Corak bertindih pengaktifan otak kepada makanan dan kokain di kokain pendera kokain: persatuan kepada reseptor D2 / D3 yang striatal (2015)

. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC 2016 Jan 1.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Hum Mama Brain. 2015 Jan; 36 (1): 120-136.

Diterbitkan dalam talian 2014 Ogos 21. doi:  10.1002 / hbm.22617

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Dardo Tomasi, Ph.D.,*,1 Gene-Jack Wang, MD,1 Ruiliang Wang, Ph.D.,2 Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,3 Jean Logan, Ph.D.,4 and Nora D. Volkow, MD1,3

Abstrak

Cocaine, melalui pengaktifan dopamin (DA) yang memberi isyarat, meredah jalur yang memproses hadiah semula jadi. Bagaimanapun, sejauh mana terdapat pertindihan di antara rangkaian yang memproses ganjaran semula jadi dan dadah dan sama ada isyarat DA yang dikaitkan dengan penyalahgunaan kokain mempengaruhi rangkaian ini tidak disiasat pada manusia. Kami mengukur tindak balas pengaktifan otak terhadap makanan dan kokain dengan fMRI, dan reseptor D2 / D3 di striatum dengan [11C] raclopride dan PET dalam penyalahgunaan cocaine 20. Berbanding dengan isyarat neutral, makanan dan kokain semakin banyak melibatkan cerebellum, orbitofrontal, korteks frontal dan premier inferior dan insula dan cuneus dan rangkaian mod lalai (DMN). Isyarat fMRI ini berkadar dengan reseptor D2 / D3 yang striatal. Mengejutkan kokain dan isyarat makanan juga dinyahaktifkan striatum ventral dan hypothalamus. Berbanding dengan isyarat makanan, isyarat kokain menghasilkan pengaktifan yang lebih rendah dalam insula dan gyrus postcentral, dan kurang disahaktifkan di daerah hypothalamus dan DMN. Pengaktifan di kawasan kortikal dan cerebellum meningkat berkadar dengan valensi isyarat, dan pengaktifan pada isyarat makanan dalam somatosensori dan korteks orbitofrontal juga meningkat berkadaran dengan jisim badan. Pendedahan yang lebih lama kepada kokain dikaitkan dengan pengaktifan rendah ke kedua-dua isyarat dalam korteks dan cerebellum kening, yang dapat mencerminkan pengurangan reseptor D2 / D3 yang berkaitan dengan kronik. Penemuan ini menunjukkan bahawa isyarat kokain mengaktifkan sama, walaupun tidak sama, laluan kepada mereka yang diaktifkan oleh isyarat makanan dan reseptor D2 / D3 yang striatal memodulasi respons ini, menunjukkan bahawa pendedahan kokain kronik mungkin mempengaruhi kepekaan otak bukan hanya untuk dadah tetapi juga untuk isyarat makanan.

Kata kunci: ganjaran, ketagihan, obesiti, fMRI, PET

PENGENALAN

Jalur DA mesolimbi mengukuhkan tingkah laku yang diperlukan untuk bertahan hidup sebahagiannya dengan mengaktifkan litar otak yang terlibat dengan ganjaran dan pengkondisian. Dadah penyalahgunaan seperti kokain merangsang laluan DA ini (; ) mencetuskan neuroadaptations dengan penggunaan berulang (). Khususnya, kajian pramatang menunjukkan bahawa kokain kronik menurunkan penembusan sel tonik DA dan meningkatkan penembakan sel DA phasic sebagai tindak balas kepada isyarat dadah (; ) dan mengurangkan isyarat DA semasa mabuk kokain (), dan kajian pencitraan pada manusia melaporkan penurunan reseptor D2 / D3 yang striatal (ketersediaan)) dan menurunkan isyarat DA semasa mabuk dalam penderaan kokain (; ). Kajian PET dan fMRI juga menunjukkan bahawa ketagihan dadah merosakkan sistem limbik dan wilayah yang terlibat dalam penonjolan, penyesuaian, motivasi, fungsi eksekutif, dan interception, yang menengahi tanggapan terhadap ganjaran semula jadi). Walau bagaimanapun, sedikit diketahui tentang peranan reseptor D2 / D3 yang menonjol dalam memodulasi tindak balas terhadap ubat atau isyarat semulajadi, dan terdapat juga pengetahuan yang terhad mengenai tumpang tindih antara rangkaian otak yang memprosesnya di dalam otak manusia ().

Makanan dan ubat meningkatkan pengeluaran DA dalam nukleus accumbens (NAc) (; ; ), yang dikaitkan dengan kesan ganjaran mereka (). Dengan pendedahan yang berulang kepada makanan atau dadah, respons DA ini beralih kepada isyarat yang meramalkan mereka (). Sesungguhnya apabila rangsangan neutral dipasangkan dengan ubat yang memberi ganjaran, mereka akan dengan persatuan yang berulang, memperoleh keupayaan untuk meningkatkan DA dalam NAc dan striatum dorsal (menjadi isyarat berhawa dingin) dan tindak balas neurokimia ini dikaitkan dengan tingkah laku mencari dadah di haiwan makmal; ; ) dan dengan keinginan pada manusia (; ). Pada manusia, isyarat terkena dadah mencetuskan keinginan (keinginan untuk mengambil dadah), memainkan peranan kritikal dalam kitaran kambuh dalam ketagihan (). Mekanisme yang mendasari respon penyaman kepada isyarat semulajadi dan dadah melibatkan kawasan-kawasan yang striatal (dorsal dan ventral) dimodulasi oleh DA (disemak ).

Kajian terdahulu yang menggunakan 18Fluorodeoxyglucose-PET didokumentasikan bahawa isyarat kokain (gambar kokain dan objek yang berkaitan) mengaktifkan korteks visual, striatum ventral dan korteks orbitofrontal (OFC) (). Walau bagaimanapun, dengan menggunakan paradigma yang sama, kami menunjukkan metabolisma glukosa yang lebih rendah dalam OFC dan striatum ventral apabila subjek kokain menyaksikan video kokain-cue daripada ketika menonton video neutral-cue () walaupun, secara paradoks, kita pernah menunjukkan bahawa apabila ubat-ubatan perangsang yang diinduksi keinginan pada penderita kokain ini dikaitkan dengan peningkatan pengaktifan korteks orbitofrontal (). Penemuan bertentangan ini mungkin mencerminkan perbezaan dalam paradigma reaktif rejimen (objek berbanding video). Kajian lesen () dan kajian mengenai keinginan yang disebabkan oleh isyarat (; ; ; ; ; ) juga telah melibatkan insula dalam ketagihan dadah. Sebaliknya kajian FMRI mengenai rangsangan makanan yang membezakan tindak balas otak terhadap rasa sukrosa dan air tawar, kelaparan yang berkaitan dengan pengaktifan fMRI dalam insula serta kawasan otak kortikal dan subkortikal ().

Oleh itu, isyarat dadah dan makanan mungkin mengaktifkan laluan yang sama tetapi tidak sama. Walau bagaimanapun, untuk pengetahuan kita tiada kajian melaporkan perbandingan langsung kesan dadah dan makanan pada pengaktifan otak pada manusia. Di sini kita membandingkan tindak balas terhadap kokain dan isyarat makanan pada penderita kokain yang kami hipotesis bahawa dadah (kokain) dan isyarat alami (makanan) akan mengaktifkan rangkaian otak dengan tumpang tindih spasial yang signifikan, tetapi tidak lengkap. Terutama kerana tingkah laku makan dimodulasi oleh kedua-dua homeostatic (menanggapi keperluan energik dan pemakanan) dan jalur ganjaran (), dan oleh itu isyarat makanan mungkin melibatkan litar selain daripada yang diaktifkan oleh isyarat kokain. Sebaliknya, ubat mungkin menyebabkan gangguan DA yang lebih besar daripada yang dicetuskan oleh penggunaan makanan yang berlebihan kerana mereka secara langsung mengaktifkan laluan ini melalui tindakan farmakologi mereka ().

Tujuan kajian ini adalah untuk menilai kesan modulasi reseptor D2 / D3 ke atas pengaktifan otak, secara bebas untuk makanan dan untuk isyarat dadah dan peserta yang sama. Oleh itu, kami menguji pelanggar kokain aktif 20 dengan PET dan [11C] raclopride untuk mengukur ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di striatum, dan dengan paradigma fmri video kiasan novel untuk menilai pola tumpang tindih dan perbezaan pengaktifan otak terhadap isyarat kokain, isyarat makanan dan isyarat neutral. Video adalah optimum untuk melibatkan emosi manusia kerana mereka menangkap gerakan, menjadikan adegan kehidupan lebih jelas dan menarik. Paradigma video ki sebelum ini dicadangkan untuk neuroimaging mengenai ketagihan (; ) juga kerana kebetulan isyarat yang diberikan mungkin mengambil masa beberapa saat untuk meningkatkan aktiviti otak di rantau tertentu. Kajian fMRI terdahulu telah menunjukkan bahawa pendedahan ke atas video kokain-cue disebabkan keinginan dan tindak balas fMRI akibat subjek kokain (), dan pengulangan semula kokain dikaitkan dengan peningkatan pengaktifan dalam persatuan deria, kelengkungan cingulate motor dan posterior). Lain-lain dan kami telah menunjukkan bahawa berbanding isyarat neutral, pendedahan kepada video kokain-cue menurunkan metabolisme glukosa di kawasan otak limbik di penagih kokain () dan pembebasan DA meningkat di striatum dorsal (; ).

Langkah-langkah fMRI diulang dalam keadaan yang sama pada hari yang berbeza untuk menilai kebolehan semula ujian mereka. Kami hipotesis bahawa berbanding isyarat neutral, kokain dan isyarat makanan akan menghasilkan pengaktifan yang lebih kuat di kawasan pemprosesan ganjaran, motivasi dan pengkondisian dan reseptor DA D2 / D3 yang keras akan memodulasi respons ini. Kami lebih hipotesis bahawa berbanding isyarat kokain, isyarat makanan akan menghasilkan isyarat fMRI yang lebih kuat di insula dan di kawasan somatosensori yang terlibat dengan kesenangan ().

BAHAN DAN KAEDAH

Mata pelajaran

Peserta kajian adalah 20 aktif mencemar kokain aktif (46.4 ± 3.3 tahun; 12.8 ± 1.4 tahun pendidikan; indeks jisim badan (BMI) 26 ± 4 kg / m2; min ± SD). Peserta direkrut dari iklan di papan buletin awam, di surat khabar tempatan dan dari mulut ke mulut. Semua mata pelajaran memberikan persetujuan bertulis seperti yang diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi tempatan (Jawatankuasa Penyelidikan yang melibatkan Subjek Manusia, CORIHS) Stony Brook University, dan disaring kerana tidak ada penyakit perubatan, psikiatri atau neurologi. Seorang psikologi klinikal melakukan temu ramah diagnostik separa berstruktur yang merangkumi Temu Bual Klinikal Berstruktur untuk Gangguan Axis I DSM-IV [versi penyelidikan (; )] dan Keterukan Indeks Keterukan ().

Ujian makmal standard (contohnya, pemeriksaan elektrokardiogram, makmal darah dan ubat air kencing) dilakukan semasa lawatan pemeriksaan untuk memastikan kriteria kemasukan / pengecualian kajian. Subjek lelaki dimasukkan sekiranya mereka 1) dapat memahami dan memberikan persetujuan yang tepat; mempunyai 2) diagnosis DSM IV untuk pergantungan kokain aktif; 3) sekurang-kurangnya 2 tahun sejarah penyalahgunaan kokain menggunakan sekurang-kurangnya 3 gram kokain / minggu; 4) penggunaan kokain yang dominan dengan cara merokok atau iv, dan 5) tidak mendapatkan rawatan kokain. Subjek dikecualikan jika mereka mempunyai 6) riwayat penyakit neurologi asal atau penyakit psikiatri yang ada atau yang lalu termasuk penyalahgunaan atau ketergantungan kepada alkohol atau ubat-ubatan selain kokain dan nikotin, 7) tahap kegelisahan yang tinggi, serangan panik, psikosis, selain dari mereka yang berkaitan dengan penyalahgunaan kokain; 8) penyakit perubatan semasa yang boleh mempengaruhi fungsi otak; 9) sejarah penyakit kardiovaskular semasa atau masa lalu termasuk penyakit jantung dan tekanan darah tinggi atau penyakit endokrinologi; 10) trauma kepala dengan kehilangan kesedaran> 30 minit; 11) sejarah sakit kepala vaskular; 12) implan logam atau kontraindikasi lain untuk MRI.

Tiga belas subjek adalah perokok rokok (17 ± 7 tahun merokok; 8 ± 7 rokok sehari). Semua mata pelajaran mempunyai skrin toksikologi air kencing yang positif untuk kokain pada kedua-dua hari kajian, menunjukkan bahawa mereka telah menggunakan kokain semasa jam 72 sebelumnya.

Cocaine-cue dan paradigma video makanan-isyarat

Dua paradigma video kios digunakan dalam kajian fMRI sekarang. Tugas rangsangan video cocaine-cue minit 6 yang panjang (Rajah 1A dan 1B) disusun oleh enam kokain, enam neutral dan kawalan 6 (skrin hitam dengan pusat tengah penetasan), masing-masing memakan masa 20 dan berlaku dalam susunan pseudo random. Masa kokain menampilkan segmen video yang tidak berulang yang menggambarkan adegan yang membeli, penyediaan, dan merokok kokain yang simulasi yang sebelum ini diterbitkan (; ). Masa neutral menampilkan kerja pentadbiran / teknikal rutin sebagai barang kawalan.

Rajah 1  

A: Tugasan rangsangan video kiu mempunyai kawalan (skrin hitam dengan dan salib tengah penetapan), neutral dan sama ada kokain atau zaman video makanan (20 saat panjang) menggambarkan adegan yang simulasi pembelian, penyediaan, dan merokok kokain (kokain ...

Begitu juga, tugas stimulasi video 6 minit panjang yang dibuat oleh enam 'makanan', enam 'neutral' (kerja pentadbiran / teknikal rutin) dan zaman 'kawalan' 6 (skrin hitam dengan salutan penetapan), masing-masing selama 20 dan berlaku dalam susunan rawak palsu. Masa makanan menampilkan segmen video yang tidak diulangi yang baru-baru ini diterbitkan (), yang menggambarkan pemandangan penyediaan dan penggunaan siap sedia untuk makan makanan (iaitu, bebola daging, pasta, omelet, burger, pancake).

Subjek diarahkan untuk menonton skrin secara berterusan dan tekan butang tindak balas dengan ibu jari kanannya apabila mereka menyukai ciri-ciri tabir. Frasa video isyarat telah dirakamkan di dalam rumah dan disimpan dalam format Audio Interleave Video oleh kakitangan video profesional di Brookhaven National Laboratory. Video kiu ini dikemukakan kepada mata pelajaran pada kacamata MRI-serasi (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) yang disambungkan ke komputer peribadi. Perisian paparan ditulis dalam bahasa Visual Basic dan C dalam pakej Visual Studio (Microsoft Corp, Redmond, WA) dan disegerakkan tepat dengan pengambilalihan MRI menggunakan nadi pemicu.

Makanan dan minuman kokain

Semakin banyak subjek yang menekan butang tindak balas semasa makanan, kokain dan / atau zaman neutral semakin mereka suka ciri-ciri yang dipaparkan dalam adegan masing-masing. Bilangan penekan butang digunakan untuk mengira valentine relatif dalam skala dari 0 hingga 10. Khususnya, bilangan menekan butang semasa makanan (f), neutral (n) dan mengawal garis dasar (b) zaman dalam video makanan-cue digunakan untuk mengira makanan = f / (f + n + b) Dan neutral = n / (n + f + b) valensi yang bersamaan dengan video makanan-isyarat. Begitu juga, bilangan butang menekan semasa kokain (c) zaman digunakan untuk mengira kokain = c / (c + n + b) dan juga neutral = n / (n + c + b) di dalam video kokain. Perhatikan bahawa makanan dan kokain valentine adalah langkah yang normal yang mempunyai korelasi negatif dengan nilai neutral yang sama, dan itu b (bilangan butang menekan semasa zaman asas penetapan) model tahap bunyi dan mengurangkan korelasi negatif antara valensi ini dari korelasi negatif yang sempurna.

Pemerolehan data MRI

Subjek diperiksa pada hari sebelum kajian dalam usaha untuk mengelakkan penggunaan ubat malam sebelum kajian. Mereka dibawa ke Kemudahan Perumahan Tetamu di Makmal Kebangsaan Brookhaven di 5: 00PM, di mana mereka makan malam dan menginap semalaman. Keesokan harinya, antara 8: 00AM dan 8: 30AM, subjek mempunyai sarapan ringan yang terdiri daripada air dan bagel, roll atau bijirin bergantung pada keutamaan mereka. Pengaktifan otak terhadap isyarat kokain, isyarat makanan dan isyarat neutral dinilai antara 9: 00AM dan 10: 00AM dua kali pada hari-hari kajian 2 yang berbeza, minggu 2. Urutan pembentangan video makanan dan kokain-cue telah diragui merentas subjek. Satu pengimbas MRI 4-Tesla Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Jerman) dengan pengesan denyutan gradien-echo planar (EPI) yang ditembak satu-shot T2 * (TE / TR = 20 / 1600 ms, ketebalan 4-mm, jurang 1-mm, kepingan coronal 35, saiz matrik 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm2 resolusi dalam satah, sudut ° 90-flip, 226 titik masa, lebar jalur 200.00 kHz) dengan ramp-sampling dan liputan keseluruhan otak digunakan untuk mengumpulkan gambar fungsional dengan kontras-tahap-oksigenasi darah (BOLD). Padding digunakan untuk meminimumkan pergerakan. Pergerakan subjek dipantau segera setelah setiap fMRI dijalankan menggunakan algoritma pengesanan gerakan k-ruang () yang ditulis dalam Bahasa Data Interaktif (IDL; Penyelesaian Maklumat Visual ITT, Boulder, CO). (AX-28, Aearo Ear, TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), fon kepala (30 dB pelarasan tahap tekanan bunyi; Komander XG Sistem Audio MRI, Teknologi Resonans inc., Northridge, CA) dan pendekatan pengambilan "tenang" digunakan untuk meminimumkan kesan gangguan bunyi pengimbas semasa fMRI (). Imej-imej anatomi dikumpulkan menggunakan keseimbangan yang diubahsuai tiga dimensi T1 yang dimodelkan urutan Fourier transform pulse (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 resolusi spatial, orientasi paksi, bacaan 256 dan langkah pengekod fasa 192 × 96, masa imbasan minit 16) dan jujukan hyperecho yang telah diubahsuai T2 (TE / TR = 0.042 / 10 saat, panjang kereta api echo = 16, 256 × 256 matriks saiz, keping coronal 30, 0.86 × 0.86 mm2 resolusi dalam pesawat, ketebalan 5 mm, tiada jurang, masa imbasan min 2) untuk menolak keabnormalan morfologi kasar otak.

Pemprosesan data

Kaedah pembetulan fasa berulang yang meminimumkan artifak kehilangan isyarat dalam EPI digunakan untuk pembinaan semula imej (). Empat titik pengimejan pertama dibuang untuk mengelakkan kesan tidak keseimbangan dalam isyarat fMRI. Pakej pemetaan statistik parametrik SPM8 (Pusat Kepercayaan Wellcome untuk Neuroimaging, London, UK) digunakan untuk analisis seterusnya. Penjajaran semula gambar dilakukan dengan 4th fungsi B-spline ijazah tanpa berat dan tanpa warping; Pergerakan kepala kurang dari terjemahan 2-mm dan 2 ° untuk semua imbasan. Normalisasi spatial ke ruang stereotaktik Institut Neurologi Montreal (MNI) dilakukan menggunakan transformasi afin parameter parameter 12 dengan regulatariasi sederhana, 16-lelaran lelurus dan saiz voxel 3 × 3 × 3 mm3 dan templat EPI SPM8 standard. Pengemasan ruang dilakukan menggunakan kernel Gaussian maksimum 8-half-maximum-maximum (FWHM). Tanggapan fMRI semasa paradigma rangsangan video dianggarkan menggunakan model linear umum () dan matriks reka bentuk dengan regressor 2, memodelkan masa kokain / makanan 20sec yang panjang dan zaman neutral lama 20secRajah 1B), disokong dengan penapis rendah (HRF) dan penapis tinggi (frekuensi potong: 1 / 800 Hz). Oleh itu, peta kontras 2 mencerminkan perubahan isyarat% BOLD-fMRI dari garis dasar (skrin hitam dengan salib penetapan) yang disebabkan oleh petunjuk kokain / makanan dan isyarat neutral diperolehi dari setiap fMRI yang dijalankan untuk setiap subjek.

Ujian-ujian semula

Kebolehpercayaan respon pengaktifan otak terhadap isyarat telah dinilai untuk setiap voxel pengimejan menggunakan korelasi intraclass langkah tunggal campuran tunggal).

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Khususnya, ICC (3,1) dipetakan di dalam otak dari segi subjek (BMS) dan sisa (EMS) bermakna nilai-nilai persegi yang dikira untuk setiap voxel menggunakan ujian peralatan IPL kebolehpercayaan ujian IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) dan peta kontras fMRI yang berkaitan dengan kokain / isyarat makanan dari semua subjek dan sesi (k = 2). Perhatikan bahawa pekali ICC (3, 1) berkisar dari 0 (tiada kebolehpercayaan) ke 1 (keandalan sempurna).

Pengimbasan PET

Tiga puluh minit selepas pengimbasan MRI (kira-kira 60 minit selepas berakhirnya sesi fMRI) subjek menjalani imbasan PET untuk memetakan ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di otak. Kami menggunakan HR + tomograph (resolusi 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 lebar penuh separuh maksimum, kepingan 63) dengan [11C] raclopride, radioterapi yang mengikat reseptor DA D2 / D3, dan kaedah yang diterangkan sebelumnya (). Secara ringkas, imbasan emisi dimulakan dengan serta-merta selepas suntikan 4-8 mCi (aktiviti tertentu 0.5-1.5 Ci / μM). Imbasan imbasan dua puluh dinamik diperolehi dari masa suntikan hingga minit 54. Persampelan arteri digunakan untuk mengkuantah jumlah karbon-11 dan tidak berubah [11C] raclopride dalam plasma. Volume pengedaran (DV), yang sesuai dengan pengukuran keseimbangan nisbah kepekatan tisu radiotracer dengan kepekatan plasmanya, dianggarkan untuk setiap voxel menggunakan teknik analisis grafik untuk sistem terbalik yang tidak memerlukan pengambilan sampel darah (Logan J 1990). Gambar-gambar ini kemudian dinormalisasi secara spasial ke ruang stereotaktik MNI menggunakan SPM8 dan dijual semula menggunakan voxel isotropik 2 mm. Templat MNI tersuai, yang sebelumnya dikembangkan menggunakan gambar DV dari 34 subjek sihat yang diperoleh dengan [11C] raclopride dan kaedah pengimbasan PET yang sama (), digunakan untuk tujuan ini. Nisbah DV, yang bersesuaian dengan potensi mengikat yang tidak dapat ditarik (BPND) di setiap voxel, diperoleh dengan menormalkan intensiti imej DV ke dalam cerebellum (wilayah kiri dan kanan). Atlas Pelabelan Anatomi Automatik (AAL) (atlas)) digunakan untuk mencari koordinat MNI pusat-pusat jisim untuk putamen dan caudate; koordinat pusat sempadan antara caudate dan putamen dipilih untuk striatum ventral. Oleh itu, topeng isotropik (kubik) dengan volum 1 ml (125 imaging voxels) berpusat pada putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] dan striatum ventral [xyz = (± 20, 10, -12) mm] untuk mengira ketersediaan rata-rata reseptor D2 / D3 untuk setiap individu di kawasan-kawasan iniRajah 2A).

Rajah 2  

A: Potensi mengikat disemprotkan pada pandangan MRI paksi otak manusia yang menunjukkan adanya reseptor DA D2 / D3 di striatum. PET dengan raclopride [11C] digunakan untuk mengira jumlah pengedaran relatif kepada nilai-nilai dalam cerebellum, yang sesuai ...

Analisis statistik

Analisis satu hala dalam subjek model varians dalam SPM8 dengan umur, BMI dan tahun koko menggunakan kovariates (ANCOVA) digunakan untuk menguji kepentingan isyarat pengaktifan otak biasa dan berbeza kepada isyarat neutral, makanan dan kokain. Analisis regresi Voxelwise SPM8 juga digunakan untuk menguji persamaan linear isyarat pengaktifan otak dengan adanya reseptor D2 / D3 (BPND) dalam stigatum, putamen dan striatum ventral, serta penggunaan kokain bertahun-tahun, valence isyarat dan BMI merentas subjek. Kepentingan statistik telah ditetapkan sebagai PFWE <0.05, diperbetulkan untuk pelbagai perbandingan dengan teori medan rawak dan pembetulan kesalahan keluarga-keluarga pada tahap kluster. Ambang pembentuk cluster P <0.005 dan ukuran kluster minimum 200 voxel digunakan untuk tujuan ini. Kaedah Bonferroni konservatif untuk pelbagai perbandingan juga digunakan untuk mengawal bilangan analisis regresi SPM bebas. Ambang koreksi tahap kluster yang ketat Pc <0.05 yang secara serentak menyumbang pembetulan Bonferroni dan pembetulan FWE seluruh otak digunakan untuk tujuan ini.

Analisis ROI berfungsi

Kluster pengaktifan dan penyahkodan otak dinilai selanjutnya dengan analisa rantau yang berpotensi (ROI) untuk mengenal pasti penjejakan yang mungkin mempengaruhi analisis korelasi yang kuat, dan melaporkan nilai-nilai purata dalam jumlah yang setanding dengan kelancaran imej (contoh unsur-unsur penyelesaian, atau "menyusun semula" ()) bukannya nilai puncak tunggal vokal. Volum resel dianggarkan menggunakan pengiraan medan rawak dalam SPM8 sebagai isipadu kubik berhampiran dengan Cartesian FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Oleh itu, topeng isotropik 9-mm yang mengandungi vokel 27 (0.73 ml) ditakrifkan di pusat-pusat pengaktifan / penonaktifan / kluster korelasi yang berkaitan untuk mengeluarkan purata% BOLD signal dari peta kontras individu. Topeng ini dicipta dan berpusat pada koordinat yang disenaraikan di dalam Jadual 1--44.

Jadual 1  

Kepentingan statistik untuk kluster pengaktifan otak yang biasanya diaktifkan oleh kokain (C) dan makanan (F) isyarat berbanding neutral (N) isyarat.
Jadual 4  

Kepentingan statistik untuk korelasi antara tindak balas fMRI purata kepada makanan (F) dan kokain (C) isyarat dan tahun kokain, menyukai skor dan indeks jisim badan (BMI).

KEPUTUSAN

Kelakuan

Nilai valensi lebih rendah untuk isyarat neutral daripada isyarat makanan atau kokain (P <10-6, t> 7.4, df = 19, ujian-t berpasangan; Rajah 3A) tetapi tidak berbeza untuk petunjuk makanan dan kokain. Terdapat korelasi negatif antara subjek antara keberanian isyarat neutral dan isyarat kokain / makanan, sehingga semakin banyak subjek menyukai isyarat kokain / makanan semakin kurang mereka menyukai isyarat neutral (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, korelasi Pearson; Gambarajah 3B).

Rajah 3  

Respons tindak balas semasa rangsangan video isyarat. A: Subjek diarahkan untuk menekan butang tindak balas apabila mereka menyukai ciri-ciri tempat kejadian. Bilangan penekan butang digunakan untuk menentukan berapa banyak subjek yang menyukai kokain, makanan dan ...

Striatal DA D2 / D3 reseptor

Rata-rata ketersediaan reseptor DA D2 / D3 dalam ROI striatal lebih tinggi untuk putamen daripada untuk caudate, dan untuk caudate daripada untuk striatum ventral (P <10-9, nilai hemisfera kiri dan kanan purata). Ketersediaan reseptor D2 / D3 di striatum tidak menunjukkan korelasi yang signifikan dengan umur, BMI, kronik atau dengan isyarat isyarat.

Pengaktifan otak

Berbanding dengan garis dasar penetapan, isyarat neutral yang menghasilkan pengaktifan dua hala pada otitis tengah, fusiform dan superior frontal gyri (BAs 19 dan 6), cerebellum (lobus posterior), korteks parietal rendah (BA 40), inferior frontal operculum (BA 44) dan hippocampus, dan deactivation bilateral dalam kegagalan posterior kawasan rangkaian (DMN) (cuneus, precuneus dan gyrus angular) (P.FWE <0.0005; Rajah 4).

Rajah 4  

Kepentingan statistik pengaktifan otak (merah-kuning) / deaktivasi (biru-cyan) tindak balas kepada video kiu berbanding dengan zaman asas penetapan, yang diberikan pada pandangan lateral dan ventral cerebrum dan pandangan dorsal pada cerebellum.

Berbanding dengan garis dasar penetapan, kokain isyarat pengaktifan dua hala dalam calcarine dan korteks parietal yang rendah (BAs 18 dan 40), fusiform (BA 19), precentral (BA 6) dan tengah front gyri (BA 44), dan hippocampus, dan deactivation dua hala di wilayah DMN posterior (cuneus, precuneus, cingulum posterior dan gyrus sudut) (P.FWE <0.0005; Rajah 4).

Berbanding dengan garis dasar penetapan, isyarat makanan pengaktifan dua hala dalam korteks calcarine (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporal tiang (BA 38), korteks parietal yang rendah (BA 40), inferior frontal operculum (BA 45), OFC (BA 11) dan hippocampus, dan penundaan dua hala di ACC rostral / ventral (rvACC, BA 10, 11 dan 32), cuneus (BAs 18 dan 19), precuneus (BA 7) dan gyrus sudut (BA 39) (PFWE <0.0005; Rajah 4).

Ujian-ujian semula

Analisis ICC data ujian-ujian fMRI menunjukkan kebolehpercayaan sederhana hingga tinggi untuk tindak balas BOLD-fMRI terhadap petunjuk tersebut. Secara khusus, isyarat fMRI dalam rvACC, korteks oksipital, striatum ventral, cerebellum, operculum frontal inferior, postcentral, presentral dan inferior gyri frontal, cuneus, precuneus dan gyrus sudut mempunyai ICC (3,1)> 0.5 (Rajah 5).

Rajah 5  

Peta korelasi Intraclass (ICC), diberikan pada pandangan sisi dan ventral cerebrum dan pandangan dorsal pada cerebellum, yang menunjukkan kebolehpercayaan isyarat fMRI. Nilai voxel ICC (3,1) dikira dari respons BOLD-fMRI kepada makanan dan kokain ...

Corak pengaktifan biasa untuk makanan dan kokain isyarat

Cocaine dan isyarat makanan menghasilkan pengaktifan yang lebih tinggi daripada isyarat neutral dalam cerebellum, frontal dan precentral gyri, OFC dan insula, dan pengaktifan yang lebih rendah daripada isyarat neutral dalam striatum ventral, rvACC dan korteks calcarine (PFWE <0.0005; ANCOVA; Rajah 6 and Jadual 1).

Rajah 6  

Kepentingan statistik respon pengaktifan otak terhadap kokain dan isyarat makanan berbanding dengan isyarat neutral yang diberikan pada pandangan paksi otak manusia. Model SPM8: ANCOVA. Bar warna adalah skor t.

Corak pengaktifan spesifik untuk isyarat makanan dan kokain

Tanda-tanda kokain menghasilkan pengaktifan yang lebih tinggi daripada isyarat neutral pada frontal dan occipital, parahippocampal dan poscentral inferior dan cerebellum, dan pengaktifan rendah daripada isyarat neutral di kawasan visual, korteks pendengaran, OFC, rvACC, insula posterior, lobus paracentral dan gyrus precentral, caudate, putamen dan striatum ventral (lokasi NAc) (P.FWE <0.05, ANCOVA; Jadual Tambahan S1, Figs 6 and Dan 7) .7). Begitu juga, isyarat makanan menghasilkan pengaktifan yang lebih tinggi daripada isyarat neutral dalam gyrus postcentral, kutu temporal yang lebih rendah dan korteks frontal superior, insula dan cerebellum, dan pengaktifan yang lebih rendah daripada isyarat neutral dalam korteks visual primer, precuneus, cuneus, gyrus occipital tengah, stratum ventral, hypothalamus dan midbrain [lokasi kawasan tegegalal ventral (VTA) dan substantia nigra (SN); PFWE <0.01; Jadual S1 and Rajah 7].

Rajah 7  

Kepentingan statistik respon pengaktifan kebezaan kepada isyarat yang diberikan pada pandangan paksi otak manusia. Model SPM8: ANCOVA. Bar warna adalah skor t.

Berbanding dengan isyarat makanan, isyarat kokain menghasilkan pengaktifan yang lebih rendah dalam insula dan gyrus postcentral, penyahaktifan rendah pada hipotalamus, cipulum precuneus dan posterior dan aktivasi yang lebih tinggi dalam gyrus temporal tengah dan korteks parietal yang rendah (Jadual 2; PFWE <0.005; Rajah 7). Sebaliknya berbanding isyarat kokain, isyarat makanan menghasilkan penyahaktifan yang lebih besar di hipotalamus / midbrain dan di cingulum posterior dan mereka menyahaktifkan cingulum posterior manakala isyarat kokain diaktifkan.

Jadual 2  

Kepentingan statistik untuk kluster pengaktifan otak yang secara berbeza diaktifkan oleh kokain, makanan dan isyarat neutral.

Ketersediaan reseptor Striatal D2 / D3 dan pengaktifan otak

Kami menilai persamaan linear di antara pengaktifan otak dan reseptor D2 / D3 secara bebas untuk dorsal caudate dan putamen dan striatum ventral kerana kawasan berbeza striatum telah menunjukkan unjuran kortikal yang berlainan, dan mempunyai kesan pengubahsuaian yang berbeza di kawasan otak yang terlibat dengan kawalan kelakuan (), atribusi penonjolan dan pemprosesan ganjaran (). Terdapat hubungan yang ketara antara reseptor DA D2 / D3 di striatum dan maklum balas koordinasi purata yang ditimbulkan oleh makanan dan kokain (PFWE <0.05; Jadual 3; Gambar 2B dan 2C). Khususnya, peningkatan BPND dalam caudate dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih kuat dalam hippocampus dan parahippocampus, rvACC dan OFC, dan aktivasi yang lemah dalam cuneus, gyrus frontal superior dan ACC dorsal caudal (cdACC). Peningkatan BPND dalam putamen dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih kuat di OFC, otak tengah, cerebellum dan frontal unggul dan parahippocampal gyri dan dengan pengaktifan yang lebih lemah di cdACC dan gyrus frontal tengah, cuneus dan superior gyupital dan lingual gyri. Persatuan linear dengan BPND dalam caudate dan putamen selamat dari pembetulan Bonferroni tambahan untuk jumlah regresi BP (Pc <0.05, tahap kluster diperbaiki di seluruh otak dengan pembetulan FWE dan untuk tiga regresi BP dengan kaedah Bonferroni). BP meningkatND di stratum ventral dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih kuat dalam korteks parietal yang lebih rendah dan unggul, lobak paracentral, gyrus postcentral dan gyrus precentral dan pengaktifan yang lebih lemah dalam cerebellum. Walau bagaimanapun, persatuan linear dengan BPND dalam stratum ventral tidak bertahan dengan pembetulan Bonferroni tambahan untuk bilangan regresi BP. Hubungan ini tidak berbeza dengan kokain dan isyarat makanan (Gambarajah 2C). Corak korelasi untuk caudate dan putamen mempunyai pertindihan ketara dalam korteks occipital, cdACC dan rvACC (Gambarajah 2B). Corak korelasi untuk striatum ventral tidak menunjukkan pertindihan yang signifikan dengan mereka untuk caudate dan putamen.

Jadual 3  

Kepentingan statistik untuk korelasi antara purata respons FMRI kepada makanan (F) dan kokain (C) isyarat dan ketersediaan reseptor DA D2 (D2R) dalam stegat, putamen dan striatum ventral.

Persatuan dengan kronik, tindak balas tingkah laku dan BMI

Analisa regresi linear menunjukkan persatuan antara pengaktifan rata-rata yang ditimbulkan oleh makanan dan kokain, bilangan tahun penggunaan kokain dan valences makanan dan kokain (PFWE <0.05; Jadual 4; Rajah 8). Khususnya, pendedahan kokain lebih panjang dikaitkan dengan pengaktifan rendah di rantau kluster yang mengandungi korteks calcarine yang betul dan cerebellum kanan dan kiri untuk kedua-dua makanan dan kokain isyarat (Jadual 4, Rajah 8). Peningkatan valence untuk makanan dan kokain dihubungkan dengan peningkatan pengaktifan dalam korteks temporal yang rendah dan parietal dan lebih rendah dan lebih rendah, cerebellum dan gyrus postcentral, dan dengan pengaktifan rendah dalam cuneus untuk kedua-dua kokain dan isyarat makanan. Di samping itu BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan pengaktifan kepada isyarat makanan dalam OFC (BA 11) dan gyrus postcentral (PFWE <0.05; Jadual 4; Rajah 8). Hubungan linear ini dengan penggunaan kokain bertahun-tahun, valensi isyarat dan BMI bertahan daripada pembetulan Bonferroni tambahan untuk bilangan regresi (Pc <0.05).

Rajah 8  

Corak korelasi di antara pengaktifan purata ke kokain dan isyarat makanan dan BMI, valentine petunjuk dan tahun penggunaan kokain dan pertindihan mereka (Valence ∩ Tahun penggunaan kokain), ditapis pada pandangan sisi dan ventral cerebrum dan dorsal ...

PERBINCANGAN

Kajian semasa menunjukkan litar fungsional yang pertama dan umum yang terlibat dalam pertolongan dadah (kokain) dan ganjaran semula jadi (isyarat makanan) untuk lelaki yang secara aktif menyalahgunakan kokain, dan menunjukkan korelasi yang signifikan antara reseptor D2 / D3 dan pengaktifan otak kepada kokain dan isyarat makanan.

Reseptor D2 / D3 dan pengaktifan otak

Ketersediaan reseptor DA D2 / D3 di striatum dikaitkan dengan pengaktifan otak terhadap kokain dan isyarat makanan. Menariknya, walaupun corak korelasi sama dengan kokain dan isyarat makanan, persatuan linier antara ketersediaan reseptor D2 / D3 dan respons BOLD mempunyai tumpang tindih yang ketara untuk caudate dan putamen (stromatum dorsal) tetapi striatum ventral menunjukkan corak yang berbeza. Penemuan ini selaras dengan peranan modulasi DA dan reseptor D2 / D3 dalam kereaktifan kepada isyarat makanan dan ubat () dan dengan peranan yang berbeza yang rantau dorsal dan ventral striatal mempunyai dalam modulasi respon isyarat ().

Corak korelasi antara penerima reseptor D2 / D3 dan pengaktifan BOLD termasuk kawasan kortikal (korteks parietal) dan cerebellum, yang merupakan daerah otak yang mempunyai tahap reseptor D2 / D3 yang agak rendah (). Corak korelasi yang meluas ini mungkin mencerminkan peranan modulasi yang reseptor D2 / D3 yang mengandungi neuron di striatum mempunyai aktiviti kortikal melalui unjuran thalamo-kortikal mereka (). Oleh itu, kekuatan korelasi antara penerima D2 / D3 dan pengaktifan BOLD di rantau tertentu akan mencerminkan peranan pengubahsuaian reseptor D2 dan D3 striatal yang mengekspresikan unjuran ke dalam rangkaian kortikal dan subkortikal yang berkaitan dengan isyarat.

Peranan reseptor D2 / D3 dalam kereaktifan kepada isyarat makanan dan dadah adalah konsisten dengan penemuan klinikal sebelum ini. Khususnya, menggunakan PET dan [11C] raclopride kita dan orang lain telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada isyarat dadah meningkatkan dopamine berikutan pendedahan kepada kokain (; ), amphetamine () dan heroin () isyarat. Kajian farmakologi dengan haloperidol dan amisulpiride juga menunjukkan bahawa sekatan reseptor D2 / D3 mengurangkan kecenderungan perhatian kepada isyarat heroin dalam penagih heroin (), dan menormalkan pengaktifan hypo kepada isyarat merokok di ACC dan PFC dalam perokok () dan kepada isyarat alkohol di ACC dan OFC dalam alkoholik (). Oleh itu, penemuan kami bersama dengan orang lain () menunjukkan bahawa DA, sebahagiannya melalui reseptor D2 tetapi mungkin juga reseptor D3, mempunyai peranan penting dalam pemprosesan ubat dan isyarat makanan. Berbeza dengan kajian terdahulu kami (), striatal BPND tidak dikaitkan dengan BMI dalam kajian ini, yang mungkin mencerminkan perbezaan antara sampel. Secara khusus, sedangkan kajian ini hanya merangkumi sebahagian kecil individu gemuk (3/20 subjek dengan BMI> 30 kg / m2; Julat BMI: 20-35 kg / m2) dan mereka semua adalah penderita kokain, kajian terdahulu kami termasuk 10 yang sangat tidak menyalahgunakan pesakit obes dengan BMI lebih besar daripada 40 kg / m2 (pelbagai: 42-60 kg / m2) dan kawalan penyalahgunaan bukan ubat 10 (julat: 21-28 kg / m2).

Rangkaian biasa

Pengenalan litar otak yang bertindih yang diaktifkan oleh isyarat makanan dan dadah dapat membantu mengenal pasti strategi rawatan yang dapat memberi manfaat kepada penagih dadah dan individu gemuk. Ganjaran semulajadi melepaskan dopamin dalam striatum ventral, yang dipercayai mendasari kesan ganjaran mereka. Walau bagaimanapun dengan pendedahan berulang kepada ganjaran kenaikan dopamin dipindahkan dari ganjaran kepada isyarat yang meramalkan mereka (), dengan itu mencetuskan pemacu motivasi yang diperlukan untuk memastikan tingkah laku yang diperlukan untuk kegunaan ganjaran (). Pendedahan berulang kepada ubat-ubatan penyalahgunaan juga mengakibatkan pengkondisian. Dengan cara ini, tanggapan yang terkondisi untuk makanan dan ubat mengalihkan motivasi insentif kepada rangsangan isyarat yang dikondisikan yang meramalkan ganjaran ().

Menariknya, kami menunjukkan bahawa kawasan dopaminergik di mana dinodkan dengan pendedahan kepada isyarat ganjaran, termasuk striatum ventral (kepada makanan dan isyarat dadah) dan hypothalamus dan midbrain (kepada isyarat makanan) apabila dibandingkan dengan isyarat neutralJadual 2 and Rajah 4), yang konsisten dengan sifat-sifat hambatan DA dalam primata bukan manusia () dan pada manusia () dan dengan kenaikan DA dalam striatum berikut isyarat dadah di penderaan kokain () dan isyarat makanan dalam kawalan (). Semua ubat ketagihan meningkatkan DA di stratum ventral (NAc) (), dan kesan ganjaran mereka dikaitkan dengannya kenaikan pembebasan DA (; ; ). Makanan juga boleh meningkatkan DA dalam stratum ventral (; ) dan berpuas hati (). Sebaliknya, cerebellum dan insula menunjukkan pengaktifan lebih kuat pada kokain dan isyarat makanan daripada isyarat neutralJadual 2 and Rajah 4). Penemuan ini selaras dengan pengaktifan cerebellum dan insula semasa persepsi rasa dalam keadaan lapar () dan dengan cerebellar () dan pengaktifan serangga dalam penyalahgunaan kokain yang terdedah kepada isyarat kokain (). Selain itu, apabila terdedah kepada isyarat kokain, penderita kokain diarahkan untuk menghalang nafsu mereka menyahaktifkan insula (), dan kerosakan pada insula boleh mengganggu ketagihan pada rokok (). Sesungguhnya insula semakin diiktiraf sebagai substrat saraf kritikal untuk ketagihan sebahagiannya dengan mengantara kesedaran interpeptif keinginan ubat (). Keputusan kami berbeza daripada yang diperolehi dalam tikus yang dilatih untuk mengaitkan isyarat bau dengan adanya penguat (cocaine intravena / sukrosa oral), yang menunjukkan aktiviti otak yang berlainan di NAc untuk kokain daripada untuk sukrosa (). Kesimpulan ini mungkin mencerminkan perbezaan antara spesies (manusia ketagihan berbanding tikus yang terdedah kepada kokain), penggunaan bau berbanding isyarat visual dan mengelirukan dari kesan anestesia yang digunakan untuk kajian tikus.

Pengaktifan Cerebellar lebih kuat untuk kokain dan isyarat makanan daripada isyarat neutral, yang konsisten dengan kajian terdahulu yang mendokumentasikan peranan cerebellum dalam pembelajaran berasaskan ganjaran), ingatan berasaskan kokain () dan dalam peraturan fungsi pendengaran dan kawalan makan (). Pengaktifan cerebellar kepada makanan dan kokain semakin menurun dengan tahun penggunaan kokain (Jadual 4). Penemuan ini selaras dengan tindak balas otak subjek kokain yang lebih lemah berbanding dengan kawalan (; ; ; ; ; ), dan dengan penemuan terdahulu kami menunjukkan peningkatan metabolisma cerebellar selepas cabaran dengan ubat perangsang intravena (methylphenidate) dikaitkan dengan ketersediaan reseptor D2 / D3 yang mantap (), yang cenderung menurun dalam penderaan kokain (; ; ).

Berbanding dengan isyarat neutral, kokain / isyarat makanan juga menimbulkan peningkatan pengaktifan dalam OFC lateral, korteks frontal dan premort inferior dan pengaktifan yang lebih kuat di rvACC, precuneus dan kawasan visual (Jadual 1). Kajian terdahulu menunjukkan bahawa dibandingkan dengan isyarat neutral, petunjuk makanan mendapat perhatian yang ketara pengaktifan tindak balas dalam insula, korteks somatosensori, parietal dan korteks visual (), dan kanak-kanak berisiko untuk obesiti menunjukkan pengaktifan yang lebih kuat kepada isyarat makanan dalam korteks somatosensori (). Tambahan pula, insula anterior, dan frontal inferior dan OFC dikaitkan dengan striatum oleh unjuran cortico-striatal yang dimodulasi oleh DA () dan memainkan peranan penting dalam kawalan kendalikan, pengambilan keputusan, peraturan emosi, motivasi dan penaksiran yang penting (; ; ). Tambahan pula, jumlah bahan kelabu OFC menunjukkan korelasi negatif dengan BMI dalam penagih dan kawalan kokain serta dengan tahun penggunaan kokain dalam penagih kokain (), yang juga boleh mencerminkan kesan kokain di rantau yang mempunyai tindak balas balas semula jadi seperti OFC.

Rangkaian yang berbeza

Tanda-tanda kokain menghasilkan pengaktifan fMRI yang lebih kuat dalam cerebellum, kelengkungan dan korteks prefrontal dan penyahaktifan yang lebih besar di rvACC dan striatum ventral daripada isyarat neutral. Penemuan ini selaras dengan kenaikan metabolik yang berkaitan dengan keinginan dalam PFC, lobus temporal medial dan cerebellum () dan dengan penurunan metabolik dalam striatum ventral () dan aliran darah serebrum berkurangan dalam ganglia basal () dalam penagih kokain semasa paradigma rangsangan cocaine-cue.

Isyarat makanan menghasilkan pengaktifan fMRI yang lebih kuat daripada isyarat neutral dalam kortik insula, gustatory dan visual, dan penonaktifan yang lebih besar dalam rvACC, hypothalamus, otak tengah dan korteks visual utama, precuneus dan gyrus angular. Sedangkan isyarat kokain tidak mengaktifkan BA 43 (korteks gustatory; Jadual 2) dengan ketara merangkumi subjek, respons FMRI terhadap isyarat makanan dalam BA 43 adalah penting (Jadual 2) dan dikaitkan secara positif dengan ketersediaan reseptor DA D2 / D3 dalam striatum ventral (Gambarajah 2C), yang akan mencadangkan modulasi dopaminergik rantau otak ini. Menyokong ini adalah korelasi yang ketara antara tindak balas pengaktifan fMRI dalam korteks gustatory dan valence isyarat makanan (Jadual 4), memandangkan DA memodulatkan nilai ganjaran makanan ().

Deactivation di daerah DMN posterior lebih tinggi untuk makanan daripada kokain kokain. Pengaktifan DMN telah dikaitkan dengan penjanaan pemikiran spontan semasa mind-wandering () dan penonaktifannya berlaku semasa prestasi tugas-tugas kognitif yang menuntut perhatian (menuntut)). Yang penting, tahap penangguhan DMN semasa perhatian menuntut tugas kognitif berbeza-beza mengikut tugas (), mungkin mencerminkan tahap penindasan pemikiran spontan. Oleh itu, pengurangan DMN yang lemah untuk petunjuk kokain daripada petunjuk makanan dapat mencerminkan tahap pemikiran spontan yang lebih tinggi semasa isyarat kokain daripada semasa isyarat makanan. Ini boleh mencerminkan perbezaan sebahagian dalam pembebasan dopamine antara isyarat makanan dan isyarat kokain kerana kenaikan DA dikaitkan dengan pengurangan DMN (; ). Korelasi negatif diperhatikan di antara reseptor D2 / D3 di striatum dorsal dan tindak balas fMRI di cuneus, sehingga semakin tinggi tahap reseptor lebih besar penonaktifan cuneus, konsisten dengan peranan penghalang DA dalam DMN (; ).

Isyarat-isyarat BOLD-fMRI dalam kajian ini tidak begitu ketara pada hari-hari kajian, yang menunjukkan kebolehubahan yang lebih rendah antara antara subjek. Selain itu, kebolehpercayaan uji ujian semula terhadap pola pengaktifan dan penonaktifan yang ditimbulkan oleh isyarat adalah serupa dengan tugas fMRI memori kerja yang menggunakan reka bentuk yang disekat (). Khususnya, kebolehpercayaan isyarat fMRI adalah dari 0.4 (kebolehpercayaan yang sederhana) ke 0.8 (kebolehpercayaan yang tinggi), juga mencadangkan kebolehubahan yang lebih rendah dari pengaktifan otak kepada makanan dan kokain untuk jangka masa antara subjek.

Dalam menafsirkan hasil kami, kami menganggap kemungkinan penyalahgunaan kokain mungkin amat sensitif terhadap ganjaran (ganjaran semula jadi dan dadah), yang seterusnya dapat menyumbang kepada kelemahan mereka untuk ketagihan (). Lebih-lebih lagi, dalam keputusan kami, valence isyarat kokain dikaitkan dengan valensi isyarat makanan, selaras dengan sensitiviti biasa terhadap reaktif cue umum (). Oleh itu, kita tidak boleh mengecualikan kemungkinan bahawa perbezaan yang kita perhatikan dalam penderita kokain mungkin telah mendahului penggunaan dadah mereka dan mungkin membuat mereka lebih terdedah kepada penyalahgunaan kokain. Dalam hal ini, adalah wajar untuk memasukkan kumpulan kawalan untuk menilai kekhususan kesan terhadap makanan dan kokain di dalam ketagihan berbanding individu yang tidak ketagih dan untuk menentukan sama ada kepekaan mereka terhadap isyarat makanan juga berbeza antara kumpulan. Kami berpendapat bahawa perbezaan tindak balas tingkah laku dan pengaktifan otak yang ditimbulkan oleh isyarat makanan berbanding isyarat kokain akan jauh lebih besar untuk kawalan berbanding dengan penderaan kokain. Selain itu, kami menggunakan [11C] raclopride, yang memaparkan ketersediaan reseptor D2 / D3, dan ia adalah wajar untuk menggunakan radioterapi yang akan membantu kita membezakan antara sumbangan reseptor D2 dan reseptor D3. Juga, [11C] raclopride sensitif terhadap persaingan kepada DA endogen (), jadi kami tidak dapat menentukan sama ada persatuan dengan pengaktifan otak mencerminkan perbezaan dalam tahap reseptor D2 / D3 atau persaingan dopamin dengan radioterapi untuk mengikat reseptor D2 / D3. Walau bagaimanapun, kita dan orang lain secara konsisten menunjukkan bahawa penyalahgunaan kokain menunjukkan menurunkan pengeluaran DA () sangat mungkin bahawa perbezaan dalam pengaktifan otak mencerminkan tahap reseptor D2 / D3 yang berlainan di striatum. Di samping itu, sesi FMRI didahului pengimbasan PET oleh minit-minit 60 dan boleh meningkatkan pembebasan DA dalaman, secara sistematik mengurangkan BPND langkah-langkah. Walau bagaimanapun, peningkatan dalam pembebasan DA yang dicetuskan oleh isyarat adalah pantas dan cepat (2-3 minit) () dan dengan itu diharapkan DA keluaran akan kembali ke garis dasar pada masa prosedur imbasan PET. Walau bagaimanapun, kerana kami tidak dapat menyokong ketiadaannya, DA yang dilepaskan semasa fMRI adalah faktor yang membingungkan dalam kajian kami.

Keputusan kami menunjukkan bahawa makanan dan minuman kokain melibatkan rangkaian biasa yang dimodulasi oleh reseptor DA D2 / D3 yang merangkumi cerebellum, insula, frontal inferior, OFC, ACC, somatosensory dan kortik occipital, stratum ventral dan DMN. Isyarat makanan dihasilkan lebih kuat pengaktifan tindak balas daripada isyarat kokain pada insula posterior dan gyrus postcentral, penyahaktifan yang lebih tinggi di DMN dan kawasan hypothalamic dan pengaktifan yang lebih rendah dalam korteks temporal dan parietal. Respons pengaktifan otak terhadap makanan dan kokain di wilayah kortikal prafrontal dan temporal yang terlibat dengan proses ganjaran meningkat dengan valensi isyarat dan dikaitkan dengan reseptor D2 / D3; konsisten dengan substrat neuron yang biasa untuk nilai isyarat semulajadi dan dadah yang dimodulasi melalui penerima D2 / D3 yang diiktiraf isyarat dalam ketagihan.

Bahan Tambahan

Penghargaan

Kerja ini dicapai dengan sokongan dari Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Alkohol dan Alkohol (2RO1AA09481).

Nota kaki

Para penulis tidak melaporkan kepentingan kewangan biomedikal atau potensi konflik kepentingan.

RUJUKAN

  • Bennett C, Miller M. kebolehpercayaan fMRI: Pengaruh tugas dan reka bentuk eksperimen. Kesan Cogn Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Pengalaman etanol terdahulu meningkatkan plastisitas sinaptik reseptor NMDA di kawasan tegegal ventral. J Neurosci. 2011; 31: 5205-5212. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Berridge K, Robinson T. Parsing reward. Trend Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Pelepasan dopamin pada manusia: tomografi pelepasan positron [11C] kajian raclopride dengan amphetamine. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Disfungsi kortikal prefrontal di penderita kokain abstinent. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. lain-lain. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Pautan J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Sistem saraf dan keinginan kokain yang ditimbulkan oleh cue. Neuropsychopharmacology. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. K-ruang spatial penapis rendah boleh meningkatkan artifak kehilangan isyarat dalam Echo-Planar Imaging. Kawalan Proses Isyarat Biomed. 2008; 3 (1): 107-114. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Pengesanan gerakan Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space berdasarkan gerakan pengimejan resonans magnetik berfungsi. NeuroImage. 2003; 20: 1411-1418. [PubMed]
  • Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Melibatkan cerebellum dalam ingatan yang disebabkan oleh kokain: corak ekspresi cFos dalam tikus yang terlatih untuk memperoleh keutamaan untuk kokain. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub menjelang cetak] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Pengaktifan Limbik semasa menginginkan kokain. Am J Psikiatri. 1999; 156 (1): 11–18. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Perbezaan dalam tindak balas neuron terhadap makanan dalam obesiti-tahan berbanding dengan individu yang gemuk obesiti. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122-128. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Aktiviti otak yang disebabkan oleh cue dalam penjudi patologi. Biol Psikiatri. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Ganjaran makanan dengan ketiadaan isyarat reseptor rasa. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Interaksi langsung di antara amygdala basolateral dan nukleus teras akusten yang mendasari kelakuan kokain yang dicari oleh tikus. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Kesan berlainan nukleus menimbulkan ketidakaktifan inti, cangkang, atau dorsal striatal terhadap kegigihan, pengambilan semula, atau mengembalikan semula tindak balas terhadap penguat udara yang berpasangan dengan dadah. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, Harga J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Harga J, Mathis C. Amphetamine yang disebabkan pembebasan dopamin dalam striatum ventral manusia berkorelasi dengan euforia. Biol Psikiatri. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Maklum balas penghentian dan penghambatan neuron dopamine di kawasan tegegalal ventral kepada nikotin. Sinaps. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
  • First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Temubual Klinikal Berstruktur untuk gangguan DSM-IV Axis I - Patient Edition (SCID-I / P, Versi 2.0) Jabatan Penyelidikan Biometrik, Institut Psikiatrik Negeri New York; New York: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Otak manusia secara intrinsik teratur ke dalam rangkaian fungsian yang dinamik, antikorelasi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Peranan untuk dopamin dalam memproses isyarat dadah dalam pesakit heroin yang bergantung. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, CD Frith, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Pendaftaran spatial dan normalisasi imej. Hum Mama Brain. 1995; 2: 165-189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Keinginan kokain yang ditimbulkan oleh cue: kekhususan neuroanatomis bagi pengguna dadah dan rangsangan dadah. Am J Psikiatri. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Cortex hypoactivations cingulate anindering kepada tugas emosi yang ketara dalam ketagihan kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Ketagihan dadah dan asas neurobiologi yang mendasari: bukti neuroimaging untuk penglibatan korteks hadapan. Am J Psikiatri. 2002; 159 (10): 1642-52. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Grace A. Model tonik / fasik peraturan sistem dopamin dan implikasinya untuk memahami keinginan alkohol dan psikostimulan. Ketagihan. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. Fungsi kognitif nukleus caudate. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Pengaktifan litar memori semasa keinginan kokain yang ditimbulkan. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Pengaktifan kortikal sebagai tindak balas kepada rangsangan rasa tulen semasa keadaan fisiologi lapar dan kenyang. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Haber S. Ganglia asas primata: selari dan rangkaian integratif. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Jaringan integrasi ganglia cortico-basal: peranan talamus. Bruce Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebellar dan cerebello-hypothalamic laluan: kajian dan hipotesis mengenai litar cerebellar yang mungkin mempengaruhi pusat autonomi tingkah laku afektif. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Writ J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Pembasmian aktivasi otak yang disebabkan oleh isyarat alkohol yang tidak diketahui oleh pentadbiran amisulpride tunggal yang diukur dengan fMRI . Klinik Alkohol Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Disfungsi eksekutif dalam ketagihan kokain: keterangan untuk aktiviti frontal, cingulate, dan cerebellar. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
  • Kilt C, Gross R, Ely T, Drexler K. Hubungan neural antara keinginan yang ditimbulkan oleh cue dalam wanita yang bergantung kepada kokain. Am J Psikiatri. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
  • Kiln C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Aktiviti saraf yang berkaitan dengan keinginan dadah dalam ketagihan kokain. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
  • Koob G. Mekanisme neural tetulang ubat. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171-191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Putera C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Perubahan aktiviti otak yang disebabkan oleh cue dan kambuh pesakit yang bergantung kepada kokain. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Senyuman manis melampaui hadiah kokain. Plos One. 2007; 2: e698. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neural menghubungkan kawalan impuls semasa hambatan isyarat berhenti di lelaki yang bergantung kepada kokain. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1798-1806. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateral nucleus caudate membezakan kokain dari isyarat konteks yang berkaitan dengan ganjaran. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Analisis graf radioligand berbalik yang mengikat dari pengukuran masa aktiviti yang digunakan untuk [N-11C-metil] - (-) - kajian kokain PET dalam subjek manusia. J Cereb Aliran Metab Darah. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Pengaktifan otak yang dikaitkan dengan kecenderungan perhatian dalam perokok dimodulasi oleh antagonis dopamin. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (13): 2772-2779. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Cocaine-menimbulkan kelenturan sinaptik: kegigihan dalam VTA mencetuskan penyesuaian di NAc. Nat neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Cocaine ketergantungan dan ketersediaan reseptor d2 dalam subdivisi fungsi striatum: hubungan dengan tingkah laku mencari kokain . Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (6): 1190-1202. lain-lain. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Wandering minds: rangkaian lalai dan pemikiran bebas rangsangan. Sains. 2007; 315 (5810): 393-395. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Edisi kelima indeks keterukan ketagihan. Perlindungan Penyalahgunaan Substansi. 1992; 9: 199-213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Memori pengaktifan fMRI dalam subjek bergantung kokain: Persatuan dengan tindak balas rawatan. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174-182. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Pencitraan otak 18F-fallypride dalam sukarelawan biasa: analisis darah, pengedaran, ujian ujian semula, dan penilaian awal kepekaan terhadap kesan penuaan pada Dopamine D-2 / D-3 reseptor. Sinaps. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. Ketagihan insula dan dadah: pandangan interpersonal terhadap keseronokan, mendesak, dan membuat keputusan. Fungsi Struktur Otak. 2010; 214 (5-6): 435-450. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Kerosakan kepada insula mengganggu ketagihan terhadap rokok. Sains. 2007; 315 (5811): 531-534. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Pemberian hadiah dan nukleus accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Faktor penyekat penyalahgunaan dadah: bolehkah mereka menerangkan paksaan? J Psikofarmakol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Kokain kronik melembapkan isyarat dopamin semasa mabuk kokain dan tidak seimbang D1 melalui isyarat penerima D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Pengekodan terhad oleh neuron dopamine dalam tugas perdagangan kos-manfaat. 2013; 33 (19): 8288-82300. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Fungsi neuroanatomi emosi: meta-analisis kajian pengaktifan emosi dalam PET dan fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
  • Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Pembebasan dopamine subseksyen menggalakkan pencarian cocaine. Alam. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neural menghubungkan keinginan ubat yang diinduksi oleh tekanan dan cue yang disebabkan oleh tekanan: pengaruh hubungan seks dan ketoksikan. Am J Psikiatri. 2012; 169 (4): 406-414. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. Fungsi motivasi misteri mesoprak dopamin. Neuron. 2012; 76 (3): 470-485. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Variasi individu dalam menentang godaan: Implikasinya terhadap ketagihan. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague P. Satu substrat saraf ramalan dan ganjaran. Sains. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​Fleiss J. Intraclass correlations: menggunakan dalam menilai kebolehpercayaan nasi. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Peningkatan kejatuhan dalam jumlah bahan kelabu orbitofrontal berkaitan dengan penggunaan kokain dan indeks jisim badan. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Kecil D. Pemuda yang berisiko untuk obesiti menunjukkan pengaktifan lebih banyak wilayah striatal dan somatosensory kepada makanan. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Memetulkan hubungan metabolik otak dalam tikus berjaga dengan μPET dan rangsangan optogenetik. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Cerebellum terlibat dalam pembelajaran pembalikan berasaskan ganjaran. Cerebellum. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
  • Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticity dalam sistem dopamine mesolimbi dan ketagihan kokain. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, bunyi Ernst T. fMRI-akustik mengubah aktivasi otak semasa tugas ingatan bekerja. Neuroimage. 2005; 27: 377-386. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Corak penolakan biasa semasa ingatan kerja dan tugas perhatian visual: Kajian fMRI intra-subjek di 4 Tesla. Hum Mama Brain. 2006; 27: 694-705. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N. Disfungsi jalur striatocortical dalam ketagihan dan obesiti: perbezaan dan persamaan. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamine Transporters dalam Striatum Hubungan dengan Penolakan dalam Rangkaian Mod Lalai semasa Perhatian Visuospatial. PLOS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Penetapan anatomi automatik pengaktifan dalam SPM menggunakan pembengkakan anatomi makroskopi MRI MNI tunggal subjek. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Latihan dan jaminan kualiti dengan Temuramah Klinik Struktur untuk DSM-IV (SCID-I / P). Psikiatri Res. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, ketagihan Wang G. Cocaine: hipotesis yang diperolehi daripada kajian pencitraan dengan PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproduktibilitas langkah-langkah berulang Karbon-11-raclopride mengikat dalam otak manusia. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al e. [PubMed]
  • Kawalan kognitif keinginan ubat menghalang kawasan ganjaran otak di penderaan kokain. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Reward, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: implikasi untuk obesiti. Trend Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Persatuan methylphenidate-induced craving dengan perubahan dalam metabolisme striato-orbitofrontal yang betul pada penderaan kokain: implikasi dalam ketagihan. Am J Psikiatri. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
  • Kesan methylphenidate pada metabolisme glukosa otak serantau pada manusia: hubungan dengan reseptor D2 dopamin. Am J Psikiatri. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Turunkan respons dopaminergik striatal dalam mata pelajaran yang bergantung kepada cocaine. Alam. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
  • Kesan psikostimulan pada manusia dikaitkan dengan peningkatan dopamin otak dan pendudukan reseptor D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
  • Motivasi makanan "Nonhedonic" pada manusia melibatkan dopamin pada striatum dorsal dan methylphenidate menguatkan kesan ini. Sinaps. 2002; 44 (3): 175-180. lain-lain. [PubMed]
  • Persaingan dopamin endogenous dengan raclopride [11C] dalam otak manusia. Sinaps. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Litar penagihan dalam otak manusia. Toksikol Annu Rev Pharmacol. 2012a; 52: 321-336. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Makanan dan Dadah Ganjaran: Lompatan Bertindih dalam Obesiti dan Ketagihan Manusia. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub di hadapan mencetak]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Ketagihan: melampaui litar ganjaran dopamin. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaine isyarat dan dopamin dalam stroke punggung: mekanisme keinginan untuk ketagihan kokain. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Kesan ketagihan obesiti. Biol Psikiatri. 2013; 73 (9): 811-818. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylphenidate menyampaikan ceruk otak limbik selepas pendedahan kokain di pendera kokain. PLOS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. lain-lain. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Ketersediaan reseptor dopamin D2 yang diturunkan dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal dalam penderita kokain. Sinaps. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Kesan penyalahgunaan kokain kronik pada reseptor dopamine postsynaptic. Am J Psikiatri. 1990; 147: 719-724. lain-lain. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic melepaskan dopamin dalam tingkah laku selera dan ketagihan dadah. Penyalahgunaan dadah Curr Rev. 2009; 2: 195-213. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Pengurangan aktiviti dopamin meramalkan kambuh dalam penyalahgunaan methamphetamine. Mental Psikiatri. 2011; 17 (9): 918-925. lain-lain. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Kesan terapi naltrexone gabungan dan bupropion terhadap kereaktifan otak terhadap isyarat makanan. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Aktiviti istirahat somatosensori oral di mata pelajaran obes. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Pengaktifan metabolik otak serantau semasa keinginan yang ditimbulkan oleh pengambilan pengalaman dadah sebelumnya. Sains hidup. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Dopamine otak dan obesiti. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Mengawal tingkah laku mencari cocaine oleh rangsangan ubat-ubatan yang berkaitan dengan tikus: kesan ke atas pemulihan ekzos yang bertindak balas dan bertindak balas dopamin ekstraselular di amygdala dan nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • West A, Grace A. Sebaliknya pengaruh dopamine endogen D1 dan pengaktif reseptor D2 pada keadaan aktiviti dan sifat elektrofisiologi neuron striatal: kajian yang menggabungkan rekaman intraselular vivo dan microdialysis terbalik. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
  • Wise R. Peranan untuk nigrostriatal-bukan hanya mesokortikolimbik-dopamin dalam ganjaran dan ketagihan. Trend Neurosci. 2009; 32: 517-524. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Meningkatkan penghunian reseptor dopamin dalam striatum manusia semasa keinginan kokain yang ditimbulkan. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (12): 2716-2727. lain-lain. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Analisis statistik tiga dimensi untuk pengaktifan CBF dalam otak manusia. J Cereb Aliran Metab Darah. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamine D2 reseptor mengikat dan dopamin melepaskan semasa cue-elicited craving dalam baru-baru ini orang-orang yang bergantung kepada opiate bergantung. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262-270. [PubMed]