KOMENTAR: Dengan salah satu penyelidik utama ketagihan di dunia. Kertas ini membandingkan dan membezakan ketagihan makanan dengan ketagihan kimia. Seperti halnya dengan kajian lain, mereka mendapati mekanisme dan laluan otak yang sama. Jika makanan yang enak dapat menyebabkan ketagihan, internet juga mungkin dapat.
KAJIAN LENGKAP: Isyarat Homeostatic dan Hedonic Berinteraksi dalam Peraturan Pengambilan Makanan
Michael Lutter * dan Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 March; 139 (3): 629-632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Jabatan Psikiatri, Pusat Perubatan Southwestern Universiti Texas, Dallas, TX 75390
* Kepada siapa koresponden harus ditangani. E-mel: [e-mel dilindungi].
Alamat 4Present: Jabatan Bedak Neurosains Fishberg, Sekolah Perubatan Mount Sinai, New York, NY 10029.
ABSTRAK
Pengambilan makanan dikawal oleh pemacu pelengkap 2: laluan homeostatik dan hedonik. Jalur homeostatik mengawal imbangan tenaga dengan meningkatkan motivasi untuk makan selepas pengurangan tenaga kedai. Sebaliknya, peraturan hedonik atau berasaskan ganjaran boleh mengatasi laluan homeostatik semasa tempoh kelimpahan tenaga relatif dengan meningkatkan keinginan untuk memakan makanan yang sangat enak. Berbeza dengan pengambilan makanan, motivasi untuk menggunakan dadah penyalahgunaan hanya dimediasi oleh jalur ganjaran. Dalam artikel ini, kita mengkaji semula penyelidikan yang luas yang telah mengenal pasti beberapa mekanisme di mana pendedahan berulang terhadap ubat penyalahgunaan mengubah fungsi saraf dan meningkatkan insentif motivasi untuk mendapatkan dan menggunakan bahan-bahan ini. Kami kemudian membandingkan pemahaman semasa kami terhadap perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam litar ganjaran neuron dengan apa yang diketahui tentang akibat penggunaan berulang makanan yang sangat lazat seperti diet tinggi lemak dan gula tinggi. Seterusnya, kita membincangkan peraturan homeostatik biasa pengambilan makanan, yang merupakan satu aspek unik ketagihan makanan. Akhirnya, kita membincangkan implikasi klinikal penyesuaian neuron dalam konteks kegemukan dan sindrom neuropsychiatrik seperti bulimia nervosa dan sindrom Prader-Willi.
PENGENALAN
Di dalam bidang perubatan, istilah ketagihan hanya digunakan untuk dadah penyalahgunaan seperti alkohol dan kokain. Walaupun konsep ketagihan makanan telah mendapat perhatian yang cukup dari media popular dalam beberapa tahun kebelakangan ini, sebenarnya tidak ada diagnosis untuk penagihan makanan dalam sains perubatan. Berbeza dengan ketagihan terhadap ubat penyalahgunaan, lebih kurang diketahui tentang akibat perilaku dan neurobiologi pendedahan berulang kepada makanan yang sangat enak. Memandangkan keperluan makanan untuk kehidupan, banyak perdebatan telah berpusat pada menentukan istilah kecanduan makanan. Untuk tujuan perbincangan ini, kami menggunakan takrifan yang mudah tetapi berguna tentang ketagihan makanan sebagai "kehilangan kawalan ke atas pengambilan makanan." [Untuk perbincangan penuh mengenai definisi ketagihan makanan, pembaca diarahkan untuk kajian yang sangat baik oleh Rogers dan Smit (1).] Menggunakan ubat penyalahgunaan sebagai model, kita membandingkan peraturan neuron pengambilan makanan kepada penggunaan dadah dan membincangkan potensi untuk makanan dianggap kecanduan.
HEDONIC ASPEK DEPENDENSI BAHAN DAN MAKANAN MAKANAN
Bukti yang besar dalam tikus dan manusia kini menyokong teori bahawa kedua-dua ubat penyalahgunaan dan penggunaan makanan yang sangat enak menyatu di jalur bersama dalam sistem limbik untuk mengurus perilaku termotivasi (2,3). Kebanyakan kerja ini telah memberi tumpuan kepada laluan dopamine mesolimbi kerana semua ubat penyalahgunaan biasa meningkatkan isyarat dopamin dari terminal saraf yang berasal dari kawasan ventral tegmental (VTA) 5 ke neuron dalam nukleus accumbens (juga dikenali sebagai striatum ventral) (Rajah 1 ). Peningkatan penghantaran dopaminergik dijangka berlaku melalui tindakan langsung pada neuron dopaminergik (perangsang, nikotin) atau secara tidak langsung melalui perencatan internudon GABAergic dalam VTA (alkohol, opiat) (2,3). Juga terlibat dalam pengantaraan pengaktifan yang disebabkan oleh ubat-ubatan neuron VTA dopamin adalah neurotransmitter orexin peptida, yang diungkapkan oleh populasi neuron hipotalamus lateral yang secara umum menyedari kebanyakan otak termasuk VTA (4-6).
RAJAH 1
Perwakilan skematik litar saraf yang mengawal makan. Neuron dopaminergik yang berasal dari projek VTA kepada neuron dalam nukleus akusatif striatum ventral. Hypothalamus lateral menerima input dari unjuran GABAergic dari accumbens nukleus serta neuron melanocortinergic dari Arc hypothalamus. Di samping itu, reseptor melanocortin juga dijumpai pada neuron di VTA dan nukleus accumben
Ganjaran semula jadi, seperti makanan, merangsang tindak balas yang serupa dalam jalur dopamin mesolimbik. Penyampaian makanan yang sangat enak mendorong pembebasan dopamin ke dalam nukleus (3). Pelepasan dopamin ini dipercayai dapat menyelaraskan banyak aspek percubaan haiwan untuk mendapatkan ganjaran makanan, termasuk peningkatan gairah, pengaktifan psikomotor, dan pembelajaran terkondisi (mengingat rangsangan yang berkaitan dengan makanan). Mekanisme di mana makanan merangsang isyarat dopamin tidak jelas; namun, nampaknya reseptor rasa tidak diperlukan, kerana tikus yang kekurangan reseptor manis masih dapat mengembangkan keutamaan yang kuat untuk larutan sukrosa (7). Satu kemungkinan adalah bahawa neuron orexin dapat diaktifkan semasa memberi makan, dengan pelepasan orexin akibatnya secara langsung merangsang neuron dopamin VTA (8).
Kepentingan jalur dopamin mesolimbi dalam penyakit manusia baru-baru ini telah disahkan. Stoeckel et al. melaporkan bahawa pada wanita yang berat badan normal, gambar makanan yang padat tenaga merangsang peningkatan yang ketara dalam aktiviti dorsal caudate, sebuah kawasan striatum dorsal. Sebaliknya, wanita gemuk yang dibentangkan dengan gambar makanan berkhasiat menunjukkan peningkatan pengaktifan di beberapa kawasan limbik termasuk korteks orbitofrontal dan prefrontal, amygdala, dorsal dan striatum ventral, insula, korteks cingulate anterior, dan hippocampus (9). Perbezaan dalam pengaktifan ini menunjukkan bahawa individu gemuk mungkin telah mengubah penilaian ganjaran makanan, menyebabkan motivasi menyimpang untuk mengambil makanan berkhasiat tinggi.
Seperti yang dijangka, pengaktifan sistem limbik yang berpanjangan oleh dadah penyalahgunaan membawa kepada penyesuaian selular dan molekul yang berfungsi sebahagiannya untuk mengekalkan homeostasis dalam isyarat dopamin (2). Dalam neuron dopaminergik VTA, penggunaan ubat kronik dikaitkan dengan penurunan rembesan dopamine basal, penurunan saiz neuron, dan peningkatan aktiviti tyrosine hydroxylase (enzim pembatas kadar dalam biosintesis dopamine) dan faktor tindak balas AMP siklik elemen tindak balas protein pengikat (CREB) (2,10). Dalam neuron sasaran di striatum, penggunaan dadah kronik meningkatkan tahap CREB serta faktor transkripsi lain, deltaFosB, yang kedua-duanya mengubah tindak balas neuron kepada isyarat dopamin (2). Penyesuaian ini dianggap penting untuk motivasi yang menyimpang untuk mendapatkan ubat penyalahgunaan yang dilihat pada pesakit ketagihan. Sebagai contoh, peningkatan tahap deltaFosB di striatum meningkatkan kepekaan terhadap kesan ganjaran ubat penyalahgunaan seperti kokain dan morfin dan meningkatkan motivasi insentif untuk mendapatkannya (2).
Perubahan selular dan molekul yang sama telah diterangkan dalam tikus yang terdedah kepada makanan yang sangat enak. Tikus terdedah kepada diet tinggi lemak untuk 4 wk dan tiba-tiba ditarik balik ke diet yang kurang enak dipamerkan menunjukkan penurunan tahap CREB aktif di striatum sehingga 1 wk selepas suis (11). Penemuan ini selaras dengan kerja Barrot et al. (12) yang melaporkan bahawa penurunan aktiviti CREB di striatum ventral meningkatkan keutamaan untuk kedua-dua penyelesaian sukrosa (ganjaran semula jadi) dan untuk morfin, ubat penyalahgunaan yang jelas. Di samping itu, tikus yang terdedah kepada diet tinggi lemak 4 menunjukkan ketinggian yang ketara dalam tahap deltaFosB dalam nukleus accumbens (11), sama dengan perubahan yang dilihat selepas pendedahan terhadap ubat penyalahgunaan (2). Tambahan pula, peningkatan ekspresi deltaFosB di rantau otak ini meningkatkan pengendali makanan bertekanan yang bertindak balas, menunjukkan peranan yang jelas untuk deltaFosB dalam meningkatkan motivasi untuk mendapatkan ganjaran makanan (13). Diambil bersama, kajian ini menunjukkan bahawa kawasan limbik mengalami neuro adaptasi yang serupa berikutan pendedahan kepada ganjaran makanan dan dadah dan penyesuaian ini mengubah motivasi untuk memperoleh kedua-dua jenis ganjaran.
ASPEK HOMEOSTATIC MAKANAN MAKANAN
Tidak seperti aspek hedonik pemakanan, yang memberi tumpuan kepada ganjaran yang dikaitkan dengan pengambilan makanan, kawalan keseostatik makan terutama berkaitan dengan peraturan keseimbangan tenaga. Kebanyakan kerja ini memberi tumpuan kepada hormon yang beredar yang menyampaikan maklumat tentang tahap tenaga periferal ke otak.
Dua hormon periferi yang paling penting ialah leptin dan ghrelin. Leptin disintesis oleh tisu adiposa putih, dan tahapnya meningkat mengikut kadar jisim lemak. Di antara banyak tindakannya, tahap leptin yang tinggi dapat menahan pengambilan makanan dan merangsang proses metabolik untuk menghilangkan kedai tenaga berlebihan (14). Sebaliknya, ghrelin adalah peptida yang berasal dari perut yang tahapnya meningkat sebagai tindak balas kepada keseimbangan tenaga negatif dan merangsang pengambilan makanan dan penyimpanan tenaga (14).
Walaupun reseptor untuk leptin dan ghrelin dinyatakan secara meluas di seluruh badan dan sistem saraf pusat, arcuate nucleus (Arc) hypothalamus adalah tempat yang sangat penting, memandangkan peranannya yang terkenal dalam mengawal pemakanan dan metabolisme (15). Dalam Arc, reseptor leptin dinyatakan pada 2 subset berbeza neuron (Rajah 1). Yang pertama mengungkapkan pro-opiomelanocortin neurotransmitter peptida (POMC) dan transkrip yang dikendalikan cocaine-amphetamine (CART). Isyarat reseptor Leptin merangsang aktiviti neuron POMC / CART dan menindas makanan semasa meningkatkan kadar metabolik. Kedua, pengaktifan reseptor leptin menghalang set neuron kedua, yang menyatakan neuropeptida Y (NPY) dan peptida yang berkaitan dengan agouti (AgRP); neuron ini biasanya meningkatkan pengambilan makanan. Oleh itu, neuron POMC / CART dan neuron NPY / AgRP memberikan kesan yang bertentangan terhadap pengambilan makanan dan penggunaan tenaga. Dengan cara ini, leptin adalah penindas pemakanan yang kuat dengan merangsang neuron POMC / CART anorexigenic sementara secara serentak menghalang tindakan neuron NPY / AgRP (15) yang proappetite. Sebaliknya, reseptor ghrelin dinyatakan terutamanya pada neuron NPY / AgRP dalam Arc; pengaktifan isyarat ghrelin merangsang neuron-neuron ini dan menggalakkan tingkah laku makan (14).
Bukti yang muncul sekarang menyokong idea bahawa hormon yang dikenali untuk mengawal makan, seperti leptin dan ghrelin, juga memberi kesan pada motivasi untuk mendapatkan makanan melalui peraturan isyarat dopamine mesolimbic. Leptin dapat mengurangkan rembesan basal dopamin serta pembebasan dopamin yang dirangsang dalam striatum tikus ventral (16). Tambahan pula, pengaktifan reseptor leptin menghalang tembakan neuron dopamine VTA (17), manakala sekatan jangka panjang isyarat leptin dalam VTA meningkatkan aktiviti locomotor dan pengambilan makanan (18). Kajian pengimejan pada pesakit manusia mengesahkan penglibatan isyarat mesoprak dopamin dalam tindakan leptin. Farooqi et al. (19) melaporkan hasil pencitraan fungsi pesakit manusia 2 dengan kekurangan kongenital dalam leptin. Kedua-dua individu itu memperlihatkan pengaktifan kawasan rantau yang lebih baik selepas melihat imej makanan. Yang penting, pengaktifan striatal ini dapat dinormalisasi oleh terapi penggantian leptin 7 d. Baru-baru ini, ghrelin telah terbukti mengawal isyarat dopamine mesolimbi. Beberapa penyiasat melaporkan bahawa reseptor ghrelin dinyatakan oleh neuron VTA dan pentadbiran ghrelin merangsang pembebasan dopamin ke striatum (20-22). Tambahan pula, Malik et al. (23) telah mengesahkan peranan untuk ghrelin dalam pesakit manusia. Subjek kawalan yang sihat yang menerima infusions ghrelin menunjukkan peningkatan aktiviti di beberapa kawasan limbic termasuk amygdala, korteks orbitofrontal, insula anterior, dan striatum.
KESAN STRES PADA MAKANAN
Lebih mencetuskan gambar adalah kesan tekanan psikososial terhadap makanan dan berat badan homeostasis. Bukan sahaja perubahan dalam 1 selera fungsi diagnostik utama Gangguan Utama Depresi (24), tetapi terdapat kadar persatuan ~25 antara gangguan mood dan obesiti (25). Oleh itu, sangat mungkin tekanan boleh mempengaruhi pemakanan dan berat badan yang bebas daripada kesenangan makanan atau status tenaga individu. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan peranan penting untuk ghrelin dan orexin dalam perubahan selera yang disebabkan oleh tekanan kronik (26). Tikus yang mengalami tekanan kekalahan sosial kronik bertindak balas dengan peningkatan ketara dalam tahap ghrelin aktif yang berkaitan dengan peningkatan dalam pengambilan makanan dan berat badan. Kesan ini pada pemberian makan dan berat badan hilang apabila tikus yang tidak mempunyai reseptor ghrelin telah mengalami tekanan sosial yang kronik.
Yang penting, walaupun regangan tekanan pengambilan makanan dan berat badan disekat dalam tikus kekurangan reseptor ghrelin, haiwan menunjukkan tahap gejala depresi yang lebih besar. Penemuan ini menunjukkan bahawa ketegangan yang disebabkan oleh tekanan dalam ghrelin bukan sahaja dapat mengubah pengambilan makanan tetapi juga boleh membantu mengimbangi kesan buruk tekanan terhadap mood dan motivasi. Pelbagai tindakan ghrelin ini kelihatan dimediasi sebahagiannya melalui pengaktifan neuron orexin dalam hipotalamus lateral (27). Kumpulan lain telah menunjukkan perubahan dalam sistem pemakanan selepas tekanan kronik juga. Lu melaporkan bahawa tikus yang mengalami tekanan ringan kronik telah menurunkan tahap leptin yang beredar (28). Teegarden dan Bale menunjukkan, dalam garis tikus secara genetik terdedah kepada kesan tekanan, tekanan pembolehubah kronik meningkatkan keutamaan untuk diet tinggi lemak (29). Kajian-kajian ini menyerlahkan fakta bahawa gangguan mood mungkin mempengaruhi kedua-dua aspek hedonik dan homeostatik pengambilan makanan, membuat definisi yang jelas tentang ketagihan makanan yang sukar (diringkaskan dalam Jadual 1).
TABLE 1
Faktor Neuronal yang mengawal pengambilan makanan
Laluan Faktor dikawal Tapak tindakan Tindakan ke atas pemakanan Kesan tekanan
Leptin Kedua-dua Arcuate, VTA Menghalang Penurunan
Ghrelin Kedua-dua Arcuate, VTA Merangsang Peningkatan
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Menghalang Peningkatan
deltaFosB Hedonik N. Accumbens Merangsang Peningkatan
α-MSH1
PVN1 homeostatik
Menghalang ?
AgRP Homeostatik PVN Merangsang ?
Laman Berbilang Homeostatik NPY Merangsang?
Orexin Hedonik VTA Merangsang Penurunan
1α-MSH, hormon merangsang α-melanocyte; PVN, nucleus paraventricular.
IMPLIKASI KLINIKAL
Istilah ketagihan makanan umumnya digunakan untuk obesiti oleh media popular. Selain itu, gangguan perilaku 3, bulimia nervosa, gangguan makan pesta, dan sindrom Prader-Willi, termasuk pengambilan makanan yang kompulsif sebagai sebahagian daripada sindrom klinikal. Kerja-kerja baru-baru ini telah menimbulkan kemungkinan bahawa isyarat dopamine mesolimbic yang menyimpang terlibat dalam gangguan ini.
Walaupun berat badan berlebihan jelas menyumbang kepada perkembangan banyak gangguan termasuk diabetes dan sindrom metabolik, dengan sendirinya ia tidak dianggap sebagai penyakit. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk mempertimbangkan kesan pendedahan kronik kepada makanan yang sangat enak pada sistem ganjaran dalam pembangunan obesiti. Bukti awal dari kajian neuroimaging fungsional menunjukkan bahawa sistem limbik mungkin menjadi hiperresponsif terhadap ganjaran makanan pada wanita gemuk, sebagaimana dinyatakan sebelumnya (9). Kajian masa depan diperlukan untuk menentukan perbezaan fungsi antara individu berat badan dan obes, termasuk penglibatan aktiviti limbik dalam pemulihan dalam peningkatan berat badan yang diamati dalam banyak individu selepas kehilangan berat badan yang berjaya. Terdapat beberapa kaedah klinikal untuk mencapai penurunan berat badan, termasuk diet dan senaman, pembedahan bariatric, dan ubat-ubatan seperti rimonabant, antagonis reseptor cannabinoid. Populasi rawatan ini menawarkan subjek yang ideal untuk teknik neuroimaging berfungsi untuk mengenal pasti mekanisme penurunan berat badan dan kerentanan terhadap pemulihan berat badan.
Model pramatik juga mencadangkan kepentingan penting penyesuaian neuron dalam pembangunan obesiti. Faktor transkripsi CREB dan deltaFosB, yang disebutkan di atas, mempunyai kepentingan khusus kerana peranannya yang mantap dalam penagihan dadah. Walau bagaimanapun, terdapat kurang jelas kajian postmortem manusia mengenai subjek obes. Tisu postmortem manusia perlu dianalisis untuk beberapa penyesuaian neuron yang berpotensi menengah, atau disebabkan oleh, obesiti, termasuk saiz neuron dopaminergik dalam VTA dan tahap ekspresi CREB dan deltaFosB di striatum ventral. Di samping itu, ujian selanjutnya terhadap model pemangsa ditakrifkan. Data semasa menyokong peranan CREB dan deltaFosB dalam pengantaraan ganjaran makanan tetapi belum menunjukkan keperluan untuk faktor-faktor transkripsi ini dalam pembangunan model-model obesiti yang disebabkan oleh pemakanan atau lain-lain. Alat eksperimen, termasuk garis tikus transgenik dan pemindahan gen yang dimediasi virus, sudah tersedia untuk meneruskan penyiasatan ini.
Bahkan kurang diketahui tentang patofisiologi pengambilan makanan kompulsif yang diperhatikan dalam bulimia nervosa, gangguan makan pesta, dan sindrom Prader-Willi. Walaupun pengalaman klinikal menunjukkan motivasi yang dipertingkatkan untuk mendapatkan makanan dalam individu dengan gangguan ini, mencadangkan peranan yang mungkin untuk sistem dopamine mesolimbi, terdapat sedikit bukti untuk menyokong hipotesis ini. Dua kajian neuroimaging telah menunjukkan pengaktifan korteks cingulate anterior pada pesakit dengan bulimia nervosa (30,31), sedangkan kajian lain menunjukkan disfungsi hipotalamus dan korteks orbitofrontal pada pesakit dengan sindrom Prader-Willi (32). Mekanisme pengaktifan limbik yang tidak normal tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan tahap hormon pemakanan periferal yang berubah. Sebagai contoh, tahap ghrelin sangat tinggi dalam sindrom Prader-Willi (33) dan mungkin menyumbang kepada peningkatan motivasi untuk mendapatkan makanan yang dilihat pada pesakit-pesakit ini. Walau bagaimanapun, kajian mengenai peranan hormon periferi seperti ghrelin dalam etiologi gangguan makan seperti bulimia nervosa dan gangguan makan pesta telah menghasilkan hasil yang bercampur-campur (34), menekankan bahawa patofisiologi gangguan ini mungkin melibatkan interaksi yang kompleks antara banyak faktor genetik, alam sekitar, dan psikologi.
Mewujudkan diagnosis baru untuk ketagihan makanan memerlukan analisis yang teliti bukan sahaja mengenai maklumat saintifik yang berkaitan tetapi juga pertimbangan sosial, undang-undang, epidemiologi, dan ekonomi yang berada di luar skop kajian ini. Walau bagaimanapun, adalah jelas bahawa penggunaan kronik makanan yang sangat enak dapat mengubah fungsi otak dengan cara yang serupa dengan ubat penyalahgunaan, terutamanya dalam laluan ganjaran dopamin mesolimbi. Menentukan kesan jangka panjang diet yang tinggi gula dan lemak pada fungsi limbik dan tingkah laku yang bermotivasi boleh menghasilkan pandangan baru yang penting dalam penyebab dan rawatan makanan kompulsif.
Artikel lain dalam suplemen ini termasuk rujukan (35-37).
Nota
1 Diterbitkan sebagai tambahan kepada Journal of Nutrition. Dibentangkan sebagai sebahagian daripada simposium "Ketergantungan Makanan: Fakta atau Fiksyen?" Yang diberikan pada mesyuarat Biologi Eksperimental 2008, April 8, 2008 di San Diego, CA. Simposium itu ditaja oleh Persatuan Amerika untuk Pemakanan, dan disokong oleh geran pendidikan dari Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah, Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Alkohol dan Alkohol, dan Majlis Tenusu Negara. Simposium dipengerusikan oleh Rebecca L. Corwin dan Patricia S. Grigson.
2Sokong geran berikut: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Anugerah Penyelidik muda, Astra-Zeneca, Program Latihan Saintis Doktor.
Pendedahan 3Author: M. Lutter dan E. Nestler, tiada konflik kepentingan.
5Bahasa yang digunakan: AgRP, peptida yang berkaitan dengan agouti; Arc, arcuate nucleus; KART, transkripsi kokain-amphetamine; CREB, unsur tindak balas AMP siklik mengikat protein; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, kawasan tegar ventralal.
RUJUKAN
1. Rogers PJ, Smit HJ. Ketagihan makanan dan makanan "ketagihan": kajian kritikal terhadap bukti dari perspektif biopsychososial. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Adakah terdapat laluan molekul biasa untuk ketagihan? Nat neurosci. 2005; 8: 1445-9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Dasar molekul kepekaan jangka panjang yang mendasari ketagihan. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Bidang HL, Bonci A. Orexin A dalam VTA adalah penting untuk induksi kepekaan sinaptik dan pemekaan tingkah laku terhadap kokain. Neuron. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Peranan untuk hypocretin dalam mengantarkan pengambilan semula tekanan akibat pengambilan cocaine. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-73. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Peranan untuk neuron orexin hipothalamic lateral dalam mencari ganjaran. Alam. 2005; 437: 556-9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Ganjaran makanan dengan ketiadaan isyarat reseptor rasa. Neuron. 2008; 57: 930-41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Isyarat Orexin di kawasan tegegalal ventral diperlukan untuk selera makan tinggi yang disebabkan oleh rangsangan opioid nukleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075-82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Pengaktifan sistem ganjaran yang meluas dalam wanita gemuk sebagai tindak balas kepada gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008; 41: 636-47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, et al. Laluan IRS2-Akt dalam neuron dopamine tengah mengawal tindak balas tindak balas dan selular terhadap opiat. Nat neurosci. 2007; 10: 93-9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Mengurangkan keutamaan diet menghasilkan peningkatan emosional dan risiko untuk kambuh makanan. Biol Psikiatri. 2007; 61: 1021-9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, et al. Kegiatan CREB dalam inti shell terkumpul mengawal tindak balas tingkah laku terhadap rangsangan emosi. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11435-40. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam accumbens nukleus mengawal selia perilaku dan motivasi instrumental diperkayakan makanan. J Neurosci. 2006; 26: 9196-204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: Dari anoreksia hingga obesiti-yin dan yang mengawal berat badan. Endokrinologi. 2003; 144: 3749-56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Keperluan untuk memberi makan: kawalan homeostatic dan hedonik makan. Neuron. 2002; 36: 199-211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal dan penyebaran dopamin yang memberi makan pada tikus nukleus accumbens tertekan oleh leptin. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185-7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Peraturan leptin bagi laluan dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811-22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Isyarat reseptor leptin dalam neuron dopamine tengah mengawal makan. Neuron. 2006; 51: 801-10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin mengatur kawasan striatal dan tingkah laku makan manusia. Sains. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Ghrelin memodulasi aktiviti dan susunan input sinaptik neuron dopamine tengah semasa mempromosikan selera makan. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-39. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Pentadbiran Ghrelin ke kawasan tegeg menstimulasi aktiviti lokomotor dan meningkatkan kepekatan dopamin ekstraselular dalam akusatif nukleus. Addict Biol. 2007; 12: 6-16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin mendorong makan di laluan ganjaran mesolimbic antara kawasan tegegalal ventral dan nukleus accumbens. Peptida. 2005; 26: 2274-9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin memodulasi aktiviti otak di kawasan-kawasan yang mengawal kelakuan yang selera. Metab Sel. 2008; 7: 400-9. [PubMed]
24. Persatuan Psikiatri Amerika. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi 4th. Washington, DC: Persatuan Psikiatri Amerika; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Persatuan antara obesiti dan gangguan psikiatri di kalangan dewasa AS. Arch Psychiatry Gen. 2006; 63: 824-30. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, et al. Hormon orexigenic ghrelin mempertahankan terhadap gejala depresi stres kronik. Nat neurosci. 2008; 11: 752-3. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Isyarat Orexin mengantara kesan sekatan kalori seperti antidepresan. J Neurosci. 2008; 28: 3071-5. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: antidepresan novel yang berpotensi. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 1593-8. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Kesan tekanan pada keutamaan dan pengambilan makanan bergantung kepada akses dan kepekaan stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713-23. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Aktiviti otak yang diubah pada wanita pulih daripada gangguan makan jenis bulimik selepas cabaran glukosa: kajian perintis. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76-9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Aktiviti cingulate anterior di bulimia nervosa: kajian kes fMRI. Makan Disord Berat. 2007; 12: e78-82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Litar saraf yang berkaitan dengan makanan dalam sindrom Prader-Willi: tindak balas terhadap makanan berkalori tinggi berbanding dengan rendah. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 1642-53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin dan pengawalan selera dan berat badan jangka pendek dan jangka panjang. Physiol Behav. 2006; 89: 71-84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, et al. Plasma ghrelin dalam anoreksia, bulimia, dan gangguan makan pesta: hubungan dengan corak makan dan kepekatan kortisol dan hormon tiroid yang beredar. Neuroendokrinologi. 2005; 81: 259-66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Gambaran keseluruhan Simposium. Ketagihan makanan: fakta atau fiksyen? J Nutr. 2009; 139: 617-9. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
36. Pelchat ML. Ketagihan makanan pada manusia. J Nutr. 2009; 139: 620-2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Gula dan pesta gemuk mempunyai perbezaan yang ketara dalam tingkah laku seperti ketagihan. J Nutr. 2009; 139: 623-8. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
;