Obesiti: Patofisiologi dan Campur tangan (2014)

Yi Zhang,^1,2,* Ju Liu,¹ Jianliang Yao,¹ Gang Ji,³ Long Qian,⁴ Jing Wang,¹ Guansheng Zhang,¹ Jie Tian,¹ Yongzhan Nie,³ Yi Edi. Zhang,^2,5 Mark S. Gold,² and Yijun Liu^2,4,6,*

Maklumat Pengarang ► Nota Artikel ► Maklumat hak cipta dan Lesen ►

Obesiti membahayakan bahaya kesihatan utama abad 21. Ia menggalakkan penyakit yang sama-sama seperti penyakit jantung, jenis kencing 2, apnea tidur yang menghalang, jenis kanser tertentu, dan osteoarthritis. Pengambilan tenaga yang berlebihan, ketidakaktifan fizikal, dan kerentanan genetik adalah faktor penyebab utama untuk obesiti, manakala mutasi gen, gangguan endokrin, ubat, atau penyakit psikiatri mungkin menjadi sebab utama dalam sesetengah kes. Pembangunan dan penyelenggaraan obesiti mungkin melibatkan mekanisme patofisiologi pusat seperti peraturan litar otak yang terjejas dan disfungsi hormon neuroendokrin. Diet dan senaman fizikal menawarkan asas-asas rawatan obesiti, dan ubat anti-obesiti boleh diambil bersama untuk mengurangkan selera makan atau penyerapan lemak. Pembedahan bariatric boleh dilakukan dalam pesakit obes secara terang-terangan untuk mengurangkan jumlah perut dan penyerapan nutrien, dan mendorong rasa kenyang lebih cepat. Kajian ini menyediakan ringkasan kesusasteraan mengenai kajian pathophysiological mengenai obesiti dan membincangkan strategi terapeutik yang berkaitan untuk menguruskan obesiti.

3.1. Makan Binge

Pengambilan makanan yang tidak berurutan dan amalan kawalan berat badan tidak sihat tersebar luas di kalangan remaja, yang boleh menyebabkan mereka berisiko untuk gangguan makan. Gangguan makan dikaitkan dengan kursus kronik, kadar residivisme yang tinggi, dan banyak komorbiditi perubatan dan psikologi. Oleh itu, keperluan untuk pengenalan awal dan pencegahan gangguan makan menjadi satu isu penting yang memerlukan lebih banyak perhatian dari perkhidmatan penjagaan primer [18,19].

Penyakit makan-binge (BED) adalah gangguan makan yang paling biasa pada orang dewasa. Gangguan ini memberi kesan kepada kesihatan emosi dan fizikal individu dan merupakan masalah kesihatan awam yang penting [20,21]. Mengenai 2.0% lelaki dan 3.5% perempuan menanggung statistik penyakit sepanjang hayat ini lebih tinggi daripada gangguan makan biasa yang diakui anoreksia nervosa dan bulimia nervosa [20]. BED dicirikan oleh makan pesta tanpa pembersihan berikutnya episod dan persatuan dengan perkembangan obesitas yang teruk [22]. Orang yang gemuk dan mempunyai BED sering menjadi berat badan berlebihan pada usia yang lebih awal daripada mereka yang tidak mengalami gangguan [23]. Mereka mungkin juga kehilangan dan mendapat berat badan lebih kerap, atau menjadi sangat beretika mengenai berat badan [23]. Pengambilan episod biasanya termasuk makanan yang tinggi lemak, gula, dan / atau garam, tetapi rendahnya vitamin dan mineral, dan nutrisi yang kurang baik adalah biasa pada orang dengan BED [21,23]. Individu sering kecewa tentang makan pesta mereka dan mungkin menjadi tertekan. Individu gemuk dengan BED berisiko untuk komorbiditi biasa yang berkaitan dengan obesiti seperti jenis diabetes mellitus 2, penyakit kardiovaskular (iaitu, tekanan darah tinggi dan penyakit jantung), masalah gastrointestinal (contohnya, penyakit pundi hempedu), paras kolesterol tinggi, masalah muskuloskeletal, dan apnea tidur obstruktif [20,21]. Mereka sering mempunyai kualiti hidup yang lebih rendah dan biasanya mengalami kesukaran sosial [21]. Kebanyakan orang yang mengalami masalah gangguan makan telah cuba mengawalnya sendiri, tetapi gagal pada percubaan untuk tempoh masa yang panjang.

3.2. Ketagihan Makanan

Ciri-ciri pameran BED biasanya dilihat dengan tingkah laku ketagihan (contohnya, kawalan berkurang dan penggunaan bahan terus walaupun kesan negatif). Bukti terkumpul untuk menyokong konseptualisasi kecanduan makanan bermasalah [24]. Model haiwan mencadangkan hubungan antara makanan makan dan penggunaan makanan seperti ketagihan. Tikus yang diberi makanan kaya dengan bahan-bahan yang sangat enak atau diproses (misalnya, gula dan lemak) menunjukkan indikator perilaku makan pesta, seperti memakan makanan yang tinggi dalam masa yang singkat dan mencari makanan yang sangat diproses tanpa mengira akibat negatif (iaitu., kejutan kaki elektrik) [25,26]. Di luar perubahan tingkah laku, tikus juga menunjukkan perubahan saraf yang terlibat dalam penagihan dadah, seperti kehilangan reseptor D2 dopamin [26]. Data-data ini menunjukkan bahawa BED mungkin satu manifestasi ketagihan makanan [24].

Sama ada obesiti atau obesiti melibatkan ketagihan makanan di kalangan orang gemuk masih boleh dibahaskan. Data tumbuh memihak kepada idea bahawa pengambilan makanan yang berlebihan dapat memacu tingkah laku ketagihan [27]. Tingkah laku ketagihan tertentu, seperti percubaan gagal untuk mengurangkan pengambilan makanan atau makan terus walaupun terdapat kesan negatif, nyata dalam pola makan bermasalah [27]. Otak juga nampaknya memberi respons kepada makanan yang sangat enak di beberapa fesyen yang sama seperti ubat-ubatan ketagihan [28]. Hipotesis semasa adalah bahawa makanan atau ramuan tertentu yang ditambahkan kepada makanan mungkin mencetuskan proses ketagihan pada orang yang terdedah [29]. Proses ketagihan adalah lebih atau kurang dilihat sebagai isu kronik kronik bergantung kepada faktor-faktor yang meningkatkan keinginan untuk makanan atau makanan yang berkaitan dengan bahan dan meningkatkan keadaan kesenangan, emosi, dan motivasi [30,31,32,33,34].

Pusat Yale Rudd untuk Dasar Makanan dan Obesiti, sebuah penyelidikan bukan keuntungan dan organisasi dasar awam, dilaporkan dalam 2007 menyerupai persamaan dalam penggunaan dan penarikan pola gula dan ubat-ubatan penyalahgunaan klasik, serta hubungan timbal balik antara pengambilan makanan dan penyalahgunaan bahan (contohnya, orang cenderung untuk mendapatkan berat badan apabila mereka berhenti merokok atau minum). Ini menimbulkan kemungkinan bahawa makanan enak dan bahan adiktif klasik boleh bersaing untuk laluan neurofisiologi yang serupa [35,36]. Pusat Rudd membantu membuat Yale Food Addiction Scale (YFAS), yang direka untuk mengenal pasti tanda-tanda kecanduan yang dipamerkan ke atas jenis makanan tertentu dengan kandungan lemak dan gula yang tinggi [37,38]. Gearhardt dan rakannya [39] baru-baru ini telah memeriksa pengaktifan otak untuk isyarat makanan pada pesakit dengan berbagai skor pada skala ketagihan makanan. Pesakit sama ada memberi isyarat untuk penghantaran penyedaran coklat coklat atau penyelesaian kawalan yang tidak enak, atau diberi susu kocok coklat atau larutan yang tidak enak [39]. Keputusan menunjukkan hubungan antara skor kecanduan makanan yang lebih tinggi dan peningkatan pengaktifan kawasan otak yang mencatatkan motivasi sebagai tindak balas kepada isyarat makanan, seperti amygdala (AMY), korteks cingulate anterior (ACC), dan cortex orbitofrontal (OFC). Disimpulkan bahawa individu yang ketagihan lebih cenderung untuk bertindak balas terhadap isyarat-isyarat yang ada, dan bahawa jangkaan ganjaran apabila isyarat diperhatikan dapat menyumbang kepada makan secara kompulsif [39]. Secara umum, ketagihan makanan tidak jelas dan boleh dikaitkan dengan gangguan penggunaan bahan [40] dan gangguan makan. Perlu diperhatikan bahawa DSM-5 telah mencadangkan semakan yang mengiktiraf gangguan makan pesta [41] sebagai diagnosis bebas dan menamakan kategori Gangguan Makan sebagai Gangguan Makan dan Makan.

3.3. Sindrom Prader-Willi (PWS)

Sindrom Prader-Willi (PWS) adalah gangguan genetik yang menyebabkan kejatuhan hyperphagia dan kegemukan awal kanak-kanak [42]. Pesakit PWS memaparkan banyak kelakuan makan ketagihan [43]. Kajian neuroimaging dalam model gangguan makan manusia yang semulajadi ini mungkin mendedahkan mekanisme neurofisiologi yang mengawal ketagihan makanan atau kehilangan kawalan makan secara umum. Salah satu ciri penyakit ini adalah pemikiran obsesif yang ketara untuk mengatasi bukan sahaja makanan tetapi juga objek bukan makanan yang neutral. Pertukaran yang berlebihan dan patologi yang dihasilkan oleh barang-barang yang tertelan itu sendiri mungkin menyumbang kepada fenomena ini [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Kajian neuroimaging fungsional telah menyiasat keabnormalan litar saraf yang berkaitan dengan makan menggunakan isyarat visual dalam pesakit PWS [44]. Sebagai tindak balas kepada visual high- berbanding Rangsangan makanan rendah kalori selepas pentadbiran glukosa, pesakit PWS mempamerkan pengurangan isyarat lambat dalam hipotalamus (HPAL), insula, cortex prefrontal cortex (VMPFC), dan nukleus accumbens (NAc) [44tetapi hiperaktif di kawasan limbik dan paralimbik seperti AMY yang memacu tingkah laku makan dan di kawasan-kawasan seperti korteks prefrontal medial (MPFC) yang menindas pengambilan makanan [47,51]. Peningkatan pengaktifan dalam HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], frontal tengah dua hala, frontal inferior kanan, front superior unggul, dan kawasan ACC bilateral juga diperhatikan [48,52,53]. Kumpulan kami melakukan kajian fMRI (RS-fMRI) yang digabungkan dengan analisis konektivitas fungsional (FC) dan mengenal pasti perubahan kekuatan FC di kalangan kawasan otak dalam rangkaian mod lalai, rangkaian teras, rangkaian deria motor, dan rangkaian korteks prefrontal , masing-masing [53]. Kami baru-baru ini menggunakan teknik analisis kausal RS-fMRI dan Granger untuk menyiasat pengaruh pengaruh akibat interaktif antara laluan saraf utama yang mendasari makan berlebihan di PWS. Data kami mendedahkan pengaruh kausal akibat dari AMY dengan HPAL dan dari kedua-dua MPFC dan ACC kepada AMY. Secara ringkasnya, PWS adalah akhir dari kes-kes manusia yang obesiti dan tingkah laku makan yang tidak dapat dikawal. Siasatan terhadap penderaan neurofisiologi PWS dan persatuan dengan pergantungan bahan boleh membantu pemahaman yang lebih baik tentang kawalan selera dan ketagihan makanan [39,43].

4.1. Leptin

Hormon anorexigenik yang disintesis dari tisu adipose, leptin mengawal metabolisma lipid dengan merangsang lipolysis dan menghalang lipogenesis [62]. Leptin melintasi halangan darah-otak melalui sistem pengangkutan yang saturable dan menyampaikan status metabolik pinggiran (penyimpanan tenaga) ke pusat pengawalan hipotalamik [63]. Setelah terikat kepada penerima reseptor pusatnya, leptin menurunkan sel-sel neuropeptida yang merangsang selera makan (contohnya, NPY, AgRP), sementara menstimulasi hormon yang menstabilkan alpha-melanocyte, hormon yang menstimulasi alpha-melanocyte, transkripsi cocaine- dan amphetamine, dan hormon pelepasan kortikotropin [63]. Kecacatan genetik dalam reseptor leptin dan leptin mengakibatkan obesiti permulaan awal yang teruk pada kanak-kanak [64]. Kepekatan leptin dalam darah dinaikkan dalam obesiti, mempromosikan rintangan leptin yang menjadikan leptin tinggi sia-sia dalam membendung selera makan dan obesiti. Kehadiran rintangan leptin boleh memberikan penjelasan separa untuk hiperagag yang teruk dalam pesakit PWS yang paras serum leptinnya cukup tinggi [64]. Orang dalam proses menjadi ketagih makanan juga mungkin mempunyai rintangan leptin, yang boleh membawa kepada makan berlebihan [65]. Pengaruh leptin terhadap tingkah laku makan ketagihan dan tidak ketagihan mungkin sebahagiannya ditengahi melalui peraturan laluan DA mesolimbic dan / atau nigrostriatal. Seperti yang ditunjukkan oleh satu kajian fMRI, leptin ditambah makanan ganjaran berkurang dan kenyang semasa penggunaan makanan dengan memodulasi aktiviti neuron dalam striatum dalam subjek manusia yang kurang leptin [66]. Walau bagaimanapun, monoterapi Leptin tidak berjaya mengurangkan pengambilan makanan dan peningkatan berat badan pada manusia yang obes pada awalnya diharapkan, mungkin disebabkan oleh rintangan leptin sebelum ini dalam obesiti [67]. Sebaliknya, suplemen leptin dos yang rendah mungkin berguna untuk menyeimbangkan nilai ganjaran makanan [68] dan membantu mengekalkan berat badan yang hilang.

4.2. Insulin

Insulin adalah hormon pankreas yang penting untuk penyelenggaraan homeostasis glukosa. Tahap insulin meningkat selepas makan untuk memastikan glukosa darah di dalam pemeriksaan. Glukosa berlebihan ditukar dan disimpan dalam hati dan otot sebagai glikogen, dan sebagai lemak dalam tisu adiposa. Kepekatan insulin berbeza dengan adipositi, dan jumlah lemak penderita berkait rapat dengan kepekaan insulin [69]. Insulin berpuasa dan postprandial lebih tinggi di obes daripada pada individu tanpa lemak [70]. Insulin boleh menembusi halangan otak darah dan mengikat kepada reseptor di dalam arcuate nucleus hypothalamus untuk mengurangkan pengambilan makanan [71]. Rintangan insulin pusat mungkin berlaku dalam obesiti, sama seperti rintangan leptin pusat yang dianggap sebagai akibat kepada penggunaan lemak yang tinggi atau pembangunan obesiti [72,73]. Kajian tomografi emisi positron (PET) mengenal pasti rintangan insulin di striatum dan kawasan insula otak dan menyarankan agar rintangan seperti ini memerlukan tahap insulin otak yang lebih tinggi untuk mendapatkan ganjaran yang secukupnya dan sensasi interoceptive makan [74]. Seperti leptin, insulin mampu memodulasi laluan DA dan tingkah laku makan yang berkaitan. Leptin dan rintangan insulin di otak Laluan DA boleh mengakibatkan pengambilan makanan yang enak dibandingkan dengan keadaan sensitif leptin dan insulin untuk menghasilkan respons ganjaran yang mencukupi [75].

Interaksi antara jalur isyarat hormon pusat dan persisian adalah rumit. Sebagai contoh, ghrelin merangsang jalur ganjaran dopaminergik, manakala leptin dan insulin menghalang litar ini. Selain itu, isyarat litar di HPLA dan ARC menerima isyarat periferal dan projek perifer dan menyampaikan maklumat tersebut ke kawasan lain di otak, termasuk pusat ganjaran dopaminergik tengah [31].

4.3. Ghrelin

Terutamanya disekresi oleh perut, ghrelin adalah peptida orexigenik yang bertindak pada neuron hipotalamik yang mengandungi reseptor ghrelin untuk mengenakan kesan metabolik pusat [76]. Ghrelin meningkatkan pengambilan makanan pada manusia oleh kedua-dua mekanisme periferi dan pusat yang melibatkan interaksi antara perut, HPAL, dan hipofisis [77,78]. Ghrelin nampaknya menjadi pemula memberi makan dengan tahap serum puncak sebelum pengambilan makanan dan tahap pengurangan selepas itu [79]. Ghrelin mungkin secara kronik memberi kesan keseimbangan tenaga, memandangkan pentadbiran ghrelin yang lama memanjangkan adipositi [77,80]. Tahap serum ghrelin lebih rendah di obes berbanding dengan individu berat badan normal dan meningkat secara beransur-ansur dengan pengurangan obesiti, menunjukkan korelasi negatif dengan BMI yang tinggi [81,82]. Ghrelin mengaktifkan kawasan otak yang penting untuk respons hedonik dan insentif kepada isyarat makanan [83]. Ini termasuk pengaktifan neuron dopamin dalam VTA dan perolehan dopamin yang meningkat di NAc stratum ventral [84]. Kesan pada pemprosesan ganjaran dalam laluan dopaminergik mesolimbi boleh menjadi sebahagian daripada tindakan orexigenic ghrelin [83], disokong oleh bukti yang menghalang reseptor ghrelin dalam VTA mengurangkan pengambilan makanan [84].

4.4. Peptide YY (PYY)

PYY adalah sejenis peptida asid 36-amino yang dibuat dalam ileum dan kolon sebagai tindak balas kepada pemakanan. Berikutan pemakanan makanan, PYY dibebaskan dari sel-sel L di segmen distal usus kecil. Ia mengurangkan kadar motilitas usus dan pundi hempedu dan mengosongkan lambung dan oleh itu mengurangkan nafsu makan dan menambah kenyang [85,86]. PYY bertindak melalui saraf afferent vagal, NTS dalam sistem otak, dan kitaran anorexinergik dalam hipotalamus yang melibatkan neopol proopiomelanocortin (POMC) [87]. Orang gemuk menegangkan kurang PYY daripada orang bukan obes dan mempunyai tahap serum ghrelin yang relatif rendah [88]. Oleh itu, penggantian PYY boleh digunakan untuk merawat kegemukan dan obesiti [88,89]. Sesungguhnya, pengambilan kalori semasa makan tengah hari bufet ditawarkan dua jam selepas penyerapan PYY menurun sebanyak 30% dalam mata pelajaran obes (p <0.001) dan 31% dalam subjek kurus (p <0.001) [89]. Tahap pengurangan adalah agak mengesankan dalam bekas kes itu. Walaupun orang gemuk ditunjukkan mempunyai tahap pengedaran PYY yang rendah, mereka juga kelihatan memaparkan kepekaan normal terhadap kesan anorektik PYY3-36. Diambil bersama, obesiti mungkin menimbulkan masalah kepekaan PYY, dan kesan anorektik PYY boleh berfungsi sebagai mekanisme terapeutik untuk membangunkan ubat anti obesiti [90].

4.5. Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1)

GLP-1 adalah hormon utama bersama-sama dengan PYY dari sel-sel usus distal pada usus selepas makan. Ia dirahsiakan dalam dua bentuk yang sama kuat, GLP-1 (7-37) dan GLP-1 (7-36) [91]. GLP-1 berfungsi terutamanya untuk merangsang rembesan insulin yang bergantung kepada glukosa, meningkatkan pertumbuhan sel-sel β dan kelangsungan hidup, menghalang pelepasan glukagon, dan menghalang pengambilan makanan [92]. Pentadbiran peredaran GLP-1 menurunkan pengambilan makanan dan meningkatkan kepenuhan pada manusia sebahagiannya dengan melambatkan pengosongan gastrik dan mempromosikan distensi gastrik [93]. Tahap plasma GLP-1 lebih tinggi sebelum dan selepas pengambilan makanan tanpa lemak dibandingkan dengan individu yang gemuk, sementara yang kedua dikaitkan dengan GLP-1 puasa yang lebih rendah dan pelepasan pasca-pemberhentian dilemahkan [94]. Prosedur bariatric yang ketat adalah cara yang berkesan untuk mengurangkan obesiti. Pada masa ini, data terhad berkaitan perubahan dalam kepekatan GLP-1 pada pesakit obes selepas pembedahan [95].

4.6. Cholecystokinin (CCK)

Cholecystokinin (CCK), hormon peptida endogen yang terdapat di dalam usus dan otak, membantu mengawal selera makan, tingkah laku pencernaan, dan pengosongan gastrik melalui kedua-dua mekanisme periferi dan pusat. CCK juga memberi kesan kepada proses fisiologi yang berkaitan dengan kebimbangan, tingkah laku seksual, tidur, ingatan, dan peradangan usus [95]. CCK mewakili koleksi hormon bervariasi dengan pengedaran tertentu dari asid amino tertentu (contohnya, CCK 8 di otak, dan CCK 33 dan CCK 36 dalam usus). Ini pelbagai hormon tidak kelihatan berbeza secara signifikan dalam fungsi fisiologi. CCK yang berasal dari usus dibebaskan dengan cepat dari mukosa duodenal dan jejunal sebagai tindak balas terhadap puncak pengambilan nutrien pada kira-kira 15-30 min selepas perenggan, dan kekal dinaikkan sehingga 5 h [96]. Ia adalah stimulator kuat enzim pencernaan pankreas dan hempedu dari pundi hempedu [63]. CCK melambatkan pengosongan gastrik dan menggalakkan motilitas usus. Sebagai neuropeptida, CCK mengaktifkan reseptor pada neuron afferent vagal, yang menyampaikan isyarat ketegangan kepada hypothalamus dorsomedial. Tindakan ini menekan NPD neuropeptide orexigenic dan memberi maklum balas untuk mengurangkan saiz makanan dan tempoh makan [97].

Secara ringkas, isyarat hormon periferi yang dilepaskan dari saluran GI (ghrelin, PYY, GLP-1, dan CCK), pankreas (insulin) dan tisu adipose (leptin) merupakan komponen utama dalam kawalan selera otak , perbelanjaan tenaga, dan obesiti. Walaupun leptin dan insulin boleh dianggap pengawal selia tenaga yang lebih panjang, ghrelin, CCK, peptide YY, dan GLP-1 adalah sensor yang berkaitan dengan inisiasi makan dan penamatan dan dengan itu menjejaskan selera makan dan berat badan lebih akut. Hormon dan peptida ini mengubah selera makan dan tingkah laku makan dengan bertindak pada nukleus hypothalamic dan otak dan mungkin pada jalur dopaminergik di pusat ganjaran tengah; mereka telah menunjukkan potensi sebagai sasaran terapeutik untuk rawatan anti obesiti.

5.1. Neuroimaging fungsian

Dengan mengukur tindak balas otak terhadap gambar makanan berkalori tinggi (misalnya, hamburger), makanan berkalori rendah (contohnya, sayur-sayuran), peralatan makan yang berkaitan (contohnya, sudu), dan imej yang neutral (misalnya air terjun dan padang), tugas fMRI Kajian telah membuktikan pengaktifan otak yang lebih besar kepada makanan berkalori tinggi berbanding imej neutral di dalam caudate / putamen (ganjaran / motivasi), insula anterior (rasa, pemintasan, dan emosi), HIPP (ingatan), dan korteks parietal (perhatian spatial) dalam subjek wanita obes berbanding dengan nipis [99]. Selain itu, OFC, medial dan lateral OFC, AMY (emosi), HIPP dan MPFC (motivasi dan fungsi eksekutif), dan ACC (pengesanan konflik / pengesanan ralat, pencegahan kognitif, dan pembelajaran berasaskan ganjaran) juga mempamerkan pengaktifan yang dipertingkatkan sebagai tindak balas kepada gambar makanan berkalori tinggi berbanding bukan makanan dan / atau gambar makanan rendah kalori [100]. Hasil ini menerangkan hubungan antara tindak balas kortikal kepada isyarat makanan dan obesiti dan memberikan pandangan penting dalam pembangunan dan penyelenggaraan obesiti [101].

Kegiatan otak yang berkaitan dengan isyarat makanan disfungsional melibatkan bukan sahaja bahagian ganjaran / motivasi, tetapi juga litar saraf yang terlibat dalam kawalan kendalian dan di kawasan limbik. Kajian PET menyatakan penurunan berkurangan dalam aktiviti hypothalamic, thalamic, dan limbic / paralimbic di obese (BMI ≥ 35) berbanding lelaki tanpa lemak (BMI ≤ 25) [101]. Soto-Montenegro et al. dan Melega et al. [102,103] menyiasat perubahan dalam metabolisme glukosa otak selepas rangsangan otak mendalam (DBS) di kawasan hipotalamik lateral (LHA) dalam model tikus obesiti menggunakan PET-CT imaging. Mereka mendapati bahawa penggunaan makanan purata semasa hari 15 pertama adalah lebih rendah pada haiwan yang dirawat DBS daripada haiwan yang tidak dirangsang. DBS meningkatkan metabolisme dalam badan mamalia, kawasan hipokampal subiculum, dan AMY, sementara penurunan metabolisme dicatatkan dalam thalamus, caudate, korteks temporal, dan cerebellum [102,104]. DBS menghasilkan perubahan ketara di kawasan otak yang berkaitan dengan kawalan pengambilan makanan dan ganjaran otak, mungkin dengan memperbaiki fungsi hippocampal terjejas yang dilihat pada tikus gemuk. Peningkatan berat badan yang lebih kecil dalam kumpulan DBS menunjukkan bahawa teknik ini boleh dianggap sebagai pilihan untuk rawatan obesiti [102]. Kedua-dua PET dan SPECT telah digunakan untuk mengkaji ketidaknormalan otak di bawah pelbagai keadaan [105,106,107,108,109,110,111].

Pengaktifan yang lebih besar di daerah PFC (dlPFC; kawalan kognitif) ventroedial, dorsomedial, anterolateral, dan dorsolateral dilaporkan selepas pemakanan yang lengkap (50% daripada Perbelanjaan Tenaga Rehat harian (REE) yang disediakan) pentadbiran makanan cair berikutan 36 h cepat dalam PET belajar [101], walaupun analisis dan pengumpulan data tambahan menggunakan paradigma makan yang berbeza mempertikaikan penemuan ini. Sebaliknya, pengaktifan postprandial berkurang di dlPFC di obes (BMI ≥ 35) berbanding orang dewasa (BMI ≤ 25) secara konsisten diamati dalam kajian ini dan lain-lain [112]. Satu kajian terhadap orang dewasa yang lebih tua mendapati korelasi yang ketara antara tahap lemak perut / BMI yang lebih tinggi dan pengaktifan fMRI yang berkurang ke sukrosa di kawasan otak berkaitan DA, dan antara tindak balas hipo-ganjaran dan obesiti pada orang dewasa yang lebih tua berbanding orang dewasa muda [98]. Diambil bersama, penurunan fungsi dopamin menawarkan satu penjelasan yang munasabah untuk berat badan dan penambahan lemak pada orang dewasa yang lebih tua [113]. Implikasi umum dari kajian ini adalah bahawa obesiti secara konsisten dikaitkan dengan tindak balas yang tidak normal terhadap isyarat makanan visual dalam rangkaian otak yang terganggu di kawasan yang ditunjukkan dalam ganjaran / motivasi dan emosi / kawalan ingatan. Berlebihan dalam individu gemuk mungkin berkaitan dengan kombinasi respons homeostatic yang lembab untuk kenyang dalam hipotalamus, dan pengurangan aktiviti laluan DA dan respon melarang di dlPFC [98].

Walaupun kemajuan dalam pemahaman kita tentang kawalan litar neuro yang berlebihan dan obesiti, masih tidak diketahui sama ada defisit dalam mekanisme kawalan sebenarnya mendahului atau mengikuti makan berlebihan atau obesiti. Kajian neuroimaging membujur dalam model-model tikus yang diambil oleh obesiti akibat dietiaitu, membandingkan hasil pengimejan sebelum, semasa, dan selepas perkembangan obesiti dan / atau selepas sekatan kalori selepas penubuhan obesiti) dan pada manusia yang gemuk sebelum dan selepas pembedahan bariatric, yang berjaya menyekat makan berlebihan dan mengurangkan obesiti, boleh memberikan pandangan penting kepada kausal atau hubungan berikutan antara peraturan litar neural yang berlebihan (atau obesiti) dan kegagalan.

5.2. Pengimejan Struktur

Bukti terkini menunjukkan perubahan struktur otak anatomi yang berkaitan dengan pembangunan obesiti [114]. Sebagai contoh, analisis morfometrik MRI mengungkap hubungan antara berat badan yang lebih tinggi dan jumlah keseluruhan otak yang lebih rendah pada manusia [115]. Secara khususnya, keputusan BMI yang tinggi dalam jumlah kelabu (GM) yang berkurangan dalam korteks hadapan, termasuk OFC, hak yang lebih rendah dan korteks hadapan tengah, dan bersaling negatif dengan jumlah GM frontal [116,117,118] dan kawasan posterior kanan yang lebih besar merangkumi parahippocampal (PHIPP), fusiform, dan lingual gyri [114]. Satu kajian dengan orang dewasa 1428 juga mengamati korelasi negatif, pada lelaki, antara BMI dan jumlah keseluruhan GM, serta dalam lobus temporal medial dua hala, cuping cuping, precuneus, putamen, gyrus postcentral, midbrain, dan anterior anterior cerebellum [116,118]. Kajian yang berasingan tentang subjek-subjek orang tua yang kognitivik yang obes (77 ± 3 tahun), berat badan berlebihan (77 ± 3 tahun), atau tanpa lemak (76 ± 4 tahun) melaporkan jumlah yang dikurangkan dalam thalamus (regulasi pancaran deria dan motor), HIPP, ACC, dan korteks hadapan [119]. Ini melaporkan perubahan struktur otak berdasarkan data keratan rentas pada orang dewasa, tetapi masih belum jelas apakah perubahan mendahului atau mengikuti obesitas. Walau bagaimanapun, pengurangan jumlah dalam bidang yang berkaitan dengan ganjaran dan kawalan mungkin disebabkan oleh pengaktifan fungsi terjejas berkaitan dengan obesiti dan boleh membantu menjelaskan kegagalan fenotipik dalam obesiti. Mengurangkan volum dalam struktur seperti HIPP mungkin sebahagiannya mendasari kadar demensia yang lebih tinggi [120,121] dan kemerosotan kognitif [122] dalam individu gemuk. Sleep apnea [123], peningkatan rembesan hormon adiposit seperti leptin [124], atau pembebasan faktor pro-radang kerana penggunaan lemak tinggi mungkin faktor fisiologi yang mengiringi perubahan dalam otak [125]. Penemuan ini menunjukkan kenangan hedonik untuk memakan makanan tertentu mungkin penting dalam peraturan makan [98,126]. Purnell et al. [127] mendapati bahawa hyperphagia dan obesiti mungkin berkaitan dengan kerosakan kepada hipotalamus pada manusia. Sesungguhnya, pesakit wanita dalam kajian ini dengan otak cavernoma yang merosakkan jalur struktur mengalami permulaan hyperphagia dan berat badan lebih daripada 50 kg dalam ruang kurang daripada setahun selepas saliran pembedahan melalui craniotomy subkategori midline. Pencari tensor penyebaran mendedahkan kehilangan sambungan serat saraf antara otaknya, hipotalamus, dan pusat otak yang lebih tinggi tetapi pemeliharaan trek motor. Karlsson et al. [128] mengkaji subjek obes 23 yang obes dan 22 sukarelawan bukan obes dengan menggunakan analisis berasaskan voxel pengimejan tensor penyebaran dan imej MRI yang berwajaran T1. Analisis pemetaan parametrik statistik penuh digunakan untuk membandingkan anisotropi pecahan (FA) dan nilai-nilai kelimpahan (MD) serta ketumpatan kelabu (GM) dan bahan putih (WM) antara kumpulan-kumpulan ini [128]. Keputusan menunjukkan bahawa mata pelajaran obes mempunyai nilai FA dan MD yang lebih rendah dan jumlah GM dan WM yang fokus dan global yang lebih rendah daripada subjek kawalan. Perubahan struktur fokal diperhatikan di rantau otak yang mengawal imbauan mencari, kawalan kendali, dan selera makan. Analisis regresi menunjukkan nilai FA dan MD serta kepadatan GM dan WM dikaitkan secara negatif dengan peratusan lemak badan. Selain itu, jumlah lemak subkutaneus abdomen dikaitkan secara negatif dengan ketumpatan GM di kebanyakan kawasan [128].

6.1. Litar Reward-Saliency

Ramai orang yang gemuk menunjukkan sikap tidak sabar-sabar terhadap litar imbuhan, yang menggalakkan makan berlebihan untuk mencapai ganjaran yang mencukupi [58,63]. Konsumsi makanan yang enak mengaktifkan banyak kawasan otak yang bertindak balas terhadap resit makanan dan menyandarkan kepuasan makanan yang relatif dilihat, seperti midbrain, insula, striatum dorsal, subkallosal cingulate, dan PFC. Pendedahan kronik kepada makanan yang enak mengurangkan kekurangan makanan dan kesenangan makanan [92,131]. Dopamine adalah neurotransmitter kritikal untuk pemprosesan ganjaran, motivasi, dan tingkah laku tingkah laku positif [31,61], dan memainkan peranan penting dalam litar ganjaran-saliency. Unjuran mesolimbi DA dari kawasan tegegalal ventral (VTA) ke tetulang NAc encodes untuk memberi makan [132,133]. DA pelepasan di striatum dorsal boleh memberi kesan langsung kepada pengambilan makanan, dan magnitud pelepasan itu berkorelasi dengan penilaian kepuasan makan [99]. Volkow et al. [129] mengamalkan PET dan pendekatan penderita berganda untuk mengkaji sistem DA dalam kawalan yang sihat, dalam subjek dengan ketagihan dadah, dan dalam individu gemuk obes, menunjukkan bahawa kedua-dua ketagihan dan obesiti dikaitkan dengan penurunan reseptor DA dopamin 2 (D2) di striatum . Kecenderungan untuk makan semasa tempoh emosi negatif berkorelasi negatif dengan ketersediaan reseptor D2 di striatum dalam subjek berat badan biasa-semakin rendah reseptor D2, semakin tinggi kemungkinan bahawa subjek akan dimakan jika ditekankan secara emosi [134]. Dalam kajian lain, pentadbiran DA agonis meningkatkan saiz makanan dan panjang makan, sementara suplemen DA jangka panjang meningkatkan jisim badan dan tingkah laku makan [135]. Subjek gemuk obes telah menunjukkan tahap metabolisme asas yang lebih tinggi daripada biasa dalam korteks somatosensori [136]. Ini adalah kawasan otak yang secara langsung mempengaruhi aktiviti DA [137,138,139]. Reseptor D2 mempunyai fungsi penting dalam mencari, ramalan, jangkaan, dan pemakanan berkaitan motivasi dan perilaku ketagihan [140]. Antagonis penerima reseptor D2 menghalang tingkah laku mencari makanan yang bergantung pada sama ada makanan yang enak sendiri atau penguatkan antisipasi ganjaran yang disebabkan oleh ganjaran [141]. Menurut Stice et al. [35] individu boleh makan terlalu banyak untuk mengimbangi striatum dorsal hypofunctioning, terutamanya mereka yang mempunyai polimorfisme genetik (allel TaqIA A1) berfikir untuk melemahkan isyarat dopamin di rantau ini. Di sepanjang garis yang sama, kecenderungan untuk makan terlalu banyak pada individu berat normal dengan emosi negatif didapati berkait rapat dengan tahap reseptor D2 [134]. Wang [142] dan Haltia [143] mendapati bahawa reseptor D2 yang lebih rendah berkorelasi dengan BMI yang lebih tinggi masing-masing pada subjek yang mengalami obesiti (BMI> 40) dan obesiti. Penemuan ini selaras dengan tanggapan bahawa aktiviti reseptor D2 yang berkurang mendorong pemberian makanan dan risiko kegemukan [144]. Guo et al. [145] mendapati obesiti dan makan oportunis positif dikaitkan dengan potensi pengikat reseptor seperti D2 (D2BP) di striatum dorsal dan lateral, pembentukan tabiat yang menyokong sub-wilayah. Sebaliknya, hubungan negatif antara obesiti dan D2BP diperhatikan dalam striatum ventrenalis, rantau yang menyokong ganjaran dan motivasi [145].

6.2. Litar Pemanduan Motivasi

Beberapa bidang korteks prefrontal, termasuk OFC dan CG, telah terlibat dalam motivasi penggunaan makanan [146]. Ketidaksuburan di kawasan ini boleh meningkatkan tingkah laku makan yang bergantung kepada kepekaan terhadap ganjaran dan / atau tabiat yang ditubuhkan subjek. Orang gemuk memaparkan peningkatan pengaktifan kawasan prefrontal apabila terdedah kepada makanan [101]. Lebih-lebih lagi, mereka juga bertindak balas terhadap makanan dengan pengaktifan korteks prefrontal tengah dan keinginan [49]. Sucrose juga merangsang OFC, rantau yang bertanggungjawab untuk "menjaringkan" nilai ganjaran makanan atau apa-apa rangsangan lain, lebih-lebih lagi pada pesakit obesiti berbanding dengan kawalan ramping. Kelainan struktur OFC, yang mungkin menjejaskan pemprosesan ganjaran dan mekanisme pengawalseliaan diri, boleh memainkan peranan penting dalam gangguan makan pesta dan bulimia nervosa [147]. Tidak menghairankan, tingkah laku makan yang menyimpang boleh berkongsi peraturan litar saraf biasa dengan penagihan dadah. Sebagai contoh, Volkow et al. [148] mencadangkan bahawa pendedahan kepada dadah atau rangsangan yang berkaitan dengan dadah dalam keadaan pengeluaran mengaktifkan semula OFC dan mengakibatkan pengambilan ubat kompulsif. Hasil yang sama tentang OFC telah dinyatakan dalam kajian berasingan. Bukti lanjut menyoroti pengaruh OFC terhadap gangguan kompulsif [149]. Sebagai contoh, kerosakan OFC membawa kepada paksaan tingkah laku untuk mendapatkan ganjaran walaupun ia tidak lagi menguatkan [149]. Ini konsisten dengan akaun penagih dadah yang mendakwa bahawa sebaiknya mereka mengambil ubat yang mereka tidak boleh berhenti, walaupun ubat tidak lagi menyenangkan [98].

6.3. Litar Memori Pembelajaran

Tempat, seseorang, atau isyarat boleh mencetuskan kenangan ubat atau makanan dan mempengaruhi tingkah laku ketagihan, yang menggariskan kepentingan pembelajaran dan ingatan ketagihan. Kenangan dapat menghasilkan keinginan sengit untuk ubat atau makanan (nafsu) dan sering menyebabkan kambuh. Sistem memori yang banyak telah dicadangkan dalam ketagihan dadah atau makanan, termasuk pembelajaran insentif yang dibekalkan (diantara sebahagian oleh NAc dan AMY), pembelajaran kebiasaan (diasingkan sebahagiannya oleh caudate dan putamen), dan memori deklaratif (diantara sebahagiannya oleh HIPP) [150]. Pembelajaran insentif yang berkhasiat mengenai rangsangan neutral atau rangsangan yang dibesar-besarkan dengan makan berlebihan menghasilkan sifat menguatkan dan daya tarik motivasi walaupun dalam ketiadaan makanan. Melalui pembelajaran kebiasaan, susunan tingkah laku yang dipelajari secara meluas dijangkakan secara automatik sebagai tindak balas kepada rangsangan yang sesuai. Ingatan deklaratif lebih banyak tentang pembelajaran keadaan afektif dalam hubungan dengan pengambilan makanan [149]. Kajian PET, fMRI, dan MRI telah meneliti tindak balas otak terhadap pengambilan makanan dan isyarat makanan berkaitan dengan fungsi dopamine dan jumlah otak dalam bersandar berbanding individu obes dan mengenal pasti ketidakpatuhan dalam emosi dan litar memori (contohnya, AMY dan HIPP) [98]. Contohnya, isyarat penyedutan yang dihasilkan dari kawasan homeostatik adalah terjejas (contohnya, tanggapan perencatan fMRI yang tertunda dalam hipotalamus) manakala isyarat kelaparan dari kawasan emosi / ingatan dan kawasan deria / motor (contohnya pengaktifan yang lebih besar dalam AMY, HIPP, insula, dan precentral gyrus sebagai tindak balas kepada isyarat makanan) meningkat pada individu gemuk [98]. Fungsi hippocampal telah terbabit dalam kenangan makanan atau akibat makan yang memakan manusia dan tikus. Jika fungsi ini terganggu, pengambilan kenangan dan isyarat persekitaran boleh membangkitkan tindak balas yang lebih kuat yang penting untuk mendapatkan dan memakan makanan [151]. Dalam ketagihan dadah yang berkaitan, litar memori menetapkan jangkaan kesan ubat dan dengan itu menjejaskan keberkesanan mabuk dadah. Pengaktifan kawasan otak yang dikaitkan dengan ingatan telah ditunjukkan semasa mabuk dadah [152,153] dan keinginan yang disebabkan oleh pendedahan dadah, video, atau mengingati [154,155,156]. Pembelajaran kebiasaan melibatkan striatum dorsal dan DA dilepaskan di kawasan ini [157]. Penyalahgunaan dadah telah menurunkan ekspresi reseptor D2 dan menurunkan pembebasan DA dalam striatum dorsal semasa pengeluaran [149]. Pada haiwan, pendedahan dadah berpanjangan mendorong perubahan striatum dorsal yang lebih berterusan daripada yang ada di NAc, yang telah ditafsirkan sebagai perkembangan selanjutnya ke dalam keadaan ketagih [158].

6.4. Litar Kawalan Penghalang

Sistem kawalan atas ke bawah otak merupakan rangkaian kawasan otak frontal yang terlibat dalam kawalan eksekutif, tingkah laku yang diarahkan pada matlamat, dan penghambatan tindak balas [159]. DlPFC dan gyrus frontal inferior (IFG) adalah komponen sistem yang banyak diaktifkan semasa usaha sedar individu untuk menyesuaikan keinginan mereka untuk mengambil makanan yang subur tetapi secara realistik tidak sihat [160]. Aktiviti dlPFC dan IFG sedemikian berfungsi untuk menghalang keinginan untuk memakan makanan, seperti yang dibuktikan oleh pengaktifan kortikal yang lebih besar di kawasan-kawasan yang berkaitan dengan kawalan diri yang lebih baik dalam memilih antara makanan yang sihat dan tidak sihat [161]. Individu gemuk dengan PWS, gangguan genetik yang dicirikan oleh hyperphagia yang mendalam, menunjukkan aktiviti yang dikurangkan dalam makanan pasca dlPFC berbanding individu yang tidak berpenyakit berat [162]. Secara kolektif, kawalan kendalian penggunaan makanan seolah-olah bergantung kepada keupayaan sistem kawalan ke atas otak untuk memodulasi penilaian subjektif makanan. Perbezaan individu dalam peraturan pengambilan makanan mungkin disebabkan oleh perbezaan struktur dlPFC dan / atau hubungan dengan kawasan penilaian otak [161]. Sesungguhnya, semasa subjek obes menunjukkan reaksi menghalang dalam dlPFC [98], individu kecanduan dadah juga memperlihatkan keabnormalan dalam PFC, termasuk CG anterior [163]. PFC memainkan peranan dalam membuat keputusan dan mengawal kendalian [164]. Gangguan PFC boleh menyebabkan keputusan yang tidak mencukupi yang memberi ganjaran segera ke atas tanggapan yang lebih lambat tetapi memuaskan. Ia juga boleh menyumbang kepada kawalan terjejas ke atas pengambilan dadah walaupun hasrat penagih untuk menahan mengambil dadah [163]. Oleh itu, kekurangan dalam pemantauan diri dan proses membuat keputusan dalam ketagihan dadah [165,166] mungkin dikaitkan dengan fungsi prefrontal yang terganggu. Sebagai sokongan terhadap tanggapan ini, kajian pramatlin memperkenalkan peningkatan ketara dalam cawangan dendritik dan kepadatan dendritik duri dalam PFC berikut pentadbiran kronik kokain atau amphetamine [167]. Perubahan dalam kesambungan sinaptik boleh mengakibatkan pengambilan keputusan, penghakiman, dan kawalan kognitif dalam penagihan dadah. Perubahan jenis ini dalam pengaktifan prafrontal sebenarnya telah diperhatikan semasa tugas ingatan bekerja di perokok berbanding dengan bekas perokok [168]. Dalam hal ini, Goldstein et al. [163] sebelum ini mencadangkan bahawa gangguan PFC dapat menyebabkan hilangnya tingkah laku yang diarahkan sendiri / dikehendaki demi perilaku sensori yang didorong secara automatik. Lebih khusus lagi, keracunan dadah mungkin memburukkan lagi tingkah laku yang bermasalah disebabkan kehilangan kawalan kendalian yang menyebabkan korteks prefrontal melebihi AMY [169]. Disinhibition of the upper-down control frees behaviors biasanya disimpan di bawah pengawasan yang rapat dan mensimulasikan reaksi-reaksi seperti di mana kendali ditarik dan perangsang yang didorong oleh rangsangan difasilitasi [163].

7.1. Intervensi Pemakanan dan Gaya Hidup

Intervensi gaya hidup dan gaya hidup yang bertujuan untuk mengurangkan pengambilan tenaga dan meningkatkan perbelanjaan tenaga melalui program pemakanan dan senaman yang seimbang merupakan komponen penting dalam semua program pengurusan berat badan [170]. Diet adalah berdasarkan kepada prinsip-prinsip metabolisme dan kerja dengan mengurangkan pengambilan kalori (tenaga) untuk menghasilkan keseimbangan tenaga negatif (iaitu, lebih banyak tenaga digunakan daripada dimakan). Program diet boleh menghasilkan penurunan berat badan dalam jangka pendek [171,172], tetapi mengekalkan penurunan berat badan ini sering sukar dan sering memerlukan melakukan senaman dan diet tenaga yang lebih rendah merupakan bahagian tetap gaya hidup seseorang [173]. Latihan fizikal adalah sebahagian daripada program pengurusan berat badan, terutamanya untuk penyelenggaraan berat badan. Dengan penggunaan, otot mengambil tenaga yang diperoleh dari lemak dan glikogen. Oleh kerana saiz otot kaki yang besar, berjalan, berlari, dan berbasikal adalah cara senaman yang paling berkesan untuk mengurangkan lemak badan [174]. Latihan menjejaskan keseimbangan makroutrien. Semasa senaman sederhana, bersamaan dengan berjalan pantas, terdapat perubahan kepada penggunaan lemak yang lebih tinggi sebagai bahan bakar [175,176]. Persatuan Jantung Amerika mengesyorkan min min 30 senaman sederhana sekurang-kurangnya lima hari seminggu untuk mengekalkan kesihatan [177]. Seperti rawatan pemakanan, ramai doktor tidak mempunyai masa atau kepakaran untuk memberi nasihat kepada pesakit mengenai program latihan yang disesuaikan dengan keperluan dan keupayaan individu. Kolaborasi Cochrane mendapati bahawa senaman sahaja membawa kepada penurunan berat badan yang terhad. Namun, dengan kombinasi diet, ia menyebabkan penurunan berat badan kilogram 1 ke atas diet sahaja. Kerugian 1.5 kilogram (3.3 lb) diperhatikan dengan tahap latihan yang lebih tinggi [178,179]. Kadar kejayaan penyelenggaraan penurunan berat badan jangka panjang dengan perubahan gaya hidup adalah rendah, dari 2% hingga 20% [180]. Perubahan diet dan gaya hidup berkesan dalam mengehadkan berat badan yang berlebihan semasa kehamilan dan meningkatkan hasil bagi ibu dan anak [181]. Intervensi gaya hidup kekal sebagai asas untuk kegunaan obesiti, tetapi pematuhan adalah kejayaan yang buruk dan jangka panjang sederhana kerana halangan penting baik pada individu yang terlibat dan profesional penjagaan kesihatan yang bertanggungjawab untuk rawatan.

7.2. Berat Badan

Sehingga kini, empat ubat penurunan berat badan telah diluluskan oleh Persatuan Makanan dan Dadah AS (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia, dan Lorcaserin [4]. Ubat-ubatan ini dibahagikan kepada dua jenis. Xenical adalah satu-satunya penyerap penyerapan lemak. Xenical bertindak sebagai inhibitor lipase, yang mengurangkan penyerapan lemak daripada diet manusia oleh 30%. Ia bertujuan untuk digunakan bersama dengan regimen yang diawasi oleh penjagaan kesihatan sekatan kalori [182].

Satu lagi jenis, yang merangkumi tiga ubat lain, bertindak ke atas SSP sebagai "penahan selera." Narkoba yang baru diluluskan (dalam 2012), sebagai contoh, adalah agonist molekul kecil reseptor 5HT2C yang terpilih. Ia dibangunkan berdasarkan sifat anorexigenik reseptor untuk memeterai penurunan berat badan [183]. Pengaktifan reseptor 5HT2C dalam hipotalamus merangsang pengeluaran pro-opiomelanocortin (POMC) dan menggalakkan kenyang. Agonis reseptor 5-HT2C mengawal kelakuan selera makan melalui sistem serotonin [54]. Penggunaan Lorcaserin dikaitkan dengan kehilangan berat badan yang ketara dan kawalan glisemik yang lebih baik pada pesakit yang mempunyai diabetes mellitus 2 [183]. Dua lagi ubat, Contrave dan Quexa, menargetkan sistem reward DA. Contrave adalah gabungan dua ubat yang diluluskan-bupropion dan naltrexone. Sama ada ubat sahaja menghasilkan penurunan berat badan yang sederhana, sementara gabungan itu menghasilkan kesan sinergi [184]. Qsymia (Quexa) terdiri daripada dua ubat preskripsi, phentermine dan topiramate. Phentermine telah digunakan dengan berkesan selama bertahun-tahun untuk mengurangkan obesiti. Topiramate telah digunakan sebagai pesakit anti-sawan dalam pesakit epilepsi, tetapi disebabkan penurunan berat badan pada orang sebagai kesan sampingan yang tidak disengajakan [54]. Qsymia menekan selera dengan membuat orang berasa kenyang. Harta ini amat berguna untuk pesakit obes kerana ia menghalangi berlebihan dan menggalakkan pematuhan dengan pelan makan yang masuk akal.

7.3. Pembedahan Bariatric

Sesetengah pesakit obes mungkin mendapat manfaat daripada ubat penurunan berat badan dengan keberkesanan yang terhad, tetapi mereka sering mengalami kesan sampingan. Pembedahan bariatric (laring gastrik boleh laras (AGB), Roux-en Y gastrik pintasan (RYGB), atau gastrectomy lengan laparoskopi (LSG)) [185] mewakili satu-satunya bentuk rawatan semasa untuk obesiti secara terang-terangan dengan keberkesanan jangka panjang yang ditetapkan [186]. Pembedahan bariatric mengubah profil hormon usus dan aktiviti saraf. Memahami mekanisme yang mendasari perubahan neurophysiological dan neuroendocrine dengan pembedahan akan memajukan perkembangan campur tangan tanpa pembedahan untuk mengubati obesiti dan komorbiditi yang berkaitan, yang boleh menjadi alternatif yang berdaya maju untuk individu gemuk yang tidak mempunyai akses atau tidak layak menjalani pembedahan. RYGB adalah prosedur bariatric yang paling kerap dilakukan, memberikan berat badan yang ketara dan berterusan pada tindak lanjut jangka panjang [187]. Walau bagaimanapun, mekanisme tindakan di RYGB yang menyebabkan penurunan berat badan tidak difahami dengan baik. Sebilangan besar pengurangan pengambilan kalori yang dihasilkan tidak dapat dipertimbangkan oleh mekanisme yang ketat dan malabsorptive dan dianggap dimediasi oleh fungsi neuroendokrin [188]. RYGB dianggap menyebabkan perubahan substansial dan serentak dalam usus peptida [95,189], pengaktifan otak [95,190], keinginan untuk makan [190], dan rasa pilihan. Contohnya, pengurangan posturgal dalam ghrelin dan peningkatan postprandial PYY dan GLP-1 yang lebih tinggi dapat mengurangkan rasa lapar dan menggalakkan ketenangan [191]. Berkaitan dengan perubahan dalam peptida usus, sangat sedikit diketahui mengenai perubahan dalam pengaktifan otak berikutan prosedur bariatric. Penyiasatan kehilangan berat badan bukan pembedahan menyokong peningkatan pengaktifan berkaitan dengan ganjaran / hedonik sebagai tindak balas kepada isyarat-isyarat [95], yang membantu menjelaskan berat badan dalam pemakanan. Sebaliknya, ketiadaan peningkatan keinginan untuk makan selepas RYGB, walaupun pada pendedahan kepada isyarat makanan yang sangat enak, sangat menarik, dan konsisten dengan perubahan sistemik dalam respons saraf terhadap isyarat makanan. Ochner et al. [188] menggunakan fMRI dan skala penarafan lisan untuk menilai pengaktifan otak dan keinginan untuk makan sebagai tindak balas kepada isyarat makanan tinggi dan rendah kalori dalam pesakit wanita 10, satu bulan sebelum dan pembedahan selepas RYGB. Hasilnya menunjukkan pengurangan postur dalam pengaktifan otak di kawasan utama dalam jalur ganjaran mesolimbic [188]. Terdapat juga pengurangan pembedahan yang disebabkan oleh pembedahan dalam pengaktifan keseluruhan otak (visual + auditori) sebagai tindak balas kepada makanan berkalori tinggi daripada sebagai tindak balas kepada makanan berkalori rendah, terutamanya dalam kawasan kortikolimbi dalam laluan mesolimbic termasuk VTA, stratum ventral , putamen, cingulate posterior, dan korteks prefrontal medial medial (dmPFC) [188]. Ini berbeza dengan tindak balas makanan yang tinggi terhadap kandungan kalori yang tinggi di kawasan seperti gyrus cingulate, thalamus, nukleus lentiform dan caudate, ACC, gyrus frontal medial, gyrus frontal unggul, gyrus frontal inferior, dan gyrus frontal tengah sebelum pembedahan [188]. Perubahan ini mencerminkan penurunan postur secara serentak dalam keinginan untuk makan, yang lebih besar sebagai tindak balas kepada isyarat makanan yang tinggi dalam ketumpatan kalori (p = 0.007). Peristiwa yang berkaitan dengan pembedahan RYGB ini menyediakan mekanisme yang berpotensi untuk pengurangan selektif dalam pilihan untuk makanan kalori tinggi, dan mencadangkan pengantaraan saraf separa perubahan dalam pengambilan kalori selepas pembedahan [185,188]. Perubahan ini mungkin secara langsung berkaitan dengan persepsi ganjaran yang diubah [192]. Halmi et al. [193] mencatatkan pengurangan ketara dalam pengambilan daging lemak tinggi dan karbohidrat tinggi kalori enam bulan selepas pintasan gastrik. Pesakit mendapati makanan ini tidak lagi menyeronokkan. Beberapa pesakit memintas walaupun dihindari makanan berlemak tinggi [194], sementara yang lain kehilangan minat dalam gula-gula atau pencuci mulut selepas pembedahan [195,196,197,198]. Kurangkan ambang rasa untuk makanan, seperti pengiktirafan tumpul rasa manis atau kepahitan, telah dilaporkan selepas pembedahan bariatric [192,199]. Tambahan pula, isyarat dopamine otak yang diubah telah ditemui selepas pembedahan bariatric. Manakala reseptor D2 dikurangkan dalam rongga, putamen, thalus ventral, HPAL, substantianigra, medial HPAL, dan AMY selepas RYGB dan gastrectomy lengan, peningkatan reseptor D2 didapati di striatum ventral, caudate, dan putamen yang berkadaran dengan berat hilang [131,200,201]. Percanggahan dalam keputusan mungkin disebabkan oleh keadaan komorbid yang dapat mengubah isyarat dopamin [192]. Secara keseluruhan, pembedahan bariatric, terutama prosedur RYGB, kini merupakan rawatan jangka panjang yang paling berkesan untuk obesiti dan komorbiditi yang berkaitan. Lebih banyak siasatan diperlukan untuk memeriksa bagaimana usus-paksi otak menguruskan kesan pembedahan yang luar biasa terhadap kawalan tingkah laku makan berasaskan ganjaran [202].

7.4. Pemindahan Mikrobiota Fecal

Bukti pelekap menunjukkan fungsi jelas mikrobiota usus dalam peraturan keseimbangan tenaga dan penyelenggaraan berat badan pada haiwan dan manusia. Fungsi sedemikian mempengaruhi perkembangan dan perkembangan obesiti dan gangguan metabolik lain termasuk jenis diabetes 2. Manipulasi mikrobiotik usus melambangkan pendekatan baru untuk rawatan obesiti di atas dan di atas diet dan strategi latihan [203]. Satu bentuk intervensi baru, pemindahan mikrobiota fecal (FMT), baru-baru ini diperkenalkan ke dalam rawatan klinikal untuk kegemukan [204]. Mikrobiotas usus memetabolisme nutrien yang ditanam menjadi substrat yang kaya dengan tenaga untuk penggunaan oleh tuan rumah dan flora komensal [203,204] dan menyesuaikan metabolik berdasarkan ketersediaan nutrien. Selepas membandingkan profil mikrobiota distal usus tikus gestetik secara genetik dan sampah kurus mereka, dan orang gemuk dan sukarelawan yang lega, didapati obesiti berbeza dengan kelimpahan relatif dua bahagian bakteria yang dominan, Bacteroidetes dan Firmicutes. Kedua-dua analisis metagenomik dan biokimia memberikan pemahaman tentang pengaruh bakteria ini terhadap potensi metabolik mikrob mikrobiota. Khususnya, microbiome obes mempunyai peningkatan kapasiti untuk menuai tenaga daripada diet. Tambahan pula, sifat itu boleh ditularkan: penjajahan tikus bebas kuman dengan "mikrobiota obes" menghasilkan banyak lemak badan yang diperbesar secara besar-besaran daripada penjajahan dengan "mikrobiota tanpa lemak". Penemuan ini mengenal pasti mikrobiota usus sebagai faktor penyumbang utama kepada patofisiologi obesiti [203,205]. Sesungguhnya, kajian yang berbeza melaporkan peningkatan 60 dalam lemak badan, rintangan insulin, dan penghantaran fenotip obes secara keseluruhan berikutan pengenalan mikrobiota usus dari tikus secara konvensional yang dibangkitkan kepada tikus bebas kuman [206]. Data dalam hal ini jarang berlaku pada manusia. Satu percubaan yang dikawal oleh dua orang buta, 18 yang rawak dengan sindrom metabolik untuk menjalani FMT. Mereka diberikan sama ada najis atau najisnya yang disumbangkan oleh lelaki kurus [207]. Sembilan lelaki yang menerima najis dari penderma tanpa lemak maju mengurangkan kadar trigliserida puasa dan meningkatkan kepekaan insulin periferi berbanding dengan mereka yang dipindahkan dengan bangkai mereka sendiri (plasebo) [207].

Kerja ini disokong oleh Yayasan Sains Asli Negara China di bawah Grant Nos. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Projek untuk Program Penyelidikan Asas dan Pembangunan Asas Kebangsaan (973) di bawah Geran No. 2011CB707700; dan Dana Penyelidikan Fundamental untuk Universiti-universiti Pusat.