Norepinephrine di Cortex Pra-frontal Medial Menyokong Tanggapan Shell Accumbens untuk Makanan Novel Palatable dalam Tikus Terhad Makanan Hanya (2018)

. 2018; 12: 7.

Diterbitkan dalam talian 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstrak

Penemuan terdahulu dari makmal ini menunjukkan: (1) bahawa kelas-kelas ubat-ubatan ketagihan yang berbeza memerlukan penghantaran norepinephrine utuh (NE) dalam medan pre korteks hadapan (mpFC) untuk menggalakkan keutamaan tempat yang dikondisi dan meningkatkan nada dopamin (DA) (NAc Shell); (2) bahawa hanya tikus yang terhad makanan memerlukan penghantaran NE utuh di mpFC untuk membangunkan pilihan yang dikondisikan untuk konteks yang berkaitan dengan coklat susu; dan (3) bahawa tikus yang dihadkan oleh makanan menunjukkan kenaikan mpFC NE yang jauh lebih besar kemudian tikus diberi makan percuma ketika mengalami makanan enak untuk pertama kalinya. Dalam kajian ini, kami menguji hipotesis bahawa hanya tahap kortikal frontal NE yang tinggi yang disumbangkan oleh ganjaran semula jadi dalam tikus terhad makanan merangsang penghantaran mesoaccumbens DA. Untuk tujuan ini, kami menyiasat keupayaan pengalaman pertama dengan coklat susu untuk meningkatkan aliran keluar DA dalam percakapan Shell dan c-fos dalam kawasan striatal dan limbic makanan yang terhad dan ad-libitum tikus yang diberi makan. Lebih-lebih lagi, kami menguji kesan pengurangan selektif NE kortikal frontal pada kedua-dua tindak balas sama ada dalam kumpulan makan. Hanya dalam coklat susu tikus yang dihadkan oleh makanan yang disebabkan oleh peningkatan aliran keluar DA di luar garis dasar di accumbens Shell dan ungkapan c-fos yang lebih besar daripada yang dipromosikan oleh objek tidak boleh dimakan novel dalam accumbens nukleus. Selain itu, kekurangan kortikal depan NE secara selektif menghalang kedua-dua peningkatan aliran keluar DA dan ungkapan besar c-fos yang dipromosikan oleh coklat susu dalam tikus tikus makanan yang terhad. Kesimpulan ini menyokong kesimpulan bahawa dalam tikus yang dibatasi makanan makanan yang baru dimakan mengaktifkan litar motivasi yang dilakukan oleh ubat ketagihan dan menyokong perkembangan farmakologi noradrenergik gangguan motivasi.

Kata kunci: ketagihan, motivasi insentif, respons baru, litar motivasi, rangsangan penting, tekanan

Pengenalan

Pemprosesan dysfunctional rangsangan motivasi yang penting telah dicadangkan sebagai fenotip trans-diagnostik gangguan tingkah laku (Robinson dan Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan aloi, ). Oleh itu, mendedahkan mekanisme neurobiologi motivasi tidak berfungsi merupakan cabaran besar untuk penyelidikan asas.

Walaupun transmisi dopamin (DA) di Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) memainkan peranan penting dalam motivasi (Di Chiara dan Bassareo, ; Cabib dan Puglisi-Allegra, ; Berridge dan Kringelbach, ), kemerosotan yang teruk penghantaran DNA NAc tidak selalu menghalang pembangunan atau ungkapan respon bermotivasi (Nader et al., ). Selain itu, blokade farmakologi reseptor DA di Shell NAc mengganggu penambahan tindak balas / mengelakkan daripada insentif semulajadi yang digalakkan oleh antagonisme reseptor glutamat tempatan, tetapi bukannya yang digalakkan oleh rangsangan penghantaran GABAergic (Faure et al., ; Richard et al., ). Akhirnya, DA dan opioid secara bebas terlibat dalam motivasi makanan bergantung kepada keadaan organisme (Bechara dan van der Kooy, ; Baldo et al., ; Bidang dan Margolis, ). Penemuan ini menyokong penglibatan litar otak yang berlainan dalam motivasi dan mencadangkan hipotesis bahawa motivasi tidak berfungsi boleh dikaitkan dengan penglibatan litar otak tertentu.

Penglibatan NAc dalam proses motivasi dikawal oleh medial pra Frontal Cortex (mpFC; Richard dan Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) dan cortical frontal norepinephrine (NE) dan penghantaran DA memodulasi DA pembebasan di Shell NAc dalam cara yang bertentangan. Oleh itu, peningkatan penghantaran DA dalam kekangan mpFC mesoaccumbensation DA dilepaskan oleh tekanan dan makanan rempah novel (Deutch et al., ; Doherty dan Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), manakala peningkatan transmisi NE adalah bertanggungjawab untuk peningkatan DA dalam Shell NAc yang dipromosikan oleh kelas-kelas ubat-ubatan ketagihan dan cabaran tekanan akut (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill dan Gratton, ; Pascucci et al., ). Pengamatan bahawa pengaktifan mpFC NE-dependent mesoaccumbens DA mencirikan tindak balas otak terhadap dua patogen yang diketahui, iaitu tekanan dan ubat-ubatan yang ketagihan, menunjukkan bahawa penglibatan litar ini dapat meningkatkan risiko motivasi tidak berfungsi. Sejajar dengan pandangan ini, pengurangan selektif mpFC NE menghalang kedua-dua peningkatan aliran keluar DA dalam NAc dan pembangunan keutamaan tempat yang dikonduksi disebabkan oleh ubat-ubatan yang ketagihan (Ventura et al., , , ).

Enhanced mesoaccumbens DA pembebasan yang dipromosikan oleh sama ada cabaran tekanan akut (Nicniocaill dan Gratton, ) atau pentadbiran amphetamine (Darracq et al., ) secara selektif dihalang oleh sekatan penghalang adrenergik alpha1 afiniti rendah yang diaktifkan oleh kepekatan tinggi kortikal hadapan NE (Ramos dan Arnsten, ). Penemuan ini menyokong pandangan bahawa kedua-dua ubat dan tekanan ketagihan mengaktifkan activation mesoaccumbens DA dengan mempromosikan peningkatan besar NE di mpFC. Bukti terkini menunjukkan bahawa tikus yang dihadkan oleh makanan bertindak balas terhadap pengalaman pertama makanan enak (susu coklat) dengan peningkatan yang ketara dari mpFC NE maka iklan libitum tikus yang diberi makan. Lebih-lebih lagi, walaupun kedua-dua tikus makanan yang terhad dan bebas makan membangkitkan keinginan yang terkondisi untuk konteks yang dipasangkan dengan coklat susu, hanya dalam pembentuk respon ini memerlukan penyebaran cortical NE frontal utuh (Ventura et al., ). Penemuan ini mencadangkan hipotesis bahawa dalam tikungan terhad makanan pengalaman makanan yang baru dimakan melambangkan litar motivasi biasanya diperhatikan dalam haiwan yang dicabar oleh ubat-ubatan ketagihan. Untuk menguji hipotesis ini eksperimen berikut telah dinilai: (1) sama ada susu coklat menimbulkan pelepasan DA mpFC NE yang bergantung pada tikus tikus makanan yang terhad; dan (2) sama ada pengalaman pertama coklat susu menggalakkan corak c-fos yang berbeza di kawasan otak limbik dan striatal iklan libitum tikam makan dan terhad.

Bahan dan Kaedah

Haiwan dan Perumahan

Tikus lelaki strain C57BL / 6JIco inap (Charles River, Como, Itali), minggu 8-9 pada masa percubaan, ditempatkan seperti yang diterangkan dan dikekalkan dalam kitaran 12 h / 12 h cahaya / gelap (cahaya di antara 07.00 am dan 07.00 petang). Setiap kumpulan eksperimen terdiri daripada haiwan 5-8. Semua haiwan diperlakukan mengikut prinsip-prinsip yang dinyatakan dalam Deklarasi Helsinki. Semua eksperimen telah dijalankan mengikut undang-undang negara Itali (DL 116 / 92 dan DL 26 / 2014) mengenai penggunaan haiwan untuk penyelidikan berdasarkan Arahan Majlis Komuniti Eropah (86 / 609 / EEC dan 2010 / 63 / UE) dan diluluskan oleh jawatankuasa etika Kementerian Kesihatan Itali (lesen / kelulusan ID #: 10 / 2011-B dan 42 / 2015-PR).

Tikus dipelihara secara individu dan diberikan kepada rejimen pemakanan yang berbeza, iaitu menerima makanan iklan libitum (FF) atau tertakluk kepada rejim-sekatan makanan (FR). Tikus FR menerima makanan sekali sehari (07.00 pm) dalam kuantiti diselaraskan untuk mendorong kehilangan 15% berat badan asal. Dalam keadaan FF, makanan diberikan sekali sehari (07.00 pm) dalam kuantiti diselaraskan untuk melebihi penggunaan harian (17 g; Ventura dan Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Regimen pemakanan yang berlainan bermula hari 4 sebelum eksperimen.

Dadah

Zoletil 100, Virbac, Milano, Itali (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) dan Rompun 20, Bayer SpA Milano, Itali (xylazine 20 mg / ml) yang dibeli secara komersil digunakan sebagai anestetik, hydroxydopamine (6-OHDA) dan GBR 6 (GBR), dibeli dari Sigma (Sigma Aldrich, Milan, Itali). Zoletil (12909 mg / kg), Rompun (30 mg / kg) dan GBR (12 mg / Kg) dibubarkan dalam saline (15% NaCl) dan menyuntik intraperitoneally (ip) dalam jumlah 0.9 ml / kg. 10-OHDA dibubarkan dalam saline yang mengandungi Na-metabisulfite (6 M).

Stimuli

Sekeping susu coklat (1 g, Milka ©: Lemak = 29.5%; Karbohidrat 58.5%; Protein 6.6%) digunakan sebagai makanan enak dalam semua eksperimen (MC). Sekeping Lego © dari saiz yang sama digunakan untuk mengawal kebaharuan rangsangan dalam eksperimen fos dan keutamaan tempat yang dikondisi (CPP; OBJ). Tikus FF menggunakan 0.1 ± 0.05 g dari MC dan FR tikus 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) dalam min pendedahan 40, tanpa mengira keadaan eksperimen.

NE Pengurangan di mpFC

Haiwan terancam dengan Zoletil dan Rompun, kemudian dipasang dalam bingkai stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, Amerika Syarikat) dilengkapi dengan penyesuai mouse. Tikus disuntik dengan GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min sebelum suntikan mikro 6-OHDA untuk melindungi neuron dopaminergik. Suntikan dua hala 6-OHDA (min 1.5 μg / 0.1 ml / 2 min untuk setiap sisi) dibuat ke mpFC (koordinat: + 2.52 AP; 0.6 L; -2.0 V berkenaan dengan bregma (Franklin dan Paxinos, ), melalui kanal keluli tahan karat (diameter luar 0.15 mm, UNIMED, Switzerland), disambungkan kepada jarum 1 μl oleh tiub polietilena dan didorong oleh pam CMA / 100 (kumpulan yang berkurangan NE). Cannula ditinggalkan di tempat untuk min 2 tambahan selepas akhir infusi. Haiwan sham ditakluk kepada rawatan yang sama, tetapi menerima kenderaan intrakerebral. Perhatikan bahawa dalam eksperimen terdahulu, kita mendapati tidak ada perbezaan yang signifikan antara haiwan yang dirawat dengan Sham dalam arus keluar NE atau DA yang dirangsang oleh basal atau farmakologi / semulajadi yang disebabkan oleh rangsangan semulajadi atau di CPP atau ujian keengganan tempat (ACA) (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), dengan itu memutuskan tindakan GBR terhadap kesan yang diperhatikan dalam eksperimen ini.

Dalam semua eksperimen haiwan telah digunakan 7 hari selepas pembedahan.

Tahap tisu NE dan DA dalam mpFC dinilai, seperti yang dinyatakan sebelumnya (Ventura et al., , , ), untuk menilai tahap pengurangan. Dalam percubaan microdialysis tikus dibunuh oleh pemenggalan untuk mengumpul sampel tisu dari mpFC apabila tahap DA di Shell NAc kembali ke garis dasar (min 120 selepas pensampelan pertama). Dalam kes percubaan c-fos, kutub depan dipancarkan segera sebelum rendaman otak dalam formalin (lihat bahagian "Analisis Imunisasi dan Analisis Imej"). Akhirnya, dua kumpulan (kekurangan haus dan NE-habis) tikus tidak dikendalikan telah dikorbankan 10 hari selepas pembedahan untuk menilai tahap NE dan DA di kedua-dua mpFC dan NAc Shell. Kelompok tikus yang terakhir ditambah untuk menyingkirkan tumpahan subkortikal ke atas neurotoksin.

Mikrodialysis

Set anestesia dan pembedahan adalah sama seperti yang digambarkan untuk pengurangan NE. Tikus ditanam secara unilateral dengan panduan cannula (keluli tahan karat, batang OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Sweden) dalam Shell NAc (Ventura et al., , , ). Cannula panduan panjang 4.5 mm tetap dengan gam epoksi; Simen gigi ditambah untuk kestabilan yang lebih besar. Koordinat dari bregma (diukur mengikut Franklin dan Paxinos, ) adalah: + 1.60 anteroposterior dan 0.6 lateral. Probe (panjang membran dialisis 1 mm, od 0.24 mm, probe microdialysis MAB 4 cuprophane, Metalant AB) diperkenalkan 24 h sebelum percubaan microdialysis. Haiwan-haiwan itu dibius secara kecil-kecilan untuk memudahkan penyisipan manual penyelidikan microdialysis ke dalam kannula panduan dan kemudian dikembalikan ke sangkar rumah mereka. Saluran keluar dan tiub penyiasat masuk dilindungi oleh parafilm yang digunakan secara tempatan. Membran telah diuji vitro pemulihan DA (pemulihan relatif (%): 10.7 ± 0.82%) pada hari sebelum digunakan untuk mengesahkan pemulihan.

Siasatan microdialysis disambungkan ke pam CMA / 100 (Perubatan Carnegie Stockholm, Sweden) melalui tiub PE-20 dan swivel cecair saluran tork ultra rendah (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., PA, Amerika Syarikat) untuk membenarkan pergerakan bebas. CSF tiruan (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 dan 4 mM KCl) dipam melalui siasatan dialisis pada kadar aliran malar 2 μl / min. Eksperimen dijalankan 22-24 h selepas penempatan probe. Setiap haiwan diletakkan dalam sangkar bulat yang dilengkapi dengan peralatan microdialysis (Instech Laboratories, Inc.) dan dengan tempat tidur sangkar di lantai. Perintisan Dialisis telah dimulakan 1 h kemudian, pada masa itu tikus tidak terganggu untuk kira-kira 2 h sebelum sampel baseline dikumpulkan. Purata kepekatan tiga sampel yang dikumpul serta-merta sebelum ujian (kurang daripada variasi 10%) diambil sebagai kepekatan basal.

Sejurus selepas pengumpulan tiga sampel asas, sekeping coklat (MC) diperkenalkan kepada sangkar. Dialysate telah dikumpulkan dua kali dari ujian min 40 untuk memastikan pengalaman dalam had waktu sesi latihan CPP. Hanya data dari tikus dengan cannula diletakkan dengan betul dilaporkan. Penempatan dihakimi oleh pewarnaan biru metilena. Dua puluh microliters sampel dailisat dianalisis oleh kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC). Baki 20 μl disimpan untuk kemungkinan analisis seterusnya. Konsentrasi (pg / 20 μl) tidak diperbetulkan untuk pemulihan probe. Sistem HPLC terdiri daripada sistem Perikatan (Waters Corporation, Milford, MA, USA) dan pengesan coulometric (ESA Model 5200A Coulochem II) yang disediakan dengan sel penyaman (M 5021) dan sel analitis (M 5011). Sel penyaman ditetapkan pada 400 mV, elektrod 1 pada 200 mV dan elektrod 2 pada -150 mV. Lajur C18 Nova-Pack (3.9 × 150 mm, Waters) yang dikekalkan pada 30 ° C telah digunakan. Kadar alir ialah 1.1 ml / min. Fasa bergerak seperti yang telah diterangkan sebelumnya (Ventura et al., , ). Had pengesanan assay adalah 0.1 pg.

Imunisasi dan Analisis Imej

Tikus FF dan FR, sama ada Sham atau NE-dikurangkan, secara individu terdedah kepada sangkar kosong, sama seperti sangkar rumah tetapi tanpa makanan atau air, 1 h setiap hari selama empat hari berturut-turut untuk mengurangkan pengaktifan c-fos yang dipromosikan oleh persekitaran baru. Pada hari 5th, rangsangan novel (MC atau OBJ, lihat bahagian "Stimuli" untuk butiran) diletakkan di dalam sangkar ujian sebelum tetikus. Tikus dibiarkan dengan rangsangan untuk min 40, untuk memadankan tempoh sesi latihan di CPP dan pengumpulan dialisis, kemudian dikeluarkan dan ditinggalkan di kandang rumah mereka untuk minit 20 berikut sebelum dibunuh dengan putusan. Prosedur ini diguna pakai kerana data sebelum dan awal yang menunjukkan bahawa pada tikus 60 min diperlukan untuk pengumpulan teraruh protein c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Berikutan penyingkiran tiang depan, untuk digunakan untuk penilaian pengurangan NE, otak telah direndam dalam formalin buffered neutral 10 yang sejuk dan disimpan semalaman dan kemudian dikekalkan dalam larutan 30% sucrose pada 4 ° C untuk 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Bahagian korona beku (ketebalan 40 μm) dipotong melalui otak seluruh dengan microtome geser dan kemudian immunolabeled dengan kaedah imunoperoxidase seperti yang digambarkan sebelumnya (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Antibodi arnab (1 / 20,000; Oncogene Sciences) digunakan sebagai antibodi utama dan immunodetection sekunder dilakukan dengan antibodi biotinilasi (1: 1000 kambing anti arnab, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, Amerika Syarikat). Pelabelan peroksidase diperolehi melalui prosedur avidin-biotin (Kit elit Vectastain ABC, Laboratorium Vektor, 1: 500) dan tindak balas kromogenik dibangunkan dengan menginkubkan bahagian dengan DAB (Vektor Laboratories) yang dipertingkatkan logam. Analisis imunohistokimia bagi sampel tisu yang diperoleh daripada tikus FF dan FR dilakukan dalam kelompok yang berlainan.

Seksyen dianalisis dengan menggunakan mikroskop Eclipse 80i Nikon yang dilengkapi dengan kamera CCD Nikon DS-5M seperti yang digambarkan sebelumnya (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Spesimen tertakluk kepada analisis imej kuantitatif menggunakan perisian analisis imej domain awam IMAGEJ 1.38 g untuk Linux (Abramoff et al., ). Kepekatan nukleus immunoreaktif diukur dan dinyatakan sebagai bilangan nuklei / 0.1 mm2.

Tempat penyaman udara

Eksperimen tingkah laku dilakukan menggunakan alat penyaman tempat (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Alat ini terdiri daripada dua ruang Plexiglas abu-abu (15.6 × 15.6 × 20 cm) dan lorong tengah (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dua pintu gelangsar (4.6 × 20 cm) menghubungkan lorong ke bilik-bilik. Dalam setiap ruang dua parallelepiped segitiga (5.6 × 5.6 × 20 cm) diperbuat daripada Plexiglas hitam dan disusun dalam corak yang berbeza (sentiasa meliputi permukaan ruang) yang digunakan sebagai rangsangan yang dikondisi. Prosedur latihan untuk penyesuaian tempat telah dijelaskan sebelum ini (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Secara ringkas, pada hari 1 (pretest), tikus bebas untuk meneroka seluruh peralatan untuk min 20. Semasa hari-hari 8 berikut (fasa pengkondisian) tikus dikurung setiap hari untuk 40 min seli dalam satu daripada dua bilik. Separuh daripada haiwan (dari kumpulan FR dan FF) satu pola secara konsisten dipasangkan dengan MC (1 g) dan yang lain dengan makanan standard (diet piawai tikus 1 g); untuk pola separuh satu lagi secara konsisten dipasangkan dengan MC (1 g) dan yang lain dengan OBJ.

Statistik

Empat kumpulan tikus digunakan untuk eksperimen mikrodialisis: FF sham, n = 7; FF habis, n = 5; FR sham, n = 6; FR berkurangan, n = 6. Data (DA output: pg / 20 μl) dianalisis oleh ANOVA dua hala dengan faktor dalam (blok minit selepas pendedahan kepada MC) dan faktor bebas: rawatan (pengurangan 6-OHDA atau pengurangan Sham). Kesan mudah langkah yang diulang (variasi bergantung pada tahap DA) juga dinilai dalam setiap kumpulan.

Enam kumpulan tikus digunakan untuk eksperimen fos (n = 5 setiap satu). Data (ketumpatan nukleus imunostained c-fos) dianalisis oleh ANOVA dua hala dengan dua pembolehubah bebas: rangsangan novel (MC atau OBJ) dan rawatan (6-OHDA depletion atau pengurangan Sham). Post hoc analisis (pembetulan Tukey) dilakukan apabila terdapat interaksi yang signifikan antara faktor-faktor yang dinyatakan.

Empat kumpulan tikus digunakan untuk percubaan CPP: kumpulan 1 kumpulan FF dan 1 tikus FR (n = 8 masing-masing) dilatih untuk mendiskriminasi petak yang dipasangkan dengan MC dan satu yang dipasangkan dengan chow makanan standard dan satu lagi kumpulan FF (n = 8) dan FR (n = 7) tikus dilatih untuk mendiskriminasi petak yang dipasangkan dengan MC dan satu yang dipasangkan dengan objek tidak dapat dimakan. Data tingkah laku (detik yang dibelanjakan dalam petak) dianalisis oleh ANOVA dua hala dengan faktor dalam (petak) dan faktor bebas (memberi makan keadaan: FF, FR). Kesan dalaman dalam sekelompok ruangan telah dinilai dalam setiap kumpulan apabila terdapat interaksi yang signifikan antara faktor-faktor yang dinyatakan.

Hasil

Kesan Influenza 6-OHDA dalam mpFC pada Kandungan Tisu Catecholamines

Tahap tisu DA dan NE di Sham dan tikus NE-habis dari percubaan yang berbeza dilaporkan dalam Jadual Table1.1. Dalam semua kes, inframerah 6-OHDA tempatan di bawah perlindungan GBR berkurangan dengan ketara NE tetapi tidak mempengaruhi tahap DA mpFC. Tahap NE dan DA di Shell NAc juga dinilai dalam kumpulan berasingan tikus (Tidak Dihantar) untuk menguji penyebaran neurotoksin di kawasan otak ini. Hasilnya menunjukkan tiada kesan penurunan mpFC NE pada DA atau NE di Shell NAc.

Jadual 1  

Tingkat tisu norepinephrine (NE) dan dopamin (DA) dalam tikus Sham dan 6OHDA yang dirawat.

Eksperimen 1: DA Outflow dalam Shell Mice NAc Terdedah kepada MC untuk Kali Pertama

Kesan min pengalaman 40 dengan MC pada aliran keluar DA di Shell NAc dilaporkan dalam Rajah Rajah1.1. Analisis statistik data yang dikumpulkan dalam tikus FF tidak mendedahkan sebarang kesan utama atau interaksi signifikan antara faktor; Memang, tiada pendedahan kepada pengurangan MC atau mpFC NE mempengaruhi aliran keluar DA dalam Shell NAc (Rajah (Rajah1,1, ditinggalkan). Sebaliknya, interaksi penting antara faktor-faktor yang telah diturunkan untuk data yang dikumpulkan dalam tikus FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), disebabkan peningkatan aliran keluar DA secara progresif dibandingkan dengan garis dasar (0) pada haiwan yang dikendalikan palsu yang dihapuskan oleh penipisan NE mpFC (Gambar (Rajah1,1, betul).

Rajah 1  

Kesan sel-sel korteks Frontal korteks (mpFC) norepinephrine (NE) pada pengaliran keluar dopamin (DA) dalam intan nukleus accumbens (NAc Shell) Fed percuma (FF) FR) tikus. *Dengan ketara ...

Percubaan 2: C-fos Immunostaining pada Tikus yang terkena MC atau kepada Objek yang tidak dapat dimakan untuk Kali Pertama

Kesan pendedahan min 40 ke MC atau OBJ pada ungkapan c-fos ditunjukkan dalam Rajah Rajah2.2. Imej perwakilan ekspresi NAc c-fos dalam kumpulan eksperimen yang berbeza ditunjukkan dalam Rajah Rajah3.3. Perlu dinyatakan bahawa, disebabkan bilangan sampel tisu tinggi yang digunakan dalam eksperimen ini, sampel yang dikumpulkan dalam tikus FF dan FR diproses dalam kelompok yang berbeza, oleh itu perbandingan langsung antara hasil yang diperolehi dalam kedua-dua kumpulan ini tidak bermakna.

Rajah 2  

Ekspresi C-fos (ketumpatan purata ± SEM) yang disebabkan oleh eksplorasi pertama sekeping plastik kecil (OBJ) atau sekeping susu coklat (MC) dalam keadaan eksperimen yang berbeza. #Kesan utama rangsangan novel (OBJ vs. MC; lihat teks untuk butiran). ...
Rajah 3  

Imej perwakilan spesimen imunostained dari Inti NAc dan Shell percuma diberi makan (FF, atas) dan tikus yang terhad (FR, bawah). (A) Tikus yang hancur-terkapar terdedah kepada MC, (B) tikus yang hancur-hancur terdedah kepada OBJ, (C) NE-habis terkena MC, (D) NE-habis ...

Analisis statistik yang dilakukan terhadap data yang dikumpulkan dalam tikus FF menunjukkan kesan utama yang signifikan dari faktor rangsangan (MC vs OBJ) di Amygdala Tengah (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), kerana ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terdedah kepada MC tanpa mengira rawatannya (Rajah (Rajah2,2, kiri bawah), dan dalam Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) kerana ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terdedah kepada OBJ tanpa mengira rawatannya (Rajah (Rajah2,2, kiri atas). Tiada kesan pengurangan NE atau interaksi signifikan antara faktor-faktor rangsangan dan rawatan yang didedahkan oleh analisis statistik data yang dikumpul dalam tikus FF, menunjukkan bahawa pengurangan mpFC NE sama sekali tidak berkesan dalam tikus FF.

Bagi data yang dikumpul dalam tikus FR (Rajah (Rajah2,2, kanan) analisis statistik menunjukkan interaksi signifikan antara faktor rangsangan (OBJ vs MC) dan rawatan (Sham vs NE-habis) dalam DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), Teras NAc (F(1,24) = 12.28; p <0.005), dan NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Pada tikus yang dikendalikan secara palsu, MC mempromosikan peningkatan nukleus imunostain c-fos yang lebih besar kemudian OBJ di Core NAC dan Shell (Rajah (Rajah2,2, betul). Kesan ini tidak dipatuhi dalam hewan NE-hayat akibat penurunan ekspresi c-f yang diinduksi oleh MC di Shell NAc dan peningkatan ekspresi c-fos yang disebabkan oleh OBJ di Core NAc. Dalam DMS tikus FR yang dikendalikan sham OBJ tidak dapat mempromosikan ungkapan c-fos lebih tinggi daripada yang digalakkan oleh MC (Rajah (Rajah2,2, kanan atas). Penurunan kortikal NE depan meningkat dengan ketara peningkatan c-fos yang dipromosikan oleh OBJ dalam DMS, dengan itu pemulihan pola pengaktifan c-fos yang diperhatikan dalam tikus FF.

Dalam analisis statistik tikus FRA CeA hanya mendedahkan kesan utama rangsangan faktor (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) kerana ekspresi c-fos yang lebih tinggi pada tikus yang terdedah kepada MC tanpa mengira rawatannya (Rajah (Rajah2,2, kanan bawah).

Eksperimen 3: Keadaan yang dikondisikan untuk Konteks yang dipasangkan oleh MC

Dalam Rajah Rajah44 melaporkan data dari eksperimen CPP. Sama ada tikus FR atau FF menunjukkan keutamaan yang signifikan untuk petak yang dipasangkan dengan MC manakala yang lain dipasangkan dengan makanan chow yang biasa (kesan utama pasangan itu tanpa menghiraukan keadaan makan F(1,13) = 12.36; p <0.005; Gambar Rajah4A) .4A). Sebaliknya, apabila petak lain dipasangkan dengan OBJ (Rajah (Rajah4B), 4B), hanya tikus FR menunjukkan keutamaan yang penting untuk satu pasangan MC (interaksi penting antara pasangan dan syarat makan: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Rajah 4  

Kesan pemberian makan terhad (FR) ke atas keutuhan yang dikondisikan (detik dibelanjakan dalam petak ± SEM) untuk konteks yang dipasangkan dengan susu coklat (MC) dalam keadaan percubaan yang berbeza. (A) Keutamaan untuk petak yang dipasangkan oleh MC berbanding petak ...

Perbincangan

Penemuan utama kajian ini ialah: (1) hanya tikus FR dirawat palsu yang menunjukkan aliran keluar DA yang meningkat dalam Shell NAc semasa pengalaman pertama dengan MC; (2) hanya tikus FR diperlakukan palsu yang menunjukkan c-fos ekspresi MC di MC NAc lebih besar daripada yang ditimbulkan oleh objek tidak boleh dimakan novel; (3) dalam tikus DMS FF dan di mpFC NE-hancur tikus FR objek yang tidak boleh dimakan novel dipromosikan ungkapan c-fos lebih besar daripada yang dipromosikan oleh makanan enak; dan (4) walaupun kedua-dua tikus FF dan FR dikembangkan kecenderungan yang dikondisikan untuk konteks MC yang dipasangkan apabila yang lain dikaitkan dengan makanan biasa, hanya tikus FR maju keutamaan untuk petak yang dipasangkan dengan makanan yang enak ketika yang lain dikaitkan dengan benda baru.

Makanan Terhad tetapi Tidak iklan libitum Tikus Fed Menunjukkan DA Outflow yang Diperbanyakkan di Shell NAc Ketika Mengalami Coklat Susu untuk Masa Pertama dan Respons ini Dihalang oleh Penurunan Kortikal Frontal NE

Satu set percubaan pertama menunjukkan bahawa pengalaman awal dengan MC mempromosikan peningkatan aliran keluar DA dalam Shell NAc FR tetapi bukan tikus FF. Adalah wajar menunjukan perbezaan antara keputusan sekarang dan sebelumnya yang diperolehi dalam tikus (Bassareo dan Di Chiara, ), yang boleh dijelaskan dengan mudah oleh perbezaan spesies serta perbezaan jenis coklat susu yang digunakan (coklat putih dalam kajian terdahulu: lihat Ventura et al., untuk maklumat lanjut).

Data kami juga menunjukkan bahawa respon DA mesoaccumbens kepada makanan rempah-rempah novel oleh tikus FR memerlukan transmisi noradrenergik cortical frontal utuh kerana ia dimansuhkan oleh kekurangan selektif kortikal frontal NE. Penurunan noradrenergik tidak mempengaruhi aliran keluar DA dalam tikus NAF FF walaupun ia telah ditunjukkan untuk mencegah peningkatan sederhana aliran keluar mpFC NE yang ditimbulkan oleh MC dalam tikus ini (Ventura et al., ). Dapatan ini menawarkan sokongan yang kuat kepada pandangan bahawa aliran keluar DA di Shell NAc hanya dikawal oleh kepekatan NE yang besar di mpFC.

Tidak ada kesan pengurangan mpFC NE terhadap jumlah coklat yang dikonsumsi walaupun tikus FR makan lebih banyak MC daripada tikus FF (lihat bahagian "Bahan dan Kaedah"), data ini selari dengan yang diperolehi dalam tikus yang terdedah kepada makanan yang enak untuk masa yang lebih lama (Ventura et al., ) dan dengan pemerhatian umum bahawa tingkah laku makan tidak memerlukan peningkatan mesoaccumbens DA penghantaran (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Pengalaman Pertama MC Mempromosikan Corak yang berbeza dari Expression c-fos di Striatum of iklan libitum Tikus Fed dan Makanan Terhad dan Kalsiran Frontal Cortical NE Pengaruh Hanya Pengaruh c-fos Ekspresi yang disertai oleh Stimuli Insentif dalam Tikus Terhad Makanan

Satu eksperimen kedua yang dinilai sama ada pengalaman pertama dengan MC melibatkan litar otak yang berbeza bergantung kepada keadaan makan organisme. Untuk tujuan ini, kami menilai pola pengaktifan otak c-fos yang ditimbulkan oleh makanan yang enak kerana peningkatan bukti menyokong penggunaan strategi pemetaan otak dalam tikus (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Untuk mengawal kesan keberkesanan rangsangan, dikenali untuk mengaktifkan ungkapan c-fos di dalam otak (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), kami menggunakan pendedahan kepada objek tidak boleh dimakan novel (OBJ).

Hasil yang diperolehi menawarkan sokongan yang kuat kepada hipotesis yang diuji. Oleh itu, hanya dalam ungkapan FR tikus cc fos yang dipromosikan oleh MC adalah lebih besar daripada yang dipromosikan oleh OBJ; tambahan pula tikus ini, tetapi tidak masuk ad-libitum tikus makan, pengurangan mpFC NE secara selektif mengurangkan ungkapan c-fos yang ditimbulkan oleh MC dalam Shell NAc, yang menunjukkan keperluan penyebaran mpFC NE utuh. Penemuan ini selari dengan hasil yang diperolehi dengan microdialysis dan menyokong hubungan kausal antara kedua-dua kerana bukti yang kuat untuk peranan utama rangsangan reseptor DA dalam ekspresi c-fos striatal (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Sebaliknya, peningkatan pernyataan c-fos yang lebih besar dalam tikus OBJ-vs MC-terdedah diperhatikan di DMS tikus yang dikurangkan Sham. Pengaktifan yang kuat yang ditimbulkan oleh objek tidak boleh dimakan novel dalam DMS adalah koheren dengan penemuan terdahulu dalam tikus dan tikus (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) dan dengan peranan utama DMS berfungsi untuk penjelajahan objek novel (Durieux et al., ). Pemberhentian makan yang dikurangkan mengurangkan ekspresi c-fos yang disebabkan OBJ dalam pengurangan DMS dan mpFC NE menghapuskan kesan sekatan makanan, mencadangkan kawalan penghalang NE kortikal frontal pada induksi ekspresi c-fos dalam DMS tikus FR. Lebih-lebih lagi, walaupun pengalaman MC pertama menimbulkan ungkapan c-fos yang lebih besar daripada OBJ dalam tikus NAC FR tikus, pengurangan mpFC-NE menghapuskan perbezaan ini dengan meningkatkan ungkapan c-fos dalam tikus OBJ yang terdedah dan bukan dengan mengurangkan ekspresi c-fos dalam tikus MC yang terdedah. Bersama-sama, penemuan ini menyokong hipotesis bahawa pada tikus FR meningkat penghantaran kortikal frontal EC meningkatkan ekspresi c-fos yang digalakkan dengan penerokaan MC di Shell NAc dan menghalang ungkapan c-fos yang disebabkan oleh penerokaan objek tidak boleh dimakan novel di kedua DMS dan NAc Core.

Sebaliknya, kedua-dua tikus FF dan FR menunjukkan peningkatan yang lebih besar daripada ungkapan c-fos di CeA apabila terdedah kepada MC berbanding apabila terdedah kepada OBJ, dan dalam kedua-dua kumpulan respons masih jelas berikutan kekurangan mpFC NE. Temuan yang kedua adalah selaras dengan pandangan bahawa induksi ekspresi c-fos di CeA oleh citarasa rasanya novel dimediasi oleh maklumat penderaan kutrip dari nukleus parabrachial pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Walaupun pengaktifan CeA oleh selera novel telah dicadangkan untuk memeterai neophobia makanan: tindak balas aversive, tafsiran ini telah dicabar oleh hasil kajian luka (Reilly dan Bornovalova, ) dan dengan pemerhatian bahawa rangsangan reseptor CeA μ-opioid meningkatkan kesungguhan insentif rangsangan yang berbeza termasuk makanan enak (Mahler dan Berridge, ). Selain itu, terdapat bukti yang konsisten untuk peranan CeA dalam pengkondisian appavative Pavlovian dan, khususnya, di tempat penyaman (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Oleh itu, pengaktifan CeA dapat menyumbang kepada CPP yang dicetuskan MC bebas daripada mpFC NE dalam tikus FF (Ventura et al., ).

Hanya FR Tikus Membangunkan Keadaan yang Dikhaskan untuk Konteks yang Dipadankan dengan Makanan Novel Palatable Apabila Yang Lain Dihubungkan dengan Objek Novel Yang Tidak Dimakan

Dalam tikus FF tidak ada perbezaan dalam ungkapan NAc c-fos yang ditimbulkan oleh MC atau OBJ. Tafsiran yang paling konservatif mengenai penemuan ini adalah bahawa kedua-dua rangsangan itu adalah sama pentingnya disebabkan oleh kebaharuan mereka. Sesungguhnya, objek novel adalah insentif yang kuat untuk tikus (Reichel dan Bevins, ). Tafsiran ini juga boleh menjelaskan mengapa kedua-dua tikus FF dan FR mengembangkan preferensi yang dikondisikan untuk konteks MC yang dipasangkan apabila yang lain dikaitkan dengan makmal lazim walaupun hanya dalam tikus FR penyaman ini dicegah oleh mpFC NE depletion (Ventura et al., ). Dalam erti kata lain, kecenderungan motivasi MC boleh bergantung kepada kebaruan dalam FF tetapi tidak dalam tikus FR. Untuk menguji hipotesis ini, kami melatih tikus FF dan FR dalam radas yang membezakan petak yang berkaitan dengan makanan rempah novel dengan satu yang berkaitan dengan objek novel. Kami membuat alasan bahawa jika kebaharuan memotivasi keutuhan yang dikondisikan untuk konteks yang dipasangkan MC dalam tikus FF, keutamaan tidak harus diperhatikan apabila rangsangan novel yang berbeza dikaitkan dengan petak lain.

Hasilnya diperoleh dengan kuat menyokong hipotesis ini. Malah, tikus FF tidak membangunkan pilihan yang dikondisikan untuk petak yang dikaitkan dengan MC apabila yang lain dikaitkan dengan objek baru walaupun, seperti yang dilaporkan sebelum ini (Ventura et al., ), mereka menunjukkan keutamaan yang dikondisikan untuk petak yang dipasangkan MC apabila yang lain dikaitkan dengan rasa yang terkenal. Sebaliknya, tikus FR memilih petak yang berkaitan MC dalam kedua-dua tetapan eksperimen yang menyokong kesimpulan bahawa kesungguhan insentif rangsangan MC dan MC yang berkaitan untuk tikus ini tidak berkaitan dengan kebaruan. Kesimpulan ini menyokong peranan CeA dalam CPP yang diinduksi oleh MC dalam FF tetapi tidak dalam tikus FR. Oleh itu, penemuan tingkah laku dan c-fos eksperimen ini berkisar untuk menunjukkan bahawa litar otak yang berbeza memproses pemahaman motivasi makanan rempah-rempah novel dalam dua keadaan pemakanan.

Akhir sekali, pemerhatian yang OBJ bersaing dengan MC untuk penyaman tempat di FF tetapi tidak di tikus FR menunjukkan bahawa makna motivasi makanan rempah novel lebih tinggi dalam kumpulan yang kedua. Malah, kajian sebelumnya melaporkan bahawa objek novel bersaing dengan rendah tetapi tidak dengan dos kokain yang tinggi untuk penyaman tempat (Reichel dan Bevins, ). Selain itu, kerana pengalaman pertama MC mendorong peningkatan pada kortikal frontal NE yang lebih besar di FR kemudian di tikus FF (Ventura et al., ) penemuan ini menyokong hipotesis bahawa tahap pelepasan NE kortikal frontal yang ditimbulkan oleh rangsangan insentif bergantung kepada kekuatan daya tarik motivasi (Puglisi-Allegra dan Ventura, ).

Kesimpulan dan Implikasi Umum

Penemuan kajian ini menyokong kesimpulan umum bahawa litar otak tertentu yang melibatkan Shell NAc melalui tahap NE yang tinggi dalam mpFC dilibatkan oleh ubat ketagihan, tekanan, dan makanan enak dalam tikus yang terhad makanan. Oleh itu, seperti yang dibincangkan, hanya blokade reseptor alpha1, sensitif terhadap kepekatan NE kortikal depan yang tinggi tetapi tidak sederhana (Ramos dan Arnsten, ), menghalang tekanan- (Nicniocaill dan Gratton, ) dan amphetamine-induced mesoaccumbens DA release (Darracq et al., ). Seolah-olah, hanya dalam tikus FR, dicirikan oleh mpFC NE yang lebih besar MC respon daripada tikus FF (Ventura et al., ), makanan yang enak meningkatkan pembebasan DA dan c-fos dalam NAc Shell, dan kesan ini dihalang oleh pengurangan mpFC NE selektif.

Penemuan bahawa dalam tikus FR makanan yang baru dimakan melambangkan litar otak yang terlibat dengan ubat-ubatan dan tekanan ketagihan tidak mengejutkan. Sesungguhnya tikus dan tikus yang dihadkan oleh makanan menunjukkan fenotip perilaku dan saraf seperti ketagihan di makmal (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) dan data manusia menunjukkan bahawa makanan yang terkawal dikaitkan dengan hilangnya kawalan, pengambilan dan penambahan berat badan yang tidak produktif, sedangkan diet teruk adalah faktor risiko untuk patologi dan penyalahgunaan bahan (Carr, ). Oleh itu, penemuan kajian ini menyokong hipotesis bahawa kepekatan cortical frontal NE yang tinggi boleh menjadi tanggungjawab untuk motivasi disfungsional melalui penglibatan litar otak tertentu.

Pemprosesan dysfunctional rangsangan motivasi yang penting telah dicadangkan sebagai fenotip trans-diagnostik gangguan yang sangat berbeza (Robinson dan Berridge, ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan aloi, ), termasuk skizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). Penglibatan transmisi NE dalam psikopatologi telah lama diketahui dan telah menyokong perkembangan rawatan farmakologi yang bertujuan untuk penerima reseptor adrenergik (Ramos dan Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Sasaran utama intervensi ini adalah fungsi kognitif (Arnsten, ), walaupun ada juga bukti bahawa manipulasi NE boleh mempengaruhi gejala positif yang berkaitan dengan skizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Kepada sasaran ini, penemuan sekarang menambah motivasi yang tidak berfungsi dengan menyokong penglibatan penghantaran kortikal NE frontal yang tinggi dalam fenotip trans-diagnostik (Robinson dan Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha dan Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock dan aloi, ).

Sumbangan Pengarang

SC, ECL dan SP-A merancang eksperimen dan data yang diproses; SC, ECL, SP-A dan RV bekerja di manuskrip; ECL dan RV melakukan eksperimen; SC menulis manuskrip itu.

Penyata Percanggahan Kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan itu dilakukan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh dianggap sebagai konflik kepentingan yang potensial. Penyemak LP dan pengendalian Editor mengisytiharkan gabungan mereka.

Nota kaki

 

Pembiayaan. Penyelidikan ini dibiayai oleh Projek Penyelidikan Sapienza University of Rome yang memberikan no. ATENEO AA 2016.

 

Rujukan

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Pemprosesan imej dengan ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36-42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Ujian wanita: satu kaedah baru untuk menilai tingkah laku mencari motivasi atau motivasi pada tikus. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Tekanan melemahkan rangkaian prefrontal: penghinaan molekul kepada kognisi yang lebih tinggi. Nat. Neurosci. 18, 1376-1385. 10.1038 / nn.4087 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Hari HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Tingkah laku yang disebabkan oleh amphetamine, pelepasan dopamin, dan ungkapan mRNA c-fos: modulasi oleh kebaharuan alam sekitar. J. Neurosci. 18, 10579-10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Prinsip motivasi yang diungkap oleh pelbagai fungsi substrat neurofarmakologi dan neuroanatomik yang mendasari tingkah laku makan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 37, 1985-1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Respon hiperergik dopaminergik shell dari nukleus accumbens adalah bergantung kepada hormon. Eur. J. Neurosci. 12, 973-979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulasi pengaktifan yang disebabkan oleh penyebaran dopamin mesolimbi dengan rangsangan yang bersesuaian dan hubungannya dengan keadaan motivasi. Eur. J. Neurosci. 11, 4389-4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Satu substrat batang otak tunggal mengantara kesan-kesan motivasi kedua-dua opiat dan makanan dalam tikus yang tidak disenangi tetapi tidak dalam tikus yang dilucutkan. Behav. Neurosci. 106, 351-363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistem kesenangan di dalam otak. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Menentang pola pengaktifan isyarat dalam Dopamine D1 dan reseptor D2-mengekspresikan neuron striatal sebagai tindak balas terhadap kokain dan haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lesion terminal dopamin prefrontal medial menghapuskan habituation accumbens shell responsiveness dopamine untuk rangsangan rasa. Eur. J. Neurosci. 37, 613-622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Adakah pengaktifan neuron dopamine tengah menggalakkan atau mengurangkan pemakanan? Int. J. Obes. 41, 1131-1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Modulasi Noradrenergik kognisi dalam kesihatan dan penyakit. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Penghapusan dan pembalikan perbezaan keteguhan dalam tindak balas tingkah laku terhadap dadah penyalahgunaan selepas pengalaman ringkas. Sains 289, 463-465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Dopamine mesoaccumbens dalam menghadapi tekanan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 36, 79-89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Pengurangan dorsal dorsal striatal D2 yang dikurangkan oleh tekanan mencegah pengekalan strategi mengatasi adaptif yang baru diperolehi. Depan. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Kekurangan makanan, neuroadaptations, dan potensi patogenik dalam diet ekologi yang tidak biasa: pesta makan dan penyalahgunaan dadah. Physiol. Behav. 104, 162-167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bukti peningkatan reseptor dopamine dalam tikus yang dihadkan oleh makanan. Neurosains 119, 1157-1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Sama ada hippocampus dorsal atau striatum dorsolateral secara selektif terlibat dalam penyatuan imobiliti terancam berenang yang terpaksa bergantung kepada latar belakang genetik. Neurobiol. Belajar. Mem. 111, 49-55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Perincian spesifik strain dua isoforms reseptor D2 dopamin dalam striatum tetikus: fenotip neural dan tingkah laku yang berkaitan. Gen Brain Behav. 9, 703-711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Habituation to the sage test mempengaruhi pergerakan amfetamin yang diinduksi dan ekspresi Fos dan meningkatkan immunoreactivity FosB / ΔFosB pada tikus. Neurosains 141, 597-605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Corak yang berbeza dari ungkapan Fos yang diakibatkan oleh amphetamine sistemik dalam kompleks striatal C57BL / 6JICo dan DBA / 2JICo strain tikus inbred. Brain Res. 1025, 59-66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Kepentingan gandingan noradrenaline-dopamine dalam kesan pengaktif locomotor D-amphetamine. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Pengurangan dopamin kortikal prefrontal meningkatkan keberkesanan neolon dopamine mesolimbi untuk tekanan. Brain Res. 521, 311-315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Sistem ganjaran dan ketagihan: apa yang dilakukan oleh dopamine dan tidak dilakukan. Curr. Pendapat. Pharmacol. 7, 69-76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Modal reseptor kortikal prefrontal DFRNUMX respon dopamin meso-accumbens terhadap stres: kajian elektrokimia dalam tikus bebas berperilaku. Brain Res. 1, 715-86. 97 / 10.1016-0006 (8993) 95-01557 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Peraturan pembezaan kawalan motor dan tindak balas terhadap ubat dopaminergik oleh neuron D1R dan D2R di subregional dorsal stroke yang berbeza. EMBO J. 31, 640-653. 10.1038 / emboj.2011.400 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Dopamine mesolimbic dalam keinginan dan ketakutan: membolehkan motivasi dijana oleh gangguan glutamat setempat dalam accumbens nukleus. J. Neurosci. 28, 7184-7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bidang HL, Margolis EB (2015). Memahami ganjaran opioid. Trend Neurosci. 38, 217-225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Catecholamine kortikolik dalam tekanan: model pengiraan penilaian kawalan. Struktur Otak. Fungsi. 220, 1339-1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Otak Mouse di Koordinat Stereotaxic. San Diego, CA: Akademik Akhbar.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Pengaturan spatial novel rangsangan visual yang biasa menggalakkan aktiviti dalam pembentukan hippocampal tikus tetapi bukan korteks parahippocampal: kajian ekspresi c-fos. Neurosains 124, 43-52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Pengaktifan reseptor AMPA mengantara tindakan antidepresan rangsangan otak dalam korteks prefrontal infralimbik. Cereb. Cortex 26, 2778-2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Dari dopamine hingga ketiadaan psikosis, menghubungkan biologi, farmakologi dan fenomenologi psikosis. Schizophr. Res. 79, 59-68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Kerumitan dalaman fungsional amygdala: fokus pada pemetaan aktiviti gen selepas latihan tingkah laku dan ubat penyalahgunaan. Physiol. Wahyu 87, 1113-1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Rasa novel meninggikan ungkapan c-fos dalam amygdala tengah dan korteks insular: implikasi untuk pembelajaran menghindari rasa. Behav. Neurosci. 117, 1416-1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Apa dan kapan hendak "mahu"? Berdasarkan Amygdala yang menumpukan perhatian terhadap insentif terhadap gula dan seks. Psychopharmacology 221, 407-426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Peranan norepinefrin dan reseptor α-adrenergik dalam patofisiologi dan rawatan gangguan kemurungan utama dan skizofrenia: kajian sistematik. Depan. Psikiatri 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Kekangan neurobiologi terhadap motivasi model tingkah laku. Annu. Psikol Rev. 48, 85-114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medial prefrontal kortikal α1 adrenoreceptor modulasi nukleus mengakui tindak balas dopamin terhadap tekanan dalam tikus Long-Evans. Psychopharmacology 191, 835-842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Menilai semula minat dan keinginan dalam kajian pengaruh mesolimbi terhadap asupan makanan. Am. J. Physiol. Regul. Integriti. Comp. Physiol. 311, R811-R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Lloyd LB (2017). Pemprosesan penghargaan dan simptom yang berkaitan dengan mood: perspektif neurosains RDoC dan translasi. J. Mempengaruhi. Disord. 216, 3-16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Kesan modulasi konteks alam sekitar dan sejarah dadah mengenai aktiviti psikomotorik yang digerakkan oleh heroin dan ungkapan protein fos dalam otak tikus. Neuropsychopharmacology 32, 2611-2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Korteks prefrontal median menentukan tindak balas dopamin akusatif kepada tekanan melalui pengaruh luka norepinephrine dan dopamin. Cereb. Cortex 17, 2796-2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Sistem catecholamine prefrontal / accumbal mempromosikan makna motivasi tinggi. Depan. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Kerosakan korteks prefrontal ventromedial dikaitkan dengan penurunan volum striatum ventral dan tindak balas terhadap ganjaran. J. Neurosci. 36, 5047-5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Kawalan tempatan paras dopamin ekstraselular di dalam nukleus medial bertepatan dengan unjuran glutamatergik dari korteks infralimbik. J. Neurosci. 36, 851-859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmakologi dan kognisi adrenergik: memberi tumpuan kepada korteks prefrontal. Pharmacol. Ther. 113, 523-536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • GE melulu, Andreassen OA, Pelayan A., Østefjells T., Jensen J. (2015). Gejala negatif dalam skizofrenia dikaitkan dengan penyambungan striato-cortical yang menyimpang dalam tugas membuat keputusan persepsi yang diberi ganjaran. Klinik Neuroimage. 8, 290-297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Persaingan antara kesan penghargaan cocaine dan kebaruan baru. Behav. Neurosci. 122, 140-150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Persaingan antara ganjaran penghargaan baru dan cocaine adalah sensitif terhadap dos ubat dan selang pengekalan. Behav. Neurosci. 124, 141-151. 10.1037 / a0018226 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Rasa penyingkiran rasa dan amygdala dalam tikus: kajian kritikal. Neurosci. Biobehav. Wahyu 29, 1067-1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Pilihan tempat yang disebabkan oleh Morfin: penglibatan reseptor NMDA amygdala pusat. Brain Res. 1133, 34-41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Kortex prefrontal memodulasi keinginan dan ketakutan yang dijana oleh gangguan nukleus accumbens glutamat. Biol. Psikiatri 73, 360-370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergic inhibition menghasilkan makanan sengit dan ketakutan yang menentang retuning alam sekitar dan tidak memerlukan dopamin tempatan. Eur. J. Neurosci. 37, 1789-1802. 10.1111 / ejn.12194 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Corak yang berbeza dari immunoreactivity Fos dalam striatum dan hippocampus disebabkan oleh pelbagai jenis novel dalam tikus. Neurobiol. Belajar. Mem. 94, 373-381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Pemekaan insentif dan ketagihan. Ketagihan 96, 103-114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Tekanan sebagai faktor risiko biasa untuk obesiti dan ketagihan. Biol. Psikiatri 73, 827-835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituation mengurangkan ekspresi FOS yang disebabkan oleh kebiasaan dalam striatum dan korteks cingulate. Exp. Brain Res. 167, 136-140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Pemulihan kognitif untuk skizofrenia dan peranan putative motivasi dan harapan. Schizophr. Bull. 32, 474-485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Pelepasan kortikal norepinephrin Prefrontal adalah kritikal untuk ganjaran, pengembalian semula dan pembebasan dopamin yang disebabkan oleh morfin dalam akujen nukleus. Cereb. Cortex 15, 1877-1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinephrine dalam korteks prefrontal adalah kritikal untuk ganjaran yang disebabkan oleh amphetamine dan pelepasan dopamin mesoaccumbens. J. Neurosci. 23, 1879-1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontal norepinephrine menentukan atribut daya tarikan motivasi "tinggi". PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Sistem catecholamine prefrontal / accumbal menentukan atribusi pemahaman motivasi kepada rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran dan keengganan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181-5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Alam sekitar membuat pelepasan dopamin yang dihasilkan oleh amphetamine di dalam nukleus mengakui sepenuhnya bergantung kepada impuls. Sinaps 58, 211-214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dasar dopaminergik dari disistulasi keterujaan dalam psikosis. Trend Neurosci. 37, 85-94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]