Kawalan Rendah ke atas Pengambilan Makanan Palatable dalam Tikus Dihubungkan dengan Kelakuan Habitual dan Kelemahan Kerentanan: Perbezaan Individu () 2013

. 2013; 8 (9): e74645.

Diterbitkan dalam talian 2013 Sep 10. doi:  10.1371 / journal.pone.0074645

PMCID: PMC3769238

Silvana Gaetani, Editor

Abstrak

Wabak obesiti di seluruh dunia menimbulkan ancaman yang besar dan membesar terhadap kesihatan awam. Walau bagaimanapun, mekanisme neurobehavioral yang berlebihan dan obesiti tidak difahami sepenuhnya. Adalah dicadangkan bahawa proses seperti ketagihan mungkin menggariskan bentuk obesiti tertentu, khususnya yang berkaitan dengan gangguan makan pesta. Untuk menyiasat peranan proses seperti ketagihan dalam obesiti, kami menyesuaikan model cocaine-seperti tingkah laku seperti tikus yang menanggapi makanan yang sangat enak. Di sini, kami menguji sama ada tikus bertindak balas untuk coklat sangat enak Pastikan akan datang untuk menunjukkan tiga kriteria kecenderungan seperti ketagihan, iaitu, motivasi tinggi, terus mencari walaupun tidak diperhatikan tidak ada dan kegigihan mencari walaupun akibat aversive. Kami juga menyiasat sama ada pendedahan kepada model pesta (diet yang terdiri daripada tempoh selera makanan terhad dan akses kepada makanan yang sangat enak), menggalakkan penampilan tingkah laku seperti ketagihan makanan. Data kami menunjukkan perbezaan individu yang besar dalam kawalan ke atas mencari dan mengambil makanan yang enak, tetapi tiada subkumpulan haiwan yang berbeza yang menunjukkan tingkah laku seperti ketagihan boleh dikenalpasti. Sebaliknya, kami mengamati pelbagai luas dari kawalan ke tahap yang sangat rendah ke atas pengambilan makanan yang enak. Walau bagaimanapun, pendedahan kepada model pesta tidak menjejaskan kawalan ke atas makanan mencari dan mengambil makanan palatable. Haiwan yang menunjukkan kawalan yang rendah terhadap pengambilan makanan yang enak (iaitu, tinggi pada tiga kriteria untuk tingkah laku seperti ketagihan) kurang peka kepada penurunan nilai ganjaran makanan dan lebih mudah untuk mengembalikan makanan yang disebabkan oleh reaksi yang dipadamkan, menunjukkan bahawa kawalan lebih sesuai pengambilan makanan dikaitkan dengan pengambilan makanan biasa dan kerentanan untuk berulang. Sebagai kesimpulan, kami membentangkan model haiwan untuk menilai kawalan ke atas mencari dan mengambil makanan. Oleh kerana kawalan yang dikurangkan ke atas pengambilan makanan adalah faktor utama dalam pembangunan obesiti, memahami perilaku dan perilaku sarafnya dapat memudahkan pengurusan wabak obesiti yang lebih baik.

Pengenalan

Obesiti adalah ancaman utama kepada kesihatan awam, kerana ia meningkatkan risiko diabetes, penyakit kardiovaskular dan kanser [,]. Kadar prevalens obesiti telah meningkat dengan peningkatan yang dijangka oleh 2030 65 juta dan 11 juta orang dewasa obes di Amerika Syarikat dan UK []. Kelaziman semasa obesiti (ditakrifkan sebagai indeks jisim badan> 30 kg / m2) adalah sekitar 33% di AS dan lebih daripada separuh negara anggota EU mempunyai tahap kegemukan> 20% [,]. Walaupun kelazimannya yang tinggi, masalah saraf dan perilaku obesiti adalah tidak dapat difahami sepenuhnya.

Telah dicadangkan bahawa beberapa bentuk pengambilan makanan yang berlebihan yang dikaitkan dengan obesiti diantarkan oleh proses seperti kecanduan [,,-]. Walaupun sejauh mana kecanduan makanan dapat menjelaskan wabak obesiti tertakluk kepada perdebatan sengit [,-]. Sebagai menyokong peranan proses seperti ketagihan dalam obesiti, terdapat pertindihan antara kriteria DSM-IV untuk pergantungan bahan dan kriteria yang dicadangkan untuk gangguan makan pesta [,,,] dan obesiti [,,]. Tambahan lagi, komorbiditi antara gangguan makan dan gangguan penyalahgunaan bahan mungkin setinggi 40% []. Dalam hal ini telah dicadangkan bahawa (lebih) makan dan penggunaan dadah bergantung kepada litar saraf yang sama []. Satu kemungkinan mekanisme neural berkongsi adalah pengurangan ketersediaan reseptor DXAMUM Dopamine dalam striatum yang terdapat dalam kedua-dua gangguan [-], suatu dapatan yang disahkan dalam model binatang makan secara kompulsif []. Persamaan lain termasuk corak aktiviti otak yang sama berikutan keinginan dan penindasan keinginan [-] dan terjadinya bersama dengan keperibadian impulsif atau Kekurangan Perhatian Hyperactivity Disorder [-].

Kami telah mendakwa bahawa model yang baru dibangunkan dari medan ketagihan dadah mungkin berguna untuk menyiasat konsep ketagihan makanan []. Dalam 2004, Deroche-Gamonet et al. membangunkan model untuk tingkah laku seperti kecanduan dalam tikus, berdasarkan kehilangan kawalan ke atas pengambilan kokain []. Dalam model ini, tikus sendiri ditadbir kokain setiap hari selama beberapa bulan. Haiwan-haiwan itu telah diuji untuk tiga parameter tingkah laku berdasarkan kriteria DSM-IV untuk ketergantungan bahan, iaitu 1) Kesulitan membatasi mencari semasa tidak tersedia. 2) Motivasi yang sangat tinggi untuk mencari dan mengambil dadah. 3) Sentiasa mencari dadah walaupun akibat yang menyakitkan. Telah dijumpai bahawa subkumpulan tikus (17,2%) menjaringkan dalam tertile atas untuk setiap kriteria, yang jauh lebih besar daripada yang dijangka secara kebetulan (iaitu, 3,6%). Di samping itu, haiwan yang menyerupai tingkah laku seperti kecanduan kelihatan lebih terdedah kepada pengembalian semula ubat pemadam yang dipadamkan, satu model untuk pengulangan semula penyalahgunaan dadah selepas detoksifikasi [].

Dalam kajian ini, kita menguji sama ada tingkah laku ketagihan yang diarahkan pada makanan boleh ditunjukkan dengan pendekatan yang sama seperti Deroche-Gamonet et al. Untuk memudahkan penampilan tingkah laku seperti kecanduan makanan, kami mendedahkan haiwan kepada model pesta-pesta yang terdiri daripada sekatan-sekatan pengasingan makanan dan akses kepada makanan yang enak. Mengamalkan model pemakanan yang terdiri daripada akses perantaraan kepada makanan enak [,] atau bersilih ganti (12h / 12h) akses ke sukrosa dan kekurangan makanan telah ditunjukkan untuk menjadi penggubal pesta [] dan aspek ketagihan tertentu seperti gejala pengeluaran [,] serta perubahan isyarat dopamin yang juga dilihat selepas pendedahan dadah berpanjangan [,].

Adalah dicadangkan bahawa pembangunan ketagihan dipermudahkan oleh suis dari kelakuan yang didorong oleh hasil, ke arah yang diarahkan oleh matlamat kepada struktur tingkah laku rangsangan-perilaku yang lazim,,]. Untuk menguji perilaku kelakuan lazim dalam model kecenderungan kecanduan makanan yang dicadangkan, kami juga menguji tindak balas terhadap makanan selepas penurunan nilai penguat makanan yang enak []. Lebih-lebih lagi, sejak tingkah laku seperti ketagihan dikaitkan dengan meningkatnya kerentanan untuk mengembalikan semula pengambilan dadah [], kami menganggap hipotesis bahawa haiwan yang kurang kawalan ke atas pengambilan makanan mereka akan lebih terdedah kepada isyarat dan pengambilan makanan yang disebabkan oleh makanan mencari selepas kepupusan.

Bahan dan Kaedah

Kenyataan Etika

Eksperimen telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Haiwan Universiti Utrecht dan telah dijalankan dalam perjanjian dengan undang-undang Belanda (Wet op de Dierproeven, 1996) dan peraturan Eropah (Garis Panduan 86 / 609 / EEC).

haiwan

Tikus Wistar jantan berusia 6 minggu (Charles River, Sulzfeld, Jerman) seberat 150-200 gram pada awal eksperimen ditempatkan secara individu di kandang Macrolon (L = 40 cm, W = 25 cm, H = 18 cm) dalam keadaan terkawal ( suhu 20–21 ° C, kelembapan relatif 55 ± 15%) dan di bawah kitaran cahaya-gelap 12 jam terbalik (lampu menyala pada jam 19.00). Chow dan air disediakan secara percuma. Semua eksperimen dilakukan semasa fasa gelap kitaran siang-malam.

Gambaran keseluruhan eksperimen

Dalam menyesuaikan model Deroche-Gamonet untuk kehilangan kawalan kokain yang mencari untuk mencari makanan yang enak, kami dapati dalam kajian perintis bahawa footshock elektrik yang ringan juga menindas semua pencarian makanan. Oleh itu, kami memilih untuk mengukur 'terus mencari walaupun hukuman' menggunakan penghapusan kuin makanan yang enak []. Percubaan percubaan ini membandingkan diet 4 (diterangkan di bawah) untuk potensi mereka untuk membangkitkan tingkah laku seperti kecanduan makanan. Dalam kes ini haiwan 24 (n = 6 setiap kumpulan) telah dilatih dan diuji pada tiga tingkah laku seperti yang diterangkan oleh []. Menariknya, apabila haiwan itu diuji untuk kriteria ketiga (penentangan terhadap kakisan elektrik yang ringan), penindasan penuh mencari coklat didapati, walaupun keamatan kejutan diturunkan kepada 0.35 mA. Tidak ada perbezaan dalam tindak balas di bawah paradigma kejutan yang ditemui di antara kumpulan diet yang berlainan (ANOVA p = 0.1146 F = 2.243 df = 23). Di samping itu, kami tidak melihat perbezaan yang signifikan dalam menjawab di bawah jadual nisbah progresif pengukuhan antara empat kumpulan diet (data tidak ditunjukkan). Walau bagaimanapun, kami telah melakukan trend ke arah peningkatan tingkah laku seperti ketagihan pada haiwan yang terdedah kepada model pesta ketika kami mengambil ketiga-tiga kriteria tersebut. Oleh kerana tapak kaki elektrik menindas semua pencarian ganjaran, kami memilih untuk mengukur kriteria ketahanan terhadap kesukaran dengan cara yang berbeza, iaitu dengan mendedahkan haiwan ke makanan yang enak dimakan dengan klinik 2 mM. Dalam eksperimen utama yang dijelaskan dalam kajian ini, kita membandingkan kumpulan yang terdedah kepada model pesta (n = 36) kepada kumpulan kawalan makan (n = 12). Untuk eksperimen ini, haiwan-haiwan itu telah pra-terlatih dalam tiga kriteria untuk minggu 5 diikuti dengan minggu 8 akses ke diet. Kami tidak melihat perbezaan di antara pesakit yang bertindak balas antara kumpulan pemakanan sebelum diet. Kami kemudiannya meneruskan latihan semula dan ujian ke atas tiga kriteria yang diikuti dengan sesi kepupasan 10 dan dua sesi pengembalian semula (cue dan coklat).

Diet

Empat diet berbeza digunakan dalam kajian ini, dan haiwan terdedah kepada diet masing-masing untuk minggu 8. Diet kawalan terdiri daripada ad libitum chow (SDS, 3.3 kcal / g, karbohidrat 77.0%, lemak 2.8%, protein 17.3%). Makanan akses terhad yang terdiri daripada ad libitum chow ditambah dengan akses 3h ke coklat EnsureTM (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, Amerika Syarikat), untuk 5 hari seminggu (dari 12.00-15.00h). Diet pilihan tinggi sukrosa tinggi terdiri daripada ad libitum chow digabungkan dengan ad libitum tepu lemak (Beef tallow (Ossewit / Blanc de Boeuf), Vandemoortele, Belgium, 9.1 kcal / g) dan larutan sucrose% 30 sukrosa dalam air paip, 1.2 kcal / ml). Diet padi yang terdiri daripada 4 hari 15.0-15.5g chow / hari bergantian dengan hari 3 libitum chow ditambah dengan ad libitum cookies Oreo (Nabisco, Hanover Timur, NJ, Amerika Syarikat, 4.7 kcal / g, karbohidrat 74%, lemak 21% , Protein 3%). Dalam kes ini kuki Oreo boleh didapati untuk 24h / hari selama tiga hari. 15g chow / hari berdasarkan kerja sebelumnya oleh Hagan et al. di mana haiwan terhad kepada 66% daripada ad-lib chow. Model ini adalah versi yang diubahsuai oleh Hagan et al. tanpa komponen tekanan model binge [,]. Ketuk air boleh didapati sepanjang masa, kecuali semasa ujian. Kajian perintis membandingkan semua empat diet. Haiwan diuji sebelum dan selepas minggu 8 akses ke diet. Eksperimen utama artikel ini membandingkan 8 minggu diet pesta untuk 8 minggu ad-lib chow. Kami meneruskan dengan diet pesta kerana data dari kesusasteraan, serta data perintis kami sendiri mencadangkan bahawa diet pesta seperti yang dijelaskan di atas kemungkinan besar akan menimbulkan kelakuan seperti kecanduan makanan [].

Radas

Tikus dilatih di ruang penyaman operasi (30.5 x 24.1 x 21.0 cm; Med Associates Inc, St. Albans, VT, Amerika Syarikat). Setiap ruang dilengkapi dengan dua tuas yang dapat ditarik (4.8 x 1.9 cm). Di atas setiap tuas terdapat lampu isyarat (lampu rangsangan ENV-221M untuk tikus, 28V, 100mA; Med Associates Inc) dan lampu rumah (lampu rumah ENV-215M untuk ruang tikus, 28 V, 100mA; Med Associates Inc) diletakkan di dinding bertentangan. Lantai ruang ditutup dengan grid logam dengan palang yang dipisahkan 1 cm. Ruang ditempatkan di bilik pelindung suara yang dilengkapi dengan kipas pengudaraan untuk meminimumkan kebisingan luaran. Chocolate Ensure dikirim ke wadah makanan, yang terletak di antara kedua tuas, melalui tiub nilon yang terpasang pada pam jarum suntik tunggal (PHM-100-3.33; Med Associates Inc) yang diletakkan di luar ruang. Ruang operasi dikendalikan oleh perisian MED-PC (versi IV) Sistem Kawalan & Pemerolehan Data.

Pengambilalihan coklat Pastikan pentadbiran diri

Haiwan dilatih untuk bertindak balas terhadap makanan seperti yang dijelaskan sebelum [,]. Tikus pertama menerima sesi latihan operan 10 yang berlangsung 1 h. Semasa sesi ini, dua tuas hadir, satu daripadanya telah ditetapkan sebagai aktif. Kedudukan tuas aktif dan tidak aktif adalah mengimbangi antara haiwan. Sesi bermula dengan memasukkan kedua-dua tuil dan pencahayaan cahaya rumah. Semasa sesi pertama, jadual tetulang tetap (FR) 1 tetulang digunakan, yang bermaksud bahawa setiap akhbar tuil aktif menghasilkan penghantaran 0.2 ml coklat Pastikan, penarikan kedua-dua tuil untuk 20 sec dan pencahayaan cahaya kiu di atas aktif tuil untuk 10 sec di mana lampu rumah dimatikan. Keperluan tindak balas telah ditingkatkan kepada jadual FR2 tetulang semasa sesi kedua dan ketiga. Dari sesi keempat dan seterusnya, jadual pengukuhan FR5 dikuatkuasakan.

Masa keluar bertindak balas

Prosedur masa dibuat berdasarkan [], walaupun tempoh sesi yang lebih pendek digunakan untuk mengelakkan kesan ketakutan pada tindak balas. Sesi terdiri daripada blok 5 10 min coklat Pastikan ketersediaan ditukar dengan blok 4 min 5 semasa coklat Pastikan tidak tersedia. Semasa blok ketersediaan, kehadiran respon-kontinjen ganjaran ditunjukkan kepada haiwan dengan pencahayaan cahaya rumah. Prosedur pentadbiran diri semasa blok ketersediaan adalah sama seperti yang dijelaskan di atas, iaitu, jadual penguat FR5 digunakan. Semasa blok tidak ada lampu rumah tidak aktif dan respons pada kedua-dua tuas tidak mempunyai akibat yang dijadualkan. Menjawab menjadi lebih berubah-ubah semasa blok terakhir dalam sesi, mungkin akibat kenyang. Oleh itu, kami menggunakan jumlah jawapan yang dibuat semasa blok tidak tersedia min 5 pertama sebagai parameter kritikal, kerana blok ini diapit oleh dua blok ketersediaan di mana haiwan sentiasa memperoleh jumlah maksimum ganjaran dalam masa yang tersedia. Haiwan yang menerima sesi 10 sebelum sesi diet dan 15 selepas diet. Jumlah maklum balas semasa blok tidak tersedia pertama sesi 4 terakhir digunakan sebagai skor masa keluar haiwan.

Jadual nisbah progresif tetulang

Di bawah jadual nisbah progresif tetulang, haiwan terpaksa memenuhi keperluan tindak balas pada tuas aktif yang semakin meningkat selepas setiap coklat yang diperoleh Memastikan hadiah (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, dll)]). Sesi bermula dengan pencahayaan cahaya rumah (memberi isyarat imbalan) dan penyisipan kedua-dua tuas yang aktif dan tidak aktif. Memenuhi keperluan tindak balas pada tuil aktif menyebabkan penarikan kedua-dua tuil, pencahayaan cahaya kiu di atas tuas aktif untuk 10 sec dan penghantaran 0.2 ml Coklat Pastikan. Selepas masa tamat 20, kitaran baru bermula. Sesi berakhir apabila haiwan gagal mendapatkan hadiah dalam min 60. Haiwan menerima sesi PR 4 sebelum dan sesi PR 4 selepas diet. Dalam kedua-dua kes, purata tindak balas tuas aktif sepanjang sesi 4 digunakan sebagai skor PR haiwan.

Dihukum membalas

Prosedur ini disesuaikan daripada Deroche-Gamonet et al. (2004). Semasa prosedur ini, haiwan-haiwan itu telah diuji di bilik pengendali pengendali yang berbeza daripada yang digunakan semasa sesi latihan, masa dan PR. Sesi bermula dengan pencahayaan cahaya rumah dan pembentangan kedua-dua tuil. Semasa sesi ini, haiwan menanggapi di bawah jadual FR5 tetulang, di mana setiap akhbar 1st menghasilkan penyampaian nada dan setiap 4th dan 5th Tekan tuas menyebabkan pembentangan kejutan kaki elektrik (0.35mA, 2sec), ditadbir melalui lantai grid. Setiap 5th Tekan tuas menghasilkan penghantaran 0.2 ml coklat Ensure. Nada dimatikan selepas 4th tekan tuil atau apabila haiwan gagal membuat respons 4 dalam minit 1, dalam hal ini kitaran FR5 baru bermula. Ukuran hasil ialah jumlah tuil yang menekan bahawa haiwan dibuat semasa sesi sebagai peratusan garis dasar yang bertindak balas (purata sesi 4 FR5 hari sebelumnya). Kami menilai tindak balas di bawah paradigma ini dalam kajian perintis (diterangkan di atas), di mana tapak kaki elektrik hampir sepenuhnya ditindas menanggapi makanan di semua haiwan.

Penghinaan kuinin

Haiwan diberi akses percuma sama ada coklat yang tidak dicemari atau dicabul (menggunakan 2 mM kina; Sigma, Belanda) Pastikan di kandang rumah selama 30 minit pada hari yang berbeza. Percubaan percubaan menunjukkan bahawa kepekatan 2 mM kina menghasilkan kebolehubahan individu yang besar, sementara kepekatan yang lebih tinggi menekan pengambilan pada hampir semua haiwan, dan kepekatan yang lebih rendah mempunyai kesan yang sangat sedikit terhadap pengambilan coklat Memastikan pengambilan. Nisbah penekanan dihitung sebagai berikut: ((penggunaan tidak berzina - penggunaan berzina) / penggunaan tidak berzina) * 100, sehingga nisbah penekanan 100 terdiri penekanan penuh pengambilan, dan nisbah 0 berarti tidak ada penekanan sama sekali .

Penurunan nilai ganjaran

Haiwan diberikan 2 h akses percuma ke coklat Pastikan di kandang rumah sebaik sebelum sesi operan min 20, di mana lampu rumah diterangi dan kedua-dua tuas hadir sepanjang sesi. Kedua-dua tindak balas tuas yang aktif dan tidak aktif adalah tanpa akibat yang dijadualkan. Skor penurunan nilai dikira sebagai jumlah tekanan tuil aktif yang dibuat oleh haiwan selepas penurunan nilai. Hasilnya dibandingkan dengan jumlah menekan tuil semasa sesi 20 yang tidak berseluar sederhana FR5 sehari sebelumnya.

Kepupusan dan pengembalian semula

Haiwan menerima sesi 12 harian 1 h, yang mana menekan tuil tanpa akibat yang dijadualkan. Lampu rumah (yang diberi penerangan ganjaran sebelumnya) telah dihidupkan sepanjang sesi. Pada hari 13, reinstatement berasaskan teruk telah diuji seperti berikut. Sesi bermula dengan pencahayaan cahaya kiu di atas tuas aktif untuk 10 sec. Semasa sesi ini, memenuhi keperluan FR5 pada tuil aktif menyebabkan penarikan balik kedua-dua tuil dan pencahayaan cahaya kiu untuk 10 sec, tetapi tiada hadiah dihantar. Haiwan menerima sesi kepupusan biasa pada hari 14 dan 15. Pada hari 16, pengambilan semula berasaskan coklat telah diuji. Sesi bermula dengan penghantaran 0.6 ml coklat Ensure. Tekan tuil semasa sesi ini adalah tanpa akibat yang dijadualkan.

Analisis data

Berdasarkan tiga kriteria, 'skor ketagihan' dikira menurut Belin et al. []. Normalisasi dilakukan dengan mengurangkan min semua haiwan dari setiap haiwan dan dibahagikan dengan sisihan piawai keseluruhan kumpulan. Ini menghasilkan skor kriteria dengan purata 0 dan sisihan piawai 1 untuk setiap kriteria. Skor ketagihan kemudian dikira sebagai jumlah tiga skor yang dinormalisasi. Kami juga mengkategorikan haiwan mengikut Deroche-Gamonet et al., Yang bermaksud bahawa kita menghitung bilangan kriteria yang dicetak haiwan antara 66th dan 99th persentil pengedaran []. Kedua-dua kumpulan diet dibandingkan dengan satu sama lain menggunakan ujian t-Pelajar. Kelompok kriteria dibandingkan menggunakan ANOVA sehala diikuti oleh ujian pasca-hoc perbandingan pelbagai Turki, di mana sesuai. Set data mentah boleh didapati atas permintaan.

Hasil

Satu kohort haiwan (n = 48) telah diuji untuk tiga kriteria kelakuan seperti kecanduan. Untuk mencetuskan perkembangan makanan yang tidak terkawal, subkumpulan (n = 36) terdedah kepada model pesta. Tidak terdapat perbezaan yang ketara pada mana-mana tiga kriteria individu di antara kawalan dan haiwan pesta yang diperhatikan (masa keluar bertindak balas (TO): p = 0.6 t = 0.53 df = 46; nisbah progresif (PR): p = 0.9 t = 0.1128 df = 46 ; quinine: p = 0.3 t = 1.048 df = 46) (Rajah 1A-C). Model pesta ini, bagaimanapun, menghasilkan peningkatan berat badan yang signifikan (p <0.0001 t = 6.105 df = 46) (Rajah 1D). Seterusnya, kami membahagikan semua haiwan ke dalam subkumpulan 4 berdasarkan jumlah kriteria yang mereka hasilkan antara 66th dan 99th persentil, menurut Deroche-Gamonet et al. (2004). Dalam kes kami, subkumpulan 3-critt tidak lebih besar daripada yang diharapkan oleh peluang (iaitu, 3,6%) (Rajah 2). Ini berlaku untuk kedua-dua kumpulan pesta (Rajah 2A) serta keseluruhan kohort (Rajah 2B). Subkumpulan kriteria berbeza antara satu sama lain pada setiap kriteria (ANOVA KE: p <0.0001 F = 11.42 df = 47; PR: p <0.0001 F = 9,850 df = 47; kina: p = 0.0006 F = 6.932 df = 47) (Rajah 3A-C). Dalam kumpulan pesta ini kami menilai jika penurunan kawalan meramalkan kenaikan berat badan semasa diet, yang tidak berlaku (Rajah 3D).

Rajah 1 

Kesan diet pesta terhadap tindak balas pengendali dan peningkatan berat badan.
Rajah 2 

Pengagihan kumpulan kriteria yang berbeza.
Rajah 3 

Perbezaan dalam operan bertindak balas antara subkumpulan kriteria.

Yang penting, perbezaan di antara kumpulan kriteria tidak disebabkan oleh variasi dalam keperluan kenyang atau tenaga kerana semua kumpulan menggunakan jumlah coklat yang sama semasa sesi 70 min FR5 (ANOVA p = 0.3 F = 1.266 df = 47)Rajah 4A) atau apabila diberi 2h akses libitum iklan kepada coklat Pastikan (ANOVA p = 0.4 F = 0.9651 df = 47) (Rajah 4B). Kami juga mengira skor ketagihan mengikut []. Ini menghasilkan pelbagai markah (Rajah 5).

Rajah 4 

Penggunaan coklat.
Rajah 5 

Julat skor kecanduan dibahagikan dengan kumpulan kriteria.

Telah dicadangkan bahawa pembentukan tabiat-tindak balas tindak balas tindak balas yang menyimpang dari dadah, merupakan langkah penting dalam perkembangan tingkah laku ketagihan [,]. Untuk menilai sama ada tingkah laku yang diungkapkan oleh haiwan adalah tujuan yang diarahkan atau kebiasaan, kita menurunkan nilai coklat. Pastikan ganjaran dengan memberi haiwan 2 h akses percuma di kandang rumah mereka sebelum sesi penguji min operator 20 di mana tuil menekan di mana tidak diperkuat . Haiwan yang dibuat pada purata 63% kurang respons apabila coklat diturunkan berbanding sesi min 20 di mana tuil menekan di mana diperkuat dan coklat tidak menurunkan nilai (perbezaannya adalah 104.0, 95% ci = 92.06 ke 115.9)Rajah 6A). Tekan tuala dibuat selepas penurunan nilai yang dikaitkan dengan skor ketagihan (r2= 0.2, p <0.001) (Rajah 6B). Tiada perbezaan di antara kumpulan pesta dan kawalan yang diperhatikan (data tidak ditunjukkan).

Rajah 6 

Kesan penurunan nilai yang disebabkan oleh kepuasan terhadap tindak balas kepupusan.

Seterusnya, kami menilai jika haiwan yang berkurang kawalan ke atas makan lebih cenderung untuk mengembalikan reaksi yang telah dipadamkan. Kami mengukur jenis pengembalian 2. Berbanding dengan menanggapi semasa kepupusan (Rajah 7A), penyampaian tindak balas kontinjen dari coklat. Tanda-tanda yang berkaitan dengan penganugerahan (p = 0.0035 t = 3.077 df = 47) pengembalian balas terhadap keseluruhan kohort, tetapi tidak ada perbezaan di antara kumpulan kriteria (ANOVA p = 0.865 F = 0.2442 df = 47) (Rajah 7B). Semasa coklat Memastikan pemulihan, kami memerhatikan pemulihan yang ketara (p <0.0001 t = 12.35 df = 47) dan perbezaan yang signifikan dalam pemulihan antara kumpulan, dengan kumpulan 2 kriteria menunjukkan tahap tindak balas yang lebih tinggi daripada haiwan kriteria 0 dan 1 (ANOVA p = 0.01 F = 4.225 df = 47) (Rajah 7C).

Rajah 7 

Kecenderungan untuk mengembalikan semula setiap kumpulan kriteria.

Perbincangan

Dalam kajian ini, kami menyesuaikan model haiwan seperti tingkah laku kecanduan untuk kokain untuk menilai berlakunya tingkah laku ketagihan yang diarahkan pada makanan yang enak. Untuk memudahkan perkembangan makanan yang tidak terkawal, subkumpulan haiwan (n = 36) terdedah kepada model jenis binge yang mengandungi 4 hari 66% dari ad libitum chow berselang dengan akses harian 3 ke ad libitum chow dalam kombinasi dengan Oreo Cookies. Selepas ujian untuk ketiga-tiga kriteria kehilangan kawalan, kami juga mengukur tindak balas selepas penurunan nilai dan kecenderungan untuk mengembalikan reaksi yang dipadamkan yang disebabkan oleh persembahan kontingen-kontinjen petunjuk yang berkaitan dengan ganjaran makanan atau coklat Pastikan ganjaran itu sendiri.

Model pesta tidak menjejaskan kawalan terhadap pencarian makanan

Kami tidak melihat kesan model pesta pada mana-mana pada tiga kriteria untuk tingkah laku seperti ketagihan (Angka 1 and Dan 2) .2). Walau bagaimanapun, kami melihat peningkatan berat badan selepas pendedahan kepada model pesta. Makanan semasa ini berdasarkan kajian oleh Hagan et al., Yang menunjukkan peningkatan pesta makanan ternak yang telah terdedah kepada diet setanding walaupun mereka telah ditarik dari diet ini untuk hari-hari 30 []. Berbeza dengan Hagan et al., Kami menggunakan tikus jantan. Oleh itu, kita tidak boleh mengecualikan bahawa kita mungkin mendapat kesan lebih jelas dari diet pesta yang kita gunakan tikus betina. Sesungguhnya, BED lebih lazim di dalam wanita manusia maka pada lelaki []. Sebaliknya, ia telah berulang kali menunjukkan bahawa, memandangkan keadaan yang betul, kedua-dua tikus jantan dan betina akan puas pada makanan yang enak [-]. Satu lagi model pesta lazim yang digunakan, yang menimbulkan rasa bingung pada kedua-dua jantina tikus, menggunakan selang 12h / 12h penghapusan makanan digabungkan dengan akses kepada penyelesaian sukrosa% 10 [,]. Penyelidikan sebelum ini juga menunjukkan bahawa akses berterusan kepada diet sukrosa tinggi lemak tinggi meningkatkan tindak balas di bawah jadual PR dan bertindak balas di bawah jadual PR sebelum akses kepada diet berkorelasi positif dengan penyimpanan lemak perut selepas 4weeks akses kepada tinggi lemak tinggi- gula dalam tikus lelaki []. Oleh itu, pendedahan kepada beberapa jenis diet obesogenik boleh membawa kepada rasa bingung dan meningkatkan motivasi untuk makanan. Walau bagaimanapun, data kami menunjukkan bahawa pendedahan yang berpanjangan kepada diet pesta sendiri tidak mencukupi untuk membangkitkan tingkah laku seperti kecanduan yang jelas.

Tiada bukti untuk 'ketagihan makanan', tetapi kebolehubahan individu yang tinggi dalam mengawal pengambilan makanan yang enak

Bertentangan dengan apa yang telah dijumpai untuk kokain, subkelompok tikus yang dilakukan di tertile atas untuk ketiga-tiga kriteria itu tidak lebih besar dari yang diharapkan oleh peluang (3,6%). Oleh itu, adalah munasabah untuk membuat kesimpulan bahawa tiada tanda-tanda kecenderungan seperti kecanduan yang diarahkan pada coklat Pastikan dibangunkan dalam kajian kami. Walaupun dalam ketiadaan 'subkumpulan kecanduan' seperti itu, pelbagai kawalan terhadap pencarian makanan yang diperhatikan dalam kajian ini sangat relevan. Iaitu, mengurangkan kawalan ke atas pengambilan makanan pada manusia, walaupun dalam ketiadaan tingkah laku seperti ketagihan yang jelas, boleh menyebabkan makan berlebihan yang berlebihan dan berpanjangan menyebabkan obesiti pada sesetengah individu. Dalam kajian ini, penurunan kawalan ke atas pengambilan makanan yang enak tidak meramalkan kenaikan berat badan, yang mungkin disebabkan oleh tikus (berbanding dengan manusia) tidak cuba untuk mencegah kenaikan berat badan. Oleh itu, mekanisme neural di sebalik kontinum ini terhadap kawalan ke atas mencari dan mengambil makanan adalah penting untuk disiasat dan model semasa kami menyediakan alat tingkah laku untuk melakukannya.

Haiwan menunjukkan kawalan yang dikurangkan ke atas pengambilan makanan kurang sensitif terhadap penurunan nilai ganjaran

Kami melihat penurunan yang ketara dalam tindak balas selepas penurunan nilai pada peringkat kumpulan (Rajah 6a). Menariknya, ada perbezaan individu yang besar mengenai kesan penurunan nilai, yang dikaitkan dengan skor ketagihan (Rajah 6b). Adalah dicadangkan bahawa pembangunan ketagihan dilakukan dengan beralih dari matlamat yang diarahkan oleh perilaku yang didorong oleh hasil ke arah tingkah laku yang didorong rangsangan biasa []. Yang terdahulu dianggap dimediasi oleh bahagian ventral dan medial striatum, sedangkan yang terakhir bergantung pada striatum dorsolateral []. Sesungguhnya, ia telah berulang kali menunjukkan bahawa kokain diri yang berpanjangan merekrut mekanisme dorsolateral striatal yang mendasari dadah mencari [-] dan lesi atau penyahaktifan striat dorsolateral mengurangkan kelakuan biasa [-]. Oleh kerana haiwan yang menunjukkan kurang kawalan ke atas pengambilan makanan menunjukkan kelakuan yang lebih biasa, penemuan ini menunjukkan bahawa pengurangan kawalan ke atas pengambilan makanan dikaitkan dengan penglibatan strok dorsolateral yang lebih besar dalam mengawal makan.

Haiwan kawalan rendah lebih cenderung untuk mengembalikan semula makanan yang dipadamkan

Ciri ketagihan ketagihan adalah risiko tinggi berulang [,]. Ini boleh disiasat dengan menggunakan model haiwan yang mengkaji kecenderungan haiwan untuk mengembalikan semula ubat mencari selepas penghancuran tindak balas koper. Mencari ubat boleh dikembalikan menggunakan isyarat yang berkaitan dengan ubat, jumlah ubat kecil 'priming' atau tekanan []. Untuk menilai sama ada haiwan yang kurang kawalan ke atas pencarian makanan mereka lebih cenderung untuk mengembalikan semula makanan yang dipadamkan, kami menguji haiwan untuk kedua-dua pengembalian terindah dan ganjaran. Seperti yang dilihat di dalam Rajah 7C, hanya menyebarkan haiwan dengan ganjaran coklat berasaskan perbezaan ketara dalam pengembalian semula antara kumpulan kritikal 4. Dalam kes ini kriteria haiwan 2 bertindak balas dengan lebih banyak semasa pengembalian semula. Kemungkinan besar haiwan kriteria 3 juga lebih cenderung untuk mengembalikan, tetapi ini sukar untuk menunjukkan secara statistik kerana bilangan kecil haiwan dalam kumpulan ini.

Sebagai kesimpulan, kami membentangkan model yang boleh digunakan untuk mengukur perubahan kawalan terhadap tingkah laku makan. Model ini menghasilkan kelakuan berkelip dari sangat tinggi hingga ke tahap rendah, yang melampau yang mungkin disebut ketagihan makanan, tetapi sekurang-kurangnya dalam eksperimen semasa, tidak ada sempadan yang jelas antara haiwan 'ketagih' dan 'tidak ketagih' dapat ditarik , atau subkelompok haiwan yang berpotensi diklasifikasikan sebagai menunjukkan kelakuan seperti kecanduan yang lebih besar daripada yang diharapkan secara kebetulan. Di sisi lain, kami mendapati bahawa kawalan yang rendah terhadap pengambilan makanan dikaitkan dengan kecenderungan yang tinggi dari kambuh yang disebabkan oleh makanan yang enak dan meningkatnya kebiasaan bertindak balas terhadap coklat, yang menunjukkan bahawa perubahan tingkah laku yang berkaitan dengan tingkah laku ketagihan dapat dilihat pada haiwan dengan kawalan yang rendah pengambilan makanan. Oleh itu, model itu menyediakan alat yang berharga untuk mengkaji kawalan ke atas makanan dan bahagian bawah sarafnya. Ini sangat relevan apabila kita menganggap bahawa kawalan yang berkurang terhadap makan, walaupun tanpa klasifikasi ketat ketagihan makanan, boleh menyebabkan masalah kesihatan yang teruk.

Penyata Pembiayaan

Disokong oleh Yayasan NeuroFAST (neurobiologi terintegrasi pengambilan makanan, ketagihan dan stres). NeuroFAST dibiayai oleh Program Rangka Kerja Ketujuh Kesatuan Eropah (FP7 / 2007-2013) di bawah perjanjian geran n ° 245009. Para pendanaan tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data dan analisis, keputusan untuk menerbitkan, atau penyediaan manuskrip.

Rujukan

1. Kral JG, RA Kava, PM Catalano, Moore BJ (2012) Obesiti yang teruk: Epidemi yang Diabaikan. Obes Fakta 5: 254-269.10.1159/000338566 PubMed: 22647306 [PubMed]
2. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M (2011) Beban kesihatan dan ekonomi trend obesiti di Amerika Syarikat dan UK. Lancet 378: 815-825.10.1016/S0140-6736(11)60814-3 PubMed: 21872750 [PubMed]
3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR (2010) Kelaziman dan trend obesiti di kalangan orang dewasa AS, 1999-2008. JAMA 303: 235-241.10.1001 / jama.2009.2014 PubMed: 20071471 [PubMed]
4. Fry J, Finley W (2005) Lazimnya dan kos obesiti di EU. Proc Nutr Soc 64: 359-362.10.1079 / PNS2005443 PubMed: 16048669 [PubMed]
5. Davis CA, Curtis C, Levitan RD, Carter JC, Kaplan AS et al. (2011) Bukti bahawa "ketagihan makanan" adalah fenotip obesiti yang sah. Selera 57: 711-717.10.1016 / j.appet.2011.08.017 PubMed: 21907742 [PubMed]
6. Volkow ND, Wang G-JJ, Tomasi D, Baler RD (2012) Obesiti dan ketagihan: pertindihan neurobiologi. Obes Rev, 14: 2-18.10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x PubMed: 23016694 PubMed: 23016694 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
7. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R (2011) Ganjaran Makanan dan Dadah: Litar Bertindan dalam Obesiti dan Ketagihan Manusia. Curr Top Behav Neurosci, 11: 1-24.10.1007 / 7854_2011_169 PubMed: 22016109 PubMed: 22016109 [PubMed]
8. Gearhardt AN, White MA, Masheb RM, Morgan PT, Crosby RD et al. (2012) Pemeriksaan ketagihan makanan membina pesakit obes dengan gangguan makan pesta. Int J Eat Disord 45: 657-663.10.1002 / makan.20957 PubMed: 22684991 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
9. Avena NM, Gold MS (2011) Makanan dan ketagihan - gula, lemak dan makan hedonik. Ketagihan 106: 1214–1215.10.1111 / j.1360-0443.2011.03373.x PubMed: 21635590 [PubMed]
10. Avena NM, Gearhardt AN, Emas MS, Wang G-JJ, Potenza MN (2012) Mengeluarkan bayi dengan air mandi selepas bilas ringkas? Kelemahan potensi untuk menolak penagihan makanan berdasarkan data terhad. Nat Rev Neurosci 13: 514.10.1038 / nrn3212-c1 PubMed: 22714023 [PubMed]
11. Avena NM (2011) Editorial [topik hangat: makanan dan ketagihan: implikasi dan kaitan dengan gangguan makan dan obesiti (editor tetamu: nicole m Avena)]. Curr Drugs Abuse Rev 4: 131-132.10.2174/1874473711104030131 [PubMed]
12. Blundell JE, Finlayson G (2011) Ketagihan makanan tidak membantu: komponen hedonik - keinginan tersirat - penting. Ketagihan 106: 1216–1218.10.1111 / j.1360-0443.2011.03413.x PubMed: 21635592 [PubMed]
13. Ziauddeen H, Fletcher PC (2012) Adakah ketagihan makanan adalah konsep yang sah dan berguna? Obes Rev, 14: 19-28.10.1111 / j.1467-789X.2012.01046.x PubMed: 23057499 PubMed: 23057499 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
14. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC (2012). Obesiti dan otak: betapa meyakinkan adalah model ketagihan? Nat Rev Neurosci 13 (4): 279-86.10.1038 / nrn3212 [PubMed]
15. de Jong H, Vanderschuren LJMJ, Adan RAH (2012) Ke Arah Model Haiwan Ketagihan Makanan. Obes Fakta 5: 180-195.10.1159/000338292 PubMed: 22647301 [PubMed]
16. Davis CA, Carter JC (2009) Berlebihan kompulsif sebagai gangguan ketagihan. Kajian teori dan bukti. Selera 53: 1-8.10.1016 / j.appet.2009.05.018 PubMed: 19500625 [PubMed]
17. Masalah Volkow ND, O'Brien CP (2007) untuk DSM-V: harus obesiti dimasukkan sebagai gangguan otak? AMJPsychiatry 164: 708-710.10.1176 / appi.ajp.164.5.708 PubMed: 17475727 [PubMed]
18. Conason AH, Brunstein Klomek A, Sher L (2006) Menyedari penyalahgunaan alkohol dan dadah pada pesakit dengan gangguan makan. QJM 99: 335-339.10.1093 / qjmed / hcl030 PubMed: 16497847 [PubMed]
19. Hoebel BG (1985) Otak neurotransmiter dalam ganjaran makanan dan dadah. Am J Clin Nutr 42: 1133-1150 PubMed: 2865893 [PubMed]
20. Wang G-JJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Kesamaan antara obesiti dan ketagihan dadah seperti yang dinilai oleh pengimejan neurofunctional: kajian konsep. J Addict Dis 23: 39-53.10.1300/J069v23n03_04 PubMed: 15256343 [PubMed]
21. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM Kecil (2008) Hubungan antara obesiti dan tindak balas striatal yang tumpul terhadap makanan dimodelkan oleh alel TaqIA A1. Sains 322: 449-452.10.1126 / science.1161550 PubMed: 18927395 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Thanos PK, Logan J et al. (2002) Reseptor DA D2 otak meramalkan kesan menguatkan perangsang pada manusia: kajian replikasi. Sinaps 46: 79-82.10.1002 / syn.10137 PubMed: 12211085 [PubMed]
23. Volkow ND, Chang L, Wang G-JJ, Fowler JS, Ding YS et al. (2001) Tahap rendah reseptor Dopamine D2 otak dalam penyalahgunaan methamphetamine: bersekutu dengan metabolisme dalam korteks orbitofrontal. AMJPsychiatry 158: 2015-2021 PubMed: 11729018 [PubMed]
24. Fetissov SO, Meguid MM (2009) Mengenai dopamin, reseptor D2, dan polimorfisme Taq1A dalam obesiti dan anoreksia. Pemakanan 25: 132-133.10.1016 / j.nut.2008.12.001 PubMed: 19150712 [PubMed]
25. PM Johnson, Kenny PJ (2010) Reseptor Dopamine D2 dalam disiflet ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat Neurosci 13: 635-641.10.1038 / nn.2519 PubMed: 20348917 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
26. CD kilat, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL et al. (2001) Aktiviti saraf yang berkaitan dengan keinginan ubat dalam ketagihan kokain. Arch Psychiatry Gen 58: 334-341.10.1001 / archpsyc.58.4.334 PubMed: 11296093 [PubMed]
27. Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W et al. (2010) Laluan Prefrontal-striatal mendasari peraturan kognitif keinginan. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14811-14816.10.1073 / pnas.1007779107 PubMed: 20679212 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
28. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Imej keinginan: pengaktifan makanan-makanan semasa fMRI. NeuroImage 23: 1486-1493.10.1016 / j.neuroimage.2004.08.023 PubMed: 15589112 [PubMed]
29. Rolls ET, McCabe C (2007) Perwakilan otak afektif yang diperkuatkan coklat dalam cravers vs. non-cravers. Eur J Neurosci 26: 1067-1076.10.1111 / j.1460-9568.2007.05724.x PubMed: 17714197 [PubMed]
30. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR et al. (2011) Neural menghubungkan ketagihan makanan. Arch Psychiatry Gen 68: 808-816.10.1001 / archgenpsychiatry.2011.32 PubMed: 21464344 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
31. Jentsch JD (2008) Impulsivity dalam Model Haiwan untuk Gangguan Penyalahgunaan Dadah. Drug Discov Today Dis Model 5: 247-250.10.1016 / j.ddmod.2009.03.011 PubMed: 20037668 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
32. Nederkoorn C, Smulders FTY, Havermans RC, Roefs A, Jansen A (2006) Impulsivity pada wanita gemuk. Selera 47: 253-256.10.1016 / j.appet.2006.05.008 PubMed: 16782231 [PubMed]
33. Zhang M, Kelley AE (2002) Pengambilan sacarinarin, garam, dan penyelesaian etanol ditingkatkan dengan penyerapan agonis mu opioid ke dalam accumbens nukleus. Psychopharmacology (Berl) 159: 415-423.10.1007 / s00213-001-0932-y [PubMed]
34. Mitchell SH (1999) Langkah impulsif dalam perokok rokok dan bukan perokok. Psychopharmacology (Berl) 146: 455-464.10.1007 / PL00005491 PubMed: 10550496 [PubMed]
35. Braet C, Claus L, Verbeken S, van Vlierberghe L (2007) Impulsivity pada kanak-kanak berlebihan berat badan. Psikiatri Adolesc Kanak-Kanak Eur 16: 473-483.10.1007/s00787-007-0623-2 PubMed: 17876511 [PubMed]
36. Perry JL, Carroll ME (2008) Peranan tingkah laku impulsif dalam penyalahgunaan dadah. Psychopharmacology (Berl) 200: 1-26.10.1007/s00213-008-1173-0 PubMed: 18600315 [PubMed]
37. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV (2004) Bukti kecenderungan seperti ketagihan dalam tikus. Sains 305: 1014-1017.10.1126 / science.1099020 PubMed: 15310906 [PubMed]
38. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J (2003) Model reinstatement of relapse drug: sejarah, metodologi dan penemuan utama. Psychopharmacology (Berl) 168: 3-20.10.1007 / s00213-002-1224-x PubMed: 12402102 [PubMed]
39. Hagan MM, Wauford PK, Chandler PC, Jarrett LA, Rybak RJ et al. (2002) Model haiwan baru untuk makan pesta: peranan sinergis utama sekatan kalori dan tekanan masa lalu. Physiol Behav 77: 45-54.10.1016/S0031-9384(02)00809-0 PubMed: 12213501 [PubMed]
40. Wojnicki FHE, Johnson DS, Corwin RLW (2008) Syarat-syarat akses memberi kesan kepada penggunaan tikus dalam penggunaan tikus. Physiol Behav 95: 649-657.10.1016 / j.physbeh.2008.09.017 PubMed: 18851983 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Bukti kecanduan gula: kesan perilaku dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 PubMed: 17617461 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
42. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM et al. (2002) Bukti bahawa pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan menyebabkan pergantungan opioid endogen. Obes Res 10: 478-488.10.1038 / oby.2002.66 PubMed: 12055324 [PubMed]
43. Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L et al. (2009) CRF sistem pengambilan mengetengahkan sisi gelap makan kompulsif. Proc Natl Acad Sci USA 106: 20016-20020.10.1073 / pnas.0908789106 PubMed: 19901333 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A (2002) Akses sucrose berulang mempengaruhi ketumpatan reseptor dopamine D2 di striatum. Neuroreport 13: 1575-1578.10.1097 / 00001756 200208270-00017- PubMed: 12218708 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
45. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A (2003) Makanan yang disekat dengan keputusan akses sukrosa dijadualkan dalam penyelewengan pengangkut tikus dopamin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1260-R1268.10.1152 / ajpregu.00716.2002 PubMed: 12521926 [PubMed]
46. Everitt BJ, Robbins TW (2005) Sistem pengukuhan nadi untuk ketagihan dadah: dari tindakan hingga tabiat untuk dipaksakan. Nat Neurosci 8: 1481-1489.10.1038 / nn1579 PubMed: 16251991 [PubMed]
47. Pierce RC, Vanderschuren LJMJ (2010) Menendang tabiat: asas neural tingkah laku ingredi dalam ketagihan kokain. Neurosci Biobehav Rev 35: 212-219.10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 PubMed: 20097224 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
48. Tindakan dan tabiat Dickinson A (1985): perkembangan autonomi tingkah laku. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 308: 67-78.10.1098 / rstb.1985.0010
49. Lesscher HMB, van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ (2010) Alkohol yang tidak fleksibel dan acuh tak acuh dalam tikus jantan. Klinik Alkohol Exp Res 34: 1219-1225.10.1111 / j.1530-0277.2010.01199.x PubMed: 20477770 [PubMed]
50. Hagan MM, Moss DE (1997) Kegigihan pola makan pesta selepas sejarah pembatasan dengan serangan sekejap-sekejap untuk memulihkan makanan yang enak dalam tikus: implikasi untuk bulimia nervosa. Int J Eat Disord 22: 411-420.10.1002/(SICI)1098-108X(199712)22:4 PubMed: 9356889 [PubMed]
51. La Fleur SE, Vanderschuren LJMJ, Luijendijk MCM, Kloeze BM, Tiesjema B et al. (2007) Suatu interaksi timbal balik antara tingkah laku motivasi makanan dan obesiti yang disebabkan oleh diet. Int J Obes (Lond) 31: 1286-1294.10.1038 / sj.ijo.0803570 PubMed: 17325683 [PubMed]
52. Veeneman MMJ, van Ast M, Broekhoven MH, Limpens JHW, Vanderschuren LJMJ (2012) Jadual rantaian mencari kokain dan sukrosa diri: kesan saiz ganjaran, penghapusan ganjaran, dan α-flupenthixol. Psychopharmacology (Berl) 220: 771-785.10.1007/s00213-011-2525-8 PubMed: 21989807 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
53. Richardson NR, Roberts DC (1996) Jadual nisbah progresif dalam kajian dadah sendiri dalam tikus: kaedah untuk menilai keberkesanan menguatkan. J Kaedah Neurosci 66: 1-11.10.1016/0165-0270(95)00153-0 PubMed: 8794935 [PubMed]
54. Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2009) Corak pengambilan dan keinginan ubat meramalkan perkembangan kecenderungan seperti kecanduan cocaine pada tikus. Biol Psikiatri 65: 863-868.10.1016 / j.biopsych.2008.05.031 PubMed: 18639867 [PubMed]
55. Kessler RC, Berglund PA, Chiu WT, Deitz AC, Hudson JI et al. (2013) Prevalens dan Korelasi Gangguan Makan Menginap di Pertubuhan Kesihatan Sedunia World Surveys Kesihatan Mental. Biol Psikiatri, 73: 904-14.10.1016 / j.biopsych.2012.11.020 PubMed: 23290497 PubMed: 23290497 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
56. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB et al. (1998) Akses terhad kepada pilihan lemak memengaruhi tingkah laku pencernaan tetapi tidak komposisinya pada tikus lelaki. Physiol Behav 65: 545-553.10.1016/S0031-9384(98)00201-7 PubMed: 9877422 [PubMed]
57. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL (2000) Kesan akses terhad kepada pilihan lemak pada asupan makanan dan komposisi badan pada tikus betina. Int J Eat Disord 28: 436-445.10.1002/1098-108X(200012)28:4 PubMed: 11054791 [PubMed]
58. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Pakan dan ganjaran: perspektif dari tiga model tikus makan pesta. Physiol Behav 104: 87-97.10.1016 / j.physbeh.2011.04.041 PubMed: 21549136 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
59. Avena NM, Hoebel BG (2003) Diet yang mempromosikan ketergantungan gula menyebabkan penyebaran perilaku tingkah laku kepada dos rendah amfetamin. Neurosains 122: 17-20.10.1016/S0306-4522(03)00502-5 PubMed: 14596845 [PubMed]
60. Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG (2012) Model haiwan gula dan pesta gemuk: hubungan dengan ketagihan makanan dan peningkatan berat badan. Kaedah Mol Biol 829: 351-365.10.1007/978-1-61779-458-2_23 PubMed: 22231826 [PubMed]
61. Balleine BW, Liljeholm M, Ostlund SB (2009) Fungsi bersepadu dari ganglia basal dalam penyaman instrumental. Behav Brain Res 199: 43-52.10.1016 / j.bbr.2008.10.034 PubMed: 19027797 [PubMed]
62. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ (2012) Peranan perbezaan striatum dorsolateral dan midlateral dalam menghukum kokain yang dicari. J Neurosci 32: 4645-4650.10.1523 / JNEUROSCI.0348-12.2012 PubMed: 22457510 [PubMed]
63. Belin D, Everitt BJ (2008) Tabiat mencari kokain bergantung kepada sambungan bersambung dopamine yang menghubungkan ventral dengan striatum dorsal. Neuron 57: 432-441.10.1016 / j.neuron.2007.12.019 PubMed: 18255035 [PubMed]
64. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA (2004) Kesan kokain yang berkembang: kajian dalam model primata bukan manusia kokain sendiri. Neurosci Biobehav Rev 27: 813-820.10.1016 / j.neubiorev.2003.11.013 PubMed: 15019430 [PubMed]
65. Vanderschuren LJMJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Penglibatan striatum dorsal dalam pencarian kokain yang dikendalikan oleh cue. J Neurosci 25: 8665-8670.10.1523 / JNEUROSCI.0925-05.2005 [PubMed]
66. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2004) Luka striatum dorsolateral memelihara jangkaan hasil tetapi mengganggu pembentukan kebiasaan dalam pembelajaran instrumental. Eur J Neurosci 19: 181-189.10.1111 / j.1460-9568.2004.03095.x PubMed: 14750976 [PubMed]
67. Faure A, Haberland U, Condé F, Massioui el N (2005) Lesion kepada sistem dopamin nigrostriatal mengganggu pembentukan tabiat tindak balas rangsangan. J Neurosci 25: 2771-2780.10.1523 / JNEUROSCI.3894-04.2005 [PubMed]
68. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2006) Inaktivasi striatum dorsolateral meningkatkan kepekaan terhadap perubahan dalam kontinjensi tindakan-tindakan dalam penyaman instrumental. Behav Brain Res 166: 189-196.10.1016 / j.bbr.2005.07.012 PubMed: 16153716 [PubMed]
69. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS (2010) Pergeseran dari matlamat yang diarahkan kepada kokain biasa yang mencari pengalaman yang berpanjangan pada tikus. J Neurosci 30: 15457-15463.10.1523 / JNEUROSCI.4072-10.2010 PubMed: 21084602 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
70. Brandon TH, Vidrine JI, Litvin EB (2007) Kembalinya dan pencegahan berulang. Annu Rev Clin Psychol 3: 257-284.10.1146 / annurev.clinpsy.3.022806.091455 PubMed: 17716056 [PubMed]
71. Hunt WA, Barnett LW, Cabang LG (1971) Kadar kambuh dalam program kecanduan. J Clin Psychol 27: 455-456.10.1002/1097-4679(197110)27:4 PubMed: 5115648 [PubMed]