Pemahaman optogenetik dan chemogenetic ke dalam hipotesis ketagihan makanan (2014)

Obesiti secara klinikal didiagnosis oleh formula mudah berdasarkan berat badan dan ketinggian seseorang (indeks jisim badan), tetapi dikaitkan dengan pelbagai gejala tingkah laku yang mungkin neurologi asal. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, ramai ahli sains telah bertanya sama ada perubahan tingkah laku dan kognitif yang sama berlaku dalam ketagihan dadah dan obesiti, yang memberi pinjaman kepada ramai untuk membincangkan potensi "ketagihan makanan". Kemajuan dalam memahami litar yang mendasari kedua-dua tingkah laku makan dan ketagihan dadah mungkin membolehkan kita mempertimbangkan soalan ini dari sudut pandangan litar neural, untuk melengkapi perspektif tingkah laku. Di sini, kami mengkaji kemajuan dalam memahami litar ini dan menggunakannya untuk mempertimbangkan sama ada perbandingan perbandingan dengan ketagihan dadah adalah berguna untuk memahami bentuk obesiti tertentu.

Ketagihan dadah adalah penyakit kronik, kambuh semula yang dicirikan oleh tanda-tanda fizikal seperti toleransi dan penarikan diri, serta gejala emosi dan tingkah laku seperti sensasi keseronokan dan pencarian pahala yang kompulsif. Toleransi menerangkan fenomena di mana dos yang lebih tinggi daripada ubat diperlukan untuk mencapai kesan, manakala tanda-tanda penarikan menerangkan pelbagai kesan fisiologi dan emosi yang berlaku apabila penagih berhenti mengambil ubat. Perubahan tingkah laku yang berkaitan dengan ketagihan dadah boleh dikelompokkan kepada tiga kategori utama (Koob dan Volkow, 2010). Pertama, ubat-ubatan dan isyarat-isyarat yang berkaitan memberi kesan kuat pada proses pengukuhan, memandu tingkah laku yang diarahkan oleh dadah untuk menjadi kompulsif. Kedua, ketagihan dadah disertai oleh proses kawalan kendala yang merosakkan, yang biasanya bertindak sebagai brek pada tingkah laku. Akhir sekali, ketagihan dadah dilengkapi dengan keadaan emosi negatif seperti kecemasan dan kemurungan, yang boleh berfungsi sebagai pemicu untuk memacu penggunaan dadah. Sesungguhnya, manusia dan haiwan yang mengalami dadah paling terdedah kepada kambuh kembali semasa tempoh tekanan emosi atau kesusahan (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Tiga kelas gejala ini mungkin mencerminkan perubahan dalam litar berasingan, yang berfungsi bersama untuk memudahkan penggunaan dadah dalam individu kecanduan. Kami akan menerangkan kajian optogenetik dan chemogenetik baru-baru ini yang telah menyediakan peta hypothetical mengenai apa litar ini mungkin.

Istilah "ketagihan makanan" dimasukkan ke dalam kesusasteraan dalam 1950s (Randolph, 1956), tetapi terdapat sedikit kajian yang diterbitkan mengenai topik ini dalam tahun-tahun berikutnya 60. Sebaliknya, sebilangan besar penyelidik menangani ketagihan dadah pada masa ini (Rajah (Rajah1) .1). Ini telah berubah pada tahun-tahun kebelakangan ini, di mana sejumlah kecil penyelidik telah mula menyiasat ketagihan makanan. Penyelidik moden berada dalam kedudukan yang ideal untuk menyiasat pautan ini, kerana Amerika Syarikat dan banyak negara lain telah menjadi lebih kuat dalam wabak obesiti yang mesti ditangani (Pusat Kawalan Penyakit, 2013), dan penerimaan masyarakat terhadap "ketagihan makanan" adalah biasa, seperti yang dibuktikan oleh banyak kumpulan sokongan untuk makan terlalu banyak, kebanyakannya berdasarkan rangka kerja 12-langkah yang dibangunkan untuk menangani kebergantungan dadah dan alkohol (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Malah, beberapa langkah penggunaan bahan (terutamanya rokok) di AS telah berkurangan dalam dekad yang lalu, sementara kelaziman obesiti telah meningkat dengan pesat (Pusat Kawalan Penyakit, 2013).

 

Rajah 1

Bilangan kertas yang diterbitkan setiap tahun dari 1912-2012 yang mengandungi istilah "ketagihan dadah" atau "ketagihan makanan" dalam tajuk atau abstrak. Keputusan dari carian Pub di 11 / 08 / 13, menggunakan alat dari Maklumat Neurosains ...

Seperti ketagihan dadah, obesiti adalah masalah kompleks dengan pelbagai sebab dan gejala. Sebagai contoh, sebilangan kecil individu gemuk mempunyai mutasi reseptor monogenik (seperti dalam reseptor leptin dan melanocortin) yang menyebabkan keuntungan berat badan yang melampau (Farooqi dan O'Rahilly, 2008). Walau bagaimanapun, majoriti obesiti yang telah berkembang pada tahun 30 yang lalu tidak dipercayai sebagai hasil mutasi monogenik, tetapi perubahan dalam bekalan makanan dan gaya hidup kita pada masa ini (Farooqi dan O'Rahilly, 2008). Tanda-tanda dan gejala tingkah laku yang dikaitkan dengan obesiti ini boleh dipetakan secara longgar ke dalam kategori yang sama dengan ketagihan dadah: penggunaan terlalu banyak kompulsif, kesulitan mengawal pengambilan makanan, dan kemunculan keadaan emosi negatif seperti kebimbangan dan kemurunganKenny, 2011a; Sharma dan Fulton, 2013; Sinha dan Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Oleh itu, kemungkinan perubahan litar yang mendasari proses-proses ini dalam obesiti adalah sama dengan yang berlaku semasa ketagihan dadah. Perlu diperhatikan, bagaimanapun, seperti kecanduan dadah, individu obesek tertentu sering menunjukkan subset dari disfungsi ini, oleh itu seseorang mungkin menunjukkan gejala khusus yang berbeza, dan perubahan dalam litar. Di samping itu, pemakanan bergantung pada litar pemakanan homeostatik yang penting untuk bertahan hidup, perbezaan yang berbeza dari ketagihan dadah.

Secara konseptual, makan sering dianggap sebagai hasil dari dua rangkaian bebas yang menggabungkan dan mengawal pengambilan makanan, kelaparan dan keseronokan hedonik (Kenny, 2011b). Selain litar ganjaran yang mungkin menyumbang kepada ketagihan dadah dan obesiti, sistem homeostatik juga mengawal pengambilan makanan berdasarkan keperluan kalori dengan mengedarkan faktor-faktor yang ditanggung darah seperti glukosa, asid lemak bebas, leptin, ghrelin dan insulin (Myers and Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Ini melibatkan rangkaian hypothalamic dan otak untuk mempromosikan atau menimbulkan tindak balas makan, dengan itu menyumbang kepada keseimbangan tenaga yang normal. Ini adalah salah satu cara di mana obesiti berbeza daripada penagihan dadah, kerana obesiti mungkin mencerminkan perubahan pada litar pemakanan homeostatik, sebagai tambahan kepada perubahan dalam litar ganjaran. Yang penting, alat baru telah dibangunkan yang membolehkan pakar neurosains memanipulasi litar dengan ketepatan dan kawalan yang tidak pernah berlaku sebelum ini (Fenno et al., 2011; Rogan dan Roth, 2011; Tye dan Deisseroth, 2012). Dalam tinjauan ini, kami menggariskan penyelidikan baru-baru ini mengenai litar yang mendasari ketagihan makanan dan dadah, dan membincangkan sejauh mana analisa litar ini dapat memberikan cahaya baru mengenai persamaan dan perbezaan antara ketagihan obesiti dan dadah.

Litar mengantarkan pemakanan homeostatik

Mengkaji mekanisme pengambilan makanan homeostatik mencabar kerana kinetika temporal perlahan parameter yang menengahi suis antara kelaparan dan kenyang. Hormon perlu dibebaskan dari tisu periferal, perjalanan ke otak dan isyarat neuron sensori nutrien untuk mengarahkan tingkah laku mencari dan penggunaan makanan. Perubahan yang berpanjangan dalam defisit tenaga yang banyak ini menghalang pemeriksaan hubungan yang menyumbang antara sistem deria sensitif yang merosot dan litar otak hiliran yang mereka lakukan. Untuk mengatasi kesukaran ini, manipulasi neuron yang sensitif nutrien yang dibekalkan oleh molekul boleh digunakan untuk membuktikan kawalan pusat makan. Apabila dikenalpasti, laluan afferent dan efferent yang memodulasi kelaparan dan kenyang boleh dianalisis secara terperinci secara terperinci (Sternson, 2013).

Nukleus arcuate (ARC) dari hipotalamus merupakan pelbagai jenis sel-sel yang ideal untuk mengintegrasikan isyarat bawaan darah yang dikeluarkan dari tisu periferi, kerana ARC terletak di pangkal otak bersebelahan dengan ventrikel ketiga dan keunggulan median . Khususnya, dua subpopulations ARC, protein yang berkaitan dengan AGEX dan AGO, dan neuron anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) telah dikaitkan dengan perubahan dalam pengambilan makanan. Kedua-dua subtipe heterogen adalah sebaliknya dirangsang dan dihalang oleh leptin hormon yang berasal dari lemak (Myers dan Olson, 2012) dan isyarat tenaga glukosa (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) dan insulin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Lebih-lebih lagi, neuron AGRP secara langsung diaktifkan oleh ghrelin hormon yang dihasilkan oleh kelaparan (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Lebih-lebih lagi menyokong sumbangan masing-masing untuk makan, suntikan farmakologi ke dalam otak neuromodulator yang dikeluarkan oleh neuron AGRP, peptida AGRP dan neuropeptide Y (NPY) meningkatkan pemakanan (Semjonous et al., 2009), manakala hormon merangsang α-melanocyte (α-MSH) dan hormon adrenokortikotropik (ACTH), dikeluarkan daripada neuron POMC, pengambilan makanan yang meresap (Poggioli et al., 1986).

Optogenetik atau chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) pengaktifan neuron AGRP adalah mencukupi untuk mendapatkan pengambilan makanan yang pantas, walaupun dengan haiwan yang berkalori tinggi, menghubungkan pengaktifan neuron-neuron ini kepada persepsi kelaparan dan pemakanan berikutnya. Yang penting, tahap penggunaan bergantung kepada kedua-dua bilangan neuron dan radiasi rangsangan (Aponte et al., 2011). Pengaktifan kronik neuron-neuron ini dan hyperphagia yang terhasil dan perbelanjaan tenaga yang dikurangkan membawa kepada peningkatan berat badan, disertai oleh peningkatan lemak (Krashes et al., 2011). Tambahan pula, neuromediator yang dikeluarkan oleh neuron AGRP memacu episod makan biphasic dengan GABA dan / atau NPY yang mempromosikan pengambilan makanan akut manakala peptide AGRP mengonsumsikan penggunaan makanan melalui skala kronik yang tertunda (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Menariknya, haiwan-binatang dengan neuron AGRP dirangsang secara acuh semasa tempoh istirahat biasa, dengan ketiadaan makanan, memperlihatkan aktiviti locomotor tanpa henti yang benar-benar terbalik dalam kehadiran makanan, dengan kuat mencadangkan peranan mencari nafsu untuk neuron ini (Krashes et al., 2011). Selain itu, induksi AGRP terpencil dengan ketara meningkatkan keinginan haiwan untuk bekerja untuk makanan dalam ujian nosepoke klasik (Krashes et al., 2011).

Untuk menyiasat sumbangan fungsi hiliran neuron AGRP pada pemberian makanan, jangkaan akson jarak jauh telah difotimulasi dan mengakibatkan pengambilan makanan dinilai. Pengaktifan medan terminal terpilih dalam hipotalamus paraventricular (PVN) menimbulkan pemakanan dalam magnitud yang sama untuk menggerakkan pengaktifan AGRP somatik, yang melibatkan peranan penting bagi neuron di tapak otak ini dalam mengarahkan isyarat selera (Atasoy et al., 2012). Untuk menunjukkan secara mendalam ini, dua bentuk perencatan chemogenetic digunakan untuk membungkam majoriti neuron PVN, mengakibatkan peningkatan iklan lib pengambilan makanan dan motivasi untuk bekerja untuk makanan. Tambahan pula, kajian oklusi elegan di mana neuron PVN dan hiliran PVN yang AGRP ditandakan oleh serpihan promoter oxytocin (OXT) tetikus telah ditransduksi bersama dengan channelrhodopsin-2 (ChR2) dan pada masa yang sama photostimulated, sepenuhnya membalikkan peningkatan AgRP → PVN pengambilan makanan. Akhirnya, dengan menggunakan manipulasi opto- dan kimia chemogenetic dengan farmakologi, rangkaian litar alternatif neuron AGRP telah terlibat dalam menimbulkan tingkah laku makan. Baru-baru ini, ternyata bahawa unjuran AGRP axonal untuk nukleus bed stria terminalis (BNST), hipothalamus lateral (LH) atau tharus paraventricular (PVT), selain PVN, mencukupi untuk memakan makanan (Betley et al., 2013; perlu menambah PMID ini: 24315102). Yang penting, unjuran axonal AGRP yang berbeza yang mensasarkan kawasan otak anatom yang berbeza berasal dari subpopulasi tertentu, di mana konfigurasi cagaran "one-to-one" untuk neuron AGRP mengawal penyambungan hiliran (Betley et al., 2013).

Sebaliknya untuk uji kaji mencukupi kecekapan AGRP, alat yang digunakan untuk menekan neuron AGRP mendedahkan keperluan mereka dalam memberi makan (Krashes et al., 2011), yang menyerupai tindak balas hipofagik pada haiwan berikut ablasi bersyarat sel-sel ini (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Pendekatan ablasi saraf ini membawa kepada pengenalan litar anorexia dalam nukleus parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), yang menerima input pencegahan daripada neuron AGRP (Atasoy et al., 2012) dan input excitatory kritikal dari nukleus saluran tunggal (NTS), yang kemudiannya diaktifkan melalui unjuran serotonergik dari raphe magnus dan obscurus (Wu et al., 2012). Terutama, isyarat glutamatergia yang sangat menghilangkan dari PBN meningkatkan pengambilan makanan, membabitkan pentingnya nada kegilaan dari rantau anatomi ini dalam membimbing tingkah laku makan (Wu et al., 2012). Untuk memperlihatkan lagi PBN mempunyai pengawal selia utama selera, satu litar novel yang ditandai dengan neuron yang mengekspresikan peptida yang berkaitan dengan kalkitonin, yang memproyeksikan kepada nukleus pusat amygdala telah ditunjukkan untuk memeterai tindak balas makan (Carter et al., 2013).

Manipulasi POMC langsung mempunyai kesan bertentangan terhadap selera makan sebagai optogenetik dan chemogenetic kronik (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) pengaktifan populasi ARC ini mengurangkan pengambilan makanan. Kesan ini memerlukan isyarat melanocortin yang utuh, kerana tikus dengan reseptor melanocortin-4 yang ditekan secara konkrit ditekan gagal menunjukkan tindak balas hipofagus ini (Aponte et al., 2011). Tambahan pula, rangsangan akut neuron POMC dalam NTS membekalkan pengambilan makanan dengan kinetik bertindak pantas (jam) berbanding dengan neuron POMC yang mengekspresikan ARC yang perlahan (hari) (Zhan et al., 2013). Walau bagaimanapun, hanya yang diperlukan untuk mengantarkan keseronokan sebagai ablation akut ARC-mengekspresikan neuron POMC menyebabkan hyperphagia dan obesiti (Zhan et al., 2013). Kajian lanjut menyiasat kedua-dua sasaran hiliran dan litar hulu yang mengawal selia AGRP dan neuron POMC ini diperlukan untuk menguraikan rajah fungsian, yang mengawal selia kawalan selera.

Walaupun kerja yang elegan ini telah menjelaskan banyak litar penting yang mengawal pemakanan homeostatik di bawah keadaan semula jadi, tidak jelas sama ada keplastikan dalam litar ini menyumbang kepada perubahan tingkah laku yang berkaitan dengan obesiti, dan sama ada menyasarkan litar ini akan berkesan untuk penurunan berat badan jangka panjang ( Halford dan Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Walaupun orang gemuk memakan lebih banyak, tidak jelas sama ada orang gemuk mengalami persepsi yang lebih tinggi tentang kelaparan atau kurang persepsi tentang kenyang, melampaui keperluan fisiologi untuk memakan lebih banyak untuk mengekalkan saiz badan yang lebih besar (French et al., 2014). Kajian masa depan boleh menyiasat penembakan intrinsik populasi saraf ini, serta mekanisme kepekaan di kalangan neuron ini untuk menangani masalah ini. Menariknya, kajian baru-baru ini menunjukkan gangguan genetik terhadap aktiviti saraf AgRP dari perkembangan atau ablasi postnatal neuron ini meningkatkan tingkah laku penerokaan dan meningkatkan tindak balas terhadap kokain, menunjukkan bahawa perubahan dalam neuron ini dapat menyumbang kepada kepekaan tingkah laku yang berkaitan dengan kawasan otak lain (Dietrich et al. , 2012). Manipulasi kronik litar ini mungkin menangani sejauh mana litar-litar ini diubah dalam obesiti, serta potensi terapeutik mereka untuk penurunan berat badan jangka panjang.

Di luar pemakanan homeostatik

Bukti tentang potensi haiwan untuk terlibat dalam pemberian makanan non-homeostatik ditunjukkan dalam rangsangan elektrik dan lesi eksperimen klasik hipothalamus lateral (Delgado dan Anand, 1953; Margul dan Lama, 1962; Bijaksana, 1974; Markou dan Frank, 1987), yang boleh menyebabkan tikus makan jauh melebihi keperluan homeostatik. Kerja-kerja baru-baru ini telah membuktikan bahawa ini mungkin bergantung kepada unjuran terhalang dari BNST, ditandakan oleh pengangkut Vesicluar GABA (VGAT) kepada LH (Jennings et al., 2013). Rangsangan optogenetik daripada unjuran GABAergic ini menimbulkan pemakanan yang teguh dalam tikus yang sated dan masa yang dihabiskan di zon makanan yang ditetapkan, sementara perencatan unjuran ini berkurangan memberi makan pada tikus lapar. Menariknya, gangguan optogenetik bidirectional ini mendedahkan bahawa GABA ini^BNST→ Glutamat^LH litar mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap nilai motivasi. Manipulasi laluan ini dalam arah orexigenic menimbulkan selera makan, memberi ganjaran seperti yang dinilai menggunakan pilihan tempat masa nyata dan ujian rangsangan diri, sementara manipulasi dalam arah anorexigenik menimbulkan tindak balas aversive (Jennings et al., 2013). Luar biasa, kajian yang sama menunjukkan kedua-dua keperluan dan kecukupan untuk sub-populasi neuron glutamaterik di LH ditandakan dengan ungkapan Vglut2 (transporter glutamat 2; Jennings et al., 2013). Walaupun manipulasi LH boleh menghasilkan pelbagai kesan ke atas kelakuan bermotivasi (termasuk pemberhentian pemberhentian lengkap) (Hoebel, 1971; Bijaksana, 1974), rangsangan optogenetik VGAT ini^BNST→ VGLUT^LH unjuran atau perencatan optogenetik langsung VGLUT^LH neuron secara khusus menghasilkan tingkah laku makan yang berani, yang menunjukkan bahawa unspeksi hipotesis hipotesis atau populasi neuron LH mungkin menyokong aspek-aspek berbeza dari tingkah laku makan. Titik ini telah diperhatikan selama beberapa dekad (Bijaksana, 1974), namun kemunculan alat dan teknik baru telah membolehkan penyiasat memahami dengan lebih spesifik bahawa populasi dan unjuran saraf menyokong pelbagai aspek tingkah laku makan.

Kegunaan dan keinginan makan makanan ganjaran

Craving adalah ciri utama ketagihan dadah, yang dipercayai mendasari penggunaan kompulsif penyalahgunaan dadah (Koob dan Volkow, 2010). Orang gemuk sering mengalami keinginan untuk makanan juga, dan litar yang berkaitan dengan keghairahan dalam obesiti nampaknya sama dengan ketagihan dadah (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Ini termasuk litar dopaminergik, dan penyesuaian dalam struktur ini mungkin bertanggungjawab untuk keinginan yang tinggi dalam ketagihan dadah dan obesiti (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Populasi terbesar neuron dopaminergik berada di tengah orang tengah, di substantia nigra pars compacta (SNc) dan kawasan tegegalal ventral (VTA). Pengaktifan optogenetik neuron dopaminergik tengah di tikus memudahkan pengukuhan positif semasa tingkah laku mencari makanan dalam tugas pengendali (Adamantidis et al., 2011) sebagai tambahan kepada ujian keutamaan tempat yang lebih umum (Tsai et al., 2009). Sifat pengukuhan positif yang serupa, seperti yang dinilai oleh rangsangan diri intrakranial, neuron-neuron ini diperhatikan dalam tikus (Witten et al., 2011). Neuron GABAergik VTA secara langsung menghalang sel-sel VTA dopaminergik dan pengaktifan optogenetik bekas yang mencukupi mencetuskan kebencian tempat yang dikondisikan serta tingkah laku pemadaman (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Yang menarik, dalam keadaan yang digunakan dalam kajian Adamantidis, rangsangan terminal dopaminergik sahaja tidak diperkuat, walaupun ia memudahkan penguatkuasaan positif terhadap tingkah laku yang dikekalkan oleh makanan (Adamantidis et al., 2011). Ini menunjukkan bahawa hubungan istimewa boleh wujud di antara tetulang dalam konteks pemakanan, supaya haiwan mempunyai ambang yang lebih rendah untuk mengetahui maklumat berkaitan makanan daripada maklumat lain.

Tindakan menguatkan dopamin mungkin bergantung kepada kepekaan dopamine yang tergantung pada atau dalam neuron striatal yang menerima input dari struktur dopaminergik midbrain. Ini adalah neuron berkilat sederhana yang menyatakan sama ada reseptor dopamine D1 atau D2, yang dikenali sebagai jalur langsung (dMSN) atau neuron berjalur sederhana (iMSNs) jalur tidak langsung (Gerfen et al., 1990). Satu model untuk bagaimana mengawal tingkah laku populasi yang tinggi ini diperkenalkan pada akhir 1980s, dan kadang-kadang disebut sebagai "model klasik" litar ganglia basal (Albin et al., 1989). Berdasarkan sebahagian besar kajian anatomi, penulis-penulis ini membuat hipotesis bahawa pengaktifan dMSNs memudahkan output motor, sedangkan pengaktifan iMSN menghalang output motor. Ujian eksplisit model ini telah menyokongnya, menunjukkan bahawa laluan langsung mempromosikan pergerakan, sedangkan jalur tidak langsung menghalang pergerakan (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Walau bagaimanapun, sama seperti dopamin boleh menggalakkan kedua-dua tetulang dan pergerakan, dMSN dan iMSN juga memperlihatkan pengaruh lentur terhadap tetulang, yang mungkin mencadangkan hubungan fisiologi antara gerakan dan tetulang (Kravitz dan Kreitzer, 2012). Reseptor dopamine D1 adalah reseptor Gs bersemangat, dan oleh itu, dopamine dapat merangsang dMSN melalui reseptor ini (Planert et al., 2013), yang mungkin penting untuk menguatkan sifat dopamin. Sesungguhnya rangsangan optogenetik dMSN cukup untuk memacu tetulang pengendali pada tikus (Kravitz et al., 2012), dan modulasi aktiviti dMSN boleh memodulasi sifat menguatkan kokain dan amphetamine (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) dan ganjaran semulajadi (Hikida et al., 2010) dengan cara yang selaras dengan kesan rangsangan dMSN langsung. Reseptor dopamine D2 adalah reseptor yang dihubungkan bersama Gi, dan oleh itu dopamine menghalang iMSN melalui reseptor ini (Planert et al., 2013). Pengaktifan optogenetik reseptor D2 yang menyatakan iMSNs menggalakkan keengganan (Kravitz et al., 2012), dan juga mengurangkan keutamaan (Lobo et al., 2010), dan pentadbiran diri kokain (Bock et al., 2013). Selaras dengan ini, perencatan chemogenetic neuron ini meningkatkan sifat ganjaran amphetamine dan kokain (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Begitu juga, apabila tikus makanan yang dilepaskan diberi pilihan antara makanan yang lazat (biskut coklat) dan chow biasa mereka, agonis D1 SKF 38393 meningkatkan keutamaan mereka untuk makanan yang enak, manakala DinoNXXXXXXXXXXXXXXX dikurangkan (Cooper dan Al-Naser, 2006). Dengan cara ini, pelepasan dopamin boleh menggalakkan tetulang melalui dua litar ganglia basal bebas. Dopamine boleh menggalakkan pengukuhan melalui mengaktifkan dMSN dan aktiviti melalui laluan langsung, serta melalui menghalang iMSN dan aktiviti melalui laluan tidak langsung (Kravitz dan Kreitzer, 2012).

Walaupun pembebasan dopamin biasanya dikurangkan kerana haiwan mempelajari hubungan tetulang, pengukuhan sukrosa boleh berulang kali membangkitkan tahap pembebasan dopamin yang tinggi, berulang kali memberikan isyarat tetulang berikut perilaku yang diarahkan pada makanan ini (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Adakah pembebasan dopamin berulang berlaku dengan lemak yang tinggi atau diet rempah yang lain tidak diketahui. Pembebasan dopamin berulang semasa bingung sukrosa mungkin sama dengan apa yang berlaku dengan ubat ketagihan, yang juga terus merangsang fungsi dopaminergik melalui tindakan farmakologi, tanpa mengira betapa haiwan itu telah mempelajari perselisihan antara tingkah laku dan penghantaran ubat (Di Chiara dan Imperato, 1988). Oleh itu, apabila haiwan mengambil makanan sedemikian, proses pengukuhan dopamin dapat dilakukan pada tahap berulang dan super fisiologi. Malah, obesiti telah dikaitkan dengan aktiviti yang dipertingkatkan dalam bidang otak yang memproses nilai dan ganjaran sebagai tindak balas kepada rangsangan makanan visual (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), walaupun kajian-kajian lain telah melaporkan penemuan yang menentang pada tahap ini (Stice et al., 2010). Yang penting, apabila mempertimbangkan persamaan dan perbezaan antara ketagihan dadah dan ketagihan sukrosa, subset yang berbeza dari neuron striatal diaktifkan apabila haiwan sendiri mengendalikan kokain vs makanan atau air, menunjukkan bahawa "unit berfungsi" yang berbeza di seluruh ganglia basal boleh menyampaikan tingkah laku yang diarahkan pada dadah berbanding penguat makanan (Carelli et al., 2000). Walaupun organisasi fungsional ini mungkin, perubahan patologi yang serupa dalam proses pengukuhan dopamin yang disederhanakan mungkin menyumbang kepada penggunaan kompulsif dalam subset unit-unit striatal yang menyampaikan kecanduan makanan dan dadah. Kajian-kajian di atas dijelaskan laluan yang dapat memodulasi sifat-sifat penguatkan dadah penyalahgunaan, dan menyarankan bahawa jalur-jalur ini dapat diubah dalam ketagihan dadah. Walau bagaimanapun, ini hanya satu komponen ketagihan, iaitu penyakit kompleks yang melibatkan banyak litar otak. Sebagai tambahan kepada pengukuhan ubat-mediasi melalui rangkaian ganglia basal yang diterangkan di atas, litar lain menenggelamkan masalah dalam kawalan kendalikan, dan kemunculan keadaan emosi negatif. Walaupun di atas telah menjelaskan dengan jelas peranan sistem dopaminergik dalam pengantaraan tetulang, penting untuk diperhatikan bahawa tidak semua tetulang adalah kecanduan. Sebagai contoh, majoriti individu yang mengalami dadah penyalahgunaan tidak menjadi ketagih, walaupun mencari ubat mengukuhkan. Oleh itu, perubahan litar lain mungkin terlibat dalam ketagihan dadah, seperti defisit yang mendasari kawalan kendalian ke atas tingkah laku, dan kemunculan keadaan emosi negatif.

Kemerosotan dalam kawalan kendalian

Ketagihan dadah diiringi oleh kecacatan pada fungsi cortikal prefrontal dan orbitofrontal tengah, dan mengakibatkan defisit dalam kawalan eksekutif terhadap tingkah laku (Koob dan Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Dalam haiwan, kajian baru-baru ini memperlihatkan bahawa pengambilan diri sendiri kokain yang berpanjangan mengurangkan keceriaan selular neuron kortikal pra-depan, yang berpotensi menunjuk kepada mekanisme bagaimana penggunaan kokain berulang-ulang merosakkan litar hadapan (Chen et al., 2013). Untuk secara langsung menguji peranan neuron PFC dalam pencarian cocaine yang kompulsif, penulis ini optogenetically merangsang dan menghalang neuron-neuron ini, yang dilemahkan atau bertambah kokain mencari kompulsif (Chen et al., 2013). Walaupun dalam paradigma tingkah laku yang berbeza, hasil yang berbeza dilaporkan dengan reinstatement yang diinduksi oleh kokain yang dicari, di mana perencatan struktur ini merosakkan reinkarnasi yang disebabkan oleh pengambilan kokain (Stefanik et al., 2013). Perbezaan ini menunjukkan bahawa kecacatan prefrontal dalam kajian manusia mungkin tidak mencerminkan penurunan mudah dalam aktiviti prefrontal, tetapi perubahan yang lebih spesifik dalam litar prafrontal yang berbeza dengan cara yang meningkatkan potensi kambuh. Sesungguhnya, kajian rangsangan optogenetik menunjukkan bahawa neuron PFC tertentu yang memperlihatkan keupayaan dorsal serotonergik yang menggalakkan berenang aktif dalam ujian berenang terpaksa, sementara pengaktifan semua neuron PFC tidak (Warden et al., 2012). Adalah mungkin bahawa litar kortikal pra-hadapan yang berlainan memudahkan aspek tatalaku yang berkaitan dengan ubat-ubatan, dan oleh itu, boleh didedahkan oleh paradigma tingkah laku yang berbeza.

Defisit kortikal yang sama juga boleh dikaitkan dengan obesiti. Industri diet ditopang oleh ketidakupayaan manusia untuk mengawal makan mereka tanpa campur tangan luar. Terdapat bukti yang meningkat bahawa obesiti dikaitkan dengan kecacatan fungsi kognitif, termasuk defisit dalam fungsi eksekutif, ingatan kerja, dan perhatian (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Fungsi-fungsi ini disampaikan oleh litar kortikal, yang mengendalikan kawalan "atas ke bawah" pada litar otak subkortikal yang dibincangkan di atas. Kajian pencitraan otak telah menunjukkan beberapa kelainan struktur yang berkaitan dengan obesiti, seperti penurunan kelantangan bahan kelabu dan aktiviti metabolik di kawasan frontal orang gemuk, mungkin menyumbang kepada kecacatan dalam keupayaan untuk menghalang makan (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Satu keadaan di mana manusia sering mendapati diri mereka cuba untuk mengendalikan kawalan perencatan semasa diet. Manusia yang berdiet berusaha untuk mengekalkan keadaan kekurangan kalori, sementara menentang kedua-dua mekanisme tetulang (diuraikan di atas) dan tekanan emosi (yang digariskan di bawah). Model haiwan ini adalah pengembalian semula makanan akibat tekanan. Dalam paradigma ini, haiwan dilatih untuk menekan tekanan untuk makanan, yang kemudiannya dipadamkan tetapi dapat dikembalikan dengan tekanan, termasuk tekanan farmakologi yang meniru yohimbine (dan antagonis α2-adrenergik). Perencatan optogenetik PFC medial semasa rawatan yohimbine merosakkan pengembalian semula ini, sama seperti laporan dengan reagen pengambilan kokain yang disebabkan oleh petunjuk, yang menunjukkan bahawa proses yang sama mungkin mendasari kedua-dua keputusan (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Sekali lagi, ini menunjukkan bahawa disfungsi kortikal yang berkaitan dengan obesiti mungkin tidak mudah perubahan dalam keseluruhan aktiviti, melainkan aktiviti khusus unjuran prefrontal tertentu. Sesungguhnya kajian pengaktifan FOS dalam kedua-dua paradigma reinstatement makanan dan tekanan mendedahkan bahawa neuron prefrontal diaktifkan mempamerkan perubahan sinapsik yang unik, berbanding dengan neuron yang tidak diaktifkan (Cifani et al., 2012). Titik penting untuk penyelidikan masa depan akan menyiasat unjuran terminal neuron kortikal pra-hadapan ini, yang telah ditunjukkan untuk menghantar axons ke pusat ganjaran seperti VTA dan accumbens teras. Kajian sedemikian akan membolehkan kita menangani sejauh mana kegagalan prefrontal adalah serupa atau berbeza antara obesiti dan ketagihan dadah.

Keadaan emosi negatif

Negara-negara emosi negatif seperti kebimbangan dan kemurungan boleh menjadi pemicu kuat yang memacu penggunaan dadah dalam penagih. Penagih yang paling terdedah kepada kambuh kembali semasa tempoh tekanan atau kesusahan emosi, dan penggunaan dadah dapat menggalakkan situasi tekanan dan emosi yang menyedihkan (Koob, 2008). Corak yang sama boleh berlaku dengan terlalu banyak makan yang berkaitan dengan obesiti, menyebabkan para penyelidik mempersoalkan sama ada litar yang sama mendasari tekanan menimbulkan dadah dan ketagihan makanan (Parylak et al., 2011; Sinha dan Jastreboff, 2013). Sebagai contoh, tempoh tekanan sering dikaitkan dengan penggunaan makanan yang sangat enak, yang menimbulkan istilah "makanan keselesaan" dan "makan emosi". Di samping itu, haiwan obesiti menunjukkan tahap kecemasan dan kemurungan yang lebih tinggi, yang menunjukkan bahawa makanan ini sendiri menyumbang kepada kitaran di mana keadaan emosi negatif ini menyumbang kepada pemakanan selanjutnya (Yamada et al., 2011; Sharma dan Fulton, 2013).

Sistem otak yang banyak mengawal keadaan emosi negatif, termasuk sistem dopamin. Isyarat dopamin yang berubah telah banyak dikaitkan dengan obesiti kerana manusia dan tikus yang gemuk mempunyai tahap reseptor dopamin D2 (D2R) yang lebih rendah berbanding dengan orang dan haiwan tanpa lemak (Wang et al., 2001; Johnson dan Kenny, 2010). Di samping itu, polimorfisme dalam gen reseptor D2 (Drd2) telah dikaitkan dengan obesiti dan pelbagai bentuk penagihan dadah (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Menariknya, walaupun kekurangan dalam ketersediaan D2R juga dikaitkan dengan kecanduan kokain, alkohol, opiat, dan nikotin, ketagihan ini tidak dikaitkan dengan kenaikan berat badan. Ini menunjukkan bahawa kesan gangguan reseptor D2 tidak dikaitkan dengan kenaikan berat badan per se, tetapi perubahan tingkah laku yang bertindih yang mengiringi ketagihan obesiti dan dadah. Satu hipotesis mengenai bagaimana fungsi D2R yang berkurangan dapat menyumbang kepada perubahan tingkah laku yang berkaitan dengan kegemukan dan penagihan dadah adalah bahawa haiwan mengambil lebih banyak untuk mengimbangi tanggapan dopaminergik yang tumpul akibat penurunan tahap reseptor (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Dalam erti kata lain, haiwan memerlukan tahap rangsangan dopaminergik yang lebih tinggi untuk mendapatkan kesan yang sama seperti haiwan dengan pelengkap lengkap reseptor dopamin. Ini boleh dicapai melalui kaedah farmakologi, kerana semua ubat penyalahgunaan mengakibatkan pembebasan dopamin dalam striatum (Di Chiara dan Imperato, 1988). Selain itu, ia boleh dicapai melalui penggunaan makanan yang enak, seperti makanan yang tinggi gula dan lemak.

Fungsi D2R dikurangkan boleh diramalkan untuk meningkatkan aktiviti dalam iMSNs, kerana D2R adalah penerima reseptor Gi. Oleh itu, ada kemungkinan bahawa individu gemuk mengambil makanan yang melancarkan pelepasan dopamine untuk menghalang iMSN yang terlalu aktif dan melarikan diri dari keadaan emosi negatif yang meluas. Selaras dengan hipotesis ini, haiwan yang menyatakan ChR2 dalam iMSNs menunjukkan keengganan untuk merangsang sel-sel ini (Kravitz et al., 2012). Apabila diperiksa dalam konteks ganjaran kokain, rangsangan optogenetik juga merosot (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), sementara perencatan chemogenetic neuron ini meningkatkan tingkah laku kokain yang diarahkan (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Selaras dengan penemuan ini, peningkatan sifat-sifat ganjaran amphetamine telah dikesan apabila neuron-neuron ini dibersihkan (Durieux et al., 2009). Bersama-sama, penemuan ini menunjukkan bahawa pengurangan ekspresi D2 dapat menghasilkan keadaan emosi negatif yang meluas, dan haiwan akan mencari pelepasan dopamin super fisiologi untuk melepaskan diri dari keadaan ini.

Sebagai tambahan kepada reseptor dopamin, perubahan dalam dopamin menghasilkan neuron dalam VTA boleh menyumbang kepada kemunculan keadaan emosi negatif. Melalui input mereka kepada VTA, efferents yang berasal dari tegoranum laterodorsal dan habenula lateral menimbulkan keadaan positif dan negatif pada tikus, masing-masing (Lammel et al., 2012; Stamatakis dan Stuber, 2012). Perencatan selektif neuron VTA DA yang disebabkan oleh fenotip seperti kemurungan, seperti yang dinilai melalui ekor suspensi dan ujian berenang paksa, sebagai tambahan kepada anhedonia, mengukur melalui ujian sukrosa keutamaan (Tye et al., 2013). Untuk menunjukkan kawalan dua arah neuron-neuron ini dan kecukupan mereka dalam mengantarkan tingkah laku-tingkah laku ini, para penulis menunjukkan bahawa fotolisaktivasi phasic neuron VTA DA secara sementara melepaskan fenotip seperti tekanan yang disebabkan oleh tekanan (Tye et al., 2013). Untuk menyelidiki kerentanan berbanding daya tahan terhadap penyelewengan tingkah laku yang disebabkan oleh tekanan sosial, dilaporkan bahawa induksi optogenetik phasic, tetapi tidak tonik, melancarkan dalam neuron tikus VTA DA yang menjalani paradigma kekurangan sosial yang menonjol menggalakkan pencegahan sosial dan penurunan keutamaan sukrosa, dua pembacaan kemandirian bebas (Chaudhury et al., 2013). Neuron dopamine dalam VTA telah lama diketahui untuk menyandikan ganjaran dan pahala ganjaran (Bayer and Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Kajian elektrofisiologi juga menghubungkan neuron VTA DA kepada tekanan dan keadaan negatif (Anstrom et al., 2009; Wang dan Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) yang menonjolkan kerumitan isyarat dopaminergik.

Akhirnya, pada manusia, amygdala telah dikaitkan dengan kedua-dua gangguan kecemasan (Etkin et al., 2009) dan keinginan (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), sebagai tambahan kepada pelbagai proses emosi yang lain. Beberapa kajian optogenetik telah membahagikan litar amygdala berkaitan dengan pelbagai kelakuan dari mereka yang berkaitan dengan kebimbangan (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) atau ketakutan (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) serta yang berkaitan dengan pencarian ganjaran (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Walaupun kajian elektrofisiologi memperlihatkan bahawa neuron amygdala menyandikan kedua-dua valensi motivasi positif dan negatif (Paton et al., 2006; Shabel dan Janak, 2009), belum ada kajian secara genetik mengenal pasti dinamik pengekodan saraf daripada populasi neuron yang tidak berkeapsulan sebahagiannya yang berbuat demikian. Walaupun hubungan saraf negatif keadaan emosi yang berkaitan dengan obesiti tidak difahami sepenuhnya, pemeriksaan perubahan sinaptik dan selular dalam litar ini mungkin menjadi tempat yang menjanjikan untuk dilihat.

Kesimpulan

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, paradigma ketagihan dadah telah digunakan pada litar saraf yang mengantara tingkah laku yang berkaitan dengan obesiti. Perspektif ini telah mencetuskan pemahaman yang penting, sementara masih menyedari bahawa obesiti mempunyai perbezaan penting dari ketagihan dadah. Terutamanya, makanan diperlukan untuk bertahan hidup, yang menyebabkan pengurapan komponen penyesuaian dan maladaptif menyembuhkan sesuatu ketika memikirkan potensi terapi, kerana orang gemuk tidak dapat membangun strategi untuk mengelakkan makanan sama sekali, sebagai penagih dadah mungkin terhadap dadah penyalahgunaan. Memandangkan keupayaan tingkah laku pemakanan untuk kedua-dua keperluan untuk hidup dan berbahaya yang berlebihan, memahami litar saraf yang berkaitan dengan panggilan ketagihan makanan untuk alat-alat yang sangat tepat, seperti manipulasi yang difasilitasi oleh pendekatan optogenetik dan chemogenetic.

Pernyataan konflik kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan itu dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Rujukan