Neural Correlates of Stress- dan Food Cue-Induced Food Craving in Obesity (2013)

. 2013 Feb; 36 (2): 394-402.

Diterbitkan dalam talian 2013 Jan 17. doi:  10.2337 / dc12-1112

PMCID: PMC3554293

Persatuan dengan tahap insulin

Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Kecil, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 and Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5

Abstrak

OBJEKTIF

Obesiti dikaitkan dengan perubahan dalam kawasan otak kortikolimbik-striatal yang terlibat dalam motivasi dan ganjaran makanan. Tekanan dan kehadiran isyarat makanan boleh memotivasi setiap makan dan melibatkan neurocircuitry kortikolimibik-striatal. Tidak diketahui bagaimana faktor-faktor ini berinteraksi untuk mempengaruhi tanggapan otak dan apakah interaksi ini dipengaruhi oleh obesiti, tahap insulin, dan kepekaan insulin. Kami hypothesized bahawa individu obes akan menunjukkan tindak balas yang lebih besar dalam neurocircuitry kortikolimbi-striatal selepas pendedahan kepada tekanan dan isyarat makanan dan bahawa pengaktifan otak akan dikaitkan dengan keinginan makanan subjektif, kadar insulin, dan HOMA-IR.

PERANCANGAN DAN KAEDAH PENYELIDIKAN

Tahap insulin berpuasa dinilai pada subjek yang gemuk dan kurus yang terdedah kepada stres individu dan isyarat makanan kegemaran semasa MRI berfungsi.

KEPUTUSAN

Obes, tetapi tidak bersandar, individu menunjukkan peningkatan pengaktifan di kawasan striatal, insular, dan hypothalamic semasa pendedahan kepada makanan kegemaran dan isyarat tekanan. Di kalangan orang gemuk tetapi tidak bersandar, keinginan makanan, insulin, dan peringkat HOMA-IR berkorelasi secara positif dengan aktiviti saraf di kawasan otak kortikolimbi-striatal semasa makanan kegemaran dan isyarat tekanan. Hubungan antara rintangan insulin dan keinginan makanan pada individu yang gemuk ditengahi oleh aktiviti di kawasan-kawasan ganjaran-motivasi termasuk striatum, insula, dan thalamus.

KESIMPULAN

Penemuan ini menunjukkan bahawa obes, tetapi tidak bersandar, individu menunjukkan peningkatan pengaktifan kortikolimbi-striatal sebagai tindak balas kepada makanan kegemaran dan isyarat tekanan dan bahawa tindak balas otak ini memeterai hubungan antara HOMA-IR dan keinginan makanan. Meningkatkan kepekaan insulin dan seterusnya mengurangkan reaktiviti kortikolimbi-striatal kepada isyarat makanan dan tekanan boleh mengurangkan keinginan makanan dan menjejaskan perilaku makan dalam obesiti.

Obesiti adalah masalah kesihatan awam global yang meragukan lebih daripada 500 juta orang di seluruh dunia () kepada keadaan perubatan kronik seperti diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular (). Peranan sistem saraf pusat dalam obesiti sedang dieksplorasi dengan bantuan teknik neuroimaging yang canggih yang membolehkan siasatan fungsi otak manusia (,). Isyarat makanan dan tekanan, dua faktor alam sekitar yang mempengaruhi perilaku makan (,), memperoleh tingkah laku yang berbeza (,-) dan tindak balas saraf (-) di obes berbanding dengan individu yang kurus. Perubahan saraf ini termasuk tetapi tidak terhad kepada striatum (), struktur yang terlibat dalam pemprosesan ganjaran-motivasi dan responsif tekanan (), dan insula, yang terlibat dalam perceiving dan integrating sensasi, seperti rasa (), di dalam badan () sebagai tindak balas kepada isyarat makanan (,,) dan peristiwa tekanan (). Telah dicadangkan bahawa perbezaan dalam kawasan saraf ini dalam individu gemuk () boleh dikaitkan dengan keinginan makanan yang lebih tinggi () dan tingkah laku makan yang diselia), mungkin menjejaskan pilihan makanan dan penggunaan (,,). Oleh itu, intervensi obesiti baru boleh difasilitasi dengan memperoleh pemahaman yang lebih baik sejauh mana faktor-faktor lain yang berkaitan dengan obesiti (contohnya, faktor hormon dan metabolik) boleh dikaitkan dengan mekanisme neural yang mendasari tegasan dan tanggapan isyarat makanan dan bagaimana perbezaan ini boleh mempengaruhi makanan- mencari motivasi, seperti keinginan makanan.

Isyarat hormon dan faktor metabolik mengawal tenaga homeostasis melalui tindakan periferal dan pusat (). Dalam keadaan obesiti, perubahan dalam tahap insulin dan kepekaan insulin sering berlaku () dan boleh mengekalkan fisiologi dan tingkah laku maladaptif). Telah dicadangkan bahawa rintangan insulin pusat mungkin merupakan faktor penting yang menyumbang kepada motivasi yang diubah untuk makanan dan perubahan jalur motivasi-ganjaran (). Sesungguhnya, reseptor insulin dinyatakan dalam kawasan homeostatic otak, seperti hypothalamus (), serta kawasan motivasi-ganjaran yang dikaitkan dengan tingkah laku yang berkaitan dengan makanan termasuk kawasan tegar ventral (VTA) dan substantia nigra (SN) (), dua struktur yang menyampaikan isyarat melalui neuron dopaminergik ke kawasan otak kortikal, limbik, dan striatal (). Pandangan ini disokong lagi oleh kajian dalam kedua-dua tikus dan manusia. Tikus-tikus reseptor insulin khusus spesifik neuron membangunkan hiperinsulinemia dan ketahanan insulin bersamaan dengan obesiti yang disebabkan oleh diet (). Pada manusia, kekuatan hubungan rangkaian keadaan berehat di korteks putamen dan orbitofrontal (OFC) telah dilaporkan berkorelasi secara positif dengan tahap insulin puasa dan negatif dengan kepekaan insulin (), dan keupayaan insulin untuk meningkatkan pengambilan glukosa di striatum ventral dan korteks prefrontal diperhatikan berkurangan dalam subjek tahan insulin (). Sebagai tindak balas kepada gambar makanan, individu gemuk dengan diabetes jenis 2 mempamerkan peningkatan pengaktifan dalam insula, OFC, dan striatum berbanding dengan individu tanpa jenis diabetes 2 (). Korelasi juga telah diperhatikan antara pematuhan pemakanan dan langkah-langkah keberkesanan dan pengaktifan dalam insula dan OFC dan antara makanan dan pengaktifan emosi di amigdala, caudate, putamen, dan nukleus accumbens ().

Walau bagaimanapun, tidak diketahui sama ada perbezaan tahap insulin dan kepekaan insulin mempengaruhi tindak balas otak manusia tertentu semasa pendedahan kepada rangsangan yang sering dijumpai seperti isyarat makanan dan peristiwa tekanan dan sama ada tindak balas saraf tersebut mempengaruhi keinginan makanan yang mungkin menyebabkan perilaku makan. Kami mengandaikan bahawa obes, tetapi tidak bersandar, individu akan memperlihatkan tindak balas neural yang meningkat dalam neurocircuits yang memberi motivasi-ganjaran yang merangkumi proses integrasi sensori dan somatik-interception (kortikal), ingatan memori (limbik), dan motivasi-ganjaran (striatal) pendedahan terhadap makanan kegemaran, tekanan, dan isyarat-isyarat santai; bahawa respons neural ini akan dikaitkan dengan keinginan makanan serta tahap insulin dan rintangan insulin (seperti yang dinilai oleh penilaian model homeostasis rintangan insulin [HOMA-IR]); dan hubungan antara rintangan insulin dan keinginan makanan akan dimediasi oleh pengaktifan otak serantau.

PERANCANGAN DAN KAEDAH PENYELIDIKAN

Lelaki dan wanita, antara umur 19 dan 50 tahun, dengan BMI ≥30.0 kg / m2 (kumpulan obes) atau 18.5-24.9 kg / m2 (kumpulan kurus), yang sebaliknya sihat direkrut melalui iklan tempatan. Kriteria pengecualian termasuk keadaan perubatan kronik, gangguan psikiatri (kriteria DSM-IV), kecederaan atau penyakit neurologi, mengambil ubat preskripsi, IQ <90, berat badan berlebihan (25.0 .29.9 BMI ≤ XNUMX kg / m2), ketidakupayaan membaca dan menulis dalam bahasa Inggeris, kehamilan, dan claustrophobia atau logam dalam badan yang tidak sesuai dengan pengimejan resonans magnetik (MRI). Kajian ini telah diluluskan oleh Yale Human Investigation Committee. Semua mata pelajaran yang diberikan persetujuan bertulis yang diluluskan.

Penilaian biokimia

Pada hari taksiran sebelum sesi MRI (fMRI) yang berfungsi, sampel darah untuk pengukuran kadar insulin plasma dan glukosa berpuasa diperoleh pada 8: 15 am dan disimpan pada -80 ° C. Glukosa (glukosa plasma puasa [FPG]) diukur menggunakan reagen Scientific glucose Scientific (Henry Schein) dan insulin menggunakan radioimmunoassay double-antibodi (Millipore [sebelumnya Linco]). Setiap sampel diproses dalam pendua untuk pengesahan. HOMA-IR dikira seperti berikut: [glukosa (mg / dL) × insulin (μU / mL)] / 405. Neuroimaging dijalankan dalam tempoh 7 hari pengambilalihan data makmal.

Pembangunan skrip imejan

Sebelum sesi fMRI setiap individu, skrip berpandukan imej untuk petunjuk makanan, stres, dan keadaan santai yang neutral telah dibangunkan dengan menggunakan kaedah yang telah ditetapkan). Skrip peribadi dibangunkan kerana peristiwa peribadi mencetuskan kereaktifan fisiologi yang lebih besar dan menghasilkan tindak balas emosi yang lebih sengit daripada imejan situasi bukan peribadi yang standard (). (Lihat Data Tambahan and Jadual Tambahan 7 untuk contoh makanan yang termasuk dalam isyarat makanan kegemaran dan contoh skrip kiu kegemaran makanan, serta bahan-bahan tambahan dalam Jastreboff et al. [] untuk stres perwakilan dan skrip neutral santai.)

sesi fMRI

Peserta dibentangkan untuk pengimejan pada sebelah petang di 1: 00 pm atau 2: 30 petang dengan arahan untuk dimakan ~ 2 h sebelum sesi imbasan supaya mereka tidak terlalu lapar atau penuh. Kami menilai penilaian kelaparan subjektif sebelum dan selepas sesi pengimbasan; tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik antara cara kedua-dua kumpulan [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Setiap peserta terbiasa di ruang ujian dengan aspek spesifik dari prosedur kajian fMRI. Subjek diletakkan di pengimbas MRI dan menjalani fMRI selama sesi 90 minit. Dalam urutan balas seimbang secara rawak, mereka terdedah kepada isyarat makanan kegemaran mereka, tekanan, dan keadaan citra santai yang neutral. Enam percubaan fMRI (dua per keadaan) diperoleh menggunakan reka bentuk blok dengan masing-masing berlangsung 5.5 minit. Setiap percubaan merangkumi jangka masa senyap 1.5-minit diikuti dengan tempoh citra 2.5-minit (termasuk 2 minit untuk membayangkan kisah spesifik mereka kerana ia sedang dimainkan kepada mereka dari rakaman audio yang dibuat sebelumnya dan 0.5 minit masa citra yang tenang di mana mereka terus membayangkan kisah itu sambil berbaring dalam diam) dan tempoh pemulihan selama 1 minit.

Pengesahan paradigma imejan berpandu

Untuk menilai tindak balas subjektif terhadap keadaan imejan tekanan, rating kebimbangan diperoleh daripada subjek sebelum dan selepas setiap skrip imejan. Untuk menilai kebimbangan, para peserta diminta seperti sebelumnya () untuk menilai bagaimana tegang, cemas, dan / atau kegirangan mereka merasakan menggunakan skala Likert 10-point sebelum dan selepas setiap percubaan fMRI. Dalam kedua-dua subjek obes dan kurus, penilaian kecemasan meningkat selepas keadaan tekanan [obes: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; kurus: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Tidak ada perbezaan dalam penilaian kecemasan antara kumpulan pada peringkat awal [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] atau selepas imejan [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Di samping itu, penarafan subjektif subjektif diperolehi di mana subjek menunjukkan seberapa baik mereka dapat memvisualisasikan setiap kisah masing-masing semasa dalam pengimbas. Tiada perbezaan antara kumpulan dalam penarafan imejan gambar [t(4) = 1.3, P = 0.26].

perolehan fMRI dan analisis data statistik

Imej diperolehi di Pusat Penyelidikan Resonans Magnetik Yale menggunakan sistem MRI 3-Tesla Siemens Trio yang dilengkapi dengan gegelung kepala kuadratur standard, menggunakan urutan pulsa T2 * -sensitive-recalled single-shot echo-planar. Lihat Data Tambahan untuk butiran lanjut tentang pemerolehan dan analisis fMRI. Bagi statistik deskriptif, perbezaan antara kumpulan dalam subjektif dan langkah klinikal telah diuji menggunakan t ujian, tepat Fisher, dan χ2 ujian. Kami menggunakan makro SPSS dengan bootstrap 10,000 untuk menganggarkan model pengantaraan ().

KEPUTUSAN

Demografi kumpulan dan parameter metabolik puasa

Sukarelawan sukarelawan dan sukarelawan yang sihat secara individu disesuaikan berdasarkan umur (min 26 tahun), seks (38% perempuan), kaum (68% Kaukasia), dan pendidikan (Jadual Tambahan 1). Kumpulan obes (N = 25) mempunyai ± SD BMI min 32.6 ± 2.2 kg / m2, dan kumpulan kurus (N = 25) mempunyai min BMI daripada 22.9 ± 1.5 kg / m2. Walaupun tiada subjek yang didiagnosis dengan diabetes, subjek obes dan kurus berbeza dengan rintangan insulin seperti yang dinilai oleh HOMA-IR [kumpulan obes bermakna 3.8 ± 1.4 dan kumpulan leher 2.5 ± 1.0, t(41) = -3.42, P = 0.0013] dan tahap insulin puasa [kumpulan obesinya 16.3 ± 5.8 μU / mL dan bersandar 11.1 ± 3.7 μU / mL, t(33.7) = -3.53, P = 0.0012]. Tahap FPG tidak berbeza antara kumpulan [t(41) = -1.34, P = 0.19] (Jadual Tambahan 1).

Peta otak kontras: Individu yang gemuk memperlihatkan tindak balas saraf yang meningkat di kawasan kortikolimbi-striatal

Seperti yang dijangkakan, kedua-dua kumpulan yang kurus dan gemuk menunjukkan pengaktifan kawasan-kawasan kortikolimbi-striatal sebagai tindak balas kepada tekanan dan syarat makanan kegemaran dan hanya pengaktifan calamikal thalamic dan auditori semasa keadaan neutral-santai (P <0.01, kesalahan keluarga [FWE] diperbetulkan (Tambahan 1). Sebaliknya peta pengaktifan saraf obes berbanding subjek rawan, tidak ada perbezaan antara kumpulan dalam pengaktifan min sebagai tindak balas kepada keadaan neutral-santai. Oleh itu, keadaan santai neutral telah digunakan sebagai keadaan perbandingan aktif dalam kontras antara kumpulan seperti dalam kajian terdahulu (). Individu yang gemuk menunjukkan peningkatan pengaktifan saraf kepada isyarat makanan kegemaran, berbanding dengan keadaan santai yang neutral, di dalam putamen, insula, thalamus, hipothalamus, parahippocampus, gyrus frontal inferior (IFG), dan gyrus temporal tengah (MTG) tidak menunjukkan peningkatan pengaktifan di rantau ini (P <0.01, FWE diperbetulkan) (Rajah 1A). Semasa pendedahan stres berbanding dengan kelonggaran neutral, sekali lagi obesiti tetapi tidak bersandar individu menunjukkan peningkatan pengaktifan dalam putamen, insula, IFG, dan MTG (P <0.01, FWE diperbetulkan) (Rajah 1B and Jadual Tambahan 2). Perbandingan obes versus subjek rawan semasa keadaan isyarat kegemaran menunjukkan peningkatan pengaktifan striatum (putamen), insula, amygdala, korteks frontal termasuk kawasan Broca, dan korteks premort. Dalam keadaan tekanan, obes berbanding individu yang ramping menunjukkan pengaktifan yang lebih besar dalam insula, gyrus frontal unggul, dan gyrus ikal inferiorTambahan 2).

Rajah 1 

Perbezaan jawapan saraf dalaman dalam keadaan isyarat berbeza. Kepingan otak aksial di kalangan obes dan kumpulan pengaktifan neural yang diperhatikan berbeza dengan perbandingan petua makanan kegemaran vs neutral-santai (A) dan tekanan berbanding ...

Peta otak korelasi: Rintangan insulin berkorelasi dengan respons neural yang diperhatikan dalam individu obes

Untuk meneliti bagaimana rintangan insulin mempengaruhi pengaktifan otak yang diperhatikan dengan isyarat makanan kegemaran dan isyarat tekanan, kami menggunakan analisis korelasi berasaskan otak seluruhnya, untuk mengkaji persatuan HOMA-IR, insulin puasa, dan tahap FPG dengan kepelbagaian individu tindak balas saraf terhadap keadaan isyarat ini. Hubungan yang paling kuat dalam isyarat makanan kegemaran dan keadaan tekanan dilihat dengan HOMA-IR. Dalam golongan obes tetapi tidak bersandar, nilai HOMA-IR dikaitkan secara positif dengan pengaktifan saraf di kawasan kortikolimbi-striatal dalam setiap keadaan isyarat. Secara khusus, korelasi positif didapati dengan pengaktifan saraf dalam putamen, insula, thalamus, dan hippocampus semasa keadaan isyarat makanan kegemaran (Rajah 2A and Tambahan 3A); dalam putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus, dan parahippocampus semasa keadaan tekanan-isyarat (Rajah 2B and Tambahan 3A); dan dalam putamen, caudate, insula, thalamus, dan cingulate anterior dan posterior semasa keadaan santai neutral (Tambahan 3A and Jadual Tambahan 3).

Rajah 2 

Analisa korelasi berasaskan vakum seluruh otak dengan HOMA-IR. Kepingan otak aksial dan penyebaran yang sama menunjukkan korelasi antara pengaktifan saraf (berat β) pada kelompok gemuk semasa kondisi isyarat makanan favorit dengan HOMA-IR (A) dan ...

Tidak menghairankan, kadar insulin puasa di obes, tetapi tidak bersandar, individu berkorelasi positif di kawasan yang sama dengan yang berkaitan dengan HOMA-IR. Selain itu, hubungan positif dengan tahap insulin didapati dalam keadaan tekanan dengan pengaktifan striatal dan amygdalar ventral, dan korelasi positif dilihat dalam keadaan santai neutral dengan pengaktifan striatal ventralTambahan 3B). Di samping itu, tahap FPG dalam individu obes berkorelasi positif dengan pengaktifan semasa keadaan isyarat makanan kegemaran dalam putamen dan thalamus dan semasa keadaan santai neutral di putamen, caudate, insula, thalamus, dan cingulate anterior dan posteriorTambahan 3C and Jadual Tambahan 3).

Keinginan makanan meningkat selepas petunjuk makanan kegemaran dan isyarat tekanan

Untuk menilai tindak balas subjektif, penilaian keinginan makanan diperolehi daripada subjek sebelum dan selepas setiap percubaan imejan pada skala mulai dari 0 hingga 10. Tidak ada perbezaan dalam peringkat keinginan makanan baseline sebelum setiap percubaan imejan antara golongan obes dan ramping [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Apabila keinginan makanan dibandingkan selepas keadaan imejan, terdapat kesan keadaan yang ketara [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (isyarat kegemaran makanan, obes 6.1 ± 2.9, leher 5.8 ± 2.7; tekanan isyarat, obes 4.4 ± 3.2, lean 3.1 ± 2.2; dan neutral santai isyarat, obes 3.9 ± 3.4, lean 3.4 ± 2.4) kesan utama kumpulan [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] atau kesan interaksi mengikut keadaan [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Terdapat kenaikan harga makanan kegemaran selepas petunjuk makanan kegemaran berbanding keadaan neutral-santai [t(92) = 7.33, P <0.0001] dan selepas petunjuk makanan kegemaran berbanding keadaan tekanan [t(92) = 7.09, P <0.0001] dan tidak ada perbezaan yang ketara selepas tekanan berbanding keadaan santai yang tidak menentu [t(92) = 0.25, P = 0.81].

Peta otak korelasi: Maklum balas keinginan makanan subjektif terhadap isyarat makanan kegemaran dan keadaan tegasan berkait rapat dengan aktivasi di kawasan kortikolimbi-striatal dalam individu yang gemuk

Untuk menyiasat hubungan antara tindak balas saraf dan keinginan makanan, kami mengkaji persatuan penilaian diri makanan yang dilaporkan sendiri oleh individu dengan tanggapan saraf terhadap isyarat makanan kegemaran dan tekanan. Dalam golongan yang gemuk tetapi tidak bersandar, keinginan makanan sebagai tindak balas kepada isyarat kegemaran makanan dan keadaan tegasan berkorelasi positif dengan pengaktifan dalam pelbagai kawasan kortikolimbi-striatal (Rajah 3, Tambahan 4, dan Jadual Tambahan 4).

Rajah 3 

Kalkulator berasaskan vokal seluruh otak dengan keinginan makanan. Kepingan otak aksial menunjukkan korelasi antara penilaian makanan-keinginan dan pengaktifan saraf dalam keadaan tekanan di obes (A) dan bersandar (B) kumpulan (disekat pada P <0.05, ...

Kawasan otak berkait rapat dengan keinginan makanan dan rintangan insulin: kesan pengantaraan

Akhir sekali, kami menilai sama ada rintangan insulin dikaitkan dengan keinginan makanan dalam setiap keadaan dan sama ada hubungan ini diantara oleh respons saraf. Tahap HOMA-IR dikaitkan dengan penilaian makanan-makanan semasa pendedahan isyarat makanan kegemaran dalam mata pelajaran obes (r2 = 0.20; P = 0.04) tetapi tidak bersandar individu (r2 = 0.006; P = 0.75) (Rajah 4A). Tahap HOMA-IR tidak dikaitkan dengan keinginan makanan dalam tekanan (obes: r2 = 0.12, P = 0.12; bersandar: r2 = 0.003, P = 0.82) atau santai-santai (obes: r2 = 0.04, P = 0.38; bersandar: r2 = 0.004, P = 0.80) keadaan.

Rajah 4Rajah 4 

Model pengantaraan: Kawasan otak yang bertindih mengetengahkan kesan yang dilihat antara HOMA-IR dan keinginan makanan pada individu gemuk. A: Korelasi antara tahap HOMA-IR dan tahap keinginan makanan dalam kelompok gemuk dan kurus. B: Sederhana kawasan saraf ...

Untuk menilai sama ada rintangan insulin dimodulasikan keinginan makanan melalui tindak balas saraf, kami terlebih dahulu menilai tumpang tindih khusus di kawasan yang biasa dalam persatuan saraf mereka terhadap ketahanan insulin dan keinginan makanan. Dalam subjek gemuk, aktiviti dalam thalamus dan VTA / SN dikaitkan dengan kedua-dua rintangan insulin dan keinginan makanan dalam keadaan isyarat makanan kegemaran (Rajah 4B and Jadual Tambahan 5). Corak yang sama diperhatikan untuk putamen dan insula dalam keadaan tekanan dan thalamus, caudate, putamen, dan insula dalam keadaan santai neutral (Rajah 4B and Jadual Tambahan 5). Kami mendapati tiada kawasan yang bertindih di dalam subjek yang kurus.

Seterusnya, kami mengkaji sama ada hubungan antara HOMA-IR dan keinginan makanan diantara pengantara oleh aktivasi otak serantau yang bertindih yang berkorelasi dengan HOMA-IR dan dengan keinginan makanan (Rajah 4C). Analisis pengantaraan statistik boleh digunakan untuk memeriksa hubungan antara dua pemboleh ubah dan menentukan sejauh mana yang ketiga, berpotensi campur tangan, pembolehubah mungkin bertanggungjawab untuk hubungan yang diamati (). Berdasarkan cara lain, kami memeriksa sama ada pengaktifan neural yang diperhatikan di kawasan otak kortikolimbi-striatal secara statistik mengantara hubungan antara HOMA-IR dan keinginan makanan pada peserta gemuk. Seperti yang ditunjukkan oleh kesan tidak langsung yang ketara (a × b jalan) nilai (Jadual Tambahan 6), hubungan antara HOMA-IR dan keinginan makanan ditangani oleh respons saraf dalam thalamus, batang otak (termasuk VTA / SN), dan cerebellum dalam keadaan isyarat kegemaran makanan dan dalam putamen dan insula dalam keadaan isyarat stres.

KESIMPULAN

Kami mengamati pengaktifan kortikolimbi-striatal yang menarik di obes, tetapi tidak bersandar, individu sebagai tindak balas kepada isyarat makanan kegemaran dan tekanan berbanding dengan keadaan neutral-santai. Maklum balas saraf di rantau ini semasa pendedahan makanan adalah selaras dengan kajian sebelumnya (,,,). Maklum balas saraf yang lebih jelas dilihat dalam mata pelajaran obes di kawasan otak yang terlibat dalam motivasi ganjaran, ingatan emosi, pemprosesan rasa, dan interception, dikaitkan dengan HOMA-IR, pengukuran rintangan insulin, serta hiperinsulinemia. Tambahan pula, respons neural secara statistik mengantarkan hubungan antara rintangan insulin dan keinginan makanan pada orang gemuk, menunjukkan bahawa pada orang gemuk, rintangan insulin boleh secara langsung atau tidak langsung memberi kesan kepada laluan saraf yang mendorong keinginan untuk mengambil makanan kegemaran, dan sering sangat kalori.

Penemuan kami selaras dengan, dan berkembang pada, kerja sebelumnya menunjukkan bahawa insulin bertindak sebagai sistem pengawalan sistem saraf pusat pengambilan makanan dan berat badan (,). Selaras dengan data yang merangkumi laluan ganjaran hipotalamus dan dopaminergik dalam tindakan obesiti dan insulin (-), 1) individu yang gemuk menunjukkan peningkatan pengaktifan dalam kawasan kortikolimbi-striatal termasuk striatum (kedua-dua putamen dan caudate), insula, dan thalamus dan 2) magnitud rintangan insulin, seperti yang dinilai oleh HOMA-IR, dikaitkan secara positif dengan pengaktifan striatum dan insula sebagai tindak balas kepada kedua-dua isyarat makanan kegemaran dan keadaan tekanan pada individu gemuk. Data-data ini disokong oleh kerja-kerja awal yang menunjukkan bahawa perubahan dalam kepekaan insulin dalam VTA memodifikasi tindak balas hiliran daripada unjuran ke striatum (); metabolisme glukosa yang dirangsang insulin di striatum ventral berkurangan dalam subjek tahan insulin (); dan pengaktifan insula dan hippocampal sebagai tindak balas kepada isyarat makanan secara langsung berkaitan dengan hiperinsulinemia (). Dianggap bersama, pemerhatian ini mungkin mempunyai implikasi klinikal yang penting untuk tingkah laku yang berkaitan dengan makanan dan menunjukkan bahawa rintangan insulin dapat menjejaskan keupayaan insulin untuk menindas jalur promotivational, dengan itu menonjolkan teguran dan tindak balas sue berkaitan dengan makanan selektif dalam individu gemuk.

Penilaian subur, penilaian keinginan makanan yang dilaporkan sendiri, yang bergantung kepada persepsi individu, tidak didapati secara statistik berbeza dengan individu gemuk dan kurus. Di samping itu, subjek yang gemuk dan kurus mengenal pasti makanan kegemaran yang sangat serupa untuk isyarat makanan kegemaran mereka masing-masing (Jadual Tambahan 7), dengan kebanyakan makanan yang tinggi lemak dan kandungan kalori. Oleh itu, perbezaan yang diperhatikan tidak melibatkan perbezaan dalam makanan yang dikehendaki tetapi, bagaimana pula maklumat ini diproses dan ditafsirkan dan kemungkinan perilaku pemakanan yang kemudiannya akan berpunca selepas pendedahan kehidupan sebenar kepada isyarat makanan kegemaran. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa tahap HOMA-IR di obes, tetapi tidak bersandar, individu dikaitkan dengan penambahan makanan yang berkaitan dengan makanan kegemaran makanan. Selaras dengan pemerhatian ini, apabila kita mengkaji pengaktifan kawasan otak yang dikaitkan dengan kedua HOMA-IR dan penilaian keinginan makanan, kami mendapati kawasan otak yang bertindih di kalangan obes tetapi tidak bersandar. Wilayah ini termasuk bukan sahaja VTA dan SN tetapi juga striatum, insula, dan thalamus, yang masing-masing menyumbang kepada pemprosesan ganjaran-motivasi dan responsif tekanan (), rasa dan isyarat inter,), dan penyebaran maklumat deria periferi pada korteks (). Data-data ini mencadangkan bahawa rintangan insulin, dan / atau akibat rintangan insulin, boleh memperbesar atau memekakkan tindak balas dalam litar saraf yang menjejaskan keinginan makanan untuk makanan yang sangat diinginkan dan akhirnya mempengaruhi berat badan selanjutnya. Hubungan ketara antara tahap insulin dan HOMA-IR dengan keinginan makanan dan pengaktifan otak yang dilihat pada obes, tetapi tidak bersandar, individu mungkin berkaitan dengan kekurangan kepelbagaian dalam tahap insulin pada individu yang bersandar dan / atau faktor lain yang menyumbang penting kepada keinginan makanan .

Persatuan sokongan data antara tekanan tinggi yang tidak terkawal, tekanan kronik, BMI yang tinggi, dan peningkatan berat badan (,). Tekanan mempengaruhi tingkah laku makan (,), meningkatkan kekerapan penggunaan makanan segera (), makanan ringan (), dan makanan kalori-padat dan sangat enak (), dan tekanan telah dikaitkan dengan peningkatan berat badan (). Dalam kajian kami, semasa tekanan pendedahan penambahan makanan keinginan gemuk di obes, tetapi tidak bersandar, individu berkorelasi positif dengan pengaktifan dalam caudate, hippocampus, insula, dan putamen. Hubungan-hubungan yang berbeza ini menunjukkan bahawa keinginan makanan yang berkaitan dengan tekanan didorong oleh kaitan saraf yang berbeza dalam individu gemuk dan meningkatkan kemungkinan perbezaan ini dapat meningkatkan risiko memakan makanan yang diinginkan dan sangat enak pada saat tekanan pada individu gemuk. Penemuan ini konsisten dengan data yang menunjukkan bahawa makan yang didorong oleh tekanan semakin membesar di kalangan wanita gemuk (), manakala makan yang didorong oleh tekanan kelihatan tidak konsisten terhadap penggunaan makanan pada individu yang tidak bersandar). Selepas pendedahan kepada tekanan psikologi, orang berlebihan berat badan mempunyai keinginan yang lebih besar untuk pencuci mulut dan makanan ringan dan pengambilan kalori yang lebih tinggi berbanding dengan individu yang bersandar di bawah keadaan yang sama (). Berbanding dengan individu yang mempunyai BMI yang lebih rendah, mereka yang mempunyai BMI yang lebih tinggi menunjukkan persatuan yang lebih kuat antara tekanan psikologi dan kenaikan berat badan masa depan (). Diambil bersama, kajian dan penemuan ini menunjukkan bahawa individu obes mungkin lebih terdedah kepada tekanan dan penggunaan makanan berkaitan tekanan dan peningkatan berat badan berikutnya. Oleh kerana kedua-dua isyarat makanan kegemaran dan stress yang diinduksi oleh keinginan makanan yang dikaitkan dengan pengaktifan saraf corticolimbic-striatal, ia akan menjadi relevan dalam kajian masa depan untuk mensimulasikan situasi-situasi tekanan tinggi dalam kehidupan sebenar untuk memeriksa fungsi litar saraf ketika orang gemuk terdedah serentak tekanan tekanan akut dan isyarat kegemaran makanan.

Akhirnya, perlu diberi perhatian bahawa individu yang gemuk dengan bukti ketahanan insulin mempamerkan perubahan dalam keinginan makanan walaupun dalam keadaan santai. Pengaktifan corticolimbic-striatal diperhatikan pada individu gemuk semasa keadaan santai-neutral yang dikaitkan dengan keinginan makanan subjektif. Tahap HOMA-IR dalam individu gemuk juga dikaitkan dengan respons neural semasa keadaan yang menenangkan neutral, menunjukkan bahawa keadaan tahan insulin kronik dikaitkan dengan pengaktifan berterusan dalam kawasan otak kortikolimbi-striatal walaupun semasa isyarat bukan makanan dan keadaan tanpa tekanan (contohnya , semasa keadaan berehat atau santai) di kalangan individu gemuk, dan hubungan ini boleh mengekalkan keinginan makanan dan mempromosikan tingkah laku makan semasa negara-negara yang tidak dipenuhi atau tidak.

Sifat cross sectional kajian ini menghalang penilaian kausalitas. Kajian longitudinal akan membolehkan penilaian sama ada obesiti menghasilkan peningkatan responsif kepada isyarat makanan dan tekanan dalam kawasan otak motivasi-ganjaran atau sama ada perbezaan saraf dan persatuan mereka dengan rintangan insulin pada mulanya hadir. Ukuran rintangan insulin menggunakan HOMA-IR tidak mempunyai ketepatan yang diberikan oleh teknik penjepit euglycemic, walaupun ia berkait rapat dengan tindak balas insulin perifer dan digunakan secara meluas dalam penyelidikan dan amalan klinikal (). Tahap insulin dan glukosa disediakan pada waktu pagi untuk membolehkan penilaian kepekaan insulin menggunakan sampel darah puasa untuk pengiraan HOMA-IR; Prosedur pencitraan fMRI telah dijalankan pada sebelah petang supaya subjek tidak akan terlalu lapar atau penuh. Dalam kajian masa depan, mengambil pengukuran darah sebelum, semasa, dan selepas MRI mungkin memberikan maklumat yang berguna, walaupun mungkin terdapat komplikasi yang mungkin (contohnya kemungkinan kemungkinan phlebotomy pada sistem respon tekanan). Sampel darah puasa tidak diperoleh pada hari sesi FMRI; Oleh itu, hubungan sementara antara parameter metabolik dan respons saraf tidak dapat dibuat dan potensi perbezaan antara kumpulan dalam kestabilan langkah HOMA-IR pada individu gemuk dan ramping mungkin dapat mempengaruhi korelasi yang diamati dalam kajian semasa. Walau bagaimanapun, dengan ketara, langkah-langkah HOMA-IR telah ditunjukkan mempunyai variasi antara intra dan interindividual yang rendah dalam obesiti nondiabetic () dan berat badan berlebihan () individu dan insulin plasma keadaan mantap dan glukosa didapati stabil dalam subjek sihat pada selang 4 tahun (). Selain itu, koefisien variasi untuk HOMA adalah antara 7.8 dan 11.7% (). Walaupun terdapat batasan kajian, data kami memberikan keterangan pertama bahawa rintangan insulin secara langsung atau tidak langsung memainkan peranan penting dalam pengaktifan saraf yang berkaitan dengan kedua-dua isyarat makanan dan tekanan kegemaran dan bahawa respons saraf tersebut memodulasi keinginan makanan pada individu gemuk. Sama ada rintangan insulin pusat adalah peristiwa utama atau perubahan dalam tindak balas otak berlaku sekunder terhadap pendedahan kronik terhadap hiperinsulinemia sistemik dan seterusnya pengurutan sistem reseptor insulin pusat saraf tetap tidak menentu; Walau bagaimanapun, keputusan ini mempunyai implikasi terapeutik yang penting.

Dengan peningkatan ketara dalam kegemukan pada tiga dekad yang lalu, penemuan ini mempunyai implikasi klinikal yang besar untuk rawatan disfungsi metabolik dan pencegahan diabetes jenis 2. Penemuan semasa menunjukkan bahawa ketahanan insulin dalam obesiti berkaitan dengan mekanisme neural yang mengawal keadaan atau tingkah laku yang berkaitan dengan makanan, seperti keinginan makanan atau keinginan untuk mendapatkan dan makan makanan. Penemuan ini menunjukkan bahawa individu dengan fenotip metabolik yang diubah ini mungkin berisiko untuk mendapatkan berat badan yang berterusan atau berterusan. Lebih-lebih lagi, kerana banyak kawasan saraf yang terlibat adalah subkortikal, kami membuat spekulasi bahawa kawalan sedar yang berkurangan terhadap tingkah laku yang berkaitan dengan makanan mungkin timbul di kalangan individu yang gemuk, yang mengakibatkan kelebihan obesiti dan ketahanan insulin.

Kami menyimpulkan bahawa pendedahan kepada isyarat makanan kegemaran dan senario tekanan menimbulkan pengaktifan rangsangan otak-ganjaran kawasan serta keinginan makanan pada individu-individu gemuk insulin. Adalah menarik untuk membuat spekulasi bahawa rintangan insulin boleh berlaku di tengah-tengah obesiti dan menyumbang kepada motivasi yang tidak disisih untuk memakan makanan yang pada gilirannya boleh menyebabkan orang makan terlebih makan, menghasilkan kitaran kental yang dapat meningkatkan berat badan. Oleh itu, menyiasat kesan pusat dan ramuan tingkah laku ubat-ubatan yang mengubah ketahanan insulin dapat memberi gambaran tentang rawatan baru untuk melemahkan keinginan untuk kalori-padat, makanan yang sangat enak.

 

Bahan Tambahan

Penghargaan

Kerja ini disokong oleh Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Ginjal / Institut Kesihatan Negara T32 DK07058, Diabetes Mellitus dan Gangguan Metabolisme; T32 DK063703-07, Latihan dalam Endokrinologi Pediatrik dan Penyelidikan Diabetes; Pusat Penyelidikan Diabetes dan Endokrinologi P30DK045735; dan R37-DK20495 dan Rangka Kerja Penyelidikan Perubatan NIH memberikan RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139, dan PL1-DA024859.

Tiada potensi konflik kepentingan yang berkaitan dengan artikel ini dilaporkan.

AMJ menjalankan analisis data, menyumbang kepada tafsiran data, dan menulis manuskrip. RS bertanggungjawab untuk reka bentuk kajian, pembiayaan, dan pengumpulan data; menyumbang kepada penafsiran data; dan menulis manuskrip. CL menjalankan analisis data. DMS menyumbang kepada tafsiran data. RSS menyumbang kepada tafsiran data dan menulis manuskrip. MNP bertanggungjawab terhadap reka bentuk kajian, pendanaan, dan pengumpulan data; menyumbang kepada penafsiran data; dan menulis manuskrip. MNP adalah penjamin kerja ini dan, oleh itu, mempunyai akses penuh kepada semua data dalam kajian dan mengambil tanggungjawab untuk integriti data dan ketepatan analisis data.

Bahagian kajian ini dibentangkan dalam bentuk abstrak di Sesi Saintifik 71st Persatuan Diabetes Amerika, San Diego, California, 24-28 Jun 2011.

Nota kaki

 

Artikel ini mengandungi Data Tambahan dalam talian di http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.

 

Rujukan

1. Organisasi Kesihatan Sedunia Obesiti dan Lembaran Fakta Kegemukan (artikel dalam talian), 2011. Diakses 15 Julai 2012
2. Ogden CL, Carroll MD, McDowell MA, Flegal KM. Obesiti Di kalangan Orang Dewasa di Amerika Syarikat-Tiada Peluang Penting secara statistik Sejak 2003-2004. Data ringkas NCHS, 2007, ms. 1-8 [PubMed]
3. Berthoud HR. Laluan homeostatic dan non-homeostatic yang terlibat dalam kawalan pengambilan makanan dan keseimbangan tenaga. Obesiti (Silver Spring) 2006; 14 (Suppl 5): 197S-200S [PubMed]
4. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimaging fungsi: generasi baru kajian otak manusia dalam penyelidikan obesiti. Obes Rev 2003; 4: 229-238 [PubMed]
5. Adam TC, Epel ES. Tekanan, makan dan sistem ganjaran. Physiol Behav 2007; 91: 449-458 [PubMed]
6. Lowe MR, van Steenburgh J, Ochner C, Coletta M. Neural menghubungkan perbezaan individu yang berkaitan dengan selera makan. Physiol Behav 2009; 97: 561-571 [PubMed]
7. Blok JP, He Y, Zaslavsky AM, Ding L, Ayanian JZ. Tekanan psikososial dan perubahan berat badan di kalangan orang dewasa AS. Am J Epidemiol 2009; 170: 181-192 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
8. Castellanos EH, Charboneau E, Dietrich MS, et al. Orang dewasa gemuk mempunyai berat sebelah perhatian visual untuk imej isyarat makanan: bukti untuk fungsi sistem ganjaran yang diubah. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1063-1073 [PubMed]
9. Coelho JS, Jansen A, Roefs A, Nederkoorn C. Tingkah laku makan sebagai tindak balas kepada pendedahan makanan: meneliti model reaktifiti dan kawalan kontra. Psychol Addict Behav 2009; 23: 131-139 [PubMed]
10. Lemmens SG, Rutters F, Lahir JM, Westerterp-Plantenga MS. Tekanan menambah makanan 'mahu' dan pengambilan tenaga dalam subjek berlebihan berat badan berlebihan jika tiada kelaparan. Physiol Behav 2011; 103: 157-163 [PubMed]
11. Tetley A, Brunstrom J, Griffiths P. Perbezaan individu dalam kereaktifan makanan. Peranan BMI dan saiz saiz setiap hari. Selera 2009; 52: 614-620 [PubMed]
12. Jastreboff AM, Potenza MN, Lacadie C, Hong KA, Sherwin RS, Sinha R. Indeks jisim badan, faktor metabolik, dan pengaktifan striatal semasa keadaan tekanan dan neutral yang santai: kajian FMRI. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 627-637 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
13. Martin LE, Holsen LM, Chambers RJ, et al. Mekanisme neural yang berkaitan dengan motivasi makanan pada orang dewasa yang gemuk dan sihat. Obesiti (Silver Spring) 2010; 18: 254-260 [PubMed]
14. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, et al. Pengaktifan stigatori dorsal oleh rangsangan makanan visual tinggi kalori dalam individu gemuk. Neuroimage 2007; 37: 410-421 [PubMed]
15. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, DM Kecil. Hubungan ganjaran dari pengambilan makanan dan pengambilan makanan yang dijangkakan kepada obesiti: kajian pencitraan resonans magnetik berfungsi. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
16. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Pengaktifan sistem ganjaran yang meluas dalam wanita gemuk sebagai tindak balas kepada gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage 2008; 41: 636-647 [PubMed]
17. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Lengkung neuron yang bertindih dalam ketagihan dan obesiti: bukti patologi sistem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191-3200 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
18. DM kecil. Rasa ada di dalam otak. Physiol Behav. 17 April 2012 [Epub mendahului cetakan] [PubMed]
19. Mayer EA, Naliboff BD, Craig AD. Neuroimaging dari paksi otak: dari pemahaman asas kepada rawatan gangguan GI berfungsi. Gastroenterologi 2006; 131: 1925-1942 [PubMed]
20. Karhunen LJ, Lappalainen RI, Vanninen EJ, Kuikka JT, Uusitupa MI. Aliran serebrum serantau semasa pendedahan makanan di kalangan wanita gemuk dan normal. Otak 1997; 120: 1675-1684 [PubMed]
21. Pepino MY, Finkbeiner S, Mennella JA. Persamaan dalam keinginan makanan dan keadaan mood antara wanita gemuk dan wanita yang merokok tembakau. Obesiti (Silver Spring) 2009; 17: 1158-1163 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Ganjaran, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: implikasi untuk obesiti. Trend Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
23. Chechlacz M, Rotshtein P, Klamer S, et al. Pengurusan diet diabetes mengalihkan tindak balas kepada gambar makanan di kawasan otak yang dikaitkan dengan motivasi dan emosi: kajian imaging kecacatan magnet berfungsi. Diabetologia 2009; 52: 524-533 [PubMed]
24. Sharkey KA. Dari lemak ke penuh: mekanisme periferal dan pusat mengawal pengambilan makanan dan keseimbangan tenaga: pandangan dari kerusi. Obesiti (Silver Spring) 2006; 14 (Suppl 5): 239S-241S [PubMed]
25. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mekanisme yang menghubungkan obesiti dengan ketahanan insulin dan jenis diabetes 2. Alam 2006; 444: 840-846 [PubMed]
26. Gao Q, Horvath TL. Neurobiologi pemakanan dan perbelanjaan tenaga. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 367-398 [PubMed]
27. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Penolakan respon insulin yang ditimbulkan dalam rangkaian otak mengawal selera dan ganjaran dalam rintangan insulin: asas otak untuk mengawal pengurangan pengambilan makanan dalam sindrom metabolik? Diabetes 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
28. Schwartz MW. Bioperubatan. Tinggal langsing dengan insulin dalam fikiran. Sains 2000; 289: 2066-2067 [PubMed]
29. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Ungkapan reseptor untuk insulin dan leptin di daerah tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Brain Res 2003; 964: 107-115 [PubMed]
30. Redgrave P, Coizet V. Interaksi Brainstem dengan ganglia basal. Parkinsonism Relat Disorder 2007; 13 (Suppl 3): S301-S305 [PubMed]
31. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Peranan reseptor insulin otak dalam mengawal berat badan dan pembiakan. Sains 2000; 289: 2122-2125 [PubMed]
32. Kullmann S, Heni M, Veit R, et al. Otak obes: Persatuan indeks jisim badan dan sensitiviti insulin dengan rangkaian hubungan negara yang berehat. Hum Brain Mapp 2012; 33: 1052-1061 [PubMed]
33. Sinha R. Pemodelan tekanan dan keinginan ubat di makmal: implikasi untuk pembangunan rawatan ketagihan. Addict Biol 2009; 14: 84-98 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
34. Sinha R. Tekanan kronik, penggunaan dadah, dan ketagihan terhadap ketagihan. Ann NY Acad Sci 2008; 1141: 105-130 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
35. Pengkhutbah KJ, Hayes AF. Strategi asymptotic dan resampling untuk menilai dan membandingkan kesan tidak langsung dalam beberapa model pengantara. Kaedah Behav Res 2008; 40: 879-891 [PubMed]
36. Davids S, Lauffer H, Thoms K, et al. Pengaktifan korteks prefrontal dorsolateral yang meningkat di kalangan kanak-kanak gemuk semasa pemerhatian rangsangan makanan. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 94-104 [PubMed]
37. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC, Porte D., Jr Insulin di dalam otak: pengatur hormon keseimbangan tenaga. Endocr Rev 1992; 13: 387-414 [PubMed]
38. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D., Jr. Penyerapan insulin intracerebroventricular kronik mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan bebek. Alam 1979; 282: 503-505 [PubMed]
39. Sandoval D, Cota D, Seeley RJ. Peranan bersepadu mekanisme penginderaan bahan api CNS dalam keseimbangan tenaga dan peraturan glukosa. Annu Rev Physiol 2008; 70: 513-535 [PubMed]
40. Wallner-Liebmann S, Koschutnig K, Reishofer G, et al. Pengaktifan insulin dan hippocampus sebagai tindak balas terhadap imej makanan berkalori tinggi dalam berat badan biasa dan remaja obes. Obesiti (Silver Spring) 2010; 18: 1552-1557 [PubMed]
41. Sherman SM. Thalamus adalah lebih daripada sekadar geganti. Curr Opinion Neurobiol 2007; 17: 417-422 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
42. Steptoe A, Lipsey Z, Wardle J. Tekanan, kerepotan dan variasi penggunaan alkohol, pilihan makanan dan senaman fizikal: kajian diari. Br J Health Psychol 1998; 3: 51-63
43. Oliver G, Wardle J. Kesan tekanan terhadap pilihan makanan. Physiol Behav 1999; 66: 511-515 [PubMed]
44. Epel E, Lapidus R, McEwen B, Brownell K. Stres boleh menambah gigitan selera makan pada wanita: kajian makmal tentang kortisol yang disebabkan oleh tekanan dan tingkah laku makan. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 37-49 [PubMed]
45. Laitinen J, Ek E, Sovio U. Pengambilan dan pemakanan yang berkaitan dengan tekanan dan indeks jisim badan dan peramal tingkah laku ini. Prev Med 2002; 34: 29-39 [PubMed]
46. Greeno CG, Wing RR. Makan akibat tekanan. Psychol Bull 1994; 115: 444-464 [PubMed]
47. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Penggunaan dan penyalahgunaan pemodelan HOMA. Penjagaan Diabetes 2004; 27: 1487-1495 [PubMed]
48. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, Hepburn DA, Atkin SL. Variasi biologi dari model homeostasis penilaian rintangan insulin yang berasal dari diabetes jenis 2. Penjagaan Diabetes 2002; 25: 2022-2025 [PubMed]
49. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. Variasi biologi rintangan insulin dalam sindrom ovari polikistik. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1560-1562 [PubMed]
50. Facchini F, Humphreys MH, Jeppesen J, Reaven GM. Pengukuran pelepasan glukosa-mediasi insulin adalah stabil sepanjang masa. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1567-1569 [PubMed]