Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 111-6. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.048.
Abstrak
Kronik makan berlebihan diet obesogenik boleh menyebabkan obesiti, mengurangkan isyarat dopamin, dan peningkatan penggunaan gula tambahan untuk mengimbangi ganjaran yang tumpul. Walau bagaimanapun, peranan khusus komposisi diet masih tidak diketahui. Untuk mengkaji ini, tikus-tikus lelaki Sprague-Dawley diberi makanan berkhasiat tinggi dengan kandungan karbohidrat yang tinggi lemak dan rendah (HFHE), diet berkhasiat tinggi lemak-gula (FCHE) atau chow standard untuk minggu-minggu 24. Kami mendapati bahawa kedua-dua diet berkhasiat tinggi menghasilkan kenaikan berat badan yang besar berbanding dengan kawalan makan. Untuk menyiasat kawalan dopamine pengambilan sukrosa atau fruktosa yang mudah dimakan (2-h), tikus dipanggil periferal (IP) dengan dos equimolar (0-600 nmol / kg) daripada subtip D1 (SCH23390) dan D2 (raclopride) - antagonis reseptor khusus.
Hasilnya menunjukkan peningkatan keseluruhan dalam keberkesanan antagonis reseptor D1 dan D2 terhadap penindasan pengambilan tikus gemuk berbanding tikus tanpa lemak, dengan kesan yang berbeza berdasarkan diet dan penyelesaian ujian. Khususnya, SCH23390 dapat mengurangkan pengambilan sukrosa dan fruktosa dalam semua kumpulan; Walau bagaimanapun, dos yang lebih rendah lebih berkesan dalam tikus HFHE. Sebaliknya, raclopride adalah yang paling berkesan untuk mengurangkan pengambilan fruktosa dalam tikus FCHE obes.
Oleh itu, nampaknya obesiti akibat pengambilan kombinasi diet lemak dan gula daripada kalori tambahan dari lemak diet sahaja boleh menyebabkan pengambilan reseptor D2 dikurangkan. Tambahan pula, defisit sedemikian seolah-olah lebih menjejaskan kawalan pengambilan fruktosa.
Penemuan ini menunjukkan untuk pertama kalinya interaksi yang masuk akal antara komposisi diet dan kawalan dopamin terhadap pengambilan karbohidrat dalam tikus obesiti yang disebabkan oleh diet. Ia juga menyediakan bukti tambahan bahawa pengambilan sukrosa dan fruktosa dikawal secara berasingan oleh sistem dopamine.
PMID: 21549729
PMCID: PMC3119542
DOI: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.048
1. Pengenalan
Penelitian selama puluhan tahun oleh Hoebel dan pelatihnya telah memberikan maklumat penting mengenai peranan sistem dopaminergik otak dalam peraturan pemberian makanan, sehingga mengembangkan konsep "ganjaran makanan" [1-4]. Hebatnya, eksperimen awal Hoebel menetapkan dopamin otak tengah sebagai faktor utama makan berlebihan kronik dan kegemukan yang dihasilkan [5-8], jauh sebelum keterangan langsung disediakan daripada kajian pencitraan [9, 10].
Gagasan bahawa makanan mempunyai kawalan terhadap makan, dan pada gilirannya, bahawa akses yang berterusan atau berselang-seli ke makanan yang sangat enak (iaitu yang tinggi gula dan lemak) boleh menyebabkan perubahan yang berkekalan dalam sistem pengawalan makan telah lama menjadi tumpuan teori Hoebel mengenai perkembangan tingkah laku jenis pesta. Pada awal kerjayanya, dia juga menerapkan unsur-unsur penaakulan ini kepada kegemukan. Dalam tinjauan tahun 1977, Hoebel menyatakan bahawa mungkin terdapat "pelbagai jenis obesiti yang memerlukan rawatan yang berbeza" [11]. Sejak itu, kebanyakan penyelidikan mengenai obesiti telah mengenal pasti pelbagai faktor genetik, metabolik, dan persekitaran yang boleh menjelaskan variasi dalam perkembangan, akibat, dan rawatan obesiti [12-15]. Walau bagaimanapun, pemahaman kita mengenai sumbangan spesifik makronutrien terhadap fungsi ganjaran makanan yang diubah masih belum lengkap. Makalah ini merangkum data dari kajian yang diilhamkan oleh penyelidikan Bart dan bertujuan untuk mengurangkan jurang ini dalam pengetahuan kami.
Di dalam etiologi pelbagai obesiti, diet kekal sebagai faktor utama dalam pembangunan obesiti. Diet obesogenik adalah diet yang tinggi dalam nilai kalori, makanan lazat yang sering menyebabkan obesiti selepas pendedahan dilanjutkan [16]. Walau bagaimanapun, komposisi makronutrien diet yang obesogenik boleh berbeza dan variasi ini boleh memberi kesan kepada sistem saraf yang berubah dalam obesiti, seperti dopamin. Sesungguhnya, penyelenggaraan diet yang obesogenik telah ditunjukkan untuk mengurangkan tahap dopamin dalam akut, dan juga menggerakkan kereaktifan sistem mesokortikolimbik supaya diet yang lebih enak dikehendaki untuk mencapai peningkatan yang sama yang disebabkan oleh makanan dalam dopamine ekstrasel seperti yang dilihat dalam chow -fed kawalan [17]. Satu mekanisme yang berpotensi adalah regulasi turun-turun yang adaptif disebabkan rangsangan bertambah dan kronik oleh makanan yang enak [18]. Malah, kajian-kajian dari makmal kami menunjukkan bahawa walaupun rangsangan orosensori sama ada sukrosa atau lemak cukup untuk merangsang pembebasan dopamin dalam inti accumbens [19, 20]. Keterkaitan tertentu, lemak dan gula kelihatan mempengaruhi sistem ganjaran secara berbeza, kerana ia disimpulkan dari potensi gula yang lebih besar untuk menghasilkan tingkah laku seperti ketagihan [21]. Penyiasatan baru-baru ini telah menunjukkan kesan pembezaan pada sistem neuroendokrin dan kemudian kerentanan kepada peningkatan berat badan berdasarkan nisbah lemak dan karbohidrat dalam diet obesogenik [22, 23]. Di samping itu, peningkatan perhatian telah ditumpukan kepada kemungkinan tertentu dalam tindak balas pengawalseliaan terhadap diet sirap jagung fruktosa tinggi dan akibat yang kononnya mudah dilihat dengan mana ia boleh menyebabkan obesiti dan ketegangan peraturan makanan. Khususnya, kajian terbaru oleh Avena dan Hoebel menunjukkan bahawa tikus dengan akses kepada sirap jagung fruktosa tinggi (HFCS) untuk 12 setiap hari untuk minggu 8 mendapat lebih banyak berat badan daripada haiwan diberi akses yang sama ke 10% sukrosa, walaupun mereka menggunakan jumlah kalori yang sama, tetapi kurang kalori daripada HFCS daripada sukrosa [24]. Insiden peningkatan obesiti dan potensi untuk penemuan rawatan baru menuntut penyiasatan bagaimana pengambilan makanan berkaliber tinggi dan makanan enak, seperti sukrosa dan fruktosa, dikawal di bawah keadaan obesiti pemakanan.
Oleh itu, kajian semasa menyiasat peraturan dopamine sukrosa dan fruktosa pengambilan tikus yang menjadi gemuk akibat penyelenggaraan lanjutan pada dua diet tinggi tenaga tinggi yang digunakan secara meluas untuk menghasilkan obesiti diet pada tikus, dan berbeza-beza dalam kandungan lemak dan karbohidrat. Khususnya, kami menilai penglibatan kedua-dua kelas utama reseptor dopamin dengan menggunakan periferal (interperitoneal; ip) pentadbiran antagonis reseptor D1 (D1R) dopamine SCH23390 atau raclopride antagonis dopamin D2 (D2R) dalam tikus obes lemak dan diet dalam satu ujian pengambilan sukrosa atau fruktosa pendek (2-hr). Karbohidrat biasa ini lazim dalam diet manusia, mudah dimakan oleh tikus dan mempunyai sifat mengukuhkan positif [25-28]. Pengambilan alkohol sebelum ini telah ditunjukkan untuk merangsang pembebasan dopamine dalam nukleus accumbens [3, 19, 29] dan pentadbiran persisian kedua-duanya SCH23390 dan raclopride mengurangkan sukrose sham-feeding [30]. Walaupun terdapat minat yang tinggi oleh komuniti sains, serta media awam, kesan serupa terhadap antagonis dopamin pada pengambilan fruktosa hanya disiasat dalam konteks pengambilalihan dan ekspresi kecenderungan yang terkondisi, dan kajian ini juga terhad kepada tikus leher [31-33]. Walaupun implikasi yang berpotensi, kesan antagonis reseptor dopamine terhadap pengambilan karbohidrat dalam pelbagai model obesiti dan ketiadaan pemanduan homeostatik (iaitu selepas tempoh sekatan makanan) tidak disiasat. Oleh itu, tikus-tikus dalam kajian semasa telah disimpan untuk mengelakkan kesan-kesan membingungkan daripada kelaparan dan defisit tenaga.
2. Kaedah
Haiwan dan diet 2.1
Dua puluh lapan tikus Sprague-Dawley dewasa (Charles River, Wilmington, MA) dengan berat kira-kira 250 g pada permulaan kajian itu ditempatkan dalam sangkar individu dalam vivarium dikawal suhu dan dikekalkan pada kitaran cahaya 12: 12, dengan lampu di 0700.
Haiwan diberikan iklan libitum akses kepada salah satu daripada tiga diet berikut: chow makmal standard (Teklad #2018, 3.4 kcal / g, 18 kcal% lemak, 58 kcal% karbohidrat, 24 kcal% protein; Diet Teklad, Somerville, NJ) diet diet (Diet Penyelidikan, New Brunswick, NJ), satu diet di mana sumber tenaga utama adalah lemak (tinggi lemak-tenaga, diet HFHE, Diet Penyelidikan #D12492: 5.24 kcal / g, 60 kcal% lemak, 20 kcal% karbohidrat, 20 kcal% protein) atau diet tinggi tenaga yang terdiri daripada lemak dan karbohidrat (campuran lemak tinggi tenaga, diet FCHE; Diet Penyelidikan #D12266B; 4.41 kcal / g, 32 kcal% lemak, 51 kcal% karbohidrat, 17 kcal% protein). Pada permulaan kajian, kumpulan adalah berat dipadankan untuk membentuk kohort statistik secara seimbang berdasarkan berat badan dan kemudian dikekalkan pada diet masing-masing untuk minggu 24 sebelum dan sepanjang percubaan tingkah laku. Pada minggu 18 dan sepanjang eksperimen, berat badan dan pengambilan makanan diukur setiap hari. Haiwan diuji dalam keadaan sated tanpa tempoh sekatan makanan sepanjang percubaan.
Komposisi badan 2.2
Selain peningkatan berat badan yang ketara, untuk menunjukkan kehadiran analisis komposisi tubuh 1H-NMR obesiti (Bruker LF90 proton-NMR Minispec; Optik Brucker, Woodlands, TX) telah dilakukan selepas penyelenggaraan 12 minggu diet.
2.3 Dopamine Antagonists, Penyelesaian Ujian, dan Prosedur Ujian
Dopamine D1R antagonis SCH23390 (HFHE: n = 6; FCHE: n = 5; Chow: n = 4) dan dopamine D2 antagonist raclopride (HFHE: n = 5; FCHE: n = 6; Chow: n = 4) SCH23390 dan raclopride (Tocris Biosciences, Ellisville, MO) telah dibubarkan dalam salin steril dan diberikan secara intraperitoneally 10 minit sebelum akses 2-hr ke fruktosa 0.3 M sucrose atau 0.4 M. Kepekatan ini dipilih kerana ia sangat sesuai untuk tikus dan dengan itu lazimnya digunakan dalam kajian terdahulu [3, 19, 32, 34]. Sucrose dan fruktosa (Fisher-Scientific, Fair Lawn, NJ) dibubarkan dalam air paip yang ditapis tidak melebihi jam 24 sebelum ujian.
Haiwan dilatih untuk minum larutan ujian selama sesi harian di mana akses 2-jam (bermula pada 1000 jam) ke sukrosa atau fruktosa disediakan selama 8 hari sebelum ujian untuk mencapai pengambilan awal yang stabil, iaitu keakraban dengan kesan orosensori dan postestive. Latihan dan ujian dilakukan di ruang koloni rumah haiwan, dengan botol plastik 100 ml sementara dipasang di bahagian depan kandang sehingga muncung memanjang ke dalam sangkar. Pentadbiran kenderaan (saline) atau antagonis dopamin bermula selepas 24 minggu pemeliharaan diet, di mana kedua-dua kumpulan diet obesogenik (HFHE dan FCHE) mempunyai berat badan yang jauh lebih tinggi daripada kawalan chow (Rajah 1). Sekurang-kurangnya jam 48 diberikan antara hari suntikan untuk membolehkan ubat-ubatan dapat sepenuhnya dimetabolismekan. Tiada perubahan kepada berat badan atau pengambilan makanan jam 24 berlaku selepas rawatan dengan antagonis dopamin.
Analisis statistik 2.4
Berat badan dan 1Data H-NMR dianalisis dengan menggunakan analisis sampel berasingan bebas variasi (ANOVA) dengan pemakanan sebagai pembolehubah bebas.
Pengambilan diukur sebagai ml yang digunakan dan disajikan sebagai min ± SEM. Pengambilan baseline (kenderaan berikut, iaitu suntikan saline) diuji untuk perbezaan antara kumpulan diet dalam tiga cara ANOVA dengan diet, dadah, dan karbohidrat sebagai pembolehubah bebas. Tiada kesan ketara dalam diet (F(2,48)= 0.3533, p= 0.704), dadah (F(1,48)= 0.1482, p= 0.701), dan tidak terdapat kesan interaksi yang signifikan (diet ubat: F(2,48)= 0.4144,p= 0.66; diet × karbohidrat: F(2,48)= 0.2759, p= 0.76; ubat × karbohidrat: F(1,48)= 0.0062, p= 0.73; diet × ubat × karbohidrat: F(2,48)= 0.3108, p= 0.73). Walau bagaimanapun, kesan penting karbohidrat (F(1,48)= 8.8974, p<0.01) diperhatikan (Jadual 1). Oleh itu, untuk semua pengambilan analisis seterusnya ditukarkan kepada pengurangan peratus dari asas (pengambilan dos berikut [ml] / pengambilan berikut 0 μg / kg [ml]) dan dianalisis dengan menggunakan analisis berulang varians (ANOVA) dengan Diet (HFHE, FCHE, atau Chow) dan Ubat (raclopride atau SCH23390) sebagai pembolehubah bebas dan dos (0, 50, 200, 400 atau 600 nmol / kg SCH23390 atau raclopride) sebagai langkah berulang. Dos yang melarang (ID50) yang diperlukan untuk mengurangkan pengambilan untuk 50% baseline (0 nmol / kg) dikira seperti yang dinyatakan sebelum ini [35]. Perbezaan dalam ID50 dibandingkan sebagai fungsi Diet dan Dadah menggunakan ANOVA dua hala. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Statistica (v6.0, StatSoft® Inc., Tulsa, OK) dan penemuan yang signifikan dianalisis lebih lanjut menggunakan ujian post-hoc perbezaan paling sedikit (LSD) Fischer. Perbezaan dianggap signifikan secara statistik jika p <0.05.
3. Keputusan
3.1 Kesan diet pada berat badan dan adipositi
Selepas minggu 12 pada diet obesogenik, kumpulan berbeza dalam berat badan (F(2,27)= 27.25, p<0.001), peratus jisim lemak (F(2,27)= 14.96, p<0.001), dan peratus jisim tanpa lemak (F(2,27)= 15.77, p<0.001). Ujian post hoc menunjukkan bahawa tikus Chow beratnya lebih rendah daripada kedua-dua HFHE (p<0.001) dan FCHE (p<0.001) tikus. Perbandingan komposisi badan menunjukkan bahawa tikus HFHE dan FCHE mempunyai peratusan jisim lemak yang lebih besar berbanding dengan Chow (p<0.05). Pada 18 minggu, pada awal ujian (24 minggu) dan sepanjang tempoh ujian, terdapat kesan yang signifikan dari diet terhadap berat badan (Rajah 1; minggu 18: F(2,27)= 13.05, p<0.001; minggu 24: F(2,27)= 16.96, p<0.001; minggu 26: F(2,27)= 13.99, p<0.001; minggu 28: F(2,27)= 13.05, p<0.001). Analisis post hoc menunjukkan bahawa tikus HFHE dan FCHE mempunyai berat badan yang jauh lebih tinggi daripada kawalan Chow (Rajah 1; p<0.001, semua titik masa). Tidak ada perbezaan statistik dalam berat badan antara kedua-dua kumpulan gemuk pada bila-bila masa.
3.2 Kesan dopamin D1R dan antagonisme D2R pada pengambilan sukrosa
Pengambilan kutu telah dikurangkan oleh SCH23390 dalam semua kumpulan (Rajah 2a). Raclopride mengurangkan pengambilan sukrosa dalam tikus HFHE, tetapi kurang berkesan dalam tikus Chow dan FCHE (Rajah 2b). Langkah berulang ANOVA menunjukkan kesan keseluruhan Dadah (F(1,24)= 8.8446, p<0.01), Dos (F(4,96)= 27.1269, p<0.001), dan interaksi Dosis oleh Dadah (F(4,96)= 2.9799, p<0.05). Manakala kesan keseluruhan Diet tidak signifikan (F(1,24)= 2.5787, p= 0.09), perbandingan selepas hoc menunjukkan perbezaan ketara rawatan raclopride antara kumpulan HFHE dan Chow (p<0.05) dan antara kumpulan HFHE dan FCHE (p
Analisis pos hoc mendedahkannya SCH23390 adalah jauh lebih berkesan untuk mengurangkan pengambilan sukrosa keseluruhan berbanding raclopride (p SCH23390 pengambilan sukrosa ditekan dalam tikus HFHE pada semua dos yang diuji dan ditahan pengambilan tikus FCHE dan Chow pada 200 nmol dan dos yang lebih tinggiRajah 2a). Pengambilan kutu telah ditindas dalam tikus HFHE oleh semua dos raclopride, tetapi hanya dos tertinggi mengurangkan pengambilan sukrosa dengan ketara dalam tikus FCHE, sementara tiada dos yang memaksa pengambilan sukrosa oleh tikus Chow (Rajah 2b).
Analisis ID50 (Jadual 2) mendedahkan tiada kesan Diet (F(2,24)= 0.576, p= 0.57) atau Dadah (F(1,24)= 2.988, p= 0.09), walaupun terdapat perbezaan dalam ID50 untuk raclopride. Kurangnya kesan ini mungkin disebabkan oleh varians besar dalam kumpulan.
3.3 Kesan dopamine D1R dan D2R antagonisme pada pengambilan fruktosa
SCH23390 pengambilan fruktosa dikurangkan dalam semua kumpulan (Rajah 3a). Sebaliknya raclopride, hanya mengurangkan pengambilan secara signifikan dalam kumpulan FCHE (Rajah 3b). Langkah berulang ANOVA mendedahkan kesan keseluruhan Dadah (F(1,24)= 5.7400, p<0.05), Dos (F(4,96)= 33.9351, p<0.001) dan Dosis yang signifikan oleh interaksi Dadah (F(4,96)= 3.0296, p<0.05) tetapi tiada kesan Diet (F(2,24)= 1.5205, p= 0.24). Namun, sekali lagi, analisis post hoc menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam rawatan raclopride antara kumpulan HFHE dan FCHE (p
Analisis pos hoc mendedahkannya SCH23390 secara keseluruhannya lebih berkesan dalam menekan pengambilan fruktosa daripada raclopride (p<0.05), dan melakukannya dengan cara bergantung pada dos (Rajah 3). SCH23390 mengurangkan pengambilan dalam semua kumpulan diet di 400 dan 600 nmol dan pengambilan fruktosa dikurangkan seawal dos 200 nmol dalam tikus HFHE (Rajah 3a). Kesan Raclopride pada pengambilan fruktosa, bagaimanapun, terhad kepada tikus FCHE dengan analisis post hoc yang mendedahkan pengurangan ketara dalam penggunaan fruktosa dalam tikus FCHE di 200 nmol dan dos yang lebih tinggi, dengan tiada dos raclopride yang menekan pengambilan fruktosa dalam tikus HFHE atau Chow (Rajah 3b).
ANOVA pada ID50 (Jadual 2) mendedahkan kesan Dadah (F(1,24)= 4.548, p<0.05) tetapi tidak Diet (F(2,24)= 1.495, p= 0.25). SCH23390 memerlukan dos yang lebih rendah secara keseluruhan daripada raclopride untuk mengurangkan pengambilan kepada separuh asas (p<0.05). Sejajar dengan analisis mengenai dos sebenar, analisis ID secara hoc50 juga mendedahkan kepekaan yang meningkat dengan ketara dalam kedua-dua kumpulan obes berbanding dengan tikus Chow (p
4. Perbincangan
Kajian ini membandingkan kepekaan kepada sekatan penerima reseptor dopamin dalam mengurangkan pengambilan dua larutan karbohidrat, sukrosa atau fruktosa, dalam dua model haiwan gemuk diet. Kami menggunakan dua diet untuk meniru penggunaan kronik sama ada diet yang tinggi lemak (HFHE), atau diet gabungan lemak-gula (FCHE), seperti yang dilihat dalam diet Barat [25]. Seperti yang dijangkakan, kedua-dua diet menghasilkan peningkatan berat badan dan permulaan yang bermula pada minggu-minggu 12, dengan peningkatan berat badan yang berterusan sepanjang eksperimen (Rajah 1). Kumpulan-kumpulan itu kemudiannya dibandingkan dengan kawalan chow-fed yang dipadankan dengan usia dalam kepekaan relatif mereka terhadap blokade spesifik D1 dan D2 reseptor subjenis dengan SCH23390 atau raclopride, masing-masing. Kami mendapati bahawa blokade reseptor D1 mengurangkan pengambilan sukrosa dan fruktosa dalam semua kumpulan diet. Tidak kira sama ada tikus memakan larutan sukrosa atau fruktosa, tikus HFHE bertindak balas dengan dos yang sedikit lebih rendah SCH23390 berbanding FCHE obesinya atau rakan-rakan Chow bersandar (Rajah 2a, , 3a) .3a). Peningkatan sensitiviti terhadap dopamine antagonis reseptor D1 oleh tikus HFHE juga diperhatikan berikutan sekatan reseptor D2 semasa ujian sukrosa. Malah, tikus HFHE bertindak balas kepada semua raclopride dos dengan pengurangan dalam pengambilan sukrosa, manakala tikus FCHE hanya bertindak balas kepada dos tertinggi, dan tikus Chow tidak menunjukkan penindasan ketara penggunaan sukrosa berikutan rawatan raclopride (Rajah 3b). Namun, menariknya, tikus HFHE tidak mengurangkan pengambilan fruktosa berikutan rawatan raclopride. Sebaliknya, raclopride hanya menguatkan pengambilan fruktosa dengan ketara dalam tikus FCHE. Kepekaan yang meningkat terhadap antagonis reseptor dopamine menunjukkan penolakan dopamin, iaitu disebabkan oleh reseptor kurang, persaingan yang dikurangkan daripada DA endogen di laman reseptor, atau gabungan kedua-duanya. Sebenarnya terdapat bukti bahawa sama ada mekanisme boleh digunakan untuk model kami. Contohnya, pendedahan kepada diet tinggi lemak sebelum lahir boleh mengakibatkan penurunan D2Rs [36]. Tambahan pula, makan makanan yang tinggi lemak telah menunjukkan penurunan secara semula jadi atau elektrik mengeluarkan pembebasan dopamin, dan melemahkan perolehan dopamin [37-39]. Walaupun mekanisme yang mendasari memerlukan penyelidikan lebih lanjut, data kami bersama-sama dengan ini dan pemerhatian sebelumnya yang lain menyokong tanggapan bahawa makan makanan tertentu - berpotensi bebas daripada obesiti - boleh mengakibatkan perubahan dalam sistem dopamin yang mengingatkan pada neuroplastik terhadap penyalahgunaan dadah [40]. Malah, penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa diet lemak tinggi meningkatkan sensitisasi kepada ubat-ubatan yang bertindak pada sistem dopamin [41, 42].
Siasatan terdahulu dalam tikus ramping telah menunjukkan keberkesanan kebolehan sekatan D1 dan D2 untuk mengurangkan pengambilan karbohidrat menggunakan kepekatan yang konsisten dengan yang digunakan dalam kajian ini [31-33, 43]. Kesan ini dipercayai sebahagiannya ditengah oleh bidang otak yang terlibat dalam ganjaran makanan, dan reseptor D2 di kawasan ini mungkin sangat rentan terhadap perubahan yang disebabkan oleh obesiti [31, 33, 44-46]. Kajian ini berkembang pada penemuan modulasi reseptor dopamine pengambilan karbohidrat dalam tikus tanpa lemak dan pujian kajian-kajian yang memperlihatkan kepekaan yang berlanjutan dalam sistem ganjaran dalam obesiti. Manakala kerumitan sistem dan faktor-faktor yang boleh mempengaruhi interaksi tersebut (kawalan akut pengambilan oleh sistem yang diubah suai secara kronik) secara jelas meningkatkan varians individu dan dengan itu berkurangnya kesan interaksi dalam ANOVA keseluruhan, langsung (post hoc) perbandingan kesan tindak balas dos mendedahkan kepekaan pembezaan kepada dos isomolar reseptor antagonis antara kumpulan diet. Perubahan yang menjejaskan D2Rs secara khusus kelihatan bergantung kepada kandungan karbohidrat yang turut hadir dalam diet tinggi lemak, menunjukkan kandungan makronutrien diet boleh mengubah sistem ganjaran secara berbeza.
Kesan perbezaan kepekaan terhadap raclopride dalam ujian sukrosa mungkin disebabkan oleh kehadiran sukrosa dalam diet. Walaupun kedua-dua diet obesogenik mengandungi beberapa sukrosa, diet FCHE mengandungi 23 lebih banyak sukrosa daripada diet HFHE. Oleh itu kekurangan tindak balas terhadap raclopride dalam cabaran sucrose oleh tikus FCHE, tetapi bukan tikus HFHE, mungkin disebabkan oleh pendedahan yang dipertingkatkan kepada sukrosa dalam diet HFHE. Walau bagaimanapun, diet tidak obesogenik yang terkandung dalam fruktosa, namun perbezaannya dilihat dalam tindak balas kumpulan diet obesogenik untuk raclopride dalam ujian fruktosa juga. Tambahan pula, tiada sukrosa hadir dalam diet Chow, tetapi respons oleh kumpulan Chow untuk raclopride dalam ujian sukrosa lebih mirip dengan respons yang dibuat oleh FCHE daripada tikus HFHE. Ini menunjukkan bahawa faktor lain mungkin mendasari tindak balas pembezaan terhadap rawatan raclopride sebagai fungsi pemakanan dan ujian karbohidrat.
Penjelasan alternatif boleh merangkumi kesan penyingkiran neural dan hormon yang dilakukan oleh fruktosa dan sukrosa. Manakala mekanisme yang tepat tetap kabur, ada bukti yang semakin meningkat yang menyokong gagasan ini [47, 48]. Dalam konteks ini, kemungkinan kedua-dua diet mengubah pilihan sukrosa dan fruktosa secara berbeza akibat kesan pembezaannya terhadap isyarat lisan dan gastrointestinal ke hulu sistem ganjaran tidak boleh dikecualikan dan melengkapkan siasatan lanjut.
Obesiti dan makanan enak telah secara tersirat tersirat untuk mengubah isyarat dopamin [3, 45, 49, 50], dan oleh itu juga boleh menjelaskan tindak balas pembezaan yang diamati dalam kajian ini. Malah, data kami menyokong penemuan terdahulu yang menunjukkan bahawa isyarat dopamine D2R dikurangkan dalam obesiti [45, 50]. Walau bagaimanapun, penemuan baru kajian ini adalah bahawa sifat hubungan ini mungkin bergantung pada kandungan makronutrien diet yang obesogenik daripada obesiti atau komplikasi yang berkaitan. Temuan utama tambahan adalah perbezaan yang dilihat dalam keberkesanan antagonis D2R antara karbohidrat ujian. Kami mencatatkan trend dalam data kami bahawa pengambilan fruktosa kelihatan lebih dikawal oleh D2Rs daripada pengambilan sukrosa, yang mengarahkan seseorang untuk mempersoalkan bagaimana pengambilan karbohidrat yang berbeza boleh dikawal secara berbeza, dan jika ganjaran yang ditimbulkan oleh karbohidrat yang berbeza boleh merekrut pelbagai mekanisme. Data sebelumnya telah menunjukkan bahawa pengambilan sukrosa dan fruktosa menghasilkan tindak balas fisiologi yang berbeza. Sucrose telah terbukti menghasilkan kesan yang terkondisi berdasarkan kedua-dua citarasa dan sifat-sifat selepas pemusnahan [28, 51, 52sementara fruktosa nampaknya memberi rangsangan yang bersesuaian secara semulajadi dengan citarasa dan bukannya dengan menguatkan kesan selepas pengingesan [27, 53]. Oleh itu, tindak balas litar ganjaran kepada fruktosa mungkin tetap utuh walaupun apabila maklum balas yang ditimbulkan oleh sukrosa menjadi berkompromi disebabkan oleh gangguan sekunder kepada obesiti (contohnya mengurangkan kepekaan insulin / leptin). Sebaliknya juga adalah benar: tindak balas pengawalseliaan untuk mengatasi pengambilan sukrosa mungkin gagal untuk memeriksa pengambilan fruktosa. Kajian masa depan pada manusia diperlukan untuk menyiasat sama ada keutamaan untuk makanan yang kaya dengan fruktosa sebenarnya akan meningkat dengan obesiti, atau jika sukrosa relatif dan pilihan fruktosa berbeza dengan pesakit obes yang juga pesakit kencing manis.
Walaupun kesan sukrosa terhadap dopamin telah diperiksa secara meluas [3, 19, 43, 50], kurang diketahui mengenai interaksi antara fruktosa dan sistem ganjaran dopamin, walaupun laporan awal dari makmal Hoebel menunjukkan bahawa fruktosa dapat menghasilkan respons fisiologi uniknya sendiri [24]. Kajian ini menambah sekeping maklumat lanjut kepada teka-teki kompleks ini yang menunjukkan bahawa diet kandungan makronutrien yang berlainan mungkin berbeza mengubah kawalan dopamine pengambilan fruktosa. Penyiasatan lanjut diperlukan untuk memahami sepenuhnya mekanisme asas yang membolehkan lemak dan gula diet mempengaruhi isyarat perut otak dan menimbulkan perubahan dalam otak.
5. Kesimpulan
Kajian ini menunjukkan bahawa diet obesogenik (tinggi tenaga) yang berbeza-beza dalam kandungan lemak dan karbohidrat, bukannya obesiti itu sendiri, secara mendadak boleh meningkatkan kepekaan kepada antagonis D1 dan D2 reseptor dalam mengurangkan pengambilan karbohidrat. Temuan ini bersesuaian dengan tanggapan umum bahawa isyarat dopamin dalam obesiti pemakanan yang tumpul, dan mencadangkan hubungan baru antara diet dan kesan dopamin pusat. Temuan utama tambahan ialah diet berbeza dengan mengubah potensi antagonis reseptor dopamin dalam menindas pengambilan sukrosa dan fruktosa. Berbanding lemak biasa yang rendah (lemak rendah) atau tinggi lemak, diet karbohidrat yang tinggi, obesiti yang dihasilkan oleh lemak yang sangat tinggi tetapi diet gula yang rendah menyebabkan kepekaan meningkat terhadap kedua-dua antagonisme D1 dan D2 reseptor dalam mengurangkan pengambilan sukrosa, tetapi kawalan reseptor D2 pengambilan fruktosa dipelihara. Sebaliknya, tikus memakan makanan berkhasiat tinggi dengan kombinasi lemak diet tinggi dan karbohidrat yang menunjukkan peningkatan reseptor D2 pengambilan fruktosa. Oleh itu, ternyata bahawa sejarah diet boleh mengubah perkembangan defisit dopamin yang sebelum ini dikaitkan dengan obesiti secara umum. Data sekarang juga menunjukkan bahawa kepelbagaian keplastikan dopamine ini mungkin mempengaruhi bagaimana karbohidrat tertentu, seperti fruktosa dan sukrosa, memberikan kesan ganjaran mereka. Perbezaan seperti itu dapat menjelaskan beberapa variasi kadar kejayaan rawatan dan terapi anti obesiti yang berbeza. Kajian lanjut diperlukan untuk menguji kebolehlaksanaan penemuan ini kepada manusia dan menyiasat mekanisme asas.
Info Terkini
- Diet tinggi tenaga bebas daripada kandungan makronutrien adalah kuat untuk menyebabkan obesiti.
- Komposisi diet kelihatan berbeza-beza sensitiviti reseptor dopamin.
- Sekatan reseptor D1 mengurangkan pengambilan sukrosa dan fruktosa dalam tikus tanpa lemak dan obes.
- Sekatan reseptor D2 mengurangkan pengambilan sukrosa dalam lemak tinggi yang diberi makan, tetapi bukan tikus tanpa lemak.
- Sekatan penerima reseptor D2 mengurangkan pengambilan fruktosa dalam tikus yang diberi gula lemak sahaja.
Penghargaan
Penyelidikan ini disokong oleh National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases Grant DK080899, National Institute on Deafness and Other Communication Disorders Grant DC000240, dan The Jane B. Barsumian Trust Fund. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Encik NK Acharya atas bantuannya yang sangat baik dalam pemeliharaan tikus dan melakukan ujian NMR.
Nota kaki
Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.
Rujukan
;