Berlebihan, Obesiti, dan Dopamin Receptors (2010)

Pergi ke:

Abstrak

Dopamine neurotransmitter memainkan peranan penting dalam litar ganjaran otak. Pengambilan ubat-ubatan yang sangat ketagihan seperti kokain menyebabkan peningkatan paras dopamin dalam otak limbik termasuk nukleus akusatik striatum, yang menyebabkan penguatkuasaan tingkah laku yang berkaitan (1). Kajian terkini juga memberi penerangan tentang penglibatan striatum dalam memberi makan kepada manusia gemuk. Khususnya, kajian tomography emission positron telah menunjukkan bahawa stamina dopamin D₂ reseptor dikurangkan dalam individu yang gemuk berbanding dengan D₂ reseptor dari rakan-rakan mereka yang lebih rendah (2). Di samping itu, ia juga telah menunjukkan bahawa individu gemuk cenderung makan terlalu banyak untuk mengimbangi kepekaan striatal yang tumpul (3). Kekurangan analogi dalam isyarat dopamine striatal juga telah diperhatikan dalam individu yang kecanduan dadah. Kerana makan berlebihan patologi juga didorong oleh keseronokan dan paksaan untuk terus menerus walaupun kesan negatif yang diketahui, seperti ketagihan dadah, ia dianggap melibatkan neurotransmission dopamin. Walau bagaimanapun, sama ada kekurangan ini dalam D₂ reseptor isyarat memandu obesiti atau sama ada individu gemuk mengembangkan kekurangan akibat disfungsi ganjaran adalah soalan terbuka.

Johnson dan Kenny (4) untuk memahami fisiologi makan kompulsif dengan mengkaji tingkah laku tikus dengan akses mudah ke makanan tinggi lemak. Mereka kini mendapati bahawa litar ganjaran otak yang terlibat dalam overfeeding kompulsif adalah serupa dengan litar yang dikaitkan dengan ketagihan dadah (4).

Dalam set pertama eksperimen, tikus saiz yang hampir sama disediakan untuk prosedur ganjaran rangsangan otak. Secara ringkas, elektrod merangsang ditanamkan di hipothalami lateral. Tikus dibenarkan untuk pulih dari prosedur pembedahan dan tahap asas rangsangan elektrik yang diperlukan untuk tikus untuk menjadikan roda direkodkan. Jumlah rangsangan, atau ambang ganjaran yang stabil, hampir sama bagi semua tikus. Seterusnya, penulis membahagikan haiwan kepada tiga kumpulan. Untuk hari-hari 40, tikus pertama mempunyai akses kepada hanya chow makmal standard; set kedua mempunyai akses ke chow dan akses satu jam ke makanan yang kaya dengan gaya "cafeteria" seperti bacon, sosis, dan kek; dan set ketiga telah memperluaskan akses kepada kedua-dua makanan chow dan lemak tinggi. Dari masa ke masa, tikus dengan akses yang luas kepada makanan yang kaya dengan tenaga memperoleh kira-kira dua kali ganda berat badan seperti tikus yang mempunyai akses kepada hanya chow atau chow dan jumlah makanan yang kaya dengan tenaga. Di samping itu, tikus dengan akses yang lebih besar kepada diet yang enak memerlukan rangsangan yang lebih besar untuk menghidupkan roda, satu ciri kekurangan ganjaran otak yang juga dikaitkan dengan bentuk ketagihan dadah.

Seterusnya, penulis menguji sama ada makan berlebihan mempunyai apa-apa kesan pada D₂ tahap reseptor di striatum. Untuk melakukan ini, penulis mengulangi percubaan makan tanpa memasukkan elektrod. Sekali lagi, tikus dibahagikan kepada tiga kumpulan yang mempunyai akses kepada chow sahaja, chow dan akses terhad kepada makanan tinggi lemak, atau chow dan akses yang luas kepada makanan tinggi lemak. Selepas perbezaan ketara dalam berat badan antara tikus sahaja dan tikus akses ekstensif telah diperhatikan, mereka dibunuh untuk memeriksa tahap D₂ reseptor di kompleks striatal. Analisis imunoblot mendedahkan bahawa berat badan tikus berkorelasi negatif dengan tahap D₂ reseptor. Dalam erti kata lain, fatter tikus, semakin rendah kepadatan D₂ reseptor di striatum.

Untuk mewujudkan hubungan antara tahap striatal D₂ reseptor dan ganjaran otak, dalam kumpulan tikus yang segar, penulis menggunakan vektor viral dengan rambut pendek yang mengganggu RNA untuk mengetuk ungkapan gen. Tikus dengan mengurangkan D₂ tahap reseptor selepas knockdown telah meningkatkan ambang ganjaran yang menyerupai senario yang terdapat pada tikus pada diet yang kaya dengan tenaga yang diperluas. Menariknya, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa tikus-tikus impulsif secara semula jadi telah berkurangan D₂/D₃ tahap reseptor walaupun dalam ketiadaan pendedahan dadah (5). Sebaliknya, adalah mustahil tinggi D₂ tahap reseptor mungkin menawarkan perlindungan terhadap pengambilan dadah (2). Masalah yang tidak dijawab yang timbul daripada kajian ini adalah sama ada impulsivity spontan berkorelasi dengan makan berlebihan melalui penurunan D₂ tahap reseptor.

Dalam satu lagi eksperimen, tikus diberi akses kepada salah satu daripada tiga diet dan, selepas hari 40, dikondisikan untuk mengharapkan kejutan kaki yang sepadan dengan isyarat cahaya (4). Tikus dari ketiga-tiga kumpulan ini juga dibenarkan memakan makanan kaya tenaga untuk tempoh yang singkat. Tikus dengan akses terdahulu yang terhad atau tidak mempunyai akses kepada makanan yang kaya dengan tenaga apabila akses kepada makanan yang enak disediakan. Tikus-tikus ini berhenti makan apabila isyarat cahaya datang. Walau bagaimanapun, ketakutan terhadap kejutan kaki tidak dapat menghalang pemakanan tikus dengan akses terlebih dahulu kepada makanan yang enak. Sekali lagi, makan berlebihan yang kompulsif menyerupai ubat-ubatan diri sendiri dalam akibat negatif itu adalah pencegah yang tidak mencukupi untuk mencari ganjaran.

Diambil bersama, kajian-kajian ini sangat berhujah memihak kepada penglibatan lorong ganjaran otak dengan makan berlebihan kompulsif. Hujah untuk peranan langsung dalam obesiti kurang menarik. Seperti semua kajian tingkah laku yang dilakukan pada tikus makmal, berhati-hati yang melampau perlu dilakukan dalam pemerhatian ekstrapolasi kepada populasi manusia. Pada manusia, tindakan makan sangat dipengaruhi oleh faktor sosial, budaya, dan emosi yang mungkin tidak dapat dilihat pada haiwan lain (bahkan di primata lain). Tambahan pula, tingkah laku makan jauh lebih rumit daripada yang berkaitan dengan ubat-ubatan diri. Sebagai contoh, makan sandwic melibatkan pelbagai peringkat penglibatan deria dalam cara yang menyuntik heroin tidak. Di samping itu, ubat mengaktifkan litar ganjaran otak dengan campur tangan langsung di reseptor, sementara makanan secara tidak langsung menerusi pelbagai bahan kimia seperti hormon, opioid, dan cannabinoid. Ia juga perlu diingat bahawa litar ganjaran otak bukan satu-satunya litar yang terlibat dalam makan tingkah laku; litar lain seperti pembelajaran dan motivasi memainkan peranan penting dalam memberi makan juga (2). Akhir sekali, terdapat banyak faktor genetik dan metabolik yang menimbulkan predisposisi individu untuk makan berlebihan dan mempengaruhi kecenderungan untuk menjadi obes. Khususnya, penyelidikan yang banyak sejak dua dekad yang lalu telah memberi tumpuan kepada leptin dan ghrelin, hormon yang mempengaruhi selera makan. Adalah diketahui bahawa leptin mempengaruhi aktiviti striatal dan tingkah laku makan (6). Bagaimana leptin memberi isyarat dalam hypothalamus dan striat D₂ isyarat reseptor diselaraskan untuk peraturan homeostasis tenaga memerlukan kajian lanjut (7).

Walau bagaimanapun, soalan menarik muncul. Adakah terdapat kaitan langsung antara penyalahgunaan dadah dan overfeeding yang kompulsif? Bolehkah seseorang dianggap sebagai faktor predisposisi yang lain di klinik? Dan akhirnya, akan agen terapeutik yang memerangi penyalahgunaan dadah menjadi berkesan untuk merawat makan berlebihan kompulsif? Tidak syak lagi, kajian akan membina pengetahuan semasa untuk memberikan gambaran yang lebih jelas.

Rujukan