Naloxone menyusul keinginan sukrosa teruk pada tikus (2007)

. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC 2010 Jun 5.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstrak

rasional

Craved-induced craving precedes drug relapse and contributes to eating disorders. Antagonis opiate telah dibuktikan berkesan untuk mengurangkan keinginan untuk ubat-ubatan dan makanan. Craving, seperti yang ditakrifkan sebagai merespon untuk rangsangan yang sebelumnya dikaitkan dengan ganjaran, kenaikan, atau inkubates, berbanding pantang paksa dalam model haiwan yang berulang.

Objektif

Kertas ini bertujuan untuk menentukan kesan antikravi dari antagonis opiate, naloxone, pada inkubasi keinginan sukrosa.

Kaedah

Tulang tikus Long-Evan lelaki 106 ditekan untuk penyelesaian 10% sucrose 2 h / hari untuk hari 10. Pada hari yang sama 1 atau 30 dari pantang dipaksa, tikus bertindak balas kepupusan untuk 6 h dan kemudian disuntikkan (ip) dengan sama ada saline atau naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg). Tikus kemudian memberi respons untuk 1 h untuk pembentangan nada + isyarat cahaya yang sebelumnya dibentangkan dengan setiap penghantaran sukrosa semasa latihan pentadbiran diri.

Hasil

Tikus bertindak balas terhadap kepupusan dan mengikuti garam pada hari 30 vs hari 1 (pengeraman nafsu). Kecuali untuk trend penurunan dalam tindak balas berikut 10 mg / kg pada hari 1, naloxone terutamanya berkesan pada hari 30. Pada hari 30, naloxone berkurangan dengan ketara pada semua dos kecuali untuk 0.1 mg / kg.

kesimpulan

Peningkatan masa kepekaan terhadap sensitiviti terhadap antagonis opiat adalah konsisten dengan perubahan masa yang bergantung pada sistem opiat berikut pantang paksa dari sukrosa. Perubahan ini mungkin sebahagiannya mengatasi inkubasi keinginan sukrosa. Di samping itu, penemuan ini boleh digunakan untuk menyokong penggunaan naloxone sebagai ubat anticraving dalam pantang berlarutan.

Kata kunci: Ketagihan, Makan, Naltrexone, Obesiti, Opiate, Pengukuhan, Semula

Pengenalan

Ketagihan terhadap dadah dan tingkah laku ketagihan yang melekat pada makanan adalah lazim (; ; ). Obesiti, dalam banyak kes akibat daripada makan berlebihan, adalah krisis kesihatan awam yang sangat penting kerana kadar di Amerika Syarikat telah meningkat dua kali ganda pada tahun-tahun terakhir 20 (CDC). Untuk meringankan masalah berkaitan dengan ketagihan, itu adalah penting untuk memahami proses yang menyumbang kepada pengambilan dadah dan makanan berlebihan.

Ganjaran makanan dan dadah diselesaikan oleh litar saraf yang serupa (). Walaupun kesan jangka panjang penyalahgunaan dadah mungkin berbeza dari tabiat makanan maladaptif dari segi perubahan otak ultrastruktur (), penyesuaian saraf yang mengantara pembelajaran mengenai ganjaran kelas yang berlainan (misalnya, makanan vs dadah) mungkin sama (). Penyesuaian sedemikian, dan perubahan tingkah laku (pembelajaran) yang sesuai dengannya, sering dikaji menggunakan model haiwan ketagihan kecanduan ().

Pengambilan kembali kue untuk mendapatkan ganjaran mencari adalah salah satu model yang memberikan gambaran tentang neurobiologi mencari dadah () dan baru-baru ini wawasan tentang mencari makanan (, ; ). Dalam model haiwan ini, tikus bertindak balas untuk pembentangan rangsangan (nada + cahaya) yang sebelumnya dikaitkan dengan pemberian ganjaran diri. Besarnya tindak balas diambil sebagai ukuran ganjaran mencari dan berfungsi sebagai ukuran "keinginan". Dengan menggunakan model ini, kita dan orang lain telah mengenal pasti dan mencirikan peningkatan yang bergantung kepada masa untuk bertindak balas terhadap dadah dan isyarat makanan semasa menahan diri dari pentadbiran diri (; untuk ulasan). Sebagai tambahan kepada penemuan bahawa "inkubasi" keinginan untuk sukrosa adalah tahan terhadap manipulasi yang direka untuk mengurangkannya (contohnya, satiasi dengan sukrosa; ), kita telah mendapati bahawa tikus kurang sensitif terhadap kesan tindak balas yang berpotensi kokain pada bulan 1 dari pantang dipaksa vs hari 1 (). Dapatan ini mencadangkan perubahan masa yang bergantung kepada sensitiviti sistem ganjaran otak dan telah membawa kita untuk mempertimbangkan bagaimana sistem pemancar sedemikian mungkin terjejas oleh, atau menyumbang kepada, pengambilan keinginan sukrosa.

Opiat adalah satu sistem calon. Antagonis opiate (biasanya naloxone atau naltrexone) telah didapati untuk mengurangkan keinginan makanan dan pengambilan makanan oleh bingers makanan dan / atau individu gemuk (; ). Mereka juga mengurangkan keinginan untuk rokok dan alkohol (; ). Dalam kajian dengan tikus, naltrexone berkurangan bertindak balas terhadap isyarat kokain (), alkohol berikutan pendedahan isyarat alkohol (), dan bertindak balas dengan kehadiran rangsangan diskriminatif berpasangan alkohol (). Di samping itu, dalam tikus yang terlatih kokain, mendapati bahawa heroin mempunyai kesan yang lebih besar kemudian dalam pantang vs awal untuk mengembalikan cocaine mencari tingkah laku-kepekaan silang yang menunjukkan bahawa sama ada DA atau sistem opiate (atau keduanya) diubah atas inkubasi nafsu. Pembebasan DA dalam nukleus accumbens (NAcc) dinaikkan / berkurang oleh microinjection dari agonis / antagonis opiate ke daerah tegmental ventral (VTA; ; ) dan opiat endogen menengah pengambilan makanan dalam tikus () termasuk motivasi untuk mengambil makanan (). Oleh itu, seperti yang kita telah melihat kesan pemansuhan paksa terhadap sensitiviti DA yang berkaitan dengan tindak balas untuk isyarat sukrosa yang dipasangkan (), kami membuat hipotesis bahawa kami juga akan melihat kesan jangka masa manipulasi terhadap manipulasi untuk menjejaskan sistem peniaga pada tindak balas untuk isyarat sukrosa.

Dalam kajian ini, kita menilai kesan naloxone antagonis opiate pada pengambilan keinginan sukrosa. Sebagai kesan penentangan opiate pada ganjaran yang dibiayai, apalagi pengeraman keinginan ganjaran, belum lagi dicirikan secara meluas, kami memilih pelbagai dos yang luas untuk kajian kami. Penyelidik sebelum ini (; ; ; ; ; ; ; ) telah menunjukkan perlakuan yang berkaitan dengan naloxone dan naltrexone yang sama di ultralow (turun ke 1 pg / kg), sangat rendah (30 ng / kg) dan sederhana (1-5 mg / kg) kepada julat dos yang tinggi kepada 20 mg / kg). Kami memilih dos dalam submoderate kepada julat yang tinggi kerana dos ke dalam julat yang sangat rendah / ultralow mungkin bertentangan dengan mekanisme bukan kelas (bukan penerima reseptor)).

Bahan dan kaedah

haiwan

Subjek adalah tikus Long-Evans lelaki 106 (350-450 g) dibiakkan di vivarium Jabatan Psikologi Jabatan Western Washington. Tikus ditimbang setiap hari Isnin, Rabu, dan Jumaat untuk tempoh percubaan. Tikus dikekalkan di Mazuri Rodent Pellets, dan air diberikan ad libitum kecuali seperti yang dinyatakan dalam prosedur Umum. Pelet dan air juga terdapat ad libitum di dalam bilik pentadbiran diri kecuali seperti yang dinyatakan dalam prosedur umum. Semua tikus kekal diam-diam ditempatkan di vivarium kecuali semasa latihan atau sesi ujian harian ketika mereka dibawa ke kamar pentadbiran diri. Tikus-tikus dikekalkan pada kitaran 12: 12 h light-dark yang terbalik dengan lampu di 7 AM Semua prosedur yang dilakukan pada tikus mengikuti garis panduan NIH untuk penjagaan haiwan dan diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Barat Washington.

Radas

Bilik-bilik pentadbiran diri, yang dikawal oleh sistem Med Associates (Georgia, VT), mempunyai dua tuil, tetapi hanya satu tuil (tuil yang boleh ditarik dan aktif) yang mengaktifkan pam infusi. Tekan pada tuil lain (tuil yang tidak aktif, pegun) juga direkodkan. Larutan sucrose% 10 diserahkan ke dalam bekas drop cecair untuk penggunaan lisan (Med Associates). Bilik-bilik mempunyai empat pemancar inframerah dan pengesan (Med Associates) sejajar dengan corak tic-tac-toe (rasuk depan setiap 10.5 cm dari dinding; rasuk sisi setiap 6 cm dari dinding) melintasi ruang pentadbiran diri, masing-masing 4.5 cm di atas lantai bar keluli tahan karat. Pemancar / pengesan dilekatkan pada plexiglass pintu atau dinding belakang atau pada plexiglass insert di dinding sisi. Rasuk telah ditetapkan untuk mengira bilangan rehat lengkap. Sistem aktiviti lokomotif telah diintegrasikan ke dalam sistem pengumpulan data Med Associates.

Prosedur am

Tikus kekurangan air di kandang rumah mereka 17 jam sebelum sesi latihan pertama. Air tidak tersedia di bilik pentadbiran diri pada mulanya, tetapi dikembalikan ke bilik pentadbiran diri apabila tikus belajar dengan pantas untuk memberi sukrosa (> 20 penghantaran sukrosa / hari), atau setelah 3 hari latihan pentadbiran diri untuk tikus yang lambat belajar menekan sukrosa. Air dikembalikan ke kandang rumah setelah 48 jam kekurangan. Eksperimen ini merangkumi tiga fasa: latihan, pantang, dan ujian. Seperti yang dijelaskan dalam Pendahuluan, merespon dalam fasa pengujian (keadaan pemulihan) diambil sebagai indeks keinginan. Tekan tuas semasa ujian tidak pernah diperkuat dengan sukrosa. Latihan dan ujian bermula pada pukul 8:30 pagi

Fasa latihan

Tikus telah dilatih untuk mengurus sukrosa sendiri (0.2 ml) yang diserahkan ke dalam bekas drop cecair. Latihan dijalankan dalam sesi 10 harian 2-hari di bawah jadual penguatkuasaan yang berterusan (setiap akhbar tuuk diperkuat) dengan masa tamat 40 selepas setiap ganjaran yang diperolehi. Tekanan tuala dikira pada waktu tunggu tetapi tanpa akibat. Setiap sesi bermula dengan penyisipan tuil aktif dan pencahayaan yang ada pada rumah merah yang kekal untuk keseluruhan sesi. Nada 5 (2,900 Hz, 20 dB di atas latar belakang) + cahaya (cahaya putih 7.5 di atas tuil aktif) isyarat kompaun diskret disertai dengan setiap penghantaran ganjaran. Pada akhir setiap sesi, rumah itu dimatikan dan tuas aktif ditarik balik. Tidak ada batasan jumlah hadiah yang diperolehi.

Fasa paksa-pantang

Pada akhir fasa latihan, tikus (n= Tikus / kumpulan 8-11) secara rawak ditugaskan kepada salah satu tempoh pemaksaan paksa (1 atau hari 30). Tingkah laku latihan (pengambilan sukrosa, aktif, dan reaksi taktik yang tidak aktif) dibandingkan antara kumpulan untuk memastikan kumpulan tidak berbeza dengan satu sama lain semasa latihan. Tikus tinggal di vivarium untuk tempoh pantang paksa. Saline ditadbir pada petang hari 2 sebelum ujian untuk menyesuaikan haiwan untuk suntikan.

Tahap pengujian: Pelaporan merespon

Pada hari ujian, semua tikus diberi sesi kepupasan 6, 1-h yang dipisahkan oleh min 5 sehingga mereka mencapai kriteria kepupusan kurang daripada 15 / 1 h pada tuil yang aktif sebelum ini. Nada + isyarat diskret cahaya tidak hadir semasa sesi ini. Setiap sesi 1-h bermula dengan pengenalan tuas aktif dan pencahayaan ke rumah. Pada akhir setiap sesi, rumah tangga dimatikan, dan tuas aktif ditarik balik. Dua tikus diberi sesi kepupusan tambahan 1-h untuk mencapai kriteria 15 / 1 h.

Tahap ujian: Menanggapi isyarat

Sesi ini bermula min 5 selepas sesi kepupusan 1-h terakhir. Suntikan intraperitoneal saline atau naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg) berlaku sebaik sahaja sebelum sesi ini. Ujian keinginan sukrosa yang disebabkan oleh isyarat terdiri daripada sesi 1-h dimana respons pada tuas yang sebelumnya aktif membawa kepada persembahan nada + isyarat cahaya pada jadual penguatan berterusan dengan masa tamat 40.

Fasa ujian: Aktiviti Locomotor

Aktiviti Locomotor dikumpulkan sepanjang fasa ujian.

Analisis data

Fasa latihan

Penyampaian sukrosa harian (infus), tindak balas tuil aktif, dan tindak balas tuil tidak aktif dianalisis dengan langkah-langkah berulang ANOVA (RM ANOVA) menggunakan Masa (hari 1-10 latihan) dan tambahan antara faktor Kumpulan Hari (1 atau 30) dan dos (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg naloxone) untuk mengesahkan bahawa tikus diuji pada titik masa yang berbeza dan dengan dos yang berlainan naloxone yang diterima latihan yang setara.

Fasa ujian

Data dari sesi kepupusan (Respon yang meresap) dan ujian untuk pencarian sukrosa yang ditimbulkan oleh cue (Menanggapi isyarat) dianalisis secara berasingan untuk jumlah tindak balas yang tidak diperkuat pada tuas yang sebelumnya aktif dan respons pada tuil yang tidak aktif. Data-data ini dianalisis menggunakan ANOVA dengan faktor-faktor antara Hari Kumpulan (1 atau 30) dan Dose (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg naloxone). RM ANOVA yang berikutnya telah dijalankan ke atas Kepupusan bertindak balas terhadap tuas aktif yang bertindak balas untuk mengesahkan bahawa kumpulan yang akan diuji dengan saline atau naloxone tidak berbeza sebelum manipulasi dadah. Dalam ANOVA ini, Masa adalah sesi kepupusan 6, 1 h. Jumlah bilangan locomotor dari Kepupusan menanggapi dan Menanggapi sesi kiu juga dianalisis dengan ANOVA berasingan menggunakan faktor Hari dan Dose. Paired-samples t Ujian dilakukan antara tuil aktif yang menanggapi pada jam keenam kepupusan dan Menanggapi sesi isyarat untuk kumpulan yang dirawat salin untuk mengesahkan bahawa prosedur pengembalian semula yang dihasilkan menimbulkan kiasan yang kuat yang bertindak balas pada kedua-dua titik masa pantang paksa. Contoh bebas t ujian dilakukan dengan tuil aktif yang bertindak balas dalam Menanggapi sesi isyarat antara kumpulan 1 yang dirawat dengan salin dan kumpulan 30 hari yang dirawat salin untuk mengesahkan pengeraman keinginan sukrosa.

Semua perbandingan statistik telah dibuat menggunakan versi SPSS 12.0. Perbandingan pos hoc berikutan ANOVA dibuat menggunakan ujian LSD. Data kumpulan dibentangkan sebagai min ± SEM dalam teks dan angka.

Hasil

Fasa latihan

Lima tikus yang gagal untuk menunjukkan tingkah laku pentadbiran sendiri yang konsisten (infus purata terhadap latihan lebih besar daripada penyimpangan standard 2 di bawah min) dikeluarkan dari kajian. Daripada mereka yang memperoleh pentadbiran diri (N= 106), jumlah penghantaran sukrosa meningkat sepanjang sepuluh sesi latihan harian [kesan Masa, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Di samping itu, tindak balas pada tuas aktif meningkat sepanjang latihan [kesan Time, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] sambil memberi tindak balas pada tuas tidak aktif menurun [kesan Masa, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] menunjukkan adanya diskriminasi yang kuat antara tuas. Tikus menekan rata-rata 167 ± 11.4 kali pada tuas aktif dan 3.4 ± 0.5 kali pada tuas tidak aktif pada hari terakhir latihan. Tidak ada kesan atau interaksi utama yang signifikan dari Hari atau Dosis untuk mana-mana langkah yang menunjukkan bahawa semua kumpulan setara sebelum manipulasi Hari dan Dosis sebenar untuk ujian.

Tahap pengujian: Pelaporan merespon

Tikus-tikus yang diuji untuk kepupusan pada hari 30 dari pantang paksa bertindak balas terhadap tuas aktif daripada tikus yang diuji pada hari 1 [kesan Hari, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], menunjukkan pengeraman keinginan sukrosa. Tuas aktif bertindak balas pada hari 1 rata-rata 63.3 ± 5.2 tindak balas selama 6 jam berbanding 135 ± 8.9 tindak balas selama 6 jam pada hari 30. Seperti yang ditunjukkan dalam Bahan dan kaedah, RM ANOVA tuas seterusnya bertindak balas selama 6 jam Kepupusan bertindak balas ( 6, sesi 1-jam) mengesahkan peningkatan yang bergantung pada masa dalam keseluruhan tindak balas dengan kesan utama Hari, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 dan interaksi Hari demi Masa yang signifikan, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Interaksi ini bersama dengan kesan utama Masa, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 mengesahkan penurunan ketara dalam tindak balas selama 6 jam tindak balas Kepupusan. Tidak ada kesan yang signifikan terhadap Dosis, atau interaksi yang signifikan selain interaksi Day by Time, yang menunjukkan bahawa kumpulan pada hari 1 atau hari 30 kemudian disuntik dengan garam atau naloxone secara statistik serupa sebelum manipulasi ubat. Pada kedua-dua hari, jangka masa tindak balas Kepupusan 6-jam adalah penurunan dramatik dalam kadar tindak balas dengan bertindak balas pada jam 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 respons, hari 1 vs hari 30) jauh lebih besar daripada pada jam 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 respons, hari 1 vs hari 30).

Tinjauan tuil tidak aktif juga sedikit lebih tinggi pada hari 30 dengan purata 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 jawapan lebih dari 6 h, hari 1 dan 30, masing-masing, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Terdapat juga lebih banyak rehat fotobeam semasa ujian tindak balas Extinction pada hari 30 vs hari 1 dengan purata 3,154.4 ± 113.1 vs 3,932.8 ± 111.4 rehat photobeam selama 6 jam, hari 1 dan 30, masing-masing, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Tidak ada kesan signifikan DOSE dan tidak ada interaksi yang signifikan untuk tindak balas tuas tidak aktif atau tingkah laku lokomotor (p nilai-nilai antara 0.2 hingga 0.8) menunjukkan lagi bahawa kumpulan rawatan tidak berbeza sebelum suntikan salin atau naloxone.

Tahap ujian: Menanggapi isyarat

Bagi kumpulan yang dirawat dengan salin, reaksi tuas aktif adalah lebih besar dalam Menanggapi sesi siasat vs jam keenam kepupusan pada kedua-dua hari 1 dan 30 dari pantang dipaksa. The t nilai adalah t (10) = - 2.6, p<0.05 untuk hari 1 dan t (6) = -5.8, p<0.001 untuk hari ke-30 (data tidak ditunjukkan) Oleh itu, tikus dalam keadaan masin memberi tindak balas yang tepat untuk petunjuk pasangan sukrosa. ANOVA tuas aktif yang bertindak balas semasa sesi Menjawab untuk isyarat menunjukkan kesan yang signifikan pada Hari, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dos, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, dan interaksi Sehari demi Dosis, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Ini, ditambah dengan pengenalpastian perbezaan yang signifikan antara hari masin 1 berbanding hari masin 30 yang bertindak balas, t (16) = - 6.1, p<0.001, dan pemeriksaan data (Rajah 1) menunjukkan satu inkubasi keinginan untuk isyarat sukrosa-dipasangkan. Seperti yang ditunjukkan dalam Bahan dan kaedah, single ini t Ujian dilakukan sebagai pemeriksaan manipulasi yang mengesahkan bahawa inkubasi nafsu diperhatikan dalam tikus yang dirawat dengan asin. Ia kemudiannya perlu untuk menghapuskan kesan inkubasi untuk mengkaji kesan naloxone pada setiap titik masa. Kami melakukan ini menggunakan dua kaedah. Pertama, kita hanya memeriksa data pada hari 1 dan 30 secara bebas. ANOVA tuil aktif yang bertindak balas pada hari 1 tidak menunjukkan kesan utama naloxone, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Walau bagaimanapun, perbandingan antara kumpulan salin dan kumpulan 10 mg / kg menunjukkan trend ke arah merespon naloxone yang bertindak balas (p= 0.06). ANOVA tuil aktif yang bertindak balas pada hari 30 menunjukkan kesan utama yang signifikan dari naloxone, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Perbezaan post hoc yang ketara ditunjukkan pada Rajah 1. Kedua, untuk mencuba secara jelas membandingkan keberkesanan naloxone pada hari 1 vs hari 30, kami mengeluarkan kesan inkubasi dengan mengubah data kepada peratus purata salin yang bertindak balas (hari 1 bertindak balas sebagai peratus daripada salji 1 hari dan hari 30 bertindak balas sebagai satu peratus daripada garam 30 hari). ANOVA kemudian dilakukan dengan data yang diubah menggunakan faktor antara hari (1 atau 30) dan Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1, atau 10 mg / kg naloxone). ANOVA mendedahkan kesan penting Hari, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dos, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, dan interaksi Hari dengan Dos yang hampir ketara, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Memandangkan ini merupakan reka bentuk antara subjek, pendekatan ini tidak memberikan banyak kuasa statistik seperti membandingkan tingkah laku yang mempengaruhi dadah subjek ke asasnya sendiri (reka bentuk dalam-subjek); Walau bagaimanapun, ia menyediakan kaedah statistik untuk membandingkan kesan dadah dalam kumpulan yang sudah berbeza kerana kesan pembolehubah lain. Seperti yang dinyatakan di dalam Rajah 2, naloxone lebih berkesan pada hari 30 vs hari 1 pada dos terendah 2 diuji (0.001 dan 0.01 mg / kg). Rajah 2 membentangkan peratus data salin yang dikurangkan daripada 100 untuk menyampaikan keberkesanan naloxone pada attenuating Mengawal tunjangan aktif kiu yang bertindak balas (100% akan menjadi penghapusan lengkap tindak balas).

Rajah 1 

Kesan naloxone pada Menanggapi isyarat sukrosa yang dipasangkan pada hari 1 vs hari 30. Bermaksud ± SEMs ditunjukkan untuk bertindak balas aktif. Asterisk menunjukkan perbezaan yang signifikan dari hari 1 (hanya ditunjukkan untuk kumpulan asin untuk menyerlahkan inkubasi ...
Rajah 2 

Keberkesanan naloxone pada Menanggapi Cue yang dipasangkan sukrosa pada hari 1 vs hari 30. Berarti ± SEM ditunjukkan untuk 100 minus peratus saline responding (peratus Saline dikira untuk setiap kumpulan sebagai Menanggapi isyarat yang dibahagikan dengan saline responding ...

Tinjauan tayar tidak aktif adalah lebih tinggi pada hari 30 vs hari 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, tetapi tidak ada kesan Dosis, dan tidak ada interaksi yang signifikan. “Inkubasi” tuas yang tidak aktif sebenarnya cukup kecil, dengan purata 0.8 ± 0.4 respons pada hari 1 dan 2.4 ± 0.4 respons pada hari ke-30.

Aktiviti Locomotor semasa Menanggapi isyarat, seperti tayar yang tidak aktif bertindak balas, adalah lebih tinggi pada hari 30 vs hari 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Begitu juga, tidak ada kesan DOSE dan tidak ada interaksi yang signifikan. Purata aktiviti lokomotor 516 ± 53.3 rehat photobeam pada hari 1 berbanding 672 ± 52.5 rehat photobeam pada hari ke-30.

Perbincangan

Kajian ini mengkaji keberkesanan antagonis opiate, naloxone, dengan melemahkan tindak balas untuk isyarat sukrosa yang dipadankan pada kedua-dua titik awal dan masa yang lebih lama dalam pantang paksa. Naloxone dijumpai untuk meredakan reaksi secara eksklusif pada hari 1 vs 1 hari pemaksaan paksa (Rajah 1). Di samping itu, hubungan dose-effect diperhatikan pada hari 30 di mana naloxone dilemahkan bertindak balas pada dos yang agak rendah (0.001 dan 0.01 mg / kg) dan dos yang lebih tinggi (1 dan 10 mg / kg), tetapi tidak pada dos perantaraan (0.1 mg / kg; Rajah 1). Keputusan-keputusan ini menyokong hipotesis kami bahawa naloxone akan berkesan dalam mengurangkan tindak balas untuk isyarat makanan yang dipasangkan. Ini seterusnya membawa kita untuk mempertimbangkan bahawa terdapat perubahan masa dalam beberapa aspek (s) sistem opiate selama beberapa minggu dari pemansuhan paksa dari sukrosa diri pentadbiran yang sama dengan inkubasi keinginan sukrosa. Secara keseluruhannya, kerana tikus lebih sensitif terhadap dosis rendah naloxone pada hari 30 (Rajah 2), kami menyimpulkan bahawa beberapa aspek sistem kekejangan menjadi semakin sensitif terhadap bulan 1 dari pemaksaan paksa dari sukrosa diri pentadbiran.

Penurunan keinginan dengan naloxone dalam model tikus ini seperti parut relapse yang dinyatakan kesan anti-narkoba apabila kesan pendedahan kepada rokok, alkohol, dan isyarat makanan pada manusia (; ; ; ). Sebenarnya, model haiwan itu disahkan. Walau bagaimanapun, satu kajian baru-baru ini mengenai kesan dos tunggal naltrexone pada tindak balas dengan kehadiran rangsangan diskriminatif, yang sebelum ini menunjukkan ketersediaan sukrosa, tidak mendapati sebarang kesan naltrexone berikutan respons (). Tidak konsisten ini mungkin disebabkan oleh beberapa isu metodologi. Pertama, kita sedang mengkaji semula kambuh kerana penyampaian kontinjen suatu isyarat diskrit yang dahulu dipasangkan dengan sukrosa, sementara menilai kesan rangsangan diskriminatif. Pemprosesan pelbagai jenis isyarat ini memerlukan beberapa substrat saraf yang berbeza (; ). Kedua, kami mengamati kesan yang paling boleh dipercayai dari naloxone pada hari 30 dari pantang paksa semasa diuji bertindak balas selepas kira-kira hari kepupusan 15. Terdapat juga pertimbangan perbezaan keberkesanan untuk menjelaskan perbezaan antara naloxone dan naltrexone; Walau bagaimanapun, ini tidak mungkin kerana dos naltrexone (2.5 mg / kg) adalah serupa dengan dos yang lebih tinggi. Selain daripada separuh hayat naltrexone, dosis naloxone dan naltrexone adalah sebanding antara satu sama lain ().

Kami tidak percaya bahawa kesan naloxone dalam kajian ini adalah disebabkan oleh penindasan tingkah laku dengan merangsang gejala penarikan somatik. Tikus kita tidak memaparkan tanda-tanda somatik yang jelas terhadap pergantungan nafsu sama ada sebelum atau selepas pentadbiran naloxone. Walaupun tidak dinilai secara sistematik, kami tidak mengamati penarikan balik opiate klasik (piloerection, cirit-birit, perbualan gigi atau gegaran / gegaran lain) sama ada semasa pantang dipaksa atau pada hari ujian. Selain itu, berat badan meningkat berbanding kegiatan pantang larang dan aktiviti locomotor tidak terjejas oleh naloxone (data tidak ditunjukkan). Tanda-tanda somatik seperti pengeluaran naloxone-precipitated telah diterangkan berikutan rejimen pengambilan glukosa (). Walau bagaimanapun, rejimen itu (12 h 25% glukosa dalam silih bergantungan dengan 12 h dipaksa setiap hari untuk hari 8) berbeza jauh dari kajian semasa baik dari segi jumlah gula dan keadaan kekurangan makanan (tikus kita kurang gula dan tidak pernah makanan dilucutkan). Sebagai tambahan, menggunakan dos naloxone dua kali lebih besar, 20 mg / kg, sebagai dos tertinggi kita.

Satu batasan kajian semasa untuk menafsirkan kesan-kesan yang bergantung pada masa naloxone adalah tindak balas yang agak rendah untuk isyarat sukrosa yang dipasangkan pada hari 1. Walaupun ini menonjolkan kesan inkubasi keinginan apabila membandingkannya dengan hari 30, ia membuka kemungkinan bahawa kekurangan umum pada naloxone pada hari 1 bertindak balas disebabkan oleh kebergantungan khasiat naloxone pada kadar tindak balas dan / atau "lantai kesan kedua-dua hipotesis alternatif ini menyebabkan kita memberi amaran kepada tafsiran kami tentang keberkesanan naloxone dalam kajian ini; Walau bagaimanapun, kajian tentang kebergantungan kadar menyokong generalisasi bahawa kadar tindak balas yang lebih rendah sepatutnya lebih mudah terdedah kepada gangguan (; ). Di samping itu, walaupun tidak signifikan secara statistik, ada trend untuk dos tinggi naloxone untuk mengurangkan Menanggapi isyarat pada hari 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs asin, keseluruhan ANOVA ns; lihat Rajah 1). Ini menunjukkan kekurangan kesan lantai.

Keluk dos-kesan untuk naloxone pada Menanggapi isyarat pada hari 30 adalah pelik. Fakta bahawa ubat itu berkesan pada dos yang sangat rendah dan pada dos yang lebih tinggi, tetapi tidak pada dosis tengah, dapat menunjukkan beberapa mekanisme untuk melemahkan merespon untuk isyarat sukrosa-dipasangkan.

Mekanisme untuk kesan biphasic mungkin menjadi keberkesanan serantau dari antagonis ke atas dos yang kami uji. Sebagai contoh, terdapat lebih banyak reseptor penipu dalam NAcc vs VTA (; ) dan penyelidikan microinjection yang mengarahkan agonis opiat (; ) ke dalam NAcc dan VTA telah memerhatikan subjenis reseptor khusus tapak dan perbezaan keberkesanan dos umum. Ia boleh menjadi dos yang lebih rendah daripada naloxone yang lebih berkesan di salah satu kawasan ini, manakala pada dos yang lebih tinggi kedua-dua wilayah terjejas. Dosis tengah dapat menghasilkan "ketidakseimbangan" dalam penghambatan keseluruhan sistem DA yang menghubungkan kawasan otak ini. Kesannya, ini dapat menghasilkan peningkatan dalam variabiliti respons yang bermotivasi. Inilah yang kami perhatikan selepas dos 0.1 mg / kg. Pemeriksaan data tindak balas menunjukkan, dari sepuluh tikus dalam kumpulan, tiga tikus dalam kumpulan 0.1 mg / kg yang dibuat 70 atau lebih banyak tindak balas (70, 70, 72) manakala tiga tikus dibuat kurang daripada respons 25 (15, 18, 24) . Tikus-tikus selebihnya dalam kumpulan itu bertindak balas 29-41 kali (29, 32, 38, 41), manakala salin bermakna 46.4. Secara keseluruhannya, trend dari pemeriksaan data dari tikus individu adalah untuk mengurangkan tindak balas vs saline berikutan 0.1 mg / kg manakala sesetengah tikus sebenarnya menunjukkan potentiation of responding.

Akhirnya, walaupun naloxone secara agaknya dilemahkan oleh isyarat yang ditorehkan pada hari 30, ia tidak mengurangkan hari 30 menanggapi tahap 1 hari (Rajah 1). Oleh itu, kita mungkin telah melihat hanya pelemahan separuh daripada apa-apa neuroadaptasi keseluruhan yang mendasari inkubasi keinginan sukrosa. Sistem pemancar lain sebagai modulator inkubasi keinginan adalah calon untuk kajian lanjut. Glutamat adalah pilihan yang mungkin baru-baru ini mendapati bahawa perencatan pelepasan glutamat dengan agonis autoreceptor glutamate LY379268 menyempurnakan inkubasi keinginan sukrosa apabila diberikan secara sistematik atau diarahkan ke nukleus pusat amigdala (). GABA adalah satu lagi sasaran yang mungkin kerana neuron VTA GABA mungkin menghalang neuron mesolimbic DA (; ); oleh itu, reseptor GABA akan menjadi sasaran untuk mempengaruhi kelakuan bermotivasi. Akhirnya, DA sendiri akan menjadi calon yang baik, terutamanya memandangkan pemerhatian terdahulu kami terhadap pengurangan masa yang bergantung kepada kesan-kesan cocaine-potentiated responding untuk isyarat sukrosa yang dipasangkan ().

kesimpulan

Oleh kerana naloxone adalah paling berkesan kemudian dalam pantang paksa, ia mungkin merupakan pilihan rawatan berpotensi untuk mengurangkan keinginan makanan. Sebagai contoh, lebih daripada 90% pemakanan gagal dalam mencapai matlamat pengurangan berat badan (). Hasilnya juga melengkapkan kajian klinikal menggunakan naloxone dan naltrexone untuk mengurangkan kambuh keinginan makanan dan bulimia, pengambilan alkohol, dan merokok (; ; ; ). Penemuan ini menyokong peranan umum sistem opiate dalam keadaan berulang, termasuk perilaku keinginan, berkaitan dengan beberapa kelas ganjaran.

Penghargaan

Penyelidikan ini disokong oleh pemberian NIDA / NIH DA016285-01 dan anugerah tambahan pelajar minoriti yang kurang diberi perhatian (DA016285-01-S2).

Rujukan

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologi kembalinya heroin dan cari kokain: pembaruan dan implikasi klinikal. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Kesan naltrexone pada cocaine- dan tingkah laku mencari sukrosa sebagai tindak balas kepada rangsangan yang berkaitan dengan tikus. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (dalam akhbar) [PubMed]
  • Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC) Kegemukan dan obesiti: Trend. 2007. Feb, Diperolehi April 18, 2007, dari Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Pengaruh penghalang mu (1) atau reseptor delta opioid selektif untuk mengembalikan semula tingkah laku mencari alkohol oleh rangsangan berkaitan dadah pada tikus. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Pengambilan gula yang berlebihan dapat mengikat pengikat dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti bahawa pengambilan gula secara berlebihan, berlebihan menyebabkan pergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Kesan yang bertentangan dengan amphetamine pengalaman pentadbiran diri pada dendritik duri pada korteks prefrontal medial dan orbital. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexone antagonisme terhadap morfin antinopsi dalam sukrosa dan tikus yang diberi makan. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Bijaksana RA. Penglibatan berlainan daripada reseptor mu tegar, reseptor delta dan kappa opioid dalam modulasi pelepasan dopamin mesolimbic basal: dalam kajian mikrodialisis vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, penyekat opiate, mengurangkan pengambilan makanan manis tinggi lemak di pemakan pesta wanita gemuk dan kurus. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexone menyempurnakan kelakuan merokok rokok akut. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Kaca MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Kesan naloxone pada tingkah laku motivasi makanan di tikus Zucker gemuk. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Kesan kokain dan d-amphetamine pada tingkah laku yang dikekalkan di bawah pelbagai jadual persembahan makanan dalam monyet tupai. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubasi keinginan sukrosa: kesan penurunan latihan dan pra-loading sukrosa. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Pengasingan masa yang bergantung kepada tindak balas tindak balas cocaine terhadap keinginan dan pergerakan sukrosa. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tiga tahun susulan peserta dalam program penurunan berat badan komersial. Bolehkah anda menyimpannya? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus dan konteks dalam penyesuaian klasik. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Primer tindakan dadah: Panduan ringkas, bukan teknikal untuk tindakan, kegunaan, dan kesan sampingan dadah psikoaktif. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Naltrexone dos ultra-rendah mengurangkan potensi oksikodon dan kerentanan berulang pada tikus. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine mencari tempoh pengeluaran yang dilanjutkan dalam tikus: kenaikan bergantung kepada masa tindak balas yang disebabkan oleh penyerapan heroin sepanjang bulan pertama 3. Psychopharmacology (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan: kajian semula data praplinikal. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Kesan naltrexon antagonis opioid pada pemakanan yang diinduksi oleh DAMGO di kawasan tegegal ventral dan di dalam kawasan inti penumbuk nukleus dalam tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Pembezaan autoradiografi reseptor mu, delta, dan kappa opioid di forebrain dan tikus tengah. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Mengalami gangguan makan: tindak balas kepada naltrexone. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Autoradiografi kuantitatif reseptor mu-opioid di dalam CNS alkohol-naif alkohol yang lebih suka P dan -nonpreferring tikus NP. Alkohol. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Kemajuan penyelidikan dalam pemahaman dan rawatan kecanduan. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Naltrexone ultra-rendah menekan kesan ganjaran yang memberi kesan ke atas opiates dan kesan penipuan terhadap tikus dalam tikus. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone menurunkan keinginan dan alkohol pentadbiran diri dalam subjek yang bergantung kepada alkohol dan mengaktifkan paksi hypothalamo-pituitari-adrenokortikal. Psychopharmacology (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Sumbangan berbeza amygdala dan hippocampus kepada penyesuaian ketakutan kontekstual. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Time-, jadual, dan kesan yang bergantung kepada pimozide dan amphetamine. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Pengaktifan tingkah laku berasaskan cue: model novel keinginan alkohol? Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Kesan paradoks dari nalaprexone antagonis opioid pada analgesia morfin, toleransi, dan ganjaran pada tikus. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptida opioid endogen dan peraturan minum dan makan. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi kembalinya heroin dan kokain mencari: kajian. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cou-elicited keinginan untuk makanan: pendekatan segar untuk mengkaji makan pesta. Selera makan. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Melawan sistem opioid endogenik aktif memodulasi laluan dopaminergik mesolimbi. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Systemic dan suntikan amygdala pusat LY2 mGluR (3 / 379268) melemahkan ungkapan inkubasi keinginan sukrosa pada tikus. Behav Brain Res. 2007 (Mei 1, Epub di hadapan cetak) [PubMed]
  • Volkow ND, Bijak RA. Bagaimanakah kecanduan dadah dapat membantu kita memahami obesiti? Nat neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonis opiate yang disuntik ke dalam nukleus accumbens meningkatkan minuman sukrosa dalam tikus. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]