarat yang terlibat dalam hiperpagasi makanan enak dan perkembangan obesiti.

Selain daripada genetik klasik, mekanisme epigenetik dan nongenetik (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) juga berpotensi bertanggungjawab terhadap perbezaan dalam litar ganjaran saraf dan tingkah laku ganjaran pada usia muda, terdedah kepada hiperaktif dan obesiti di kemudian hari. Kesan-kesan sedemikian yang terbaik ditunjukkan dalam tikus inak C57 / BL6J genetik identik atau kembar identik. Dalam satu kajian sedemikian, hanya kira-kira separuh daripada tikus C57 / BL6J lelaki menjadi obes pada diet tinggi lemak yang enak (55), tetapi fungsi ganjaran tidak dinilai.

Ringkasnya, perbezaan dalam isyarat dopamine mesolimbic adalah yang paling kuat dikaitkan dengan tingkah laku antisipatori dan perilaku makanan yang diubahsuai dan obesiti. Walau bagaimanapun, masih belum jelas sejauh mana perbezaan dan / atau kesan sekunder sebelum ini menentukan perubahan tingkah laku dan menyebabkan obesiti. Hanya kajian membujur dalam populasi yang ditentukan secara genetik akan memberikan lebih banyak jawapan yang konklusif.

Adakah pendedahan berulang kepada makanan ketagihan mengubah mekanisme ganjaran dan membawa kepada peningkatan obesiti yang pantas?

Terdapat perbincangan yang hangat tentang persamaan antara ketagihan makanan dan dadah (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Walaupun bidang penagihan dadah mempunyai tradisi yang panjang (misalnya, Ref. 96, 132), konsep ketagihan makanan masih tidak diterima secara umum, dan mekanisme tingkah laku dan neurologinya tetap tidak jelas. Adalah diketahui bahawa pendedahan berulang kepada ubat penyalahgunaan menyebabkan perubahan neuroadaptive yang membawa kepada peningkatan dalam ambang ganjaran (ganjaran menurun) yang memacu pengambilan ubat dipercepat (4, 87, 96, 97, 110, 145). Persoalan di sini adalah sama ada pendedahan berulang kepada makanan yang enak boleh membawa kepada perubahan neuroadaptive yang sama dalam sistem ganjaran makanan dan pergantungan tingkah laku (keinginan untuk makanan yang enak dan gejala pengeluaran) dan sama ada ini adalah bebas dari obesiti yang biasanya berlaku selepas pendedahan yang berpanjangan kepada makanan yang enak . Maklumat terhad yang ada menunjukkan bahawa pengambilan sukrosa berulang dapat mengimbangi pembebasan dopamin (5) dan pengangkut dopamin (9), dan menukar ketersediaan reseptor D1 dan D2 dopamin (5, 8) di dalam nukleus accumbens. Perubahan ini mungkin bertanggungjawab untuk peningkatan pesat sucrose bingeing, penyebaran silang kepada aktiviti locomotor yang disebabkan amphetamine, gejala pengeluaran, seperti peningkatan kebimbangan dan kemurungan5), serta mengurangkan keberkesanan makanan biasa (33). Untuk makanan yang enak yang lazat (biasanya makanan yang tinggi lemak), terdapat bukti yang kurang meyakinkan untuk perkembangan pergantungan (21, 31), walaupun akses sekejap kepada minyak jagung dapat merangsang pembebasan dopamine dalam accumbens nukleus (106).

Dalam tikus Wistar, pendedahan kepada diet kafeteria yang enak membawa kepada hiperaktif pada hari-hari 40 dan ambang batas hipotalamik elekikal elektrik ambang meningkat selari dengan peningkatan berat badan (89). Ketidakseimbangan yang sama dengan sistem ganjaran yang pernah dilihat pada tikus ketagihan, kokain intravena yang mengendalikan diri sendiri atau heroin (4, 110). Tambahan pula, ungkapan dopamin D2-reseptor di striatum dorsal berkurang secara berkala selari dengan semakin teruk ambang ganjaran (89), ke tahap yang terdapat dalam tikus kokain-kecanduan (35). Menariknya, selepas hari-hari 14 pantang dari diet yang enak, ambang ganjaran tidak normal walaupun tikus menjadi hipofagik dan kehilangan berat badan ~ 10%89). Ini adalah berbeza dengan normalisasi pesat (~ 48 h) yang agak pesat dalam ambang ganjaran dalam tikus yang menjauhkan diri dari pentadbiran diri kokain (110) dan mungkin menunjukkan kehadiran perubahan yang tidak dapat dipulihkan yang disebabkan oleh kandungan diet tinggi lemak (lihat bahagian seterusnya). Memandangkan pemerhatian bahawa penagih kokain dan subjek manusia obes menunjukkan ketersediaan D2R yang rendah dalam striatum dorsal (190), penemuan ini menunjukkan bahawa keplastikan dopamine akibat pengambilan makanan lazat berulang-kali serupa dengan yang disebabkan pengambilan ubat penyalahgunaan.

Seperti ubat (71, 96, 156) dan alkohol (18, 185) Ketagihan, pantang dari sukrosa boleh menyebabkan simptom keinginan dan penarikan (5), akhirnya menyebabkan kelakuan berulang (72, 73). Adalah difikirkan bahawa pantang meringkaskan perubahan neural dan molekul yang lebih lanjut (28, 185), memudah cara mendapatkan semula tingkah laku automatik. Oleh itu, tingkah laku kambuh telah dilakukan di dalam siasatan sengit kerana ia adalah kunci untuk mengganggu kitaran ketagihan dan pencegahan pergantungan lanjut (156). Sedikit diketahui bagaimana inkubasi ini mempengaruhi "suka" dan "menginginkan" makanan yang enak dan bagaimana ia berinteraksi dengan obesiti, dan gambarajah skematik dalam Rajah 3 adalah cubaan untuk menggariskan laluan dan proses utama.

 

Rajah. 3.

Perwakilan konsep mekanisme dalam hyperphagia yang disebabkan makanan yang enak. Persekitaran yang banyak memberi pengambilan makanan lazat yang boleh mempercepatkan keadaan seperti ketagihan apabila pemprosesan ganjaran biasa rosak oleh hiperaktif ...

Secara ringkasnya, pemerhatian awal pada tikus menunjukkan bahawa beberapa makanan enak seperti sukrosa mempunyai potensi ketagihan dalam model haiwan eksperimen tertentu, kerana mereka menyusun semula sekurang-kurangnya beberapa kriteria utama yang ditubuhkan untuk dadah dan alkohol. Walau bagaimanapun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mendapatkan gambaran yang lebih jelas tentang potensi penyalahgunaan makanan tertentu dan laluan saraf yang terlibat.

Adakah keadaan obesiti menukar ganjaran mekanisme dan mempercepat proses?

Obesiti dikaitkan dengan sistem isyarat disregulated, seperti leptin dan rintangan insulin, serta peningkatan isyarat melalui sitokin proinflamasi dan laluan yang diaktifkan oleh tekanan retikulum oksidatif dan endoplasma3). Menjadi jelas bahawa persekitaran dalaman toksik yang disebabkan oleh obesiti tidak melepaskan otak (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Rintangan insulin otak yang disebabkan oleh kegemukan dipercayai mempunyai kesan langsung terhadap perkembangan penyakit Alzheimer yang sekarang juga disebut diabetes tipe 3 (46, 47) serta penyakit neurodegeneratif lain (161).

Sejumlah kajian baru-baru ini mengarahkan perhatian kepada hipotalamus, di mana diet tinggi lemak mengganggu hubungan halus antara sel glial dan neuron melalui peningkatan retikulum endoplasma dan tekanan oksidatif, yang membawa kepada jalur tindak balas tekanan dengan kesan umum sitotoksik (48, 121, 177, 198). Kesan akhir dari perubahan ini adalah insulin sentral dan rintangan leptin dan peraturan hypothalamic yang merosakkan keseimbangan tenaga, seterusnya memihak kepada perkembangan obesiti dan pada gilirannya, neurodegeneration. Walau bagaimanapun, kesan toksik ini tidak berhenti di peringkat hipotalamus, tetapi juga boleh menjejaskan kawasan otak yang terlibat dalam pemprosesan ganjaran. Tikus yang kekurangan obesiti dan leptin adalah lebih sensitif terhadap neurodegeneration yang disebabkan oleh kimia seperti degenerasi terminal saraf dopamine yang disebabkan oleh metamphetamine seperti yang ditunjukkan oleh tahap dopamin yang dikurangkan (170). Obesiti dan hypertriglyceridemia menghasilkan kerosakan kognitif pada tikus, termasuk mengurangkan tekanan untuk mendapatkan ganjaran makanan (59), dan kajian epidemiologi menunjukkan persatuan indeks jisim badan dan risiko penyakit Parkinson dan penurunan kognitif85). Tikus-tikus yang rawan obesiti dibenarkan menjadi obes pada chow biasa, atau memberi makan makanan tinggi lemak supaya tidak mendapat berat badan tambahan, menunjukkan berkurangnya pesongan bertindak balas (titik pemecahan nisbah progresif) untuk sukrosa, amphetamine-induced preference tempat yang dikondisikan, dan perolehan dopamin dalam nukleus accumbens (41). Keputusan ini menunjukkan bahawa kedua-dua obesiti per se dan diet tinggi lemak boleh menyebabkan perubahan dalam tanda-tanda dopamine mesolimbi dan perilaku ganjaran. Laluan dan mekanisme yang mungkin di mana manipulasi diet dan obesiti boleh menjejaskan litar imbangan saraf ditunjukkan dalam Rajah 4.

 

Rajah. 4.

Kesan sekunder obesiti pada litar ganjaran dan peraturan keseimbangan tenaga hipotalamik. Diet dan diet lemak tinggi boleh menyebabkan obesiti dengan atau tanpa hyperphagia. Peningkatan stres radang, mitokondria, dan oksidatif di dalam ...

Secara ringkasnya, nampaknya persekitaran toksik yang disebabkan oleh obesiti tidak berhenti di peringkat otak, dan di dalam otak tidak berhenti di litar ganjaran. Sama seperti kawasan otak yang terlibat dalam peraturan keseimbangan tenaga homeostatik, seperti hipotalamus, dan kawalan kognitif, seperti hippocampus dan neocortex, litar ganjaran dalam kortikolimbik dan kawasan lain mungkin akan terjejas oleh perubahan yang disebabkan oleh obesiti dalam isyarat periferi kepada otak dan isyarat otak tempatan melalui laluan stres keradangan, oksidatif, dan mitokondria.

Kami mengucapkan terima kasih kepada Laurel Patterson dan Katie Bailey untuk membantu penyuntingan dan Christopher Morrison dan Heike Muenzberg untuk banyak perbincangan.