Sistem opioid dalam korteks prefrontal tengah mengendalikan makanan seperti binge (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Source

Makmal Ketagihan Gangguan, Jabatan Farmakologi dan Psikiatri, Sekolah Perubatan Universiti Boston, Boston, MA, Amerika Syarikat.

Abstrak

Mengalami gangguan makan adalah ketagihanseperti gangguan yang dicirikan oleh berlebihan makanan penggunaan dalam tempoh masa yang diskret.

Kajian ini bertujuan untuk memahami peranan sistem opioid dalam korteks prefrontal medial (mPFC) dalam aspek pemakanan dan motivasi seperti makan pesta. Untuk tujuan ini, kami telah melatih tikus jantan untuk mendapatkan sama ada makanan manis, makanan yang sangat lazat (Tikus Palatable) atau diet chow (tikus Chow) untuk 1 jam / hari.

Kami kemudiannyadinilai kesan antagonis reseptor opioid, naltrexone, diberikan secara sistemik atau tapak-khusus ke dalam accucens nukleus (NAcc) atau mPFC pada nisbah tetap 1 (FR1) dan jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan.

Akhirnya, kami menilai ekspresi gen proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) dan pro-enkephalin (PEnk), pengekodan untuk peptida opioid dalam NAcc dan mPFC dalam kedua-dua kumpulan.

Tikus Palatable dengan cepat meningkatkan pengambilan mereka sebanyak empat kali. Naltrexone, apabila ditadbir secara sistematik dan ke NAcc, mengurangkan pengambilan FR1 makanan dan motivasi untuk makan di bawah nisbah progresif dalam tikus Chow dan Palatable; sebaliknya, apabila ditadbir ke mPFC, kesannya sangat selektif untuk memakan tikus. Tambahan pula, kami mendapati peningkatan dua kali ganda dalam POMC dan pengurangan% ~50 dalam ekspresi gen PDyn di mPFC tikus Palatable, berbanding dengan tikus kawalan; Walau bagaimanapun, tiada perubahan diperhatikan di NAcc.

Data kami mencadangkan bahawa neuroadaptations sistem opioid dalam mPFC berlaku berikutan akses sekejap-sekejap kepada sangat menyeronokkan makanan, yang mungkin bertanggungjawab untuk pembangunan makanan seperti makan pesta.

Pengenalan

Penyakit makan binge dicirikan oleh penggunaan makanan yang berlebihan dan tidak dapat dikawal makanan yang sangat enak dalam tempoh yang singkat (; ; ). Subjek yang mengalami pesta makan menggambarkannya sebagai kehilangan kawalan semasa pengambilan makanan yang terlalu banyak, yang membawa kepada kepenatan yang tidak selesa dan perasaan sengsara dan malu (). Penyakit makan binge sering berlaku dalam komorbiditi dengan beberapa penyakit seperti obesiti, diabetes, penyakit kardiovaskular, serta gangguan psikiatri lain (; ).

Usaha yang ketara telah dilakukan dalam usaha untuk mengasingkan faktor-faktor yang menyumbang kepada pembangunan makan pesta (; ). Hipotesis yang diterima secara meluas mengenai etiologi makan pesta adalah berdasarkan selera kualitatif makanan. Sesungguhnya, sekatan makanan rendah "palatable", biasanya didorong oleh norma-norma budaya yang dianggap kurang baik atau kesihatan, boleh menyebabkan keinginan untuk makanan yang lebih enak dan selera makan yang menggalakkan. Oleh itu, peralihan sistematis dalam kesenangan, oleh karenanya, menghasilkan lingkaran setan yang memelihara diri dari penggunaan pola binge / restriction (; ), menimbulkan persoalan sama ada gangguan makan binge boleh dianggap sebagai kecanduan-seperti 'gangguan (; ; ; ).

Tiada farmakoterapi yang berkesan untuk gangguan makan pesta kini boleh didapati, walaupun sasaran eksperimen yang berbeza telah dicadangkan (; ). Sistem opioid telah dianggap sebagai salah satu sasaran utama untuk merawat gangguan makan sejak 1970s, kerana pemerhatian awal bahawa antagonis opioid seperti naltrexone dan naloxone mampu mengurangkan pengambilan makanan). Bukti kemudian menunjukkan bahawa sistem opioid terlibat dalam modulasi bidirectional tingkah laku makan, memandangkan keupayaan morfin untuk meningkatkan selera makan dalam tikus yang dilucutkan makanan dan tidak dilucutkan). Memandangkan pemerhatian awal ini, peranan sistem opioid yang menonjol dalam pengantara kesesuaian makanan telah dijelaskan dan bukti yang luas menunjukkan bahawa nukleus accumbens (NAcc) mewakili rantau utama yang mengantara kesan ini (). Kajian yang lebih baru menunjukkan bahawa modulasi opioid penggunaan makanan hedonik di NAcc adalah sebahagian daripada rangkaian yang lebih kompleks, yang melibatkan beberapa struktur otak termasuk wilayah prefronto-cortikal ().

Walaupun garis besar penyelidikan menekankan peranan utama sistem opioid dalam pemodelan kesenangan dan pemakanan hedonik, kawasan otak tertentu di mana sistem opioid mengantara pengambilan makanan seperti tidak diketahui.

Oleh itu, matlamat kajian ini adalah untuk menentukan sama ada nalayakson antagonis opioid, yang diberikan secara sistematik, dapat menekan penggunaan dan motivasi untuk mendapatkan makanan yang sangat enak dalam model makan seperti tikus. Untuk tujuan ini, kami menggunakan model operan yang baru dibangunkan di mana tikus menguruskan diri dengan makanan yang sangat enak dan manis di bawah keadaan akses yang terhad (1 h / hari), meniru ciri-ciri pemakanan dan motivasi yang diperhatikan dalam gangguan makan pesta (). Kami kemudian menentukan kawasan otak mana yang bertanggungjawab untuk kesan sistemik naltrexone dalam menekan penggunaan dan motivasi untuk mendapatkan diet manis, sangat enak. Untuk tujuan ini, kami melancarkan laman web khusus antagonis opioid ke dalam shell NAcc dan mPFC. Akhirnya, kami menilai ekspresi gen preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn), dan Pro-Enkephalin (PEnk), pengekodan untuk peptida opioid di NAcc dan mPFC menyusul sejarah makanan seperti pesta.

Bahan dan Kaedah

Mata pelajaran

Tikus Wistar lelaki (n= 70), hari 41-47 pada waktu ketibaan (Charles River, Wilmington, MA) ditempatkan dalam sangkar plastik biasa, di dalam 12: 12 h balik kitaran cahaya (lampu di 10: 00 h) kelembapan- (60%) dan suhu dikawal (22 ° C) vivarium. Apabila ketibaan, tikus mempunyai akses kepada chow berasaskan jagung (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (karbohidrat 65% (kcal), lemak 13%, protein 21%, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) iklan libitum pada setiap masa. Prosedur mematuhi Institut Kesihatan Nasional Panduan untuk Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Makmal (Nombor penerbitan NIH 85-23, revisi 1996) dan Prinsip-prinsip Penjagaan Haiwan Makmal (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), dan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi Boston (IACUC). Prosedur percubaan tidak melibatkan pembatasan / kekurangan makanan atau air, kecuali dinyatakan sebaliknya.

Dadah

Naltrexone, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-satu hidroklorida, dibeli dari Abcam (Cambridge, MA). Naltrexone baru dibubarkan dalam garam isotonik yang ditapis (0.9%) pada hari ujian. Naltrexone diberikan subcutaneously (0, 0.03, 0.1 dan 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minit sebelum sesi dan tapak-khusus ke shell NAcc dan mPFC (0, 5 dan 25 dan / sesi itu. Waktu dos dan prapreatment berdasarkan kesusasteraan (; ; ).

Prosedur makan pesta seperti operasi

Subjek dilatih untuk menguruskan makanan sendiri dan air di dalam bilik ujian kendalian individu yang diterangkan secara terperinci dalam (; ). Untuk maklumat lanjut, lihat Bahan dan Kaedah Tambahan.

Latihan

Model operan seperti makan pesta telah dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (). Tikus (n= 70) diberi makan diet standard Harlan Teklad di kandang rumah mereka. Selepas tempoh penyesuaian, makanan digantikan dengan diet berasaskan AIN-76A, selepas ini dirujuk sebagai 'Chow A / I' (diet 5TUM dirumuskan sebagai 4-5 g diekstrak pelet, 65.5% (kcal) karbohidrat, 10.4% , Protein 24.1%, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Tikus dilatih untuk memperoleh penternakan diri makanan untuk makanan (pelet makanan presisi 45-mg (Chow A / I)) dan air (100 μl) di bawah jadual tetulang 1 tetulang tetulang tetap). Dispenser menyampaikan pelet precision 45-mg yang sama dengan kandang rumah ~ diet 5g diekstrusi, untuk memastikan bahawa Chow pengambilan makanan tikus hanya didorong oleh keperluan homeostatik (; ). Sesi harian dilakukan sebelum permulaan kitaran gelap dan 1 h dalam tempoh.

Ujian

Selepas persembahan asas yang stabil dalam sesi pentadbiran diri 1, prosedur ujian dimulakan. Tikus, dipadankan dengan berat badan, pengambilan makanan harian, kecekapan makanan, serta air dan makanan yang bertindak dalam pentadbiran sendiri, telah diberikan kepada "Chow"Kumpulan kawalan, yang di dalam kotak pengendali menerima pelet chow 45-mg yang sama yang ditawarkan dalam fasa latihan, atau"Pelatable"Kumpulan, yang sebaliknya menerima diet berasaskan diet, berasaskan coklat, rasa sukrosa tinggi (50% kcal), berbanding dengan komposisi makronutrien dan ketumpatan tenaga ke dalam diet chow (ramuan coklat Formula 76TUL: 5% [kcal ] karbohidrat, lemak 66.7%, protein 12.7%, tenaga metabolizable 20.6 cal / 344g; dirumuskan sebagai pelet makanan pelarut 100 mg; TestDiet, Richmond, IN). Makanan berperisa coklat ini sangat disukai oleh semua tikus (, ). Sesi dijalankan setiap hari.

Jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan

Berikutan penstabilan pengambilan dalam prosedur makan seperti pesta, tikus (n= 53) telah dilatih dalam nisbah progresif untuk pengukuhan makanan (pelet tepat ketepatan 45-mg untuk Chow kumpulan dan 45-mg coklat-rasa, pelet tinggi sukrosa-tinggi untuk Pelatable kumpulan). Jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan telah dilakukan seperti yang dinyatakan sebelum ini (; ; ). Untuk maklumat lanjut, lihat Bahan dan Kaedah Tambahan. Pada akhir setiap sesi, subjek dikembalikan ke kandang rumah mereka di mana Chow A / I sentiasa ada iklan libitum; sesi dijalankan setiap hari.

Pembedahan intrakranial dan prosedur mikroinfusi

Pembedahan intrakranial

Berikutan penstabilan pengambilan dalam sesi pengendali, tikus telah diimplan dengan cannulas intrakranial. Pembedahan Stereotaxic telah dilakukan seperti yang dinyatakan sebelum ini (; ; ). Untuk maklumat lanjut, lihat Bahan dan Kaedah Tambahan. Koordinat kanula yang digunakan untuk shell NAcc dan mPFC adalah A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm dan A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, masing-masing. Bar interaural ditetapkan pada tengkorak rata (punggung / ventral: bregma = lambda); koordinat berdasarkan atlas Paxinos & Watson (). A stylet dummy stainless steel (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, Amerika Syarikat) mengekalkan patensi. Selepas pembedahan, tikus dibenarkan untuk pulih dari prosedur pembedahan untuk minggu 1 sebelum prosedur percubaan bermula.

Prosedur pembiakan mikro

Untuk pengambilan mikro naltrexone, stylet dummy dikeluarkan daripada kannula panduan dan digantikan dengan penyuntik keluli tahan karat yang memproyeksikan 1.0 mm untuk cawan NAcc dan 1.5 mm untuk mPFC di luar hujung kannula panduan; penyuntik disambungkan melalui tiub PE 20 ke microsyringe Hamilton yang didorong oleh pam mikroinfusi (Kd Scientifics / Instrumen Biologi, Holliston, MA, Amerika Syarikat). Microinfusions menyampaikan isipadu 0.5 μl lebih min 2; penyuntik dibiarkan di tempat untuk minit tambahan untuk meminimumkan aliran balik. Rawatan diberikan dalam reka bentuk persegi Latin penuh, dengan 1-3 menguji masa ujian bebas rawatan, di mana pengambilan makanan kembali ke tahap asas. Tikus telah diberikan 3 hari penyesuaian untuk suntikan harian palsu, sebelum permulaan rawatan ubat. Penempatan cannula (Rajah 4) telah diverifikasi pada kesimpulan semua ujian oleh microinfusing India Ink (0.5 μl selama 2 minit). Potongan 40 μm dikumpulkan menggunakan cryostat dan penempatan telah disahkan di bawah mikroskop. Tikus-tikus 68 yang digunakan untuk kajian mikroinfusi, 3 dikecualikan atas sebab-sebab prosedur, termasuk kehilangan atau penyimpangan cannulae, atau ketidakupayaan untuk mengekalkan prestasi yang stabil. Dalam 14 tikus 65 yang masih ada, kedudukan kanula berada di luar tapak sasaran.

Rajah 4 

Lukisan kepingan otak tikus coronal. Titik mewakili tapak suntikan di (A) Shell NAcc dan (B) mPFC termasuk dalam analisis data.

PCR masa nyata kuantitatif

Satu kohort Chow and Pelatable tikus (n= 15) digunakan untuk mengkuantifikasi mRNA POMC, PDyn, dan PEnk peptida. Haiwan dikorbankan 24 h selepas sesi makan pesta harian yang terakhir. Puncak korteks prefrontal tengah termasuk kedua-dua prelimbic dan kawasan infralimbi. Punches accumbens nukleus termasuk kawasan shell dan teras. Prosedur dilakukan seperti yang dinyatakan sebelum ini (). Untuk perincian, lihat Bahan dan Kaedah Tambahan.

Analisis Statistik

Kesan naltrexone pada pengambilan makanan, pengambilan air dan titik pemecahan dianalisis menggunakan ANOVA reka bentuk bercampur dua hala, dengan Sejarah Diet sebagai faktor antara subjek dan Rawatan sebagai faktor subjek, diikuti dengan langkah-langkah berulang ANOVA satu arah. Kesan Sejarah Diet pada tahap mRNA dianalisis menggunakan Pelajar yang tidak berpasangan t-test. Pembolehubah yang gagal ujian untuk normaliti dianalisis sebagai kedudukan (). Pakej statistik yang digunakan ialah Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) dan Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Hasil

Kesan pentadbiran sistemik opioid naltrexone antagonis pada penghidap makan seperti pesta

Pentadbiran sistem dos naltrexone bergantung kepada FR1 merespon untuk makanan di kedua-duanya Chow and Pelatable kumpulan (Rajah 1A; Rawatan: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Rawatan Diet Sejarah X: F(3,54) = 0.64, NS) Satu-arah ANOVA mengesahkan kesan rawatan dadah di kedua-dua Chow (Rawatan: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) dan Pelatable tikus (Rawatan: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Analisis post hoc menunjukkan bahawa, walaupun dos 0.03 mg / kg tidak berkesan, kedua-dua dos 0.1 dan 0.3 mg / kg secara signifikan mengurangkan pemberian makanan sendiri pada kedua kumpulan, jika dibandingkan dengan keadaan kenderaan. Lebih-lebih lagi, pengambilan air terjejas oleh rawatan (Jadual 1; Rawatan: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Rawatan Diet Sejarah X: F(3,54) = 0.76, NS). ANOVA sehala mengesahkan kesan rawatan dadah di kedua-dua Chow (Rawatan: F(3,27) = 4.97, p<0.007) dan Pelatable (Rawatan: F(3,27) = 3.76, p<0.022) tikus. Analisis post hoc menunjukkan pengurangan pengambilan air yang ketara berikutan pemberian dos 0.1 dan 0.3 mg / kg pada Chow tikus dan dos 0.3 mg / kg dalam Pelatable tikus, jika dibandingkan dengan keadaan kenderaan.

Rajah 1 

Kesan rawatan sistemik dengan naltrexone (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subcutaneously) pada (A) pentadbiran diri makanan (n= 20) dan (B) breakpoint pada jadual nisbah progresif tetulang (n= 19) pada tikus Wistar lelaki. Panel mewakili M± SEM. ...
Jadual 1 

Kesan pentadbiran naltrexone pada pengambilan air

Kesan pentadbiran sistemik daripada naltrexone antagonis opioid pada jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan

Naltrexone, yang diberikan secara sistematik, bergantung kepada dos yang merosot pada titik kedua Chow and Pelatable tikus (Rajah 1B; Rawatan: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Rawatan Diet Sejarah X: F(3,51) = 1.96, NS). Berikutan kesan utama rawatan (Chow kumpulan; Rawatan: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Pelatable kumpulan; Rawatan: F(3,24) = 6.87, p<0.002), analisis post hoc mendedahkan bahawa dos 0.3 mg / kg secara signifikan mengurangkan titik putus pada kedua-dua kumpulan.

Kesan pengambilan mikro naltrexone ke dalam cawan NAcc pada penghidap makan seperti pesta

Naltrexone microinfusion ke dalam NAcc dos-bergantung mengurangkan merespon untuk makanan di kedua-dua Chow and Pelatable kumpulan (Rajah 2A; Rawatan: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Rawatan Diet Sejarah X: F(2,32) = 4.36, p<0.02). ANOVA sehala mendedahkan kesan rawatan ubat pada kedua-duanya Chow (Rawatan: F(2,18) = 5.72, p<0.01) dan Pelatable tikus (Rawatan: F(2,18) = 5.344, p<0.02) masing-masing. Selanjutnya, analisis post hoc menunjukkan penurunan yang ketara dalam pemberian makanan sendiri selepas rawatan dengan dos tertinggi (25 µg) pada kedua-duanya Chow and Pelatable kumpulan. Penggunaan air tidak terjejas oleh rawatan dadah (Jadual 1; Rawatan: F(2,32) = 2.48, NS; Rawatan Diet Rawatan X: F(2,32) = 0.65, NS).

Rajah 2 

Kesan pengambilan mikro dengan naltrexone (0, 5, 25 μg / sampingan) dalam cangkang NAcc pada (A) pentadbiran diri makanan (n= 18) dan (B) breakpoint pada jadual nisbah progresif tetulang (n= 17) pada tikus Wistar lelaki. Panel mewakili M± SEM. Simbol ...

Kesan pengambilan mikro naltrexone ke dalam cawan NAcc pada jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan

Apabila naltrexone adalah laman web-khusus microinfused ke NAcc, pengurangan secara keseluruhan besar breakpoint dalam kedua-dua Chow and Pelatable kumpulan diperhatikan (Rajah 2B; Rawatan: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Rawatan Diet Sejarah X: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Hasil ini disahkan oleh satu cara ANOVA dilakukan secara individu pada setiap dua kumpulan (Chow kumpulan; Rawatan: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Pelatable kumpulan; Rawatan: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Analisis post-hoc mendedahkan pengurangan titik putus yang ketara pada kedua-dua kumpulan apabila dos 5 dan 25 µg disuntik mikro. Pengurangan titik putus dapat dibandingkan antara skala besar antara Chow and Pelatable tikus (50.8% dan 53.2%, berbanding dengan keadaan kenderaan masing-masing).

Kesan pengambilan mikro naltrexone ke mPFC ke atas makan penguin seperti pesta

Laman Naltrexone-khusus mikroinfused ke mPFC makanan yang terjejas secara berbeza bertindak balas dalam Chow and Pelatable tikus, seperti yang dinyatakan oleh interaksi yang signifikan (Rajah 3A; Rawatan: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Rawatan Diet Sejarah X: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Memang, sementara naltrexone tidak mempengaruhi tindak balas untuk chow in Chow tikus (Rawatan: F(2,12) = 0.68, NS), ia bergantung kepada pengambilan makanan binge-in Pelatable tikus (Rawatan: F(2,18) = 9.25, p<0.002), dengan analisis post hoc menunjukkan penurunan yang ketara berikutan dos 25 µg, jika dibandingkan dengan keadaan kenderaan. Oleh itu, naltrexone, yang disuntikkan mikro ke dalam mPFC, secara selektif mempengaruhi makan seperti pesta Pelatable tikus, tanpa menjejaskan makan tikus kawalan. Selain itu, naltrexone tidak mempunyai kesan ke atas pengambilan air (Jadual 1; Rawatan: F(2,30) = 1.89, NS; Rawatan Diet Rawatan X: F(2,30) = 0.69, NS).

Rajah 3 

Kesan pengambilan mikro dengan naltrexone (0, 5, 25 μg / sampingan) dalam mPFC pada (A) pentadbiran diri makanan (n= 17) dan (B) titik putus pada jadual nisbah progresif tetulang (n= 17) pada tikus Wistar lelaki. Panel mewakili M± SEM. Simbol-simbol menandakan: ...

Kesan pengambilan mikro naltrexone ke mPFC pada jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan

ANOVA dua hala dilakukan pada titik putus Chow and Pelatable tikus berikutan pengambilan mikro naltrexone ke dalam mPFC mendedahkan kesan utama rawatan ubat (Rajah 3B; Rawatan: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Rawatan Diet Sejarah X: F (2,30) = 1.84, NS). Walau bagaimanapun, walaupun analisa ANOVA sehala menunjukkan kesan rawatan dadah di Chow kumpulan (Rawatan: F(2,18) = 4.43, p<0.027), berikutan analisis post-hoc, dos 5 µg dan 25 µg tidak berbeza dengan keadaan kenderaan. Kemungkinan, kesan ketara rawatan yang ditunjukkan oleh ANOVA didorong oleh kecenderungan peningkatan titik putus berikutan dos 5 µg, jika dibandingkan dengan keadaan kenderaan. Sebaliknya, di Pelatable kumpulan kesan utama rawatan dadah dapat dilihat (Rawatan: F(2,12) = 5.31, p<0.02), dan dos tertinggi yang disuntikkan mikro ke dalam mPFC secara signifikan mengurangkan titik putus, jika dibandingkan dengan keadaan kenderaan.

PCR masa nyata kuantitatif

PCR masa nyata kuantitatif menunjukkan bahawa, 24 h selepas sesi pentadbiran kendiri makanan terakhir, tiada perbezaan yang signifikan dalam ekspresi POMC, PDyn, dan PEnk antara Chow and Pelatable tikus diperhatikan di NAcc (Angka 5A, 5B, dan 5C). Bagaimanapun, tahap mRNA POMC jauh lebih tinggi di PFC Pelatable tikus, jika dibandingkan dengan Chow tikus (kenaikan 117.9; Rajah 5D). Di samping itu, tahap ekspresi PDyn dalam PFC Pelatable tikus jauh lebih rendah berbanding dengan Chow tikus (pengurangan 49.3; Rajah 5E). Tiada perbezaan di antara kedua-dua kumpulan itu diperhatikan dalam tahap mRNA PEnk dalam PFC (Rajah 5F).

Rajah 5 

Ekspresi mRNA POMC, PDyn, dan PEnk di NAcc (A, B and C) dan dalam mPFC (D, E and F) tikus Wistar lelaki. Kawasan otak dikumpulkan 24 h selepas sesi makan pesta harian yang terakhir. Data mewakili M± SEM dinyatakan sebagai peratus daripada Chow kumpulan; ...

Perbincangan

Dalam kajian ini, kita menunjukkan bahawa nalttrexon antagonis opioid, secara sistematik diberikan, tidak secara khusus menurunkan penggunaan dan motivasi untuk mendapatkan makanan, serta mengurangkan pengambilan air dalam kedua-dua tikus yang mengendalikan diri dengan diet dan tikus chow makanan yang sangat enak. Yang penting, sementara kesan pada kedua-dua chow dan asupan makanan yang enak dikekalkan apabila naltrexone diinjang ke dalam cangkang NAcc, antagonis opioid secara selektif menurunkan penggunaan dan motivasi untuk mendapatkan makanan yang sangat enak, tetapi tidak biasa, apabila mikro menjadi mPFC. Tambahan pula, mengesahkan selektiviti kesan tingkah laku yang diperhatikan berikutan pengambilan mikro naltrexone ke dalam mPFC, ekspresi mRNA POMC dan PDyn diselulas dalam mPFC, tetapi tidak di NAcc, dengan memakan tikus makan berbanding dengan mengawal tikus. Tiada kesan diperhatikan dalam ekspresi gen PEnk di kedua-dua kawasan.

Oleh itu, naltrexone yang diberikan secara sistematik, oleh itu, pengambilan dos bergantung pada penggunaan makanan keduanya Pelatable and Chow tikus. Rawatan ubat sistemik juga mengurangkan motivasi untuk bekerja, untuk mendapatkan kedua-dua chow dan diet yang rapi dalam jadual nisbah progresif tetulang, paradigma tingkah laku yang sah digunakan untuk menilai kekuatan motivasi untuk memperolehi pasukan bala (; ). Berikutan pentadbiran subkutaneus dos tertinggi naltrexone, magnitud kesan maksimum dalam pengurangan FR1 bertindak balas dan titik putus jadual nisbah progresif tetulang adalah sama dalam kedua-dua kumpulan (FR1: 58.2% dan 54.0%; nisbah progresif: 40.5 % dan 43.3%, berbanding keadaan kenderaan dalam Chow and Pelatable tikus, masing-masing). Oleh itu, kesan naltrexon sistemik terhadap pengambilan makanan mungkin melibatkan penindasan terhadap tingkah laku pemakanan homeostatic dan hedonik (). Menariknya, kesan pengawetan subkutaneus naltrexone tidak selektif untuk makanan, kerana rawatan ubat juga menurunkan pengambilan air dalam kedua-dua kawalan dan memakan tikus makan. Secara keseluruhannya, pemerhatian awal ini mencadangkan kesan penindasan umum terhadap tingkah laku pengangkatan, berikut pentadbiran sistemik dengan antagonis opioid ().

Dalam kajian ini, kami ingin menentukan sama ada reseptor opioid dalam kulit NAcc mengantarkan aspek pemakanan dan motivasi seperti makan pesta. Sesungguhnya, sistem opioid di kawasan ini telah dicadangkan untuk terlibat dalam modulasi ciri-ciri ganjaran makanan (). Di sini kita menunjukkan bahawa naltrexone microinfused ke dalam cangkerang NAcc menurun bukan sahaja seperti makan pesta diet yang sangat enak, tetapi juga pengambilan chow biasa. Hasil yang serupa diperolehi apabila kami menguji kesan-kesan ketumpatan mikro naltrexone ke dalam cangkerang NAcc pada titik pemecahan jadual nisbah progresif tetulang untuk makanan. Sesungguhnya, rawatan dadah secara tidak sengaja mengurangkan motivasi untuk mendapatkan makanan dalam kedua-dua tikus makan dan mengawal pesta. Penemuan ini menunjukkan bahawa reseptor opioid dalam cangkang NAcc menghasilkan modulasi umum terhadap tingkah laku makan dan mengukuhkan keberkesanan makanan, secara berasingan daripada jenis atau dari ganjaran insentif diet. Dalam menyokong hipotesis ini, Kelley dan rakan sekerja telah menunjukkan bahawa sekatan reseptor μ-opioid dalam NAcc menurunkan pengambilan kedua-dua diet chow standard dan penyelesaian sukrosa (). Sebaliknya untuk apa yang kita diperhatikan selepas pentadbiran sistemik naltrexone, pengambilan mikrob shell NAcc dari ubat tidak mempengaruhi pengambilan air, menunjukkan bahawa reseptor opioid di rantau otak ini secara khusus terlibat dalam modulasi tingkah laku makan, bukannya lebih umum dalam tingkah laku ingestif, atau bahawa dos yang lebih tinggi diperlukan untuk menindas pengambilan air.

Kami juga menyiasat sama ada sistem opioid dalam mPFC adalah penting dalam pengantaraan makanan seperti makanan yang sangat enak. Dalam kajian kami, pengambilan mikro mPFC antagonis opioid secara selektif dan dos bergantung kepada penggunaan dan motivasi untuk mendapatkan makanan yang sangat enak dalam tikus makan pesta, tanpa menjejaskan pengambilan tikus biasa dalam tikus kawalan. Pengambilan air tidak terjejas oleh rawatan dadah dalam mana-mana kumpulan, menunjukkan bahawa kesannya adalah selektif untuk tingkah laku makan. Kawasan fronto-kortikal otak telah dikaitkan dengan modulasi perilaku makan (). Laporan baru-baru ini juga menunjukkan bahawa reseptor μ-opioid dalam mPFC memainkan peranan penting dalam pemanduan berlebihan ().

Adalah penting untuk membincangkan tafsiran alternatif bahawa kesan naltrexone mungkin disebabkan oleh penyebaran pesat di seluruh otak dan pinggir, terutamanya kepada antagonis opiate derivatif lain yang lain (; ) yang mempunyai kadar penyebaran rendah (). Bertentangan dengan penafsiran ini terdapat bukti bahawa, dalam kajian ini, naltrexone mikro menjadi dua bidang otak yang berbeza (NAcc dan PFC) dalam Chow tikus dikenakan kesan pembezaan. Selain itu, analisis masa kursus makanan yang memberi maklum balas mendedahkan bahawa naltrexone disuntik ke dalam mPFC menurunkan makanan yang bertindak balas dalam Pelatable tikus selepas hanya 6 minit berikut microinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, kenderaan berbanding 25 μg / sebelah, masing-masing, p<0.05). Oleh kerana jangka masa yang pendek, penafsiran alternatif bahawa kesan yang diamati boleh berlaku sama ada dari sekatan reseptor opioid di seluruh CNS atau periferal sangat tidak mungkin. Selanjutnya, untuk menyokong kesahan data yang diperoleh dalam kajian ini, literatur secara meluas melaporkan kesan naltrexone microinfused di kawasan tertentu otak (). Walau bagaimanapun, hipotesis bahawa kesan naltrexone mungkin juga bergantung kepada penyebaran sedikit di kawasan otak yang bersambung dengan kulit Nacc atau PFC, tidak boleh dikecualikan.

Satu tafsiran alternatif mengenai kekurangan kesan ke atas pengambilan makanan berikut mikroinfusi naltrexone ke dalam korteks prefrontal Chow tikus adalah bahawa kesan yang diperhatikan dapat dihasilkan dari sekatan bersamaan mu dan reseptor kappa opioid. Walaupun kedua-dua sistem ini telah ditunjukkan untuk menguji kesan pengubahsuaian dalam pelbagai proses termasuk ganjaran, mereka telah ditunjukkan untuk memodulasi pemberian makanan kostostatik (seperti pengambilan makanan dalam Chow haiwan kajian ini) dengan cara yang sama. Pengaktifan reseptor mu dan kappa opioid telah ditunjukkan untuk meningkatkan pengambilan makanan, manakala blokade mereka telah ditunjukkan untuk memberi kesan anorektik (; Oleh itu, penemuan kami mencadangkan peranan berbeza dalam modulasi tingkah laku makan yang dikenakan oleh sistem opioid dalam NAcc dan mPFC; manakala NAks opioid reseptor nampaknya terlibat dalam modulasi umum makan, secara berasingan daripada jenis makanan yang ditelan (), sistem opioid mPFC hanya direkrut berikutan riwayat akses terhad kepada diet manis dan enak, apabila tikus kehilangan kawalan kendali terhadap makanan. Hipotesis ini selaras dengan fungsi kognitif yang lebih tinggi dan kawalan kompleks penilaian ganjaran yang diberikan oleh mPFC.

Hipotesis peranan opioid NA yang lebih umum, bukan peranan makanan dalam pengantaraan tingkah laku makan, dan pengambilan selektif mPFC disokong oleh analisis ekspresi gen POMC, PDyn, dan PEnk. Tiada perbezaan yang ketara dalam ekspresi tiga gen yang diperhatikan dalam NAcc, apabila membandingkan makan tikus makan dan mengawal. Sebaliknya, dalam mPFC, pesta makan memakan menunjukkan peningkatan lebih daripada dua kali ganda dalam tahap mRNA POMC, disertai dengan pengurangan% 50 dalam tahap mRNA PDyn, berbanding dengan tikus kawalan chow.

Gen POMC dan PDyn telah ditunjukkan dalam kedua-dua kawasan otak (; ; ). (Walau bagaimanapun, bukti menunjukkan bahawa peptida opioid yang dikeluarkan di mPFC juga boleh berasal dari sel-sel badan yang memproyeksikan dari kawasan otak yang berbeza (iaitu kawasan ventral tegmental ()), yang menimbulkan kemungkinan bahawa kesan-kesan yang diamati dalam kajian ini setelah pengambilan mikro naltrexone dalam mPFC mungkin tidak berkaitan dengan variasi dalam ekspresi POMC dan Pdyn di kawasan otak yang sama. POMC adalah prekursor endorphin yang secara sengaja mengikat μ (tetapi juga δ) reseptor opioid (), manakala PDyn adalah pendahulu dynorphins yang secara sengaja mengikat reseptor κ-opioid (). Bukti luas telah mencadangkan peranan yang menentang reseptor μ- dan κ-opioid dalam modulasi pelbagai proses di otak termasuk analgesia, toleransi, proses ingatan, dan ganjaran; ). Khususnya dan selaras dengan hipotesis ini, reseptor μ-opioid telah terbukti secara meluas untuk menengahi sifat-sifat ganjaran makanan dan beberapa ubat penyalahgunaan (); Sebaliknya, reseptor κ-opioid telah dibuktikan untuk menengahi kesan aversive dan dysphoric mereka, dan telah dicadangkan sebagai sebahagian daripada sistem "anti-ganjaran"). Lebih penting lagi, dalam konteks kajian ini, pengaktifan farmakologi sama ada reseptor μ- atau κ-opioid dalam korteks prefrontal telah ditunjukkan untuk membuktikan kesan ganjaran yang bertentangan: mikroinfusion agonis reseptor μ-opioid selektif mendorong keutamaan tempat, sementara mikroinfusions daripada agonis reseptor κ-opioid menghasilkan keengganan tempat ().

Perkara penting perbincangan adalah sama ada perubahan dalam ekspresi mRNA yang diperhatikan dalam kajian ini bergantung kepada perbezaan dalam pengambilan kalor kumulatif atau berat badan antara Chow and Pelatable tikus. Walaupun pengambilan makanan dan berat badan tidak dicatatkan dalam kohort haiwan yang digunakan untuk PCR Real-Time kuantitatif, kami telah menunjukkan bahawa prosedur makan seperti pesta yang digunakan di sini tidak mempengaruhi pengambilan makanan kumulatif atau berat badan. Sesungguhnya, memakan tikus makan menunjukkan pengambilan yang berlebihan semasa akses 1h ke diet yang sangat enak, tetapi mengimbangi sepanjang jam 23 yang tinggal hari ini dengan memudaratkan diet chow biasa (). Oleh itu, corak pengambilan aberran ini tidak mengakibatkan pengambilan kalori atau berat badan yang berlainan antara makanan makan dan tikus kawalan ().

Walaupun persamaan antara corak makan berlebihan / batasan dalam gangguan makan pesta dan pola mabuk / penarikan penyalahgunaan dadah telah dicadangkan (), sama ada model haiwan yang digunakan dalam kajian ini juga berguna untuk kajian simptomologi negatif yang berkaitan dengan penarikan diri dari makanan yang sangat sedap tidak diketahui. Peningkatan ekspresi POMC ("sistem pro-reward") dan ekspresi menurun Pdyn (sistem "ganjaran") yang diperhatikan di sini berikutan pengeluaran 24h dari diet yang enak menunjukkan bahawa haiwan mungkin tidak mengalami keadaan emosi negatif. Walau bagaimanapun, untuk menangani aspek penting ini berbasikal diet, kajian selanjutnya menilai emosional dan potensi penglibatan sistem tekanan (contohnya faktor pembebasan kortikotropin) diperlukan. Oleh itu, perubahan kebezaan dalam ekspresi gen POMC dan Pdyn yang diperhatikan dalam mPFC sememangnya boleh ditafsirkan sebagai potentiasi umum sifat-sifat ganjaran makanan enak, yang mungkin akibat atau memakan pesta makan dalam subjek-subjek ini.

Secara keseluruhannya, hasil kajian ini menyokong hipotesis bahawa sistem opioid di kawasan prefronto-kortikal otak terlibat dalam mengawal tingkah laku makan dan memperluasnya ke dalam konteks spesifik pengambilan berlebihan maladaptasi makanan yang sangat enak dilihat dalam pemakan pesta (). Kawasan Fronto-kortikal otak memainkan peranan utama dalam penilaian ganjaran dan membuat keputusan (); kesusasteraan yang luas menunjukkan bahawa subjek-subjek yang ditimpa oleh ketagihan dan gangguan makan pesta menunjukkan ketidaksesuaian dalam mPFC, yang dikaitkan dengan penilaian ganjaran yang diubah (). Oleh itu, pemerhatian tingkah laku, farmakologi dan molekul kami menyokong hipotesis bahawa sistem opioid adalah pengantara utama makanan hedonik) dan mencadangkan bahawa penyesuaian sistem opioid dalam mPFC mungkin bertanggungjawab untuk penilaian hiperakan makanan yang sangat enak, yang mengakibatkan kehilangan kawalan ke atas makan.

 

Bahan Tambahan

Bahan Penyediaan

Penghargaan

Kami mengucapkan terima kasih kepada Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Taman Jin Won, Anoop Ravilla, dan Sishir Yeety atas bantuan teknikal, dan juga Tamara Zeric untuk bantuan editorial. Penerbitan ini dimungkinkan oleh nombor geran DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, dan AA016731 ​​dari Institut Penyalahgunaan Dadah Kebangsaan (NIDA), Institut Kesihatan Mental Nasional (NIMH) dan Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme (NIAAA) , oleh Profesor Pembangunan Kerjaya Peter Paul (PC) dan oleh Program Peluang Penyelidikan Sarjana Universiti Boston (UROP). Kandungannya adalah tanggungjawab penulis semata-mata dan tidak semestinya mewakili pandangan rasmi Institut Kesihatan Nasional.

Nota kaki

Pengarang sumbangan

AB, PC dan VS bertanggungjawab untuk konsep dan reka bentuk kajian. AB, PC, dan VS melakukan eksperimen tingkah laku dan molekul. AB dan PC melakukan analisis data. PC, VS dan LS dibantu dengan penafsiran penemuan. AB dan PC menyusun manuskrip. PC, VS dan LS menyediakan semakan kritikal terhadap manuskrip untuk kandungan intelektual yang penting. Semua penulis mengkaji secara kritis kandungan dan versi akhir yang diluluskan untuk penerbitan.

 

Rujukan

  • Akritas MG. Kaedah mengubah kedudukan dalam beberapa reka bentuk dua faktor. Jurnal Persatuan Statistik Amerika. 1990; 85 (409): 73-78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti penagihan gula: kesan tingkah laku dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Laman neuroanatomis yang mengantara kesan-kesan motivasi opioid seperti yang dipetakan oleh paradigma keutamaan tempat yang dikondisi dalam tikus. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Satu tugas menunda penyesuaian yang diubahsuai untuk menilai pilihan impulsif antara penguat isokorik dalam tikus lelaki yang tidak dilepaskan: kesan 5-HT (2) A / C dan 5 -HT (1) Agonis reseptor. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Umum, antagonis mu dan kappa opioid di dalam nukleus mengakui mengubah pengambilan makanan di bawah kekurangan, keadaan glukoprivik dan enak. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Interaksi opioid-opioid yang berkait antara kawasan tegegalal ventral dan nukleus accumbens daerah dalam pengantara pemakanan yang disebabkan oleh agonis yang disebabkan oleh tikus. Peptida. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Penglibatan sistem prefrontal dalam makan pesta. Makan Disord Berat. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Bijaksana RA. Tindakan membentuk nomifens dalam nukleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Kesan berlainan lesi korteks prefrontal dan ventrenedial pada pengambilan keputusan yang berisiko. Otak. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorphins dan pengambilan makanan: agonis reseptor kappa opioid dan hyperphagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
  • Corwin RL. Tikus mengejek: model tingkah laku berlebihan sekejap? Selera makan. 2006; 46 (1): 11-15. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Tinjauan simposium – Ketagihan makanan: fakta atau fiksyen? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Memakan mikrostruktur dalam obesiti yang disebabkan oleh diet yang mudah terdedah berbanding tikus tahan: kesan pusat urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Pengambilan sistem CRF mengiringi sisi gelap makan kompulsif. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Akses sekejap-sekejap ke makanan pilihan mengurangkan keberkesanan menguatkan chow pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Kontras negatif antioxial yang bergantung kepada Opioid dan makan seperti tikus dalam tikus dengan akses terhad kepada makanan yang sangat digemari. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonisme Sigma-1 Receptors Blocks Compulsive-Like Eating. Neuropsychopharmacology. 2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Hari R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Pengolahan Prodynorphin oleh proprotein convertase 2. Pembelahan pada residu asas tunggal dan pemprosesan yang dipertingkatkan dengan adanya aktiviti karboksipeptase. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Tikus makan Cheesecake dan persoalan ketagihan makanan. Nat neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. Kesan suplemen naloxone pada pengambilan makanan dan air pada tikus. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Penyetempatan ultrastructural Leu5-enkephalin immunoreactivity dalam neuron mesokortik dan terminal masukan mereka di kawasan tegar ventral tikus. Sinaps. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Rangsangan pengambilan makanan oleh agonis terpilih mu, kappa dan reseptor delta opioid. Sains hidup. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Kegigihan pola makan pesta selepas sejarah pembatasan dengan serangan seketika refined pada makanan enak di tikus: implikasi untuk bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Kesan kelakuan pentadbiran berasingan dan gabungan naloxone dan d-amphetamine. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Pengeluaran dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak mendorong tingkah laku seperti depresi pada tikus makan kompulsif. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Kerjasama bersama gangguan makan dengan gangguan psikiatri dan perubatan. J Clin Psikiatri. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Penyiasatan kesan-kesan antagonis opiate dimasukkan ke dalam nukleus akut pada pemakanan dan sukrosa minum dalam tikus. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Ketagihan dadah, disregulation of reward, dan allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Hubungan kelakuan dan biologi terhadap kekangan diet dalam kehidupan normal. Selera makan. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Pemprosesan ganjaran oleh sistem opioid di dalam otak. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Kehadiran mRNA pro-opiomelanocortin di korteks prefrontal medial tikus, accumbens nukleus dan kawasan tegegal ventral: kajian oleh RT-PCR dan teknik hibridisasi in situ. Neuropeptida. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Kesan naltrexon antagonis opioid pada pemakanan yang diinduksi oleh DAMGO di kawasan tegegal ventral dan di dalam kawasan inti penumbuk nukleus dalam tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Ekspresi mRNA reseptor-opioid dalam tikus CNS: implikasi anatomi dan fungsi. Trend Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksi hyperphagia dan pengambilan karbohidrat oleh rangsangan reseptor mu-opioid di kawasan-kawasan terlentang korteks frontal. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Peranan dan defisit yang berpotensi dalam bidang otak kortikal hadapan dikaitkan dengan kawalan eksekutif pengambilan makanan. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. Daripada rasa hedonik kepada pemacu motivasi: reseptor utama mu-opioid dan kelakuan pemakan pesta. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. mu-Membantah tindakan reseptor kappa-opioid. Trend Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Edn kedua. Orlando: Akademik Akhbar; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Diet dan binging. Analisis kausal. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Pengaktifan reseptor sigma menggalakkan minuman berlebihan seperti tikus alkohol di Sardinia. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, agonis mu opioid yang sangat kuat, biphasically mempengaruhi pengambilan etanol dalam tikus-alkohol yang suka alkohol Sardinia. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Antagonis sigma-reseptor BD-1063 menurunkan asupan etanol dan tetulang dalam model haiwan yang berlebihan. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • DJ Sanger, McCarthy PS. Kesan berlainan morfin terhadap pengambilan makanan dan air dalam tikus makanan dan tikus yang bebas makan. Psychopharmacology (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium membuang otak tikus lebih perlahan daripada naloxone selepas suntikan intracerebral langsung. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Apa yang mendorong gangguan makan yang luar biasa ?: Pemeriksaan prospektif terhadap prekursor dan akibatnya. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorphin promoter SNP yang dikaitkan dengan ketergantungan alkohol membentuk bentuk AP-1 noncanonical yang dapat mempengaruhi ekspresi gen dalam otak manusia. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Sekatan nukleus menimbulkan reseptor serasi yang membekalkan ganjaran heroin intravena pada tikus. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Kesan pentadbiran intracerebroventricular metil naloxonium chloride pada pentadbiran diri heroin dalam tikus. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge makan, pada remaja dengan diabetes jenis 2: data asas dari kajian hari ini. Penjagaan Diabetes. 2011; 34 (4): 858-860. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Williams KL, Broadbridge CL. Potensi naltrexone untuk mengurangkan etanol diri dalam tikus adalah lebih besar untuk subkutaneus berbanding suntikan intraperitoneal. Alkohol. 2009; 43 (2): 119-126. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Membantah kesan intra-nucleus accumbens mu dan kappa opioid agonis pada rasa kenyang spesifik. Neurosains. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Pengambilan makanan tinggi lemak berikutan rangsangan mu-opioid yang teguh: pemetaan microinjection dan ekspresi fos. Neurosains. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Kontingensi tidak menyumbang kepada kesan pengambilan diri kokain pada prodynorphin dan ekspresi gen proenkephalin di forebrain tikus. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]