komen: Tikus mengutamakan manis manis gula dan saccharine kokain. Keutamaan ini berterusan walaupun dos kokain meningkat, dan apabila tikus perlu bekerja lebih keras untuk menerima ganjaran manis mereka. The take away adalah bahawa tikus lebih suka penguat semulajadi (gula) di atas ubat ketagihan. Porno internet adalah pengganti superstimulating untuk penguat semulajadi (seks sebenar), agak seperti sakarin adalah pengganti gula.
ABSTRAK
Latar Belakang
Gula halus (contohnya, sukrosa, fruktosa) tidak hadir dalam diet kebanyakan orang sehingga baru-baru ini dalam sejarah manusia. Hari pengambilan makanan di sini yang kaya dengan gula menyumbang bersama-sama dengan faktor lain untuk memacu epidemik obesiti semasa. Penggunaan lebih banyak makanan atau minuman gula padat pada mulanya dimotivasi oleh keseronokan rasa manis dan sering dibandingkan dengan ketagihan dadah. Walaupun terdapat banyak persamaan biologi antara diet manis dan ubat pelecehan, potensi ketagihan saudara mantan kepada yang terakhir kini tidak diketahui.
Kaedah / penemuan utama
Di sini kita melaporkan bahawa apabila tikus dibenarkan untuk memilih mutual-eksklusif antara air manis dengan sakarin-pemanis tanpa kalori yang sengit-dan kokain intravena-bahan yang sangat ketagihan dan berbahaya-majoriti haiwan yang besar (94%) lebih suka rasa manis daripada sakarin. Keutamaan untuk sakarin tidak dikaitkan dengan keupayaan tidak wajarnya untuk menimbulkan rasa manis tanpa kalori kerana keutamaan yang sama juga diperhatikan dengan sukrosa, gula semulajadi. Akhirnya, pilihan untuk saccharin tidak dapat dikuatkan dengan meningkatkan dos kokain dan diperhatikan walaupun sama ada keracunan kokain, pemekaan atau peningkatan pengambilan kokain-yang menjadi ciri khas ketagihan dadah.
kesimpulan
Penemuan kami dengan jelas menunjukkan bahawa rasa manis yang sengit dapat melampaui hadiah kokain, walaupun dalam kepekaan dadah dan individu yang dilarang. Kami membuat spekulasi bahawa potensi kecanduan rasa manis yang sengit akibat dari hipersensitif yang tidak lahir kepada rasa manis. Dalam kebanyakan mamalia, termasuk tikus dan manusia, reseptor manis berevolusi dalam persekitaran leluhur yang miskin dalam gula dan oleh itu tidak disesuaikan dengan kepekatan tinggi rasa manis. Rangsangan supranormal reseptor ini oleh diet kaya gula, seperti yang kini banyak terdapat di masyarakat moden, akan menghasilkan isyarat ganjaran supranormal di dalam otak, dengan potensi untuk mengatasi mekanisme kendiri kendiri dan dengan itu dapat menyebabkan kecanduan.
Pembiayaan: Kerja ini disokong oleh geran dari Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Majlis Penyelidikan Perancis (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, Agensi Penyelidikan Kebangsaan (ANR) dan Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Editor Akademik: Bernhard Baune, James Cook University, Australia
Petikan: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Sweetness Intense Melebihi Hadiah Cocaine. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Persepsi rasa manis adalah keupayaan semula jadi yang bergantung pada dua penerima reseptor subunit G-protein, T1R2 dan T1R3, yang terletak di lidah [1], [2]. Rangsangan reseptor ini dengan diet yang kaya dengan selera manis, misalnya, minuman berminyak (minuman ringan, minuman keras, minuman buah-buahan), menghasilkan sensasi bahawa kebanyakan manusia dan mamalia lain, termasuk tikus, mencari sangat bermanfaat [3 ] - [6]. Sekali terpelihara untuk elit kecil, penggunaan diet yang sangat manis kini sangat berleluasa di negara maju dan meningkat di tempat lain [7], [8]. Walaupun sukar untuk menganggarkan, sensasi manis yang ditimbulkan oleh makanan dan minuman gula manis mungkin merupakan salah satu keseronokan sensori yang paling matang, kerap dan sengit manusia moden [7], [9]. Walau bagaimanapun, pengejaran sensasi manis jauh melebihi keperluan metabolik dan dianggap menyumbang, bersama dengan beberapa faktor lain [10] - [13], untuk memacu epidemik obesiti semasa [7], [14].
Pemakanan berlebihan pasif gula-manis telah sering dibandingkan dengan ketagihan dadah, walaupun selari ini berasaskan sehingga baru-baru ini lebih pada bukti anekdot daripada pada alasan saintifik pepejal. Baru-baru ini, bukti ketinggian dari penyelidikan eksperimen ke atas haiwan, terutamanya tikus, telah menemui kesamaan yang mendalam antara pengambilan gula dan penagihan dadah [15] - [17]. Pertama, kedua-dua selera manis [18], [19] dan ubat penyalahgunaan [20], [21] merangsang isyarat dopamine di stratum ventral, laluan isyarat otak secara kritis terlibat dalam pemprosesan dan pembelajaran ganjaran [22], [23]. Kedua, kedua-dua toleransi silang [24], [25] dan pergantungan silang [26] - [28] telah diperhatikan antara gula dan dadah penyalahgunaan. Sebagai contoh, haiwan dengan sejarah panjang penggunaan sukrosa menjadi toleran terhadap kesan analgesik morfin [25]. Di samping itu, naloxone-opagonate antagonis-merangsang dalam tikus dengan gula yang melampau pengambilan beberapa tanda-tanda tingkah laku dan neurokimia penipuan penarikan [28]. Pemerhatian terakhir ini adalah penting kerana ia menunjukkan bahawa lebihan konsumsi gula-gula boleh menyebabkan keadaan seperti pergantungan. Akhir sekali, neuroimaging baru-baru ini [29], [30].
Keseluruhannya, terdapat banyak persamaan tingkah laku dan biologi antara minuman manis dan ubat penyalahgunaan. Walau bagaimanapun, potensi ketagihan saudara mara yang terdahulu adalah kurang jelas. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa akses serentak dengan air yang sangat manis (saccharin plus glukosa) dapat mengurangkan pengambilan dosis rendah kokain pada tikus yang tidak bergantung [31], [32], yang menyatakan bahawa air manis dapat melampaui ganjaran kokain-salah satu bahan yang paling ketagihan dan berbahaya yang kini dikenali [33]. Walau pun kesan ini disebabkan oleh keutamaan yang tulen untuk manis manis atau faktor lain (contohnya penggunaan dos kokain suboptimal dan / atau kekurangan keteguhan kokain) belum ditetapkan. Siri eksperimen sekarang direka bentuk untuk menjawab soalan ini secara langsung. Kami membangunkan prosedur pilihan percubaan-percubaan untuk mengukur nilai ganjaran rasa manis yang sengit berbanding cocaine intravena. Prosedur ini mula-mula diuji pada tikus yang tidak terhad, yang menentukan bagaimana, tanpa pengalaman sebelumnya dengan kokain atau rasa manis, haiwan belajar untuk menghargai nilai kedua-dua jenis ganjaran. Kemudian, prosedur yang sama digunakan untuk tikus berikutan akses yang diperluas kepada pentadbiran diri cocaine. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa dengan akses yang berpanjangan kepada kokain, kebanyakan tikus memunculkan tanda-tanda utama kecanduan, termasuk peningkatan pengambilan dadah [34], pemprosesan ganjaran otak yang terjejas [35] dan kesukaran untuk menghentikan pencarian dadah walaupun akibat negatif [36].
Hasil
Tikus naif dadah tanpa pengalaman sebelum ini dengan gula halus atau pemanis tiruan dibenarkan memilih kali 8 setiap hari di antara dua pengukuh eksklusif yang sama (Rajah 1a): bertindak balas pada satu tuil (tuil C) diberi ganjaran oleh dos kokain yang berkesan (0.25 mg, iv) manakala reaksi pada tuas yang lain (tuil S) diberi ganjaran oleh akses 20 kepada air yang manis dengan sakarin (0.2%) (lihat Bahan dan Kaedah). Yang penting, setiap hari sebelum membuat pilihan mereka, tikus dibenarkan untuk memilih setiap kali 2 kali untuk mempelajari nilai ganjaran masing-masing (Gambarajah 1a). Kumpulan haiwan yang berbeza telah diuji di bawah keadaan ganjaran 3. Di bawah keadaan S- / C + (N = 30), hanya bertindak balas pada tuil C diberi ganjaran (+) oleh penghantaran kokain; menanggapi tuil S tidak diberi ganjaran (-). Di bawah keadaan S + / C- (N = 9), hanya bertindak balas pada tuil S diberi ganjaran oleh akses sakarin; menanggapi tuil C tidak diberi ganjaran. Akhir sekali, di bawah keadaan S + / C + (N = 43), kedua-dua tuas diberi ganjaran yang sepadan. Terdapat lebih banyak tikus dalam keadaan S- / C + atau S + / C + daripada dalam keadaan S + / C- kerana lebih banyak eksperimen dijalankan dalam keadaan sebelumnya untuk menilai penentu pilihan antara sakarin dan kokain (dos, kelewatan, usaha, pembalikan , input kalori, dahaga).
Pada hari ke-1 dan apa sahaja syarat pahala, tikus tidak peduli dengan kedua tuas, menunjukkan bahawa tidak ada prasangka atau keutamaan yang ada sebelumnya dalam keadaan kami. Seperti yang dijangkakan, bagaimanapun, dengan pengujian berulang, keadaan ganjaran sangat mempengaruhi evolusi pilihan tuas [Condition × Day: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Gbr.1b). Di bawah keadaan S- / C +, tikus tidak menunjukkan keutamaan sehingga hari ke-9, ketika mereka beralih ke tuas pilihan C. Keutamaan ini menjadi dapat dipercayai secara statistik pada hari 11. Begitu juga, dalam keadaan S + / C-, tikus dengan cepat memperoleh keutamaan untuk tuas S yang boleh dipercayai secara statistik pada hari ke-7. Lebih mengejutkan, di bawah keadaan S + / C +, tikus dengan segera mengembangkan pilihan yang kuat dan stabil untuk tuas S yang menjadi signifikan secara statistik pada hari ke-2. Pilihan ini tidak dapat dibezakan daripada yang ditunjukkan oleh tikus pada S + / C- keadaan [F (14,700) = 0.41, NS] (Gamb. 1b). Di samping itu, setelah penstabilan tingkah laku, kependaman untuk memilih tuas S dalam keadaan S + / C + (14.5 ± 5.0 s, bermaksud ± SEM dari 3 hari stabil terakhir) adalah serupa dengan keadaan S + / C- (6.5 ± 2.4 s) [t (50) <1], menunjukkan bahawa tikus memilih sakarin daripada kokain tanpa ragu-ragu, seolah-olah tuas C tidak dihargai oleh kokain.
Keutamaan yang kuat untuk sakarin dalam keadaan S + / C + bukan disebabkan oleh kegagalan untuk mengetahui nilai tuas C. Sesungguhnya, sejak hari ke 7 dan seterusnya, tikus mencontoh tuas C hampir maksimal, walaupun sedikit kurang dari tuas S, sebelum dibenarkan buat pilihan mereka (Gamb. 1c). Oleh itu, walaupun terdapat sampel kokain yang hampir maksimum, tikus di bawah keadaan S + / C + memperoleh keutamaan untuk tuas S secepat tikus di bawah keadaan S + / C-. Penemuan ini juga menunjukkan bahawa kokain tidak mempunyai pengaruh positif atau negatif terhadap penerimaan dan / atau preferensi sakarin dalam pilihan ini. Akhirnya, setelah penstabilan tingkah laku, kependaman ke tuas sampel C (48.5 ± 10.2 s, bermaksud ± SEM dari 3 hari stabil terakhir) jauh lebih besar daripada kependaman ke tuas sampel S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Perbezaan ini menunjukkan bahawa haiwan telah mengetahui secara berkesan bahawa setiap tuas dikaitkan dengan hasil yang berbeza.
Adalah penting untuk diperhatikan bahawa keutamaan untuk sakarin tidak dikaitkan dengan keinginan atau kebiasaan minum per se kerana tikus lebih suka kokain berbanding air semata-mata (Gambarajah 2). Akhirnya, keutamaan untuk saccharin bukan disebabkan oleh keupayaannya yang luar biasa untuk menimbulkan rasa manis tanpa kalori kerana keutamaan yang sama juga diperhatikan dengan kepekatan sukrosa yang sama (4%) (Gambarajah 2).
Untuk menilai secara langsung keberkesanan tingkah laku kokain dalam prosedur pilihan percubaan diskrit, kami mengukur kemampuan suntikan diri kokain pertama pada hari tersebut untuk mendorong pergerakan pada hari 1, 5 dan 15. Seperti yang dijangkakan, pada tikus yang memperoleh keutamaan untuk tuas C di bawah keadaan S- / C +, kokain mendorong peningkatan pergerakan yang cepat yang memuncak 1 min selepas suntikan dan kemudian kembali secara beransur-ansur ke garis dasar dalam selang 10-minit inter-percubaan (Gbr. 3a). Kesan psikomotor ini meningkat lebih jauh setelah pendedahan kokain berulang [Hari × Selang: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], fenomena yang mapan, yang disebut kepekaan tingkah laku.
Kepekaan terhadap kokain adalah maksimal pada hari ke-5 dan tetap stabil hingga akhir percubaan, walaupun terdapat pendedahan kokain tambahan (Gambar 3a). Yang penting, kepekaan tingkah laku dengan skala yang sama juga diperhatikan pada tikus yang memperoleh keutamaan yang kuat untuk tuas S di bawah keadaan S + / C + [Hari × Selang: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Gamb. 3b ). Untuk menguji sumbangan spesifik penggunaan sakarin terhadap pemekaan pemekaan pada keadaan S + / C +, tikus yang pada awalnya diuji di bawah keadaan S + / C- diuji di bawah keadaan S + / C + pada hari 16. Tikus-tikus ini kurang sensitif terhadap kokain daripada tikus yang pada mulanya dilatih dalam keadaan S + / C + [Kumpulan × Selang: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Rajah 3c) Pemerhatian ini jelas menunjukkan bahawa penggunaan sakarin tidak mempunyai kesan kecil terhadap kepekaan di bawah keadaan S + / C + dan dengan itu dos kokain yang sangat sedikit yang dimakan dalam keadaan S + / C + (kebanyakannya semasa pengambilan sampel) mencukupi untuk mendorong tindak balas sensitif. Oleh itu, tikus lebih suka sakarin daripada kokain walaupun responsif sepenuhnya dan peka terhadap (dan oleh) kokain.
Ada kemungkinan bahawa walaupun berkhasiat dalam mendorong pergerakan dan kepekaan, namun dos kokain terlalu rendah untuk melampaui kesan sakarin. Untuk mengatasi persoalan ini, subkelompok tikus (N = 11) yang dilatih dalam keadaan S + / C + diuji dengan peningkatan dos kokain iv (0.25-1.5 mg). Dos tertinggi hampir tetapi lebih rendah daripada dos kejang (iaitu, 3 mg) pada keadaan kita. Seperti yang dijangkakan, peningkatan dos kokain menyebabkan peningkatan pergerakan yang bergantung pada dos, seperti yang diukur selama 10 minit selepas suntikan diri kokain pada hari pertama setiap penggantian dos [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Gamb. 4a). Namun, tanpa mengira dos yang ada, tikus tetap memilih tuas S daripada tuas C [F (2,20) = 0.07, NS] (Gamb. 4b). Oleh itu, tikus lebih suka sakarin walaupun tahap rangsangan kokain hampir maksimum. Walaupun kaedah pentadbiran intravena memungkinkan kesan ubat yang cepat dan kuat - yang menjelaskan mengapa laluan ini sering dipilih oleh pengguna ubat berat - masih ada kelewatan yang singkat dan tidak dapat dikompresi antara penekanan tuas dan permulaan kesan kokain. Kelewatan tindakan ini dianggarkan pada 6.2 ± 0.2 s dalam kajian ini (lihat Bahan dan Kaedah). Begitu juga, kesan neurokimia kokain antara 4 dan 20 saat selepas permulaan suntikan intravena [37]. Sebaliknya, kelewatan antara tindak balas dan permulaan minum sakarin kurang dari 2 s. Perbezaan kelewatan ini, walaupun kecil, bagaimanapun dapat menjelaskan pilihan untuk sakarin yang kesannya lebih cepat daripada kokain. Untuk menguji sumbangan faktor ini, penghantaran sakarin ditangguhkan secara sistematik setelah pemilihan tuas S (0-18 s) pada subkelompok tikus (N = 11) sementara kelewatan penghantaran kokain tetap berterusan. Meningkatkan kelewatan penghantaran sakarin menyebabkan sedikit penurunan pemilihan tuas S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Gbr. 4c). Peningkatan ini tidak mencukupi, bagaimanapun, untuk membalikkan keutamaan bagi tuas S untuk memilih tuas C. Oleh itu, tikus lebih suka sakarin walaupun kelewatannya sama dengan atau di atas kelewatan kesan kokain. Akhirnya, kami menilai dalam subkumpulan tikus lain (N = 10) kesan dari harga ganjaran (iaitu, jumlah tuas yang diperlukan untuk mendapatkan ganjaran) pada pilihan. Dalam beberapa kes, kenaikan harga ganjaran boleh menyebabkan pergeseran keutamaan [38]. Walau bagaimanapun, kenaikan harga ganjaran dari 2 hingga 8 respons / ganjaran tidak berbalik tetapi sebaliknya meningkatkan pilihan untuk tuas S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Gamb. 4d). Oleh itu, tanpa mengira harganya, tikus lebih suka sakarin daripada kokain.
Siri eksperimen sebelumnya melibatkan individu yang awalnya tidak mempunyai dadah dan tidak mempunyai sejarah pentadbiran kokain sebelumnya. Untuk menentukan sama ada sejarah ubat mempengaruhi pilihan antara sakarin dan kokain, subkelompok tikus (N = 24) yang memperoleh pilihan stabil untuk tuas C di bawah keadaan S- / C + kemudiannya diuji di bawah S + / C + selama 10 hari. Walaupun pilihan awal yang stabil untuk tuas C, tikus dengan cepat membalikkan keutamaan mereka terhadap tuas S ketika kedua tuas diberi penghargaan (Gbr. 5a). Bahagian tikus yang lebih memilih tuas C (iaitu pemilihan min tuas C 3 hari terakhir> 60%) setelah pembalikan pilihan tidak berbeza secara signifikan daripada yang dicatatkan pada tikus yang awalnya tidak mempunyai ubat (8.3 berbanding 2.3%, z <1.96 ). Di samping itu, keutamaan untuk sakarin berkembang walaupun pada tikus (N = 11) dengan sejarah pentadbiran kokain yang panjang (6 jam sehari, selama 3 minggu). Dalam kajian ini, walaupun akses selama 3 minggu untuk pentadbiran diri kokain dan peningkatan penggunaan kokain yang besar [dari 7.34 ± 2.50 hingga 26.04 ± 1.21 mg / hari; F (16,160) = 15.98, P <0.01], tikus dengan cepat memperoleh keutamaan yang kuat dan stabil untuk tuas S berbanding tuas C (Gamb. 5b). Bahagian tikus dengan akses berpanjangan ke kokain yang memilih tuas C setelah 10 hari pilihan tidak berbeza dengan yang dicatatkan pada tikus yang awalnya tidak mempunyai ubat (0.0 berbanding 2.3%, z <1.96). Walaupun terdapat sedikit penurunan pemilihan tuas S pada dosis tertinggi, pilihan untuk tuas S pada tikus yang terdedah kepada pemberian sendiri kokain yang berpanjangan tidak dapat diatasi dengan peningkatan dos kokain (Gambar 5b, sisipan). Akhirnya, pilihan untuk tuas S sangat kuat sehingga ia juga muncul pada tikus di bawah pengaruh kokain semasa pilihan (N = 10). Dalam eksperimen ini, tikus mempunyai akses berterusan ke tuas C sahaja selama 3 jam sehari. Setelah memperoleh tuas menekan (> 20 respons / sesi), mereka diuji pada prosedur pilihan diskrit yang diubah yang terdiri daripada akses berterusan ke tuas C sahaja selama 1 jam, diikuti oleh 8 percubaan pilihan diskrit di bawah keadaan S + / C +. Walaupun tikus merespon setiap hari pada tuas C untuk memberikan kokain sendiri selama satu jam sebelum pilihan (Gambar 5c), mereka dengan cepat memperoleh keutamaan yang kuat untuk tuas S (Gambar 5d). Seperti yang ditunjukkan pada 3 individu perwakilan, terdapat pergeseran tingkah laku tiba-tiba dalam sesi dari tuas C ke tuas S semasa pilihan (Gbr. 5e).
Perbincangan
Hampir semua tikus lebih suka sakarin pada kokain intravena, dadah yang sangat ketagihan. Keutamaan untuk sakarin tidak dikaitkan dengan keupayaannya yang tidak wajar untuk mendorong rasa manis tanpa input kalorik berikutnya kerana keutamaan yang sama juga diperhatikan dengan kepekatan sukrosa yang sama, sebuah gula semulajadi. Yang penting, keinginan untuk rasa manis saccharin tidak dapat dikuatkan dengan meningkatkan dos kokain dan diperhatikan walaupun terdapat keracunan kokain, pemekaan atau peningkatan pengambilan kokain - yang menjadi ciri utama ketagihan dadah [22], [34].
Di samping itu, dalam beberapa kes, pilihan untuk sacarinum muncul dalam tikus yang pada asalnya telah membangunkan keutamaan yang kuat untuk tuas yang diberi ganjaran kokain.
Pembalikan keutamaan sedemikian dengan jelas menunjukkan bahawa dalam penetapan kami, haiwan tidak terjebak dengan keutamaan awal mereka dan boleh mengubahnya mengikut kontinjensi ganjaran yang baru. Akhirnya, pilihan untuk sakarin dikekalkan dalam menghadapi kenaikan harga atau kos ganjaran, menunjukkan bahawa tikus tidak hanya memilih saccharin atas kokain ('suka') tetapi mereka juga lebih bersedia untuk bekerja daripada kokain ('ingin' ). Secara keseluruhan, penemuan ini memperluaskan penyelidikan sebelumnya [31], [32] dengan menunjukkan bahawa sensasi sengit manis melampaui rangsangan kokain maksimal, walaupun dalam pengguna yang sensitif dan drug-drug. Keutamaan mutlak untuk rasa manis boleh membawa kepada pesanan semula dalam hierarki rangsangan yang berpotensi ketagihan, dengan diet manis (iaitu mengandungi gula semulajadi atau pemanis buatan) yang mendahului kokain dan kemungkinan penyalahgunaan dadah lain.
Walaupun sangat ketara, pilihan untuk sakarin dalam keadaan S + / C + tidak eksklusif. Secara purata, tikus dipilih C pada kira-kira 15.6% dari masa-masa (jarak antara eksperimen: 7 hingga 23%) yang, bersama-sama dengan dos sampel, mewakili sejumlah dos kokain intravena 3 setiap hari. Jumlah harian pengambilan diri cocaine adalah sangat rendah berbanding tikus yang secara spontan dapat mentadbir sendiri dalam tempoh masa yang sama (iaitu, sekitar dos 30). Menariknya, jumlah pengambilan kokain yang sangat rendah ini bagaimanapun cukup untuk mendorong kepekaan dadah yang cepat dan kuat (lihat di bawah). Malah, walaupun dalam keadaan S + / C-, tikus kadangkala bertindak balas pada tuil C (8.3% masa) yang tidak diberi ganjaran oleh kokain dalam keadaan ini. Tahap residual yang bertindak balas terhadap tuil C tidak mengejutkan dan diramalkan oleh undang-undang yang hampir sama yang merujuk kepada kecenderungan yang didokumentasikan dengan baik untuk haiwan atau manusia untuk mengedarkan tingkah laku mereka berkadaran dengan nilai ganjaran pilihan yang tersedia [39]. Tafsiran ini menunjukkan bahawa walaupun dalam keadaan S + / C, tindak balas pada tuil C mempunyai beberapa, walaupun agak lemah, nilai ganjaran. Dalam kajian ini, nilai ganjaran daripada tuil C dalam keadaan S + / C- mungkin disebabkan oleh beberapa generalisasi rangsangan sebahagian antara tuil S dan tuil C manakala, dalam keadaan S + / C +, ia mungkin sebahagian besarnya hasil daripada kokain sendiri. Terlepas dari kecenderungan sisa ini untuk memilih tuil C, kajian ini bagaimanapun jelas menunjukkan bahawa tikus lebih memilih tuas S apabila ia diberi ganjaran oleh rasa manis.
Pada pandangan pertama, penemuan bahawa rasa manis yang intens melampaui kokain intravena sukar untuk berselisih dengan kajian empirikal dan teoritis terdahulu mengenai ketagihan kokain. Pertama, penemuan kami seolah-olah bertentangan dengan penyelidikan seminal di monyet yang memperlihatkan bahawa majoriti individu lebih suka dosis tinggi kokain intravena di atas makanan kering, tanpa mengira jumlah makanan yang ada [40], [41] dan walaupun terdapat penurunan berat badan yang teruk [42]. Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan kajian terdahulu, kecuali satu [43], pilihan makanan tidak mengandungi atau hanya kepekatan citarasa yang sederhana, yang mungkin menjelaskan mengapa ia diabaikan memihak kepada dos kokain yang tinggi. Di samping itu, dalam kajian-kajian yang menggunakan pelet makanan ringan manis [41], jumlah usaha yang diperlukan untuk mendapatkan pilihan makanan adalah sepuluh kali lebih tinggi daripada mendapatkan kokain, dengan itu memilih pilihan ubat. Walau bagaimanapun, dalam satu kajian pilihan, semua monyet jelas disukai, ceteris paribus, dos kokain tertinggi di atas pelet 1-g sucrose [43]. Perbezaan antara kajian terakhir ini dan kajian ini mungkin menunjukkan sama ada minuman manis lebih bermanfaat daripada makanan kering yang manis (yang boleh menyebabkan dahaga sebagai tambahan kepada ganjaran) dan / atau satu pelet sucrose 1-g tidak mencukupi untuk mengatasi kesan ganjaran dos kokain tertinggi. Akhirnya, seseorang tidak dapat menolak kemungkinan percanggahan ini dapat mencerminkan jurang antara spesifik antara tikus dan primata, yang kemudian secara hipotetis lebih mudah terdedah kepada ganjaran kokain daripada yang sebelumnya. Kajian masa depan diperlukan untuk menggoda hipotesis yang berbeza ini. Walau bagaimanapun, kajian ini dengan jelas menunjukkan tikus-spesies haiwan yang mengendalikan kokain dengan mudah dan yang mengembangkan sebahagian besar tanda-tanda ketagihan selepas akses ubat diperluas [34] - [36] -nitu nilai ganjaran kokain dibatasi dan dilakukan tidak melebihi rasa manis-ganjaran yang didorong deria.
Penemuan kami juga sukar untuk diramal dari teori terkini tentang neurobiologi ketagihan kokain. Walaupun terdapat perbezaan yang ketara, teori yang paling berpengaruh terhadap ketagihan kokain (termasuk model neurocomputational baru-baru ini [44], [45]) menganggap bahawa kokain pada mulanya ketagihan melalui stimulasi langsung dan supranormal isyarat dopamin di stratum ventral [15], [22] [46] - [49]. Pengulangan pengaktifan supranormal ini dengan penggunaan kokain berulang akan meningkatkan lagi nilai kokain di atas ganjaran yang lain, tanpa mengira nilai awal mereka, dengan itu membiasakan keputusan membuat keputusan terhadap pilihan kokain yang berlebihan. Ramalan ini nampaknya bertentangan dengan kajian ini. Satu analisis meta-kesusasteraan (lihat Bahan dan Kaedah) menunjukkan bahawa pengambilan diri kokain secara intravena adalah jauh lebih kuat daripada penggunaan sukrosa atau saccharin untuk menggalakkan tahap dopamin dalam striatum ventral dalam tikus (Rajah 6). Walau pun potensi neurokimia yang lebih besar, kami mendapati bahawa hadiah kokain terasa berbanding dengan ganjaran manis. Di samping itu, keutamaan untuk sakarin diperkembangkan walaupun pemekaan yang pesat dan kuat terhadap kesan perangsang kokain-fenomena kelakuan yang didokumentasikan dengan baik yang dikaitkan dengan perubahan jangka panjang dalam isyarat dopamine striatal [46], [47]. Oleh itu, keupayaan kokain untuk terus merangsang neuron dopamine di kalangan orang tengah dan untuk merangsang mereka tahan lama nampaknya tidak mencukupi untuk membuat kokain tidak dapat ditahan. Kesimpulan ini entah bagaimana membawa kepada semakan beberapa asumsi asas yang mendasari model neurobiologi semasa kecanduan kokain.
Pertama, kajian kami mungkin mencadangkan bahawa walaupun kurang berkhasiat dalam mendorong tahap dopamin presinaptik di striatum ventral, penggunaan manis mungkin menghasilkan isyarat dopamine postsynaptik yang lebih sengit daripada kokain. Kesan postsynaptik tahap supranormal dopamin yang disebabkan oleh kokain mungkin mungkin dihadkan oleh desensitisasi reseptor jangka pendek dan / atau proses lawan intraselular atau [15], [22]. Oleh itu, tahap mutlak dopamine striatal sebagai tindak balas kepada pelbagai jenis ganjaran mungkin tidak dapat meramalkan potensi kecanduan mereka secara tepat. Lebih banyak langkah langsung dari isyarat dopamine postsynaptik diperlukan pada masa hadapan untuk menguji hipotesis ini. Alternatifnya, keutamaan mutlak untuk rasa manis sengit juga boleh menunjuk kepada kewujudan laluan isyarat otak yang lebih kuat daripada laluan dopamin mesostrial dalam mengawal tingkah laku berorientasikan ganjaran dan rasa rasa manis akan mengaktifkan lebih kuat daripada kokain. Peptida opioid striatal kini merupakan calon terbaik untuk melaksanakan fungsi ini. Ekspresi gen stri opioid peptida dimodulasi oleh penggunaan lebihan air manis [50], [51] dan pengaktifan farmakologi reseptor opioid steriatal terutama reseptor mu, meningkatkan pengambilan dan kesesuaian air manis [52], [53]. Walau bagaimanapun, apa yang kurang jelas pada masa sekarang ialah sama ada pengaktifan isyarat opioid yang striatal boleh menahan isyarat dopamin dalam kawalan tingkah laku. Salah satu cara untuk menangani soalan ini adalah untuk membolehkan tikus untuk memilih antara kokain dan manipulasi dadah yang secara selektif meningkatkan isyarat opioid striatal. Pendekatan yang lebih umum adalah dengan menggunakan teknologi pencitraan otak untuk mencari kawasan atau rangkaian yang bertindak balas lebih untuk rasa manis daripada kokain intravena. Akhir sekali, ia juga mungkin bahawa rasa manis melampaui kokain semata-mata kerana ia mempunyai kesan sampingan yang lebih negatif dan dengan itu lebih bersifat konflik atau ambivalen daripada bekas [54]. Malah, selain mengaktifkan isyarat dopamine yang tegas, kokain juga mengaktifkan laluan stres otak, seperti jalur faktor penyebaran kortikotropin yang hipotalamik yang memainkan peranan penting dalam ketakutan dan kebimbangan [55]. Pengaktifan serentak jalur stres otak oleh kokain dapat menjelaskan mengapa tikus-tikus naif pada mulanya lebih teragak-agak untuk mengamalkan tuas kokain yang diberi ganjaran daripada tuas saccharin-rewarded dalam kajian ini. Di samping itu, kesan-kesan kedamaian kokain juga boleh menyumbang kepada mengapa tikus dalam keadaan S + / C + menghasilkan keutamaan yang lebih baik untuk tuil S dengan lebih pantas bahawa tikus dalam keadaan S + / C- (hari 2 berbanding hari 7).
Walau apa pun mekanisme yang terlibat, penemuan bahawa rasa manis yang kuat mengambil keutamaan terhadap kokain, salah satu bahan yang paling ketagihan dan berbahaya yang kini dikenali [33], mencadangkan bahawa minuman yang sangat manis, seperti yang banyak terdapat dalam masyarakat manusia moden, mungkin berfungsi sebagai rangsangan supernormal [56]. Dengan definisi, rangsangan supernormal adalah lebih berkesan daripada rangsangan yang semulajadi dalam mengawal tingkah laku dan oleh itu dapat menimpa tingkah laku biasa (contohnya, ibu bapa tuan rumah burung mengamalkan panggilan supernormal yang memohon cuckoo nestling yang tidak puas dengan merugikan keturunan mereka sendiri [57] ). Persepsi rasa manis bergantung kepada dua reseptor subunit G-protein, T1R2 dan T1R3 [1], [2]. Dalam kebanyakan mamalia, termasuk tikus dan primata, reseptor ini telah berkembang dalam persekitaran leluhur yang miskin dalam gula dan oleh itu tidak disesuaikan dengan kepekatan manis yang tinggi [1], [2]. Kami membuat spekulasi bahawa rangsangan supranormal reseptor-reseptor ini oleh diet yang sangat manis menghasilkan ganjaran supranormal, dengan potensi untuk mengatasi kedua-dua mekanisme homeostatic dan kawalan diri dan seterusnya membawa kepada ketagihan [58]. Akhirnya, kajian ini juga mungkin mencadangkan bahawa ketersediaan makanan kaya kaya gula dalam masyarakat manusia moden boleh memberikan perisai yang tidak disangka, walaupun sangat mahal, berbanding penularan ketagihan dadah. Penyelidikan masa depan mengenai haiwan yang dipelihara dalam persekitaran yang diperkaya oleh gula, untuk lebih dekat dengan keadaan manusia moden, boleh memberikan petunjuk penting untuk menangani isu penting ini.
Bahan dan Kaedah
Mata pelajaran
Naif, dewasa muda (221-276 g), lelaki, tikus Wistar (N = 132) telah digunakan dalam kajian ini (Charles River, Perancis). Tikus telah ditempatkan dalam kumpulan dua atau tiga dan dikekalkan dalam kitaran gelap-cahaya (12-h reverse-dark) dan vivarium dikawal suhu (22 ° C). Semua ujian tingkah laku berlaku semasa fasa gelap kitaran cahaya gelap. Makanan dan air boleh didapati secara bebas di kandang rumah. Makanan terdiri daripada chow tikus standard A04 (SAFE, Makanan Haiwan dan Kejuruteraan Saintifik, Augy, Perancis) yang mengandungi 60% karbohidrat (pati tepung jagung), 16% protein, 12% air, 5% mineral, 3% lemak dan selulosa% 4. Tiada gula sintetik atau halus ditambah. Kesemua eksperimen telah dijalankan mengikut piawaian institusi dan antarabangsa mengenai penjagaan dan penggunaan haiwan makmal [Akta Haiwan (Prosedur Saintifik) UK, 1986; dan garis panduan yang berkaitan; Arahan Majlis Komuniti Eropah (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) dan Petunjuk Perancis mengenai penggunaan haiwan makmal (décret 87-848, 19 Oktober 1987)].
Radas
Dua belas ruang pengendali yang sama (30 × 40 × 36 cm) digunakan untuk semua latihan dan ujian tingkah laku (Imétronic, Perancis). Semua dewan terletak jauh dari bilik koloni di ruang yang terang-terang. Mereka dilampirkan secara berasingan di bilik kayu yang dilengkapi dengan penceramah bunyi putih (45 ± 6 dB) untuk pengurangan bunyi dan kipas ekzos untuk pengudaraan. Bilik masing-masing mempunyai lantai grid keluli tahan karat yang membolehkan koleksi sisa dalam dulang boleh tanggal yang mengandungi habuk habuk jagung. Setiap ruang terdiri daripada dua panel operan kabur di sisi kanan dan kiri, dan dua dinding Plexiglas yang jelas di bahagian belakang dan depan (bahagian depan sepadan dengan kemasukan / keluar dari ruang). Setiap panel pengendali mengandungi tuil secara automatik ditarik, dipasang pada midline dan 7 cm di atas grid. Panel pengendali kiri juga dilengkapi dengan muncung minuman berbentuk silinder yang boleh ditarik balik, 9.5 cm ke kiri tuil dan 6 cm di atas grid. Litar lickometer membolehkan pemantauan dan rakaman menjilat. Diod cahaya putih (1.2 cm OD) dipasang 8.5 cm di atas setiap tuil (dari pusat diod). Setiap bilik juga dilengkapi dengan dua pam jarungan yang diletakkan di luar, di bahagian atas bilik itu. Satu pam jarungan telah dikawal oleh tuil kiri dan penyelesaian air atau saccharin (atau sucrose) ke dalam spout minuman melalui tiub silastik (Dow Corning Corporation, Michigan, Amerika Syarikat). Pam lain dikawal oleh tuas kanan dan penyelesaian ubat yang disampaikan melalui tiub Tygon (Cole Parmer) yang disambungkan melalui swivel cecair saluran tunggal (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) kepada penyambung kannula (Plastics One, Roanoke, VA ) di belakang haiwan. Tiub Tygon dilindungi oleh spring keluli tahan karat (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Perancis) yang digantung di tengah ruang dari penyambung tetes pusing. Pergerakan menegak haiwan telah dikompensasikan dengan cara alat pengimbang pulley yang mengimbangi.
Pembedahan
Tikus anestetik (Chloral hydrate, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Belanda) telah disediakan dengan kateter silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, Amerika Syarikat) dalam urat jugular kanan yang keluar dari kulit di tengah belakang kira-kira 2 cm di bawah skapulae. Selepas pembedahan, kateter dikeluarkan setiap hari dengan larutan antibiotik steril yang mengandungi 0.15 ml yang mengandungi garam heparinized (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Perancis) dan ampicilline (Panpharma, Perancis). Apabila diperlukan, ketahanan kateter itu diperiksa dengan mentadbirkan ml 0.15 daripada etomidate anestetik bukan-barbiturat yang bertindak pendek melalui kateter (Braun Medical, France). Ujian kelakuan bermula hari 7-10 selepas pembedahan.
Prosedur pilihan percubaan-percubaan
Setiap hari, tikus dibenarkan untuk memilih antara tuas cocaine-pair (tuil C) dan tuala saccharin-pair (tuil S) pada prosedur pilihan percubaan diskrit. Ganjaran kokain terdiri daripada satu dos iv 0.25 mg yang dihantar melalui 4 s. Dos ini digunakan secara meluas dalam tikus dan digunakan dalam semua kajian pentadbiran diri sendiri [34], [35]. Ganjaran Saccharin terdiri daripada akses 20 ke spout minuman yang menyampaikan volum diskret (0.02 ml) daripada larutan natrium sakarin pada kepekatan 0.2% [59], [60] yang hampir sempurna. Jilid pertama 3 dihantar secara percuma semasa 3 pertama untuk mengisi muncung minum; jumlah seterusnya diperolehi dengan menjilat (jumlah 1 setiap 10 licks di sekitar 1.4 s). Oleh itu, semasa akses 20 ke penyelesaian sakarin, maksimum jumlah 15 boleh didapati yang bersamaan dengan ml 0.3. Tikus belajar meminum jumlah maksimum ini setiap akses dalam minggu pertama ujian.
Setiap sesi pilihan terdiri daripada percubaan diskrit 12, jarak antara 10 min, dan dibahagikan kepada dua fasa berturut-turut, persampelan (percubaan 4) dan pilihan (percubaan 8). Semasa pensampelan, setiap percubaan bermula dengan pembentangan satu tuil tunggal dalam perintah alternatif ini: C-S-C-S. Lever C dibentangkan terlebih dahulu untuk mencegah pengaliran rasa rasa yang disebabkan oleh dadah atau kesan kontras afektif negatif. Jika tikus bertindak balas dalam min 5 pada tuas yang tersedia, mereka diberi ganjaran dengan ganjaran yang sepadan. Penyampaian hadiah diberi isyarat dengan penarikan balik tuil dan pencahayaan 40 dari sinar cahaya di atas tuil ini. Sekiranya tikus tidak bertindak balas dalam min 5, tuil ditarik balik dan tidak ada cahaya atau ganjaran dihantar. Oleh itu, semasa pensampelan, tikus dibenarkan untuk secara berasingan mengaitkan setiap tuil dengan ganjaran yang sama (tuil C dengan kokain, tuil S dengan sakarin) sebelum membuat pilihan mereka. Semasa pilihan, setiap percubaan bermula dengan persembahan simultan kedua-dua tuas S dan C. Tikus terpaksa memilih salah satu daripada dua tuas. Semasa pilihan, penghantaran ganjaran ditandakan dengan penarikan balik kedua-dua tuil dan pencahayaan 40 dari cahaya kiu di atas tuil terpilih. Sekiranya tikus tidak bertindak balas pada tuil sama ada dalam min 5, kedua-dua tuil ditarik balik dan tiada cahaya atau ganjaran dihantar.
Pengambilalihan keutamaan tuil
Untuk menilai pemerolehan keutamaan sama ada tuil, haiwan naif, haiwan tidak terhad diuji selama 15 hari berturut-turut di bawah syarat ganjaran 3 yang diterangkan dalam teks utama (satu kumpulan tikus setiap keadaan). Di bawah setiap syarat ganjaran, keperluan tindak balas setiap ganjaran pada mulanya ditetapkan pada respons 1 (hari pertama 10) dan kemudian bertambah kepada respons 2 berturut-turut untuk mengelakkan pilihan tidak sengaja (hari-hari yang tinggal). Apabila keperluan tindak balas adalah 2, respons pada sama ada tuil menetapkan semula keperluan tindak balas pada tuas yang lain. Walau bagaimanapun, tindak balas tindak balas jarang berlaku.
Kesan kokain pada pergerakan
Setiap bilik pentadbiran diri juga dilengkapi dengan dua pasang sinar inframerah 2 cm di atas lantai grid (Imétronic, Perancis). Kedua-dua pasangan melintasi ruang pada paksi panjang dan dipisahkan dari satu sama lain oleh 16 cm, dan dari dinding kanan atau kiri oleh 12 cm. Penempatan ini membenarkan seseorang untuk mengira jumlah anjakan mendatar haiwan itu untuk pergi ke sana dan antara kedua-dua kaki panjang paksi panjang (lintasan sangkar).
Kesan dos kokain pada pilihan
Selepas penstabilan tingkah laku di bawah keadaan S + / C + (tiada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut), subkelompok tikus (N = 11) diuji dengan peningkatan dos kokain (0.25, 0.75 dan 1.5 mg). Setiap dos diperolehi dengan meningkatkan kepekatan ubat dan dihantar secara intravena ke atas 4 s. Semasa pengambilan diri kokain yang berterusan, selang antara suntikan spontan yang mencerminkan tempoh kesan kokain-meningkat secara tidak linear dengan dos unit yang tersedia. Dalam keadaan kita, selang antara suntikan adalah secara purata 4.3, 10.7 dan 17.4 min untuk 0.25, 0.75 dan 1.5 mg, masing-masing [61]. Oleh itu, untuk mengekalkan keadaan pilihan yang sama di seluruh dos (iaitu, kelewatan yang sama antara akhir kesan ubat dan pilihan seterusnya) dan untuk mengelakkan pengumpulan dadah, selang antara percubaan meningkat dengan dos: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) dan 23.1 (17.4 + 5.7) min untuk 0.25, 0.75 dan 1.5 mg. Setiap dos berkuat kuasa sekurang-kurangnya selama 5 hari berturut-turut. Tingkah laku rata-rata pada setiap dos dianggap stabil apabila tidak ada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut.
Anggaran penangguhan timbulnya kesan kokain
Walaupun laluan pentadbiran intravena membolehkan tindakan dadah yang cepat, namun terdapat kelewatan yang singkat dan tidak dapat dikompresikan antara respon dan permulaan kesan ubat. Kelewatan ini dianggarkan di sini dengan mengambil masa tindak balas tingkah laku pertama yang dapat dilihat pada kokain berikutan permulaan penghantaran ubat. Setiap tikus merespon kokain iv dengan cara yang sangat khas: ia melayang di sekeliling sangkar sementara memberus gigi dengan cepat dengan getarannya, kepala dan lehernya turun ke lantai (Ahmed, pemerhatian yang tidak diterbitkan). Pemerhatian ini dijalankan dalam subkumpulan tikus (N = 12) sebelum dan selepas ujian di bawah keadaan S + / C +. Pada kedua-dua keadaan, kelewatan minima kesan kokain adalah 6.2 ± 0.2 s.
Kesan penangguhan ganjaran sakarin pada pilihan
Selepas penstabilan tingkah laku di bawah keadaan S + / C + (tiada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut), subkelompok tikus (N = 11) diuji dengan peningkatan kelewatan antara tingkah laku dan penghantaran sacarin (0, 6, 12 dan 18 s) . Kelewatan 6 sepadan dengan kelewatan permulaan kesan kokain, seperti yang diukur melalui pemerhatian langsung (lihat di bawah). Setiap kelewatan berkuat kuasa sekurang-kurangnya selama 5 hari berturut-turut. Tingkah laku rata-rata pada setiap kelewatan dianggap stabil apabila tidak ada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut.
Kesan harga ganjaran atas pilihan
Selepas penstabilan tingkah laku di bawah keadaan S + / C + (tiada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut), subkelompok tikus (N = 10) diuji dengan kenaikan harga ganjaran atau keperluan tindak balas (2, 4 dan 8 berturut-turut berturut-turut). Setiap keperluan tindak balas diuji selama sekurang-kurangnya 5 hari berturut-turut. Pada setiap keperluan, respons pada sama ada tuil menetapkan semula keperluan tindak balas pada tuas yang lain. Tingkah laku rata-rata pada setiap harga dianggap stabil apabila tidak ada peningkatan atau penurunan trend ke atas 3 hari berturut-turut.
Induksi peningkatan pengambilan cocaine
Tikus (N = 11) mempunyai akses berpanjangan kepada pengambilan diri kokain (iaitu, 6 h setiap hari selama hari 18) sebelum dibenarkan memilih antara kokain dan sacarin. Akses setiap hari ke kokain adalah bergantung pada jadual masa yang ditetapkan-40s tetap, iaitu bilangan jawapan yang tetap (lihat di bawah) diperlukan untuk memperoleh satu dos unit dengan selang interval minimum 40s. Dosis kokain unit adalah 0.25 mg pada jam pertama dan 0.75 mg semasa jam 5 terakhir. Peningkatan dos kokain unit semasa jam 5 terakhir bertujuan untuk mempercepat dan memperbesar pengambilan kokain. Keperluan tindak balas pada mulanya ditetapkan pada respon / dosis 1 (hari pertama 14) dan kemudian bertambah menjadi tanggapan / dosis 2 (hari-hari yang tinggal). Sehari selepas pengambilan pengambilan kokain, tikus dibenarkan memilih antara kokain dan sakarin selama 10 berturut-turut pada prosedur pilihan percobaan diskrit yang diterangkan di atas (S + / C + condition).
Pilihan semasa keracunan kokain
Tikus (N = 10) pertama kali dilatih untuk mengendalikan jamur kokain 3 setiap hari selama minggu 1, di bawah jadual nisbah tetap tetulang, dengan waktu keluar dari 40 s. Keperluan tindak balas pada mulanya ditetapkan pada respon / dosis 1 (hari pertama 3) dan kemudian bertambah menjadi tanggapan / dosis 2 (hari-hari yang tinggal). Kemudian, tikus telah diuji di bawah prosedur pilihan percubaan diskret yang diubahsuai. Tempoh pensampelan prosedur asal digantikan oleh akses berterusan 1-h untuk tuil C sahaja di mana tikus boleh memperoleh kokain mengikut jadual 2 nisbah masa tetap 40. Kecuali itu, prosedur novel itu sama dengan yang asal (diterangkan dalam teks utama). Oleh itu, setiap hari, tikus berada di bawah pengaruh kokain (iaitu, cocaine-mabuk) sebelum membuat pilihan 8 mereka di antara tuil S dan tuil C (S + / C + keadaan).
Meta-analisis: kesan sukrosa, sakarin atau penggunaan kokain pada tahap dopamine striatal
Pencarian Medline dilakukan dengan menggunakan kata kunci berikut: tikus, kokain, sakarin, sukrosa, pentadbiran diri, dopamine, microdialysis, striatum, accumbens. Artikel yang diambil telah diperiksa dan disusun mengikut kandungan dan perkaitannya. Pada akhirnya, sejumlah kertas 18 [62] - [79] disimpan untuk analisis grafis. Dalam setiap kes, kesan sukrosa, sakarin atau penggunaan kokain pada paras dopamin ekstraselular di stratum ventral dianggarkan dari angka-angka.
Dadah
Kokain hidroklorida (Coopération Pharmaceutique Française, Perancis) dilarutkan dalam beg steril 250-ml atau 500-ml NaCl 0.9% dan disimpan pada suhu bilik (21 ± 2 ° C). Dos ubat dinyatakan sebagai berat garam. Natrium sakarin (Sigma-Aldrich, Perancis) dilarutkan dalam air paip pada suhu bilik (21 ± 2 ° C). Penyelesaian sakarin diperbaharui setiap hari.
Analisis data
Untuk kemudahan, tahap ketidakpedulian antara tuas S dan tuas C ditetapkan pada 0. Nilai di atas 0 menunjukkan pilihan untuk tuas S (iaitu, pemilihan tuas S> 50% percubaan pilihan yang selesai) sementara nilai di bawah 0 menunjukkan pilihan untuk tuas C (iaitu pemilihan tuas C> 50% percubaan pilihan yang telah selesai). Beberapa tikus terpaksa dikecualikan dari kajian kerana mereka gagal memperoleh tingkah laku operan (iaitu, 20 daripada 132 tikus yang 16 dalam keadaan S- / C + dan 4 dalam keadaan S + / C +). Secara khusus, tikus ini menyelesaikan kurang dari 50% daripada 8 ujian pilihan harian setelah 15 hari ujian, prestasi pilihan terlalu rendah untuk memungkinkan pengukuran pilihan mereka yang boleh dipercayai. Analisis statistik dijalankan menggunakan Statistica, versi 7.1 (Statsoft, Inc France).
Penghargaan
Kami mengucapkan terima kasih kepada Anne Fayoux dan Stephane Lelgouach untuk penjagaan haiwan, Pierre Gonzalez untuk bantuan teknikal, Marie-Hélène Bruyères untuk bantuan pentadbiran, Caroline Vouillac untuk bantuan logistik, Christian Darrack atas bantuannya dengan pengekstrakan data, Alain Labarriere untuk bantuan rumah, dan, akhirnya, Dr. Martine Cador untuk pengurusan makmal. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada Dr Steve Negus atas cadangannya untuk menguji pilihan kokain sebagai fungsi harga ganjaran, Dr Sallouha Aidoudi untuk komennya mengenai versi manuskrip dan ulasan penulis kritikan dan cadangan yang membina.
Sumbangan Pengarang
Menyedari dan merangka eksperimen: SA. Menjalankan eksperimen: ML FS LC. Menganalisis data: SA ML FS. Tulis kertas: SA. Lain-lain: Membantu dalam merekabentuk eksperimen: ML. Memberi komen kritikal dan menyediakan bahan untuk kertas: ML LC FS.
Rujukan
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Reseptor dan sel-sel untuk rasa mamalia. Alam 444: 288-94. Cari artikel ini dalam talian
2. Scott K. (2005) Pengiktirafan rasa: makanan untuk pemikiran. Neuron 48: 455-64. Cari artikel ini dalam talian
3. Steiner JE. (1979) Ekspresi muka manusia sebagai tindak balas terhadap rangsangan rasa dan bau. Adv Child Dev Behav 13: 257-95. Cari artikel ini dalam talian
4. Drewnowski A. (1997) Keutamaan rasa dan pengambilan makanan. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Cari artikel ini dalam talian
5. Berridge KC. (1996) Ganjaran makanan: substrat otak yang ingin dan suka. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Cari artikel ini dalam talian
6. Sclafani A. (2004) Penentu ganjaran makanan lisan dan postoral. Physiol Behav 81: 773-9. Cari artikel ini dalam talian
7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. Sweetness and power: tempat gula dalam sejarah moden; 274 ms.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Pemanasan makanan dunia. Obes Res 11: 1325–32. Cari artikel ini dalam talian
9. Pelchat ML. (2002) Daripada perhambaan manusia: keinginan makanan, obsesi, paksaan, dan ketagihan. Physiol Behav 76: 347-52. Cari artikel ini dalam talian
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kawalan pengambilan makanan di obes. Obes Res 4: 263S-270S. Cari artikel ini dalam talian
11. Berthoud HR. (2004) Minda versus metabolisme dalam mengawal pengambilan makanan dan keseimbangan tenaga. Physiol Behav 81: 781-93. Cari artikel ini dalam talian
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Sumbangan alam sekitar terhadap epidemik obesiti. Sains 280: 1371-4. Cari artikel ini dalam talian
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obesiti dalam perspektif biokultural. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Cari artikel ini dalam talian
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Pengambilan minuman manis dan berat badan gula: kajian sistematik. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Cari artikel ini dalam talian
15. Volkow ND, Bijak RA. (2005) Bagaimana penagihan dadah dapat membantu kita memahami obesiti? Nat Neurosci 8: 555-60. Cari artikel ini dalam talian
16. Kelley AE. (2004) Memori dan ketagihan: berkongsi litar neural dan mekanisme molekul. Neuron 44: 161-79. Cari artikel ini dalam talian
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Gula: aspek hedonik, neuroregulation, dan keseimbangan tenaga. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Cari artikel ini dalam talian
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Rangsangan sukrosa oral meningkatkan kena dopamin dalam tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31-7. Cari artikel ini dalam talian
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Rangsangan yang dikondisikan menurunkan dopamin ekstraselular dalam akusatif nukleus selepas perkembangan keengganan rasa yang dipelajari. Brain Res 551: 308-10. Cari artikel ini dalam talian
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Dadah yang disalahgunakan oleh manusia secara sengaja meningkatkan konsentrasi dopamine sinaptik dalam sistem mesolimbi tikus yang bebas bergerak. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-8. Cari artikel ini dalam talian
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Kesan nikotin pada nukleus accumbens dan kesamaan dengan ubat-ubatan yang ketagihan. Alam 382: 255-7. Cari artikel ini dalam talian
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiologi ketagihan. San Diego: akhbar akademik. 490 ms. Cari artikel ini dalam talian
23. Bijak RA. (2004) Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Cari artikel ini dalam talian
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Toleransi morfin dalam tikus yang dipilih secara genetik yang disebabkan oleh pengambilan saccharin secara kronik. Sains 221 871-3. Cari artikel ini dalam talian
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Tempoh ketersediaan sukrosa secara berbeza mengubah analgesia yang disebabkan oleh morfin pada tikus. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Cari artikel ini dalam talian
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Diet pemakanan berasaskan sukrosa meningkatkan kepekaan terhadap kesan penahan selera makan naloxone. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Cari artikel ini dalam talian
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Pendedahan terdahulu terhadap penyelesaian yang menyeronokkan dapat meningkatkan kesan naltrexone pada asupan makanan pada tikus. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Cari artikel ini dalam talian
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Bukti bahawa pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan menyebabkan pergantungan opioid endogen. Obes Res 10: 478-88. Cari artikel ini dalam talian
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Kesamaan antara obesiti dan ketagihan dadah seperti yang dinilai oleh pengimejan neurofunctional: kajian konsep. J Addict Dis 23: 39-53. Cari artikel ini dalam talian
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Rangsangan gastrik dalam subjek gemuk mengaktifkan hippocampus dan kawasan lain yang terlibat dalam litar ganjaran otak. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641-5. Cari artikel ini dalam talian
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Penguat nondrug serentak yang sedia ada menghalang pengambilalihan atau mengurangkan penyelenggaraan kelakuan kokain yang diperkuatkan. Psychopharmacology 97: 23-9. Cari artikel ini dalam talian
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv cocaine self-administration dalam tikus: kesan nondrug alternatif penguat pada pemerolehan. Psychopharmacology 110: 5-12. Cari artikel ini dalam talian
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Perkembangan skala rasional untuk menilai kemudaratan ubat penyalahgunaan yang mungkin berlaku. Lancet 369: 1047-1053. Cari artikel ini dalam talian
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Peralihan dari pengambilan dadah yang sederhana hingga berlebihan: perubahan titik set hedonik. Sains 282: 298-300. Cari artikel ini dalam talian
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Keterangan neurobiologi untuk allostasis hedonik yang dikaitkan dengan peningkatan penggunaan kokain. Nat Neurosci 5: 625-6. Cari artikel ini dalam talian
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Pencarian dadah menjadi kompulsif selepas pentadbiran diri kokain yang berpanjangan. Sains 305: 1017-9. Cari artikel ini dalam talian
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Permulaan cepat pengambilan dopamin pengambilan oleh kokain intravena. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Cari artikel ini dalam talian
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Analisis ekonomi tingkah laku etanol bersamaan dan air bertetulang bertindak dalam keadaan keutamaan yang berlainan. Klinik Alkohol Exp Res 24: 980-6. Cari artikel ini dalam talian
39. Herrnstein RJ. (1970) Mengenai undang-undang kesan. J Exp Behav dubur 13: 243-266. Cari artikel ini dalam talian
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Kesan peningkatan magnitud penguat alternatif pada pilihan ubat dalam prosedur pilihan percubaan diskrit. Psychopharmacology 105: 169-74. Cari artikel ini dalam talian
41. Negus SS. (2003) Penilaian pantas pilihan antara kokain dan makanan dalam kera rhesus: kesan manipulasi alam sekitar dan rawatan dengan d-amphetamine dan flupenthixol. Neuropsychopharmacology 28: 919-31. Cari artikel ini dalam talian
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Tingkah laku pilihan dalam monyet rhesus: kokain berbanding makanan. Sains 201: 534-5. Cari artikel ini dalam talian
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Kesan litium pada pilihan antara kokain dan makanan dalam monyet rhesus. Commun Psychopharmacol 3: 309-18. Cari artikel ini dalam talian
44. Redish AD. (2004) Ketagihan sebagai satu proses pengiraan yang hilang. Sains 306: 1944-7. Cari artikel ini dalam talian
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Peranan komputasi untuk dopamin dalam kawalan tingkah laku. Alam 431: 760-7. Cari artikel ini dalam talian
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Ketagihan. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Cari artikel ini dalam talian
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Mekanisme neural ketagihan: peranan pembelajaran dan memori yang berkaitan dengan ganjaran. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Cari artikel ini dalam talian
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Ketagihan dadah: tabiat buruk menambah. Alam 398: 567-70. Cari artikel ini dalam talian
49. Di Chiara G. (1999) Ketagihan dadah sebagai gangguan pembelajaran bersekutu yang bergantung kepada dopamine. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Cari artikel ini dalam talian
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Penggunaan harian terhad makanan yang sangat enak (coklat Pastikan (R)) mengubah ekspresi gen enkephalin striatal. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Cari artikel ini dalam talian
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Kesan seperti gula dalam ekspresi gen dalam bentuk ganjaran otak tikus. Brain Res Mol Brain Res 124: 134-42. Cari artikel ini dalam talian
52. Kelley AE, VP Bakshi, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Modulasi opioid hedonik rasa dalam striatum ventral. Physiol Behav 76: 365-77. Cari artikel ini dalam talian
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonic hot spot di otak. Pakar Neurologi 12: 500-11. Cari artikel ini dalam talian
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Model haiwan untuk menyiasat kesan anxiogenik kokain yang ditadbir sendiri. Psychopharmacology 103: 455-61. Cari artikel ini dalam talian
55. Koob GF. (1999) Tekanan, faktor kelahiran kortikotropin, dan ketagihan dadah. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Cari artikel ini dalam talian
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Kajian naluri ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Isyarat keperluan dalam komunikasi ibu bapa dan eksploitasi mereka oleh kucing yang biasa. Alam 397: 667-72. Cari artikel ini dalam talian
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Adaptasi dan pilihan semula jadi; 307 ms.
59. Collier G, Novell K. (1967) Saccharin sebagai pengganti gula. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Cari artikel ini dalam talian
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Saccharin sebagai pengganti gula semula. Selera 38: 155-60. Cari artikel ini dalam talian
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Peralihan kritikal dalam diri sendiri kokain: implikasi tingkah laku dan neurobiologi. Psychopharmacology 192: 337-46. Cari artikel ini dalam talian
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sucrose sham-feeding pada jadual abinge melepaskan accumbens dopamin semula dan menghilangkan tindak balas jerawat acetylcholine. Neurosci 139: 813-820. Cari artikel ini dalam talian
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Perbandingan perubahan dalam kepekatan dopamine ekstraselular dalam nukleus accumbens semasa pengambilan diri secara intravena kokain atau d-amphetamine. Behav Pharmacol 6: 311-322. Cari artikel ini dalam talian
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Kepekatan dopamin akumbal semasa pengendalian diri pengendali sukrosa atau sukrosa novel dengan larutan etanol. Alkohol 34: 361-371. Cari artikel ini dalam talian
65. Hajnal A. Komunikasi peribadi kepada Serge Ahmed Cari artikel ini secara dalam talian
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens mekanisme dopamin dalam pengambilan sukrosa. Brain Res 904: 76-84. Cari artikel ini dalam talian
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Akses berulang kepada sukrosa menambah perolehan dopamin dalam nukleus accumbens. Neuroreport 13: 2213-2216. Cari artikel ini dalam talian
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Sukrosa lisan meningkatkan kena dopamin dalam tikus. Jurnal Fisiologi Amerika. Fisiologi pengawalseliaan, integratif dan perbandingan 286: R31-R37. Cari artikel ini dalam talian
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Peningkatan sinergistik dalam nukleus menimbulkan kepekatan dopamine ekstraselular semasa pentadbiran sendiri kombinasi kokain / heroin (speedball) dalam tikus. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Cari artikel ini dalam talian
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Perbezaan dalam kepekatan dopamine ekstraselular dalam nukleus accumbens semasa tindak balas kokain-bergantung dan tindak balas kokain bebas dalam tikus. Psychopharmacology 133: 7-16. Cari artikel ini dalam talian
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Rangsangan yang dikondisikan menurunkan dopamin ekstraselular dalam akusatif nukleus selepas perkembangan keengganan rasa yang dipelajari. Brain Res 551: 308-310. Cari artikel ini dalam talian
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Lihat RE. (1995) Pelepasan seperti toleransi kepada kontaminen dan bukan konteks kokain yang disebabkan oleh dopamine ekstraselular di stratum ventral berikutan hari pengeluaran 7 dari rawatan kronik. Psychopharmacology 118: 338-346. Cari artikel ini dalam talian
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodialisis dopamin dalam nukleus akut tikus alkohol yang lebih suka (P) semasa jangkaan dan pengendalian diri etanol. Klinik Alkohol Exp Res 26: 318-325. Cari artikel ini dalam talian
74. Pettit HO, Hakim JB. (1991) Kesan dos pada tingkah laku kendiri diri kokain dan tahap dopamine dalam nukleus accumbens. Brain Res 539: 94-102. Cari artikel ini dalam talian
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Kokain intravena, morfin dan amphetamine lebih suka meningkatkan dopamin ekstraselular dalam "cangkang" berbanding dengan "teras" nukleus akusatif. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308. Cari artikel ini dalam talian
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Daily bingeing pada gula berulang kali mengeluarkan dopamine dalam shell accumbens nukleus. Neurosci 134: 737-744. Cari artikel ini dalam talian
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Tahap cecair extracellularar palung ventral dopamin, serotonin, gamma amino butyric dan glutamat semasa pengambilan diri kokain dalam tikus. Psychopharmacology 150: 391-398. Cari artikel ini dalam talian
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Pentadbiran diri alkohol lisan merangsang pembebasan dopamin dalam inti nukleus accumbens: penentu genetik dan motivasi. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Cari artikel ini dalam talian
79. Bijaksana RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Hakim JB. (1995) Fluktuasi dalam nukleus menimbulkan kepekatan dopamine semasa pengambilan diri kokain secara intravena pada tikus. Psychopharmacology 120: 10-20. Cari artikel ini dalam talian
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Hadiah ganjaran dan nukleus accumbens. Physiol Behav 89: 531-5. Cari artikel ini dalam talian
;