Neuropharmacology of eating compulsive (2018)

(a) Sistem dopamine

Laluan dopaminergik mesokortikolimbi memainkan peranan utama dalam tingkah laku yang bermotivasi, dan disfungsinya adalah hipotesis untuk menyumbang kepada ketiga-tiga unsur makan kompulsif: makan berlebihan, makan berlebihan untuk melegakan keadaan emosi negatif dan makan berlebihan walaupun akibat buruk. Dalam pembelajaran peneguhan, pembentukan tabiat memerlukan isyarat dopaminergik di DLS anterior [27]. Neuron reseptor jenis-1 Dopamine (D1R), yang membentuk laluan langsung, striatonigral, memacu keceriaan dendritik yang dipertingkatkan [28], dan dominasi relatifnya berbanding dengan isyarat Dopamine-2 reseptor (D2R) adalah satu mekanisme hipotesis pembentukan tabiat dipercepatkan oleh ubat penyalahgunaan dan makanan enak [29,30]. Haiwan yang mempunyai sejarah akses yang berselang-seli kepada makanan tingkah laku menunjukkan tingkah laku makan biasa, sementara kawalan makanan yang diberi makan mengekalkan makanan yang diarahkan oleh makanan yang bertindak balas selepas penurunan nilai [29]. Dalam DLS, haiwan yang lazimnya makan terlalu banyak telah meningkatkan pengaktifan c-fos dalam neuron yang tidak mengandungi D2R, menunjukkan bahawa neuron D1R diaktifkan dalam makan biasa [29]. Tambahan pula, suntikan SCH-23390, seorang antagonis D1R, ke dalam blok DLS yang lazimnya makan makan [29] dan memulihkan kepekaan kepada penurunan nilai dalam haiwan dengan sejarah akses makanan yang enak.

Dari masa ke masa, overstimulation sistem dopaminergik mesocorticolimbic dari pendedahan kronik kepada makanan ganjaran yang sangat memuaskan adalah hipotesis untuk menghasilkan desensitisasi / downregulation, menyumbang kepada kemunculan anhedonia dan defisit motivasi [16,21]. Oleh itu, makan secara kompulsif akan muncul sebagai satu bentuk ubat-ubatan diri yang paradoks untuk melegakan gejala-gejala ini. Terdapat beberapa bukti tanda isyarat dopamin yang tidak dikawal oleh individu yang gemuk, kerana terdapatnya D2R yang striatal [31-33] dan tindak balas striatal yang tumpul untuk makanan enak [34] telah terbukti berkorelasi dengan BMI. Begitu juga, tikus dibesarkan untuk menjadi obesiti-rawan dipaparkan mengurangkan sistem ganjaran yang berfungsi sebelum [35] dan mengikuti perkembangan obesiti [36]. Mengikuti akses berpanjangan kepada diet tinggi lemak, tikus obes juga menunjukkan tingkah laku makan yang kompulsif dan menurunkan D2Rs striatal [36]. Viral mengetuk D2Rs dalam striatum tikus sebelum akses diet lemak tinggi memburukkan defisit ganjaran dan mempercepat kemunculan perilaku makan kompulsif [36], menunjukkan peranan fungsi D2R yang striatal dalam pemakanan kompulsif. Oleh itu, isyarat dopamin yang dikompromi boleh menyebabkan makan berlebihan untuk mengimbangi defisit ganjaran tersebut. Lisdexamfetamine (LDX), sebuah prodrug of d-Amphetamine, adalah satu-satunya ubat farmaseutikal yang diluluskan untuk rawatan BED, dan berfungsi melalui modulasi penghantaran monoamine, termasuk dopamin. LDX telah terbukti secara langsung menurunkan makan secara kompulsif dalam tikus [37] serta manusia, seperti yang diukur oleh skala obsessive Yale-Brown yang diubahsuai untuk makan pesta (Y-BOCS-BE) [38]. Pentadbiran LDX menghasilkan peningkatan dopamine stigat dalam tikus [39], yang boleh memulihkan keadaan dopaminergik rendah ciri-ciri makan berlebihan kompulsif untuk melegakan keadaan emosi negatif.

Kerentanan atau penyesuaian neuro penyampaian isyarat dopaminergik prefronto-cortikal dianggap untuk mengatasi kehilangan kawalan yang membawa kepada pengambilan berterusan walaupun akibat negatif [4,40]. Di dalam PFC, khususnya di OFC dan ACC, aktiviti dopamin menurun dalam ketagihan dan obesiti dikaitkan dengan penurunan kawalan kendalian [41]. D2R striatal yang lebih rendah, akibat obesiti, juga dikaitkan dengan defisit yang sama dalam aktiviti prefrontal [32,42]. Selain itu, mungkin dengan meningkatkan kepekatan dopamine extracellular dalam PFC [39,43], LDX meningkatkan disfungsi dalam kawalan penghambaan pada manusia dengan BED [38] yang dikaitkan dengan makan berlebihan walaupun akibatnya. Oleh itu, dengan meningkatkan tahap dopamin ekstraselular dalam ganglia basal serta kawasan prefrontal, LDX berkesan dapat memulihkan kekurangan dopaminergik yang berkaitan dengan kedua-dua unsur kedua dan ketiga makan kompulsif.

(b) Sistem opioid

Subtipe reseptor mu- dan kappa-opioid telah terlibat dalam tingkah laku makan yang kompulsif dalam pelbagai peringkat. Sistem mu-opioid dikenali secara tradisinya untuk peranannya dalam pemakanan hedonik, walaupun baru-baru ini telah mendapat perhatian sebagai pengatur motivasi insentif untuk ganjaran makanan dan isyarat yang berkaitan [44-46], penyumbang utama kepada perubahan dalam tindakan-tindakan berbanding rangsangan yang didorong oleh rangsangan, makan berlebihan lazim [47]. Pada manusia dengan BED, antagonis reseptor mu-opioid selektif GSK1521498 menurunkan penggunaan makanan yang enak serta kecenderungan perhatian terhadap isyarat makanan yang enak [48,49]. Naltrexone, antagonis reseptor opioid bercampur, menurunkan tindak balas saraf kepada isyarat makanan dalam subjek yang sihat, seperti yang ditunjukkan oleh pengaktifan pengurangan ACC dan striatum dorsal [50]. Ujian yang dikawal secara rawak menilai naltrexone telah menunjukkan kesan bercampur-campur pada makan pesta [51]. Gabungan naltrexone dan bupropion, inhibitor reaksi norepinephrine-dopamin, telah menjadi salah satu pendekatan yang paling berjaya [52,53], mencadangkan manfaat manfaat farmakoterapi kombinasi yang menyasarkan laluan neurotransmiter berganda melalui ubat tunggal tradisional.

Perubahan dalam sistem reseptor mu-opioid juga berlaku semasa pengeluaran dari makanan yang enak, dan mereka mungkin memainkan peranan dalam kemunculan keadaan emosi negatif yang memacu tingkah laku makan yang kompulsif. Tikus yang diberikan akses sukrosa yang berselang-seli menunjukkan reseptor mu-opioid yang mengikat dan mengasingkan enkephalin mRNA di NAc, yang ditafsirkan untuk menggambarkan mekanisme pampasan untuk pelepasan opioid endogen yang berterusan berikutan penggunaan makanan yang terlalu enak [54]. Akibatnya, keadaan penarikan boleh dicetuskan dalam tikus ini melalui pentadbiran antagonis mu-opioid, naloxone, menyebabkan tanda-tanda somatik dan tingkah laku seperti kebimbangan [55]. Rawatan Naloxone juga ditunjukkan menyebabkan penurunan dalam dopamine ekstraselular (-18 hingga 27%) dan peningkatan pelepasan asetilkolin (+ 15 hingga 34%) dalam tikus sukrosa yang ditarik balik berbanding dengan kawalan makanan yang dimakan [55].

Terdapat juga keterangan untuk disfungsi sistem mu- dan kappa- opioid dalam PFC dalam pemakanan kompulsif, yang hipotesis untuk mendefinisikan defisit dalam proses kawalan kendala yang mendasari makan berlebihan walaupun akibat negatif. Rangsangan reseptor Mu-opioid dalam vmPFC ditunjukkan untuk menggalakkan pemakanan [56] dan mendorong defisit dalam kawalan kendalikan [57], yang dihasilkan daripada peningkatan nilai makanan motivasi dan output tingkah laku yang dilemahkan [58]. Tambahan pula, dalam PFC medial (mPFC), pentadbiran dos naltrexone-bergantung dan pemilihan secara berkurang dikurangkan, dan motivasi untuk, makanan enak dalam model haiwan makan secara kompulsif [59,60]. Sebaliknya, mikrostitusi naltrexone ke NAc yang tidak selektif ditindas dan pengambilan makanan yang enak dan motivasi untuk makanan [60], menunjukkan pemilihan manipulasi terhadap isyarat opioid prefrontal (versus striatal) pada pesta makan makanan enak. Lebih-lebih lagi, haiwan dengan akses sekejap-sekejap kepada diet yang enak dipamerkan meningkatkan ekspresi pengekod gen untuk pro-dynorphin opioid pro-dynorphin (PDyn) dan pengurangan gen pro-enkephalin (PEnk) dalam mPFC. Keputusan ini menunjukkan bahawa penyesuaian terhadap sistem opioid prefrontal menyumbang kepada pengambilan makanan maladaptive, mungkin melalui disfungsi proses kawalan hambatan [56].

(c) Sistem reseptor kortikotropin (CRF) -CRF1

Terdapat bukti yang kuat bahawa sistem penerima reseptor kortikotropin-CRF-CRF1 yang lebih hipotalamik (CRF) adalah faktor pemacu berlebihan kompulsif untuk melegakan keadaan emosi negatif [20,61]. Kitar dan kitar semula kitar semula makanan dan penarikan makanan yang enak adalah hipotesis untuk merekrut sistem reseptor CRF-CRF1 secara progresif [20], diperhatikan sebagai peningkatan CRF di dalam nukleus sentral amygdala (CeA) haiwan semasa pengeluaran dari makanan enak [20,62]. Peningkatan peraturan CRF – CRF1 dihipotesiskan sehingga akhirnya menghasilkan keadaan emosi negatif yang diperhatikan ketika penarikan disebut sebagai ‘sisi gelap’ ketagihan [17,20,61]. Tikus dengan sejarah makanan enak yang terputus-putus menunjukkan kecemasan dan tingkah laku seperti kemurungan ketika makanan yang enak tidak lagi tersedia (iaitu penarikan) [20,21,63,64]. Akses yang diperbaharui kemudian mengakibatkan pengambilan makanan yang enak dan pengurangan sepenuhnya keadaan emosi negatif [21]. Oleh itu, pentadbiran resonator reseptor CRF1 selektif R121919 ke CeA menyekat kedua-dua kelakuan seperti kebimbangan yang disebabkan oleh pengeluaran dan pemakanan kompulsif makanan apabila akses ke diet yang enak dipulihkan [20,61].

Sistem CRF-CRF1 di dalam ranjang nukleus terminal stria (BNST) juga boleh mendasari pesta makan yang diendapkan oleh tekanan dalam model pesta dengan sejarah sekatan makanan [65]. BNST terlibat dalam tindak balas tekanan, dan diaktifkan dengan akses sekejap-sekejap kepada makanan yang enak dalam model haiwan yang juga menggunakan kitaran tekanan [65]. Penyerapan R121919 ke BNST dapat menghalang makan pesta yang disebabkan tekanan; dibangunkan melalui sejarah sekatan makanan [65]. Dalam model haiwan yang berbeza untuk kerentanan genetik untuk makan pesta yang disebabkan oleh stres, tekanan meningkatkan ekspresi otak CRF mRNA dalam BNST yang merangsang makan-tikus, tetapi tidak memakan tikus yang memakan makanan [66]. Justeru, CRF dalam BNST boleh memodulasi makan kompulsif yang didorong oleh keadaan tertekan dan boleh berinteraksi dengan CeA untuk menyebabkan keadaan emosi negatif.

Dipandu oleh bukti yang menjanjikan dalam model haiwan, pada tahun 2016, kajian terkawal secara rawak, buta dua kali, plasebo menganalisis kesan antagonis CRF1 pexacerfont terhadap makanan yang disebabkan oleh tekanan pada 'pemakan terkawal' orang dewasa yang sihat. Walaupun kajian ini dihentikan lebih awal kerana alasan yang tidak berkaitan dengan kesan buruk pexacerfont, para penyelidik mendapati hasil yang menjanjikan dalam pengurangan penilaian masalah makanan / keasyikan menggunakan YFAS, serta pengurangan keinginan makan dan makan, walaupun tidak bergantung pada keadaan tekanan [67]. Walaupun saiz sampel yang dikurangkan, percubaan klinikal ini menunjukkan potensi positif yang kuat dari antagonis CRF1 dalam mengurangkan keinginan makanan dalam pemakanan kronik, menjamin masa depan, kajian berkuasa sepenuhnya [67]. Antagonis CRF1 dicadangkan untuk menjadi yang paling berkesan dalam gangguan psikiatrik tertentu yang menunjukkan demonstrasi kerentanan CRF; Oleh itu, ujian klinikal masa depan yang menilai keberkesanan antagonis CRF1 khusus untuk gangguan tertentu, keadaan, atau subkelompok pesakit telah dipanggil untuk [68,69].

(d) sistem reseptor Cannabinoid 1

Sistem reseptor cannabinoid-1 (CB1) dalam amigdala memodulasi keadaan emosi negatif yang berkaitan dengan makan secara kompulsif. Dalam ketagihan dadah, mabuk berulang dan pengambilan mengakibatkan pengambilan sistem endokannabinoid dalam litar amigdalar, yang dihipotesiskan bertindak sebagai 'sistem penyangga' kepada overaktivasi sistem reseptor CRF-CRF1 [70,71]. Begitu juga, semasa pengeluaran dari makanan enak, endokannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) dan ekspresi reseptor jenis XnUMX (CB1) cannabinoid didapati meningkat di CeA [72]. Penyebaran spesifik tapak sistemik dan CeA resonator agonis terbalik CB1 yang menyerupai tingkah laku seperti kecemasan dan anoreksia daripada diet chow piawai semasa pengeluaran dari makanan yang enak [72,73]. Yang penting, rimonabant tidak meningkatkan tingkah laku seperti kecemasan di dalam kawalan haiwan yang diberi makan [72,73]. Oleh itu, sistem endokannabinoid amygdala dihipotesiskan untuk direkrut semasa pengeluaran dari makanan enak sebagai mekanisme pampasan untuk meredakan kebimbangan. Oleh itu, endocannabinoids dapat membantu penahan keadaan emosi negatif yang berkaitan dengan penarikan diri dari makanan, dan rimonabant mungkin menimbulkan sindrom seperti pengeluaran pada subpopulasi individu gemuk yang menjauhkan diri dari makanan yang enak ketika mereka berusaha menurunkan berat badan (misalnya dengan diet). Oleh itu, mekanisme ini dapat menjelaskan kemunculan kesan sampingan psikiatri yang teruk selepas rawatan rimonabant dalam pesakit obes [74].

Sistem CB1 juga menyumbang kepada makan berlebihan walaupun akibat negatif. Dalam tikus dengan sejarah akses sekejap-sekejap untuk makanan enak, rimonabant menurunkan pengambilan makanan yang enak hingga ke tahap yang lebih besar daripada kawalan makanan yang diberi makan dan juga menghalang makan makanan yang enak di dalam konflik cahaya / gelap [75]. Walaupun tapak tindakan yang betul menengahi kesan ini tidak diketahui, rimonabant telah dijumpai secara selektif meningkatkan katekolamin seperti dopamin dalam PFC [76], dengan itu secara hipotesis memulihkan disfungsi dalam proses kawalan kendalian yang dikaitkan dengan isyarat dopamin prefrontal yang lebih rendah.

(e) Sistem glutamatergik

Dua kelas utama reseptor glutamaterik (asid amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4isoxazolepropionic (AMPA), dan Nreseptor -metil-d aspartate (NMDA) telah didapati terlibat dalam tingkah laku makan yang kompulsif, terutamanya makan secara berlebihan dan makan berlebihan walaupun terdapat kesan-kesan sampingan. Pengambilan makanan secara rawak bergantung kepada AMPARs dalam DLS, salah satu bidang otak utama yang terlibat dalam pembentukan kebiasaan. Penyebaran antagonis reseptor AMPA / kainate, CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) ke DLS yang disekat pengambilan kebiasaan, memulihkan kepekaan untuk menurunkan nilai makanan enak [29].

NMDAR dihipotesiskan dikaitkan dengan unsur makan berlebihan walaupun terdapat akibat buruk melalui interaksi dengan proses kawalan yang menghalang. Memantine, antagonis NMDAR yang tidak kompetitif, mengurangkan makan berlebihan dan 'penghapusan' tingkah laku makan dalam percubaan terbuka dengan prospektif dengan manusia [77]. Memantine juga telah ditunjukkan untuk mengurangkan impulsivity dan meningkatkan kawalan kognitif dalam pembeli kompulsif [78], kecanduan perilaku yang dicadangkan dengan persamaan dengan makan kompulsif. Dalam haiwan makan kompulsif yang terdedah kepada akses sekejap-sekejap harian ke dalam diet yang enak, pengambilan mikro memantine ke dalam shell NAc mengurangkan makanan seperti binge [23], menunjukkan bahawa sistem NMDAR dalam cangkang NAc direkrut dalam tikus makan kompulsif. Aktiviti dalam NAc dimodulasi oleh unjuran glutamaterg yang berasal dari PFC [79-81]. Memantine juga menyekat makanan mencari dan memakan makanan yang enak [23].

Di dalam teras NAc, obesiti yang disebabkan oleh diet lemak yang tinggi menyebabkan perubahan dalam plastisisme sinaptik glutamatergik, termasuk peningkatan potentiasi pada sinaps glutamatergia, kehilangan keupayaan sinapsis ini yang berpotensi untuk mengalami kemurungan jangka panjang dan lebih perlahan arus-mediasi NMDA [82]. Kecacatan synaptic dikaitkan dengan tingkah laku seperti kecanduan makanan, termasuk peningkatan motivasi, pengambilan berlebihan dan mencari makanan yang semakin meningkat apabila makanan tidak tersedia [82]. Isyarat disortulasikan pada synapses cortico-accumbens adalah hipotesis untuk menjejaskan pemprosesan accumbal biasa maklumat motivasi dan penghambatan balas [83], mungkin mengakibatkan kehilangan kawalan ke atas pengambilan dan makan berlebihan walaupun akibatnya.

(f) sistem reseptor Sigma-1

Reseptor Sigma-1 (Sig-1Rs) telah terlibat dalam patofisiologi gangguan ketagihan merangkumi pelbagai ubat penyalahgunaan [84-90], dan juga telah ditunjukkan untuk memodulatkan makan berlebihan kompulsif walaupun akibat buruk [59]. Pada haiwan dengan akses harian yang berselang-seli kepada makanan enak, rawatan sistemik dengan antagonis Sig-1R BD-1063 secara selektif menurunkan pengambilan makanan enak secara serentak dalam cara yang bergantung kepada dos [59]. Di samping itu, dalam kajian yang sama, BD-1063 menyekat tingkah laku makan kompulsif dalam menghadapi keadaan buruk [59]. Menggoda, tikus makan kompulsif menunjukkan peningkatan dua kali ganda dalam tahap protein Sig-1R di ACC [59]. Oleh itu, sistem Sig-1R prefrontal boleh memainkan peranan dalam pemakanan kompulsif [59], mungkin disebabkan oleh neuromodulasi dopamin dan isyarat glutamat [91,92].

(g) Sistem kolinergik

Ketidakseimbangan dalam acetylcholine (ACh) memberi isyarat dalam NAc adalah ciri penarikan diri daripada dadah penyalahgunaan [93], dan juga telah diperhatikan semasa pengeluaran dari makanan yang enak [55], melibatkan sistem ini sebagai pemain utama dalam keadaan emosi negatif yang berkaitan. Begitu juga dengan tikus dengan akses bersilih ganti kepada larutan sukrosa dan makanan chow, diikuti dengan 12 h tanpa akses makanan untuk merangsang pesta, kedua-dua pengeluaran spontan dan naloxone-precipitated menyebabkan peningkatan ACh ekstraselular di NAc [55,94]. Ini meningkatkan ACh juga diiringi oleh penurunan isyarat dopaminergik, serta tanda-tanda penarikan somatik dan tingkah laku seperti kebimbangan [55]. Dalam NAc, interaksi fungsional antara sistem dopaminergik dan cholinergik mempunyai kesan kritikal terhadap motivasi makan [95,96], di mana tikus lapar berhenti makan jika keseimbangan antara kedua-dua beralih ke arah nada cholinergik [97]. Tahap peningkatan ACh di NAc juga mengakibatkan keengganan semasa keadaan dopamin rendah [96], dan dengan itu boleh menyumbang kepada keadaan penarikan diri yang tidak disengajakan.

(h) Melacak sistem penerima reseptor-1 amina

Bukti terkini menunjukkan jejak reseptor-1 yang berkaitan dengan amina (TAAR1) mengambil bahagian dalam makan berlebihan kompulsif walaupun akibat buruk, mungkin melalui penglibatan litar PFC. TAAR1 adalah penerima reseptor G-protein yang diaktifkan oleh amina jejak dan juga neurotransmitter lain seperti dopamin dan serotonin [98]. Sistem TAAR1 baru-baru ini mendapat perhatian untuk bukti peranannya dalam mengawal tindakan tingkah laku psikostimulan [99] tetapi juga tingkah laku seperti impulsif [100]. Satu kajian baru-baru ini [101] menerokai peranan sistem TAAR1 dalam makan dan makan secara kompulsif dalam tikus berikutan setiap hari, akses sekejap-sekejap kepada makanan yang enak. Suntikan sistemik agonis TAAR1 selektif RO5256390 yang terpilih sepenuhnya dan selektif disekat makan makanan enak, ungkapan keutamaan tempat yang dikondisi untuk makanan enak, serta makan seperti yang kompulsif dalam ujian konflik cahaya / gelap [101]. Tambahan pula, haiwan makan pesta telah menurunkan ekspresi protein reseptor TAAR1 dalam PFC [101]. Suntikan tapak RO5256390 khusus ke dalam infralimbik, tetapi tidak prelimbik, korteks menyerupai sekatan bingung dalam tikus makan kompulsif [101]. Keputusan ini menunjukkan bahawa TAAR1 mungkin mempunyai peranan melarang tingkah laku makan, dan kehilangan fungsi ini mungkin bertanggungjawab untuk makan pesta kompulsif. Menariknya, TAAR1s juga diaktifkan oleh amphetamine [98], metabolit aktif dalam LDX terapeutik BED [102]. Oleh itu, agonisme LDX dan TAAR1 mungkin melalui mekanisme serupa untuk memulihkan kawalan prefrontal terjejas akibat tingkah laku perencatan.

(i) Sistem serotonin

Neurotransmission Serotonin (5-hydroxytrptamine, 5-HT) telah dikaji secara meluas dalam gangguan makan dan makan, termasuk BED [103], dan telah dikaitkan dengan tingkah laku yang kompulsif dalam OCD dan bulimia nervosa [104,105]. Pesakit dengan BED memperlihatkan pelepasan 5-HT dalam hypothalamus, pengangkut 5-HT yang lebih rendah mengikat di tengah otak, dan 5-HT2a dan 5-HT5 yang lebih tinggi mengikat dalam cengkerang NAc [106-108]. Ubat serotonergik, seperti perencat penyerapan reaksi serotonin terpilih, telah dikaji sebagai terapeutik berpotensi untuk BED [109,110]. Terdapat peranan yang diketahui untuk sistem serotonin dalam kecemasan dan gangguan kemurungan; dan aktiviti 5-HT yang lebih rendah dijumpai untuk meramalkan perasaan negatif sebelum makan pesta [111]. Satu mekanisme yang berpotensi untuk ubat-ubatan 5-HT untuk mengurangkan makan pesta didapati melalui pengaktifan reseptor 5-HT2c neuron dopamine di kawasan tegar ventral (VTA) [112]. Penyakit obesiti lorcaserin (agonis selektif 5HT-2c) telah ditunjukkan untuk mengurangkan kedua-dua makanan homeostatik serta nilai insentif makanan melalui pengaktifan VTA 5-HT2c [113]. d-Amphetamine, yang menghalang pemulihan monoamine, termasuk serotonin, telah ditunjukkan untuk meningkatkan kepekatan 5-HT di striatum [114]. Oleh itu, LDX juga boleh memulihkan aktiviti serotonergik yang menyumbang keupayaannya untuk mengurangkan tingkah laku makan yang kompulsif.

(j) Orexin

Peranan orexin (hypocretin) mempunyai peranan hipotesis dalam tingkah laku ketagihan [115], termasuk makan pesta dan makanan yang kompulsif, mungkin melalui modulasi tetulang makanan yang enak dan tingkah laku mencari makanan yang enak [116]. Reseptor orexin-1 (OX₁R) antagonis telah terbukti secara selektif mengurangkan pesta makan makanan enak [117,118]. Di samping itu, neuron orexin di hipothalamus lateral diaktifkan oleh isyarat makanan [119,120], dan memeterai kedua-dua potentiasi terangsang makan [119] dan reinstatement terindikasi tingkah laku mencari makanan [120]. Oleh itu, orexin memberi isyarat secara langsung memodulatkan tindakbalas makanan yang berkaitan dengan pembentukan kebiasaan, dan boleh memainkan peranan yang kompulsif, makan berlebihan lazim.

Terdapat kesan yang diketahui dari sistem orexin pada kemurungan dan kelakuan seperti kecemasan [121]; walaupun ini tidak dikaji secara meluas dalam konteks pengeluaran makanan yang enak. Walau bagaimanapun, dalam model haiwan makan pesta yang merangkumi sejarah sekatan kalori dan / atau tekanan yang terdapat peningkatan ekspresi orexin dalam hipothalamus lateral [117,122]. Ia dihipoteskan bahawa sekatan kalori dan tekanan berinteraksi untuk memprogram semula laluan orexigenic dan mempromosikan pesta bingung. Infus daripada OX₁Blok antagonis R pesta makan dalam model ini sekatan tekanan yang disebabkan oleh makan pesta [117]; menunjukkan peranan hipotesis dalam pemakanan kompulsif untuk melegakan kecemasan. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa sekatan itu sendiri boleh menyebabkan neuroadaptations yang mempromosikan makanan kompulsif [123,124] berasingan daripada sejarah pendedahan dan pesta makanan mewah [23,59,64].