Kepekaan Insulin yang Dikurangkan Terkait dengan Kurang Dopamine Endogen di Reseptor D2 / 3 di Striatum Ventral Manusia Nonobese yang Sihat (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstrak

LATAR BELAKANG:

Ketagihan makanan adalah topik yang diperdebatkan dalam neurosains. Bukti menunjukkan kencing manis berkaitan dengan pengurangan kadar dopamin basal dalam akusatik nukleus, sama dengan orang yang mengalami penagihan dadah. Tidak diketahui sama ada kepekaan insulin berkaitan dengan paras dopamin endogen di striatum ventral manusia. Kami mengkaji ini menggunakan dopamin agonis D2/3 radioterapi reseptor [11C] - (+) - PHNO dan cabaran pengurangan dopamin yang akut. Dalam sampel berasingan orang yang sihat, kami memeriksa sama ada pengurangan dopamin dapat mengubah kepekaan insulin.

KAEDAH:

Kepekaan insulin dianggarkan untuk setiap subjek dari glukosa plasma puasa dan insulin menggunakan Penilaian Model Homeostasis II. Sebelas orang yang tidak bernasib baik dan tidak berdosa (wanita 3) menyediakan garis dasar [11C] - (+) - imbasan PHNO, 9 yang menyediakan imbasan di bawah pengurangan dopamin, membenarkan anggaran dopamine endogen di dopamin D2/3 reseptor. Penurunan dopamin dicapai melalui alpha-metil-untuk-tyrosine (64mg / kg, PO). Dalam lelaki yang sihat 25 (wanita 9), plasma puasa dan glukosa telah diperoleh sebelum dan selepas pengurangan dopamin.

KEPUTUSAN:

Dopamine endogen di stamina dopamin d2/3 Reseptor positif berkorelasi dengan kepekaan insulin (r(7) =. 84, P = .005) dan berkorelasi negatif dengan tahap insulin (r (7) = -. 85, P = .004). Tahap glukosa tidak berkorelasi dengan dopamine endogen di steri dopamin d2/3 reseptor (r (7) = -. 49, P = .18). Secara konsisten, pengurangan dopamin akut pada orang yang sihat ketara mengurangkan kepekaan insulin (t (24) = 2.82, P = .01), tahap insulin yang meningkat (t (24) = - 2.62, P = .01), dan tidak mengubah tahap glukosa (t (24) = - 0.93, P = .36).

KESIMPULAN:

Dalam individu yang sihat, sensitiviti insulin yang berkurang dikaitkan dengan dopamin kurang endogen di dopamin D2/3 reseptor di striatum ventral. Selain itu, pengurangan dopamin akut mengurangkan sensitiviti insulin. Penemuan ini mungkin mempunyai implikasi penting untuk populasi neuropsychiatrik dengan keabnormalan metabolik.

© The 2015 Pengarang. Diterbitkan oleh Oxford University Press bagi pihak CINP.

Kata-kata berkaitan:

D2; diabetes; dopamin; glukosa; insulin

Pengenalan

Peningkatan berterusan ke atas obesiti dan diabetes di Amerika Utara, yang dianggap dikaitkan dengan pengambilan makanan berlebihan lemak / tinggi gula, menimbulkan beban kesihatan awam yang seriusMokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Konsep ketagihan makanan, di mana makanan yang sangat enak dipandang sebagai ganjaran sebagai ubat penyalahgunaan (Lenoir et al., 2007), kekal sebagai topik hangat (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Dalam kajian pencitraan otak vivo pada manusia telah menyokong konsep ini, menunjukkan perubahan otak serupa antara orang gemuk dan orang dengan ketagihan dadah (Volkow et al., 2013a, 2013b). Lebih khusus lagi, ia telah ditunjukkan menggunakan tomografi pelepasan positron (PET) bahawa orang gemuk dan orang dengan penagihan dadah mempunyai kurang dopamin D2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan striatum (Wang et al., 2001), penanda saraf seperti ketagihan juga diperhatikan dalam tikus yang lebih banyak menyumbang makanan enak (Johnson dan Kenny, 2010).

Dopamine striatal, terutamanya dalam striatum ventral (VS), adalah modulator penting ganjaran dan penggunaan makanan dan dadah (Palmiter, 2007). Beberapa garis bukti menunjukkan bahawa kencing manis dan kepekaan insulin yang berkurang (IS) mungkin berkaitan dengan kehilangan dopamine endogen di VS. Kegiatan dopaminergik otak yang dikurangkan telah diperhatikan dalam tikus diabetes dan postmortem otak manusia, seperti yang ditunjukkan oleh kadar sintesis dikurangkan dopamin (Crandall dan Fernstrom, 1983; Trulson dan Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono dan Takada, 1994) dan metabolisme (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok dan Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen dan Yang, 1991; Lim et al., 1994). Roden membuat hypoinsulinemic melalui streptozotocin menunjukkan penurunan kadar dopamin dalam bas dalam nukleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) serta pelepasan dopamin tumpul sebagai tindak balas kepada amphetamine (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Khususnya, insulin memodulatkan ekspresi permukaan sel (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) dan fungsi (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) pengangkut dopamin (DAT). Selain itu, reseptor insulin dinyatakan dalam nukleus accumbens dan pada neuron dopaminergik tengah (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), di mana mereka boleh memodulasi tembakan neuron, homeostasis tenaga, dan tindak balas tingkah laku untuk memberi ganjaran seperti makanan, kokain, dan amphetamine (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Secara kolektif, data ini menunjukkan bahawa penurunan IS mungkin berkaitan dengan tahap dopamin endogen yang lebih rendah di VS.

Sehingga kini, kajian 2 PET telah menyiasat hubungan antara dopamine striatal D2/3R ketersediaan dan tahap hormon neuroendocrine puasa (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Menggunakan radiotracer antagonis [18F] -pasti, Dunn dan rakan sekerja (2012) menunjukkan bahawa dopamin D2/3Ketersediaan R dalam VS dikaitkan secara negatif dengan IS dalam sampel wanita gemuk dan nonobia. Oleh kerana mengikat radioterat adalah sensitif kepada dopamin endogen di peringkat awal (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), satu penjelasan yang mungkin untuk penemuan ini adalah bahawa orang yang dikurangkan IS mempunyai dopamin yang kurang menduduki menduduki D2/3R dalam VS dan oleh itu lebih mengikat radiotracer pada garis dasar. Ia juga telah ditunjukkan dengan PET bahawa individu dengan ketagihan kokain mempunyai dopamin kurang endogen di D2/3R dalam VS (Martinez et al., 2009). Bukti bahawa individu yang mempunyai ketahanan insulin yang lebih tinggi juga mempunyai dopamin yang kurang endogen di D2/3R dalam VS akan menyokong peranan modulasi isyarat insulin pada litar ganjaran otak dopaminergik (Daws et al., 2011) dan tingkah laku mencari makanan (Pal et al., 2002). Walau bagaimanapun, tiada kajian vivo telah mengkaji bagaimana anggaran langsung paras dopamin endogen di D2/3R dalam VS berkaitan dengan anggaran IS pada manusia.

Menggunakan PET dengan radioligua tertentu untuk D2/3R, adalah mungkin untuk mencapai anggaran langsung dopamin yang menduduki D2/3R pada manusia di vivo. Ini dapat dicapai dengan membandingkan perubahan peratus dalam potensi mengikat (BPND) antara imbasan PET asas dan imbasan di bawah pengurangan dopamin akut (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Berdasarkan model penghunian, sejak radiotracer mengikat kepada D2/3R sensitif terhadap paras dopamin pada garis dasar, perubahan dalam BPND selepas pengurangan dopamin mencerminkan berapa banyak dopamin menduduki reseptor pada garis dasar (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Penurunan dopamin akut boleh dicapai pada manusia dengan menghalang sintesis dopamine melalui alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) inhibitor tyrosine hydroxylase. Paradigma ini telah digunakan untuk membezakan perbezaan dalam tahap dopamin endogen yang menduduki D2/3R dalam striatum individu dengan penyakit neuropsychiatrik (Martinez et al., 2009).

Kumpulan kami telah membangunkan [11C] - (+) - PHNO, radioterapi PET agonis pertama untuk D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Penggunaan radioterapi agonis, yang harus lebih rapat meniru pengikat ligan endogen, boleh memberikan anggaran yang lebih sensitif dan berfungsi secara signifikan terhadap dopamin endogen dalam manusia. Selanjutnya, kami telah mengesahkan penggunaan [11C] - (+) - PHNO untuk menganggarkan tahap dopamin endogen di D2/3R menggunakan cabaran AMPT (Caravaggio et al., 2014). Secara kolektif, data manusia dalam vivo menunjukkan bahawa pencegah ini lebih sensitif terhadap perbezaan dalam tahap dopamin endogen daripada radioterat antagonis seperti [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) dan dengan itu mungkin lebih baik untuk membezakan perbezaan dalam tahap dopamin endogen di D2/3R pada manusia. Menggunakan [11C] - (+) - Indeks jisim badan PHNO (BMI) dalam julat nonobes didapati positif berkorelasi dengan BPND dalam VS tetapi bukan striatum dorsal (Caravaggio et al., 2015). Satu penjelasan yang berpotensi untuk penemuan ini adalah bahawa orang yang mempunyai BMI yang lebih besar mempunyai dopamin yang kurang mendiami menduduki D2/3R dalam VS. Penemuan sebelumnya ini seterusnya menyokong penyiasatan hubungan antara IS dan dopamine endogen khususnya dalam VS yang diukur dengan [11C] - (+) - PHNO.

Menggunakan [11C] - (+) - PHNO dan paradigma pengurangan dopamin akut, kami cuba meneliti buat kali pertama sama ada anggaran dopamin endogen di D2/3R dalam VS manusia yang sihat, tidak berkaitan dengan IS. Kami hipotesis bahawa orang yang dikurangkan IS akan mempunyai dopamin yang kurang endogen yang menduduki D2/3R dalam VS pada garis dasar. Peserta yang sihat dinilai untuk menyediakan: 1) bukti konsep untuk hubungan antara IS dan dopamin otak tanpa adanya perubahan yang membingungkan yang mungkin berlaku di negara penyakit; dan 2) penanda aras untuk perbandingan masa depan dalam populasi klinikal. Kami juga ingin menentukan sama ada mengurangkan dopamin endogen dengan AMPT boleh menyebabkan perubahan dalam IS dalam individu yang sihat. Menjelaskan hubungan antara tahap IS dan dopamin dalam otak manusia di vivo akan mewakili langkah pertama yang penting dalam memahami interaksi antara kesihatan metabolik, homeostasis tenaga, dan litar ganjaran otak dalam kesihatan dan penyakit (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Kaedah dan Bahan

Peserta

Data bagi 9 peserta, yang menyumbang kepada bahagian kajian menganggarkan dopamin endogen dengan PET, dilaporkan sebelum ini (Caravaggio et al., 2014). Semua peserta adalah hak tangan dan bebas daripada sebarang gangguan perubatan atau psikiatri utama seperti yang ditentukan oleh temubual klinikal, Mini Interview Neuropsychiatric Mini, ujian makmal asas, dan elektrokardiografi. Para peserta adalah orang yang tidak merokok dan dikehendaki mempunyai skrin air kencing yang negatif untuk ubat-ubatan penyalahgunaan dan / atau kehamilan pada kemasukan dan sebelum setiap imbasan PET. Kajian ini telah diluluskan oleh Lembaga Etika Penyelidikan Pusat Ketagihan dan Kesihatan Mental, Toronto, dan semua peserta memberikan kebenaran bertulis secara bertulis.

Pentadbiran Metyrosine / AMPT

Prosedur untuk pengurangan dopamin akibat AMPT telah diterbitkan di tempat lain (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Secara ringkas, penipisan dopamin disebabkan oleh pemberian oral 64mg metrosin per kilogram berat badan selama 25 jam. Tanpa berat badan, tidak ada peserta yang diberi dos> 4500mg. Metyrosine diberikan dalam 6 dos yang sama pada waktu berikut: 9:00, 12:30 (pos 3.5 jam), 5:00 petang (pos 8 jam), dan 9:00 malam (pos 12 jam) pada hari pertama , dan 1:6 pagi (pasca 00 jam) dan 21:10 pagi (pasca 00 jam) pada hari 25. Imbasan PET pasca AMPT dijadualkan pada pukul 2 malam, 12 jam selepas dos metrosin awal. Subjek berada dalam pemerhatian langsung semasa pentadbiran AMPT dan tidur semalaman di tempat tidur penyelidikan yang ditetapkan hospital untuk memudahkan jadual dos AMPT dan memantau kemungkinan kesan sampingan. Sebagai tambahan, subjek diperintahkan untuk minum sekurang-kurangnya 28L cecair selama 4 hari masuk untuk mengelakkan pembentukan kristal AMPT dalam air kencing, dan pengambilan cecair dipantau untuk memastikan kepatuhan. Sebagai tambahan, untuk mengalkalin air kencing, yang meningkatkan kelarutan AMPT, natrium bikarbonat (2g) diberikan secara lisan pada pukul 1.25:10 malam pada malam sebelum hari 00 dan pada jam 1:7 pagi pada hari pertama pentadbiran.

Data Plasma Puasa

Peserta diminta untuk menahan diri dari makan dan minum cecair kecuali air untuk 10 hingga 12 jam sebelum pengumpulan kerja darah, yang dikumpulkan di 9: 00 am. Bagi peserta yang memberikan imbasan PET (n = 11), kerja darah puasa dikumpulkan pada hari PET scan baseline. Dua puluh lima peserta yang sihat (wanita 9, umur min = 31 ± 11, BMI: 22-28) menyediakan kerja darah puasa (9: 00 am) pada asas dan selepas menerima dos 5 AMPT. Bagi 13 mata pelajaran ini, adalah mungkin untuk mengumpul kerja darah 24 jam selain. Untuk selebihnya subjek, 4 menyediakan kerja darah 6 untuk 7 hari selain, 4 menyediakan 10 untuk 14 hari selain, dan 2 disediakan 36 untuk 43 hari terpisah. Darah untuk pengukuran glukosa dikumpulkan dalam tiub stoppered 4-mL yang mengandungi natrium fluorida sebagai pengawet dan potassium oxalate sebagai antikoagulan. Plasma diuji untuk glukosa pada EXL 200 Analyzer (Siemens) menggunakan penyesuaian kaedah heksokinase-glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Darah untuk pengukuran insulin dikumpulkan dalam tiub stopper merah 6-mL tanpa bahan tambah. Serum dianalisis pada Analyzer Akses 2 (Beckman Coulter) menggunakan zarah paramagnet, immunoassay chemiluminescent untuk penentuan kuantitatif tahap insulin dalam serum manusia. Indeks IS untuk pelupusan glukosa dianggarkan untuk setiap subjek dari glukosa plasma puasa dan insulin menggunakan Homeostasis Model Penilaian II (HOMA2), dikira dengan kalkulator University of Oxford HOMA2 (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Anggaran IS dicapai dengan menggunakan HOMA2 sangat berkorelasi dengan yang dicapai dengan kaedah hiperinsulinemik-euglycemic clamp (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

Pengimejan haiwan

Peserta menjalani 2 [11C] - (+) - Imbasan PET PHNO, satu di bawah keadaan asas dan satu lagi pada jam 25 berikutan pengurangan dopamin yang disebabkan AMPT. Radiosynesis [11C] - (+) - PHNO dan pengambilalihan imej PET telah diterangkan secara terperinci di tempat lain (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Imej-imej diambil dengan menggunakan resolusi tinggi, sistem kamera PET yang diketuai kepala (CPS-HRRT; Pengimejan Molecular Siemens) mengukur radioaktiviti dalam kepingan otak 207 dengan ketebalan 1.2mm masing-masing. Resolusi dalam pesawat ialah ~ 2.8mm lebar penuh pada separuh maksimum. Imbasan penghantaran diperoleh dengan menggunakan a 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) sumber titik foton tunggal untuk menyediakan pembetulan pengecilan, dan data pancaran diperolehi dalam mod senarai. Data mentah telah dibina semula oleh unjuran yang ditapis. Untuk garis dasar [11Dosis 11 (± 9) mCi, dengan aktiviti tertentu 1.5 (± 1087) mCi / μmol dan jisim yang disuntik 341 (± 2.2) μg. Untuk imbasan dopamine yang berkurangan (n = 0.4), dos radioaktiviti min ialah 9 (± 9) mCi, dengan aktiviti khusus 1.6 (± 1044) mCi / μmol dan massa disuntik 310 (± 2.1) μg. Tiada perbezaan dalam dos radioaktiviti mint(8) = 0.98, P= .36), aktiviti tertentu (t(8) = 1.09, P= .31), atau massa disuntik (t(8) = - 0.61, P= .56) antara imbasan baseline dan pengurangan dopamin (n = 9). [11C] - (+) - Data pengimbasan PHNO telah diperolehi untuk 90 minit postinjection. Sebaik sahaja pengimbasan selesai, data telah ditakrifkan semula ke dalam bingkai 30 (1-15 tempoh 1-minit dan 16-30 tempoh 5-minit).

Analisis Imej

Analisis berasaskan kawasan minat (ROI) untuk [11C] - (+) - PHNO telah diterangkan secara terperinci di tempat lain (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Secara ringkas, lengkung aktiviti masa (TAC) dari ROI diperolehi daripada imej PET dinamik di ruang asli dengan rujukan kepada setiap imej MRI berdaftar bersama. Pendaftaran bersama setiap MRI subjek ke ruang PET telah dicapai menggunakan algoritma maklumat bersama yang dinormalisasi (Studholme et al., 1997), seperti yang dilaksanakan dalam SPM2 (SPM2, Wellcome Jabatan Neurologi Kognitif, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TACs dianalisis dengan menggunakan Kaedah Rujukan Rujukan Ringkas (Lammertsma dan Hume, 1996) menggunakan cerebellum sebagai kawasan rujukan, untuk memperolehi anggaran kuantitatif yang mengikat: potensi ikatan relatif kepada petak yang tidak boleh ditempatkan (BPND), seperti yang ditakrifkan oleh tatanama konsensus untuk pengimejan vivo radioligans yang menghidupkan balik (Innis et al., 2007). Pelaksanaan fungsi asas Kaedah Tisu Rujukan Ringkas (Gunn et al., 1997) telah digunakan untuk imej haiwan PET dinamik untuk menghasilkan BP-voxel parametrik yang bijakND peta menggunakan PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Switzerland). Pelbagai di mana fungsi asas dihasilkan (K2min - K2max) adalah 0.006 ke 0.6. Imej-imej ini secara spasial dinormalkan ke dalam ruang otak MNI oleh interpolasi Neighbor terdekat dengan saiz voxel yang ditetapkan dalam 2 × 2 × 2mm3 menggunakan SPM2. BP WilayahND anggaran kemudian diperoleh daripada ROI yang ditakrifkan dalam ruang MNI. VS dan striatum dorsal (dorsal caudate, laterud caudate dan dorsal putamen, selepas putamen) ditakrifkan mengikut Mawlawi et al. (2001).

Anggarkan Tahap Dopamine Endogen

Anggaran paras dopamin endogen di D2/3R adalah berdasarkan kepada model pendudukan yang mengikat radioteratik seperti [11C] - (+) - PHNO untuk D2/3R adalah sensitif kepada tahap dopamin (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Ia diandaikan dengan model ini bahawa: 1) garis dasar D2/3R BPND dikelirukan oleh dopamin endogen, iaitu semakin tinggi kepekatan dopamin, semakin rendah nilai D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND di bawah kekurangan lebih tepat mencerminkan status nombor sebenar D2/3R; dan 3) peningkatan fraksional dalam D2/3R BPND selepas pengurangan dopamin [iaitu, 100 * (Penurunan BPND - Baseline BPND) / Baseline BPND = % ΔBPND] secara linear berkadaran dengan kepekatan dopamin baseline pada D2/3R, dengan syarat proses pengurangan dopamin tidak mengubah nombor dan pertalian D2/3Oleh itu,% ΔBPND, di bawah andaian yang sesuai, dianggap sebagai indeks semiquantitative paras dopamin endogen di D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Berdasarkan analisis terdahulu kami, kami tidak dapat menganggarkan dopamine endogen dalam substantia nigra, dan kami juga tidak dapat menganggarkan dopamine endogen dalam hypothalamus dan pallidum ventral untuk semua subjek (Caravaggio et al., 2014). Oleh itu, ROI ini tidak disiasat dalam analisis semasa.

Analisis Statistik

Hipotesis priori kami adalah untuk mengkaji hubungan antara IS dan dopamin endogen dalam VS. Kami menjalankan analisis penerokaan antara IS dan dopamin endogen di seluruh striatum: caudate, putamen, dan globus pallidus.

Hubungan antara BP asasND dan IS dieksplorasi dalam ROI hanya untuk menjelaskan apa-apa penemuan dengan tahap dopamin endogen (jika ada). Analisis statistik dijalankan menggunakan SPSS (v. 12.0; SPSS, Chicago, IL) dan GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Pembolehubah normal ditentukan menggunakan ujian D'Agostino-Pearson. Tahap kepentingan untuk semua testis ditetapkan pada P<.05 (2-tailed).

Hasil

Sebelas individu yang sihat, nonobia dan nondiabetik (wanita 3) mengambil bahagian dalam bahagian PET kajian; subset data ini telah dilaporkan sebelum ini (Jadual 1) (Caravaggio et al., 2014). Dalam sampel penuh subjek (n = 11), pemeriksaan korelasi antara pembolehubah metabolik peserta mendedahkan bahawa umur berkorelasi positif dengan lilitan pinggang (r(9) = 76, P= .007), dan lilitan pinggang positif berkorelasi dengan tahap puasa insulin (r(9) = 80, P= .003) (Jadual 2).

Jadual 1. 

Demografi Peserta

 Peserta PETAL Baseline 

(n = 11)

AMPT-PET 

Peserta

(n = 9)

Umur (tahun)29 (8)29 (9)
julat:20-4320-43
Glukosa berpuasa (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
julat:4.3-5.34.3-5.3
Insulin berpuasa (pmol / L)31 (25)34 (26)
julat:15-10115-101
Kepekaan insulin (% S)211 (70)197 (70)
julat:53-27653-276
Indeks Massa Tubuh (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
julat:22-2822-28
Lingkaran pinggang (cm)35 (6)36 (7)
julat:27-5227-52

  • Nilai menunjukkan cara dengan sisihan piawai dalam kurungan.

    Singkatan: AMPT, alpha-methyl-para-tyrosine; PET, tomografi pelepasan positron.

Jadual 2. 

Korelasi Pearson antara Pembolehubah Metabolik

 UmurBMILingkaran pinggangGlukosa berpuasaInsulin berpuasa
Kepekaan insulin-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulin berpuasa0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glukosa berpuasa0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Lingkaran pinggang0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Indeks Jisim Badan0.050 (P = .883)    

  • †Korelasi adalah pada tahap trend penting: 0.05 (2-tailed).

  • **Korelasi adalah signifikan pada tahap 0.01 (2-tailed).

  • ***Korelasi adalah signifikan pada tahap 0.001 (2-tailed).

Sembilan mata pelajaran 11 menyediakan kedua-dua imbasan PET asas dan juga imbasan di bawah pengurangan dopamin yang disebabkan oleh AMPT; ini memberikan anggaran dopamine endogen yang menduduki D2/3R dalam VS pada garis dasar (iaitu, perubahan peratus dalam [11C] - (+) - PHNO BPND sebelum dan selepas pengurangan dopamin). Anggaran penghunian dopamin baseline D2/3R dalam VS adalah berkorelasi positif dengan IS (r(7) = 84, P= .005) (Rajah 1), a korelasi yang kekal selepas mengawal secara statistik secara bebas untuk umur (r(6) = 86, P= .007), BMI (r(6) = 72, P= .04), lingkar pinggang (r (6) = 75, P= .03), dan tahap plasma AMPT (r(6) = 84, P= .009). Pada masa yang sama, anggaran penghunian dopamin baseline D2/3R dalam VS dikaitkan secara negatif dengan tahap insulin puasa (r(7) = - 85, P= .004) tetapi tidak dikaitkan dengan tahap puasa glukosa (r(7) = - 49, P= .18). Penghunian dopamin di VS tidak dikaitkan dengan BMI (r(7) = 09, P= .80) atau lilitan pinggang (r(7) = - 30, P= .41).

Rajah 1. 

Hubungan antara jangkaan kepekaan insulin (IS) dan dopamin endogen di D2/3 reseptor (D2/3R) di striatum ventral (VS) orang-orang yang sihat 9.

Terutama, korelasi di atas dengan penghunian penghampiran dopamine baseline D2/3R didorong terutamanya oleh penghunian dopamin di VS yang betul tetapi bukan VS kiri. Secara khusus, penghunian dopamin di VS kiri tidak dikaitkan dengan IS (r(7) = 41, P= .28), tahap puasa insulin (r(7) = - 46, P= .22), atau glukosa (r(7) = - 33, P= .39), sedangkan penghunian dopamin di VS yang betul adalah berkorelasi positif dengan IS (r(7) = 75, P= .01), berkorelasi secara negatif dengan tahap puasa insulin (r(7) = - 73, P= .02), dan tidak dikaitkan dengan tahap glukosa (r(7) = - 39., P= .31).

Dalam sampel penuh subjek (n = 11), garis asas [11C] - (+) - PHNO BPND di sebelah kanan VS adalah berkorelasi negatif dengan anggaran IS (r(9) = - 65, P= .02) (Rajah 2). Oleh itu, peserta dengan tahap dopamin endogen yang menduduki D2/3R mempunyai BP tertinggiND pada garis dasar, selaras dengan persaingan yang dikurangkan untuk pengesanan pengikis oleh dopamin endogen dengan penurunan IS. Pada masa yang sama, tahap puasa insulin berkorelasi positif dengan [11C] - (+) - PHNO BPND dalam VS yang betul (r(9) = 77, P= .006), manakala tiada kaitan dengan tahap glukosa puasa (r(9) = 27, P= .43). Terutamanya, [11C] - (+) - PHNO BPND di VS kiri tidak berkorelasi dengan IS (r(9) = - 35, P= .29) atau tahap puasa insulin (r(9) = 53, P= .09) dan glukosa (r(9) = 08, P= .81).

Rajah 2. 

Hubungan antara dopamine baseline D2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan - [11C] - (+) - PHNO BPND - dan jangkaan kepekaan insulin (IS) dalam orang yang sihat 11.

Analisis eksplorasi mendedahkan bahawa anggaran IS tidak dikaitkan dengan anggaran dopamin endogen di D2/3R dalam caudate (r(7) = 47, P= .20), putamen (r(7) = 52, P= .15), atau globus pallidus (r(7) = 33, P= .40). Terdapat juga tiada kaitan antara anggaran penghunian dopamin di kawasan-kawasan ini dan paras puasa insulin atau glukosa, serta BMI dan lilitan pinggang (semua P> .05; data tidak ditunjukkan).

Untuk mengkaji bagaimana mengurangkan dopamine endogen mempengaruhi IS, kawalan sihat 25 (min umur = 31 ± 11; wanita 9) juga menyediakan tahap plasma puasa insulin dan glukosa sebelum dan selepas pengurangan dopamin AMPT. AMPT meningkat dengan kadar plasma insulin puasa (t(24) = - 2.62, P= .01) sementara tidak mengubah paras glukosa puasa plasma dengan ketara (t(24) = - 0.93, P= .36). Daripada nota, AMPT menurun dengan ketara IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Rajah 3). Mengalih keluar subjek yang mempunyai lebih daripada selang 2 minggu antara pengumpulan kerja darah tidak dapat mengubah keputusan yang dinyatakan di atas (data tidak ditunjukkan).

Rajah 3. 

Kesan pengurangan dopamin akut melalui alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) mengenai jangkaan kepekaan insulin (IS), dan tahap plasma insulin dan glukosa berpuasa, di kalangan orang yang sihat 25 (bar ralat mewakili SD). Bagi subjek 8, pengurangan post mereka adalah nilai-nilai yang berlaku terhadap trend umum: 6 meningkat dan 2 kekal sama.

Perbincangan

Menggunakan radioterapi agonis [11C] - (+) - PHNO dan paradigma pengurangan dopamin akut, kita menunjukkan untuk pertama kalinya bahawa IS secara berkait rapat dengan paras dopamin endogen di D2/3R dalam VS. Dalam ketiadaan obesiti atau kekurangan diskrin glukosa, tahap dopamin yang lebih rendah di VS dikaitkan dengan pengurangan IS. Temuan novel ini adalah selaras dengan kajian PET di vivo sebelumnya yang mengkaji asas D2/3Ketersediaan di VS orang gemuk (Dunn et al., 2012) dan menyokong penemuan manusia selepas tamat sebelum (Lackovic et al., 1990) serta penemuan pramatik pada haiwan (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Selaras dengan penemuan PET, percubaan mengurangkan dopamine endogen dalam sampel orang yang sihat dikaitkan dengan penurunan IS.

Bukti menunjukkan bahawa rintangan insulin otak berlaku dengan rintangan insulin periferal, dengan individu tahan insulin menunjukkan penurunan metabolisme glukosa dalam VS dan korteks prefrontal sebagai tindak balas terhadap insulin periferalAnthony et al., 2006). Menariknya, pusat D2/3R agonisme dalam tikus boleh meningkatkan kepekatan glukosa di pinggir, bukan hanya di otak (Arneric et al., 1984; Saller dan Kreamer, 1991). Dalam konteks ini, ia memberi jaminan bahawa bromocriptine, seorang agonis reseptor dopamine yang tidak spesifik, ditunjukkan untuk rawatan kencing manis (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Dengan itu, mengubah reseptor dopamin / insulin berfungsi secara berpusat di VS manusia mungkin mempunyai implikasi klinikal dalam rawatan gangguan metabolik. Perlu diingatkan bahawa sementara dopamin dalam akumer diubah dengan perubahan dalam glukosa darah sebagai tindak balas kepada hiperinsulinemia, hubungan ini mungkin rumit, dengan masa (akut vs kronik) dan dos (fisiologi vs suprafisiologi) kedua-duanya kelihatan penting (Bello dan Hajnal, 2006).

Batasan kajian semasa kami termasuk tidak mengambil sampel individu dengan diskrinasi glukosa; Oleh itu, implikasi klinikal khusus untuk patologi cardiometabolic yang terang adalah sukar untuk dimaklumkan. Adalah dicadangkan bahawa kajian masa depan mengkaji bagaimana tahap dysmetabolisme glukosa (contohnya, rintangan insulin, prediabetes, diabetes) berkaitan dengan tahap dopamin endogen dan pembebasan dopamin dalam VS manusia. Di samping itu, kajian masa depan perlu mengkaji sama ada nilai-nilai ini berubah dalam menghadapi rawatan untuk defisit metabolik. Lebih-lebih lagi, adalah penting untuk memeriksa spektrum pengasingan glukosa pada manusia bagaimana konsentrasi dopamin dan berfungsi dalam VS berkaitan dengan mood, motivasi, dan pemprosesan ganjaran. Akhirnya, sampel kami dalam kajian semasa adalah kecil. Walaupun kita tidak mengendalikan secara jelas untuk pelbagai perbandingan, adalah penting untuk diperhatikan bahawa hubungan yang diperhatikan antara IS dan anggaran dopamine endogen dalam VS akan bertahan pembetulan Bonferroni (diperbetulkan P nilai ambang untuk kepentingan: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Kajian AMPT Masa Depan untuk mengkaji hubungan antara dopamin endogen di otak dan IS harus cuba mengambil saiz sampel yang lebih besar. Oleh kerana saiz sampel kecil kami, kami menahan diri daripada meneroka hubungan antara garis dasar [11C] - (+) - PHNO BPND dan IS dalam ROI selain daripada VS. Khususnya, masa depan [11C] - (+) - Kajian PHNO menggunakan saiz sampel yang lebih besar harus mengkaji hubungan antara IS dan garis dasar BPND dalam substantia nigra dan hypothalamus: kawasan di mana 100% daripada [11C] - (+) - PHNO BPND isyarat adalah disebabkan oleh D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Untuk pengetahuan kita, kajian tidak diperiksa jika terdapat hubungan berbeza antara pusat D3R vs D2R ungkapan dengan rintangan insulin perifer dalam haiwan atau manusia. Penyiasatan waran ini, sejak D3R boleh memainkan peranan dalam rembesan insulin di pinggir (Ustione dan Piston, 2012), dan D3R tikus knockout telah dicirikan sebagai mempunyai fenotip rawan obesiti (McQuade et al., 2004).

Apakah hubungan antara insulin, perubahan kepekatan dopamin, dan ganjaran makanan? Perubahan dalam insulin muncul untuk mengubah suai fungsi sistem dopamin mesolimbi, memberi kesan kepada pemberian makanan dan ganjaran makananFiglewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Telah dicadangkan bahawa insulin boleh menghalang neuron dopamine di kawasan tegar ventral (VTA) dan dengan itu mengurangkan pembebasan dopamin ke dalam akusatif (Palmiter, 2007). Khususnya, suntikan insulin akut ke dalam VTA telah ditunjukkan untuk menghalang makan makanan gemuk tinggi yang manis di dalam tikus yang sated tanpa mengubah makanan yang lapar (Mebel et al., 2012). Selain itu, tikus hypoinsulinemic menunjukkan peningkatan makan yang berkaitan dengan fungsi yang diubah dari accumbens nukleus (Pal et al., 2002). Data dalam tikus yang sihat menunjukkan bahawa suntikan insulin perifer boleh meningkatkan pembebasan dopamin dalam akusatif nukleus (Potter et al., 1999), dan insulin per se mungkin memberi ganjaran (Jouhaneau dan Le Magnen, 1980; Castonguay dan Dubuc, 1989). Oleh itu, mekanisme tepat yang mana pengaktifan reseptor insulin akut atau kronik mempengaruhi sistem dopamin mesolimbi dan tahap dopamin di dalamnya tidak sepenuhnya jelas. Di samping itu, tidak jelas bagaimana sistem ini boleh berubah dalam keadaan metabolik yang sihat berbanding mereka yang berpenyakit.

Beberapa kajian telah mengkaji bagaimana insulin mempengaruhi DAT dan tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran kepada dadah penyalahgunaan yang bertindak pada DAT, seperti kokain dan amphetamine (Daws et al., 2011). Sebagai contoh, tikus hypoinsulinemic mengendalikan diri kurang amphetamine (Galici et al., 2003), sambil meningkatkan insulin dalam accumbens meningkatkan impulsivity yang disebabkan kokain (Schoffelmeer et al., 2011). Walau bagaimanapun, semasa jalur molekul yang mana insulin dapat mengubah fungsi dan ungkapan DAT diketahui, hasil campuran telah diperhatikan merentasi kajian yang menggunakan manipulasi insulin akut atau kronik untuk striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) dan VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Banyak kajian ini tidak mengkaji secara berbeza bagaimana insulin mempengaruhi DAT pada striatum dorsal vs VS, atau cawan vs inti accumbens. Ini mungkin merupakan sumber percanggahan yang berpotensi, memandangkan ungkapan, peraturan, dan fungsi DAT mungkin berbeza di subregional yang berbeza (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Untuk pengetahuan kita, tiada kajian vivo pencitraan otak manusia telah menyiasat hubungan antara rintangan insulin dan ketersediaan DAT striatal. Penemuan mengenai hubungan antara BMI dan ketersediaan DAT striatal pada manusia telah dicampur (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), walaupun kajian ini tidak mengkaji VS. Menariknya, pengguna amphetamine melaporkan insiden obesiti kanak-kanak yang tinggi dan makan psikopatologi (Ricca et al., 2009), seterusnya menonjolkan pertindihan tingkah laku dan neurokimia yang penting antara ganjaran makanan dan ubat (Volkow et al., 2013b).

Temuan semasa bahawa IS yang lebih rendah dikaitkan dengan pengurangan dopamin dalam VS mungkin mempunyai implikasi untuk teori ketagihan makanan dan dadah. Telah dicadangkan bahawa peningkatan BMI dan tingkah laku makan berlebihan berkaitan dengan pengurangan kapasiti sintesis presinaptik dopamin dalam striatum manusia yang sihat (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data dari Wang dan rakan sekerja (2014) mencadangkan bahawa individu gemuk menunjukkan pembebasan dopamin dilemahkan dalam VS sebagai tindak balas kepada penggunaan kalori berbanding dengan orang bukan orang yang tidak. Lebih-lebih lagi, menggunakan SPECT, telah dicadangkan bahawa wanita gemuk menunjukkan penurunan pembebasan dopamine yang teguh sebagai tindak balas kepada amphetamine (van de Giessen et al., 2014). Ini mungkin mencerminkan pelepasan dopamin VS yang tumpul yang dilihat pada tikus diabetik dan pada orang yang mempunyai ketagihan dadah sebagai tindak balas kepada psikostimulanya (Volkow et al., 2009). Adalah penting untuk menjelaskan sama ada orang yang menghidap kencing manis juga memperlihatkan pelepasan dopamine stigatosis sebagai tindak balas terhadap makanan, isyarat makanan, dan / atau psikostimulus. Secara kolektif, dalam kajian pencitraan otak vivo pada manusia menunjukkan bahawa obesitas dan kemungkinan rintangan insulin dikaitkan dengan pengurangan sintesis dopamin, pelepasan, dan nada endogen dalam VS.

Walaupun kita tidak menemui apa-apa hubungan antara IS dan tahap dopamine endogen di striatum dorsal, adalah penting untuk menyerlahkan bahawa beberapa kajian haiwan telah melaporkan perubahan dalam dorsal dorsal striat dan fungsi neuron dalam substantia nigra berhubung dengan ketahanan insulin (Morris et al., 2011). Terutama, dalam pengeluaran manusia dopamin sebagai tindak balas kepada makanan di striatum dorsal didapati dikaitkan dengan penarafan kepuasan makan (Kecil et al., 2003). Mungkin, pengurangan IS menjejaskan fungsi VS dopamin terlebih dahulu, dengan perubahan pada dorsal dorsal striatal yang hanya berfungsi dengan rintangan insulin yang lebih besar. Ada kemungkinan bahawa kajian ini adalah underpowered dan / atau tidak mencuba pelbagai luas IS untuk mengesan kesan pada striatum dorsal.

Data-data ini mempunyai implikasi penting bagi gangguan neuropsychiatri di mana rintangan insulin mungkin bersifat co-morbid atau bersamaan. Sebagai contoh, beberapa bukti menunjukkan hubungan antara ketahanan insulin dan perkembangan penyakit Parkinson (Santiago dan Potashkin), penyakit Alzheimer (Willette et al., 2014), dan kemurungan (Pan et al., 2010). Selaras dengan hipotesis bahawa rintangan insulin mungkin dikaitkan dengan penurunan dopamine striatal, ia menggoda untuk membuat spekulasi bahawa IS yang lebih rendah boleh memberi kesan perlindungan terhadap psikosis pada orang dengan skizofrenia. Sebagai contoh, dalam episod pertama di China, orang yang tidak berubat dengan skizofrenia, rintangan insulin yang lebih besar dikaitkan dengan penurunan tahap gejala positif (Chen et al., 2013). Adalah mantap bahawa orang dengan skizofrenia, serta saudara-mara mereka yang tidak terjejas (Fernandez-Egea et al., 2008), lebih cenderung mempunyai keabnormalan metabolik; ini telah dijumpai sebelum penggunaan antipsikotik dan selepas mengawal tabiat gaya hidup (Kirkpatrick et al., 2012). Selain itu, perbezaan toleransi glukosa boleh membezakan subkelompok orang dengan skizofrenia yang dicirikan oleh pelbagai gejala keparahan gejala (Kirkpatrick et al., 2009). Dalam konteks penemuan ini, digabungkan dengan pemerhatian sejarah bahawa koma yang disebabkan insulin dapat memperbaiki gejala psikotik (West et al., 1955), adalah menarik untuk membuat spekulasi bahawa isyarat insulin pusat pada neuron dopamin mungkin memainkan peranan dalam patologi dan rawatan skizofrenia (Lovestone et al., 2007). Kajian PET Masa Depan yang meneroka interaksi antara psikopatologi dan rintangan insulin di peringkat pusat dopamine pasti kelihatan wajar.

Sebagai kesimpulan, menggunakan PET dan cabaran pengurangan dopamin yang akut, kami telah menunjukkan untuk pertama kalinya bahawa anggaran IS berkaitan dengan tahap dopamin endogen di D2/3R dalam VS manusia yang sihat. Tambahan pula, pengurangan dopamin secara mendalam dalam orang yang sihat dapat mengubah anggaran IS. Diambil bersama, penemuan ini merupakan satu langkah awal yang penting dalam menjelaskan bagaimana status metabolik dapat berinteraksi dengan penyakit mental utama seperti skizofrenia.

Penyata Faedah

Laporan Dr. Nakajima telah menerima geran daripada Persatuan Penyelidik Sains Jepun dan Dana Penyelidikan Hospital Inokashira dan penghormatan pembicara dari GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, dan Yoshitomiyakuhin dalam tahun-tahun terakhir 3. Dr. Graff-Guerrerro kini menerima sokongan penyelidikan daripada agensi pendanaan luaran berikut: Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada, Institut Kesihatan Kebangsaan AS dan Mexico Institut de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Beliau juga telah menerima pampasan perkhidmatan profesional dari Laboratorium Abbott, Gedeon-Richter Plc, dan Lundbeck; memberikan sokongan dari Janssen; dan pampasan pembicara dari Eli Lilly. Dr Remington telah menerima sokongan penyelidikan, yuran perundingan, atau yuran pembicara daripada Persatuan Diabetes Kanada, Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Ubat, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Dana Penyelidikan Hospital Fund-Canada untuk Inovasi, dan Persatuan Schizophrenia Ontario. Penulis lain tidak mempunyai kepentingan bersaing untuk didedahkan.

Penghargaan

Kajian ini dibiayai oleh Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada (MOP-114989) dan Institut Kesihatan Kebangsaan AS (RO1MH084886-01A2). Penulis mengucapkan terima kasih kepada petugas Pusat PET di Pusat Ketagihan dan Kesihatan Mental untuk bantuan teknikal dalam pengumpulan data. Mereka juga mengucapkan terima kasih kepada Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar, dan Danielle Uy atas bantuan mereka.

Ini adalah artikel Akses Terbuka yang diedarkan di bawah syarat-syarat Lesen Pengiktirafan Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang membenarkan penggunaan semula, pengedaran, dan pembiakan yang tidak terhad dalam mana-mana medium, dengan syarat kerja asal dinyatakan dengan betul.

Rujukan

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Penolakan tindak balas insulin dalam rangkaian otak mengawal selera dan ganjaran dalam rintangan insulin: asas otak untuk mengawal pengurangan pengambilan makanan dalam sindrom metabolik? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Long JP

    (1984) Bukti bahawa reseptor dopamin pusat memodulasi aktiviti neuron simpatik ke medulla adrenal untuk mengubah mekanisme glukoregulatory. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Perubahan kadar glukosa darah di bawah hiperinsulinemia menjejaskan pengakuan dopamin. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Pengaruh diabetes yang disebabkan oleh monoamine dalam tikus. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Perubahan spesifik dari kawasan dalam sintesis dopamine mesotelencephalic pada tikus diabetik: bersekutu dengan tyrosine pendahulunya. S Sektor Transmisi Neural Neural 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Anggarkan tahap dopamin endogen di D2 dan D3 Receptors pada manusia menggunakan radioterapi agonis [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff-Guerrero A

    (2015) Ventral striatum mengikat dopamine d2 / 3 agonist reseptor tetapi bukan antagonis meramalkan indeks jisim badan normal. Biol Psikiatri 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Insulin pentadbiran diri: kesan pada parameter makan. Selera 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Kesan mellitus kencing manis pendek dan tahan lama pada monoamine otak tetikus. Otak Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Hubungan antara indeks jisim badan dan ketersediaan pengangkut dopamin striatal pada sukarelawan yang sihat - kajian SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Hubungan antara rintangan insulin, dyslipidaemia dan gejala positif dalam pesakit episod antipsikotik Cina yang pertama dengan skizofrenia. Psikiatri Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Kesan kencing manis percubaan pada tahap asid amino rantai aromatik dan bercabang dalam darah tikus dan otak. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Persaingan antara dopamin dan radioligua endogen untuk pengikat khusus untuk reseptor dopamin. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Isyarat insulin dan ketagihan. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID penguasa,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Hubungan potensi reseptor jenis Dopamin 2 yang mengikat dengan hormon neuroendokrin berpuasa dan kepekaan insulin dalam obesiti manusia. Penjagaan Diabetes 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Keabnormalan glukosa di adik-beradik orang dengan skizofrenia. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes menyebabkan perubahan kebiasaan dalam neuron CNS noradrenergik dan dopaminergik dalam tikus: kajian molekul. Otak Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di kawasan tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus. Otak Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventricular insulin dan leptin mengurangkan sukrosa diri pentadbiran dalam tikus. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Perancis CP

    (2003) Penurunan optimum dalam amphetamine self-administration dan peraturan fungsi transporter dopamin dalam tikus diabetik. Neuroendrokrinologi 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt adalah penting untuk modulasi insulin pengedaran semula permukaan sel pengangkut amfetamin yang disebabkan oleh pengangkut dopamin manusia. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Rantai otak yang mengikat agonis D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO dan Raclopride D2 / 3 [11C] dalam manusia yang sihat. Hum Mama Brain 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Sekatan [11C] (+) - PHNO mengikat subjek manusia oleh antagonis reseptor D3 dopamine ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Terapi novel untuk pengurusan diabetes mellitus 2 jenis: bahagian 1. pramlintide dan bromocriptine-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Pengimejan parametrik pengikat ligand-mengikat dalam PET menggunakan model rantau rujukan mudah. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Dewan KD

    (2014) Dopamine striatal D2 seperti corak korelasi reseptor dengan obesiti manusia dan tingkah laku makan oportunistik. Mental Psikiatri 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Tatanama konsensus untuk pengimejan vivo radioligans yang mengikat. J Cereb Aliran Metab Darah 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. PM Johnson,
    2. Kenny PJ

    (2010) Reseptor Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Peraturan kelakuan paras glukosa darah dalam tikus. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Perbezaan dalam toleransi glukosa antara skizofrenia defisit dan nondeficit. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Adakah toleransi glukosa abnormal dalam pesakit antipsikotik-naif dengan psikosis yang tidak difahami dikelirukan oleh tabiat kesihatan yang tidak baik? Bull Schizophr 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Peranan untuk isyarat insulin dalam neuron katekolaminergik dalam mengawal homeostasis tenaga. Metab Sel 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Penurunan dopamin dalam neuron nigrostriatal dalam tikus kencing manis genetik. Otak Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. A NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil PBB

    (2013) Bromocriptine, agonis reseptor dopamin (d2), digunakan bersendirian dan digabungkan dengan glipizide dalam dos sub-terapeutik untuk memperbaiki hiperglikemia. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Dinding EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Kepekatan dopamin, 5-hydroxytryptamine, dan beberapa metabolit asid di otak tikus kencing manis genetik. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Kepekatan tyramine striatal dan metabolisme dopamin dalam tikus diabetes dan kesan pentadbiran insulin. Neuroendrokrinologi 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulin menginduksi kemurungan jangka panjang kawasan tegar ventral dopamin neuron melalui endokannabinoid. Nat neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Kesan diabetes mellitus tahan lama pada monoamines otak tikus dan manusia. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Model tisu rujukan ringkas untuk kajian reseptor PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Pengimejan D2 reseptor penghunian oleh dopamine endogen pada manusia. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Kemanisan sengit melebihi hadiah kokain. PLoS Satu 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Ahli Parlimen Hermans

    (1998) Penilaian rumahostasis yang betul (HOMA) penilaian menggunakan program komputer. Penjagaan Diabetes 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Perubahan dalam sistem dopaminergik pusat di tikus diabetes yang disebabkan streptozotocin. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizophrenia sebagai gangguan dysregulation GSK-3. Trend Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Dopamine endogen yang lebih rendah pada pesakit dengan ketergantungan kokain: penemuan dari pencitraan PET D (2) / D (3) reseptor selepas pengurangan dopamin akut. Am J Psikiatri 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Penilaian model homeostasis: rintangan insulin dan fungsi sel beta dari glukosa plasma berpuasa dan kepekatan insulin pada lelaki. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Pengimejan penghantaran dopamine mesolimbik manusia dengan tomografi pelepasan positron: I. Ketepatan dan ketepatan pengukuran parameter reseptor D (2) dalam striatum ventral. J Cereb Aliran Metab Darah 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Diet tinggi lemak memaksa adiposity pada tikus dengan gangguan sasaran gen penerima reseptor dopamine-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulin di kawasan Tegmental ventral mengurangkan pemakanan hedonik dan menekan kepekatan dopamin melalui reuptake meningkat. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Tanda JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Epidemik yang berterusan dari obesiti dan diabetes di Amerika Syarikat. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Rintangan insulin merosakkan fungsi dopamin nigrostriat. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. Ahli Parlimen De Parada,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes menurunkan dopamin ekstraselular limbik pada tikus. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Pengangkut dopamin: struktur komparatif dopaminergik akson dalam ruang limbic dan motor nukleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Peningkatan diri sendiri nikotin dan sistem dopaminergik yang ditindas dalam model tikus diabetes. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Perancis CP,
    8. Daws LC

    (2005) Defisit dalam pelepasan dopamine dan lokomotif dalam tikus hypoinsulinemic melancarkan modulasi novel pengangkut dopamin oleh amphetamine. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Menyelamatkan fungsi pengangkut dopamin dalam tikus hypoinsulinemic oleh mekanisme yang bergantung kepada reseptor D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Perubahan tingkah laku penangkapan oleh nukleus accumbens dalam tikus diabetik yang biasa dan streptozotocin yang disebabkan. India J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Adakah dopamine pengantara fisiologi berkaitan perilaku makan? Trend Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Bendera RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Hubungan dua hala antara kemurungan dan jenis diabetes mellitus 2 pada wanita. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulin menjejaskan limpahan dopamin dalam accumbens nukleus dan striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Derivatif dan obesiti Amphetamine. Selera 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Aktiviti dopaminergik berkurangan dalam tikus diabetik. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Kepekatan glukosa dalam otak dan darah: peraturan oleh subtip penerima reseptor dopamin. Otak Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Pendekatan berasaskan sistem untuk memecahkan kaitan molekul dalam penyakit Parkinson dan kencing manis. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969-9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulin memodulasi fungsi pengangkut monoamin sensitif cocaine dan tingkah laku impulsif. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Mengatasi beban kencing manis. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Pengimein dopamin D3 di otak manusia dengan tomografi pelepasan positron, [11C] PHNO, dan antagonis reseptor D3 yang terpilih. Biol Psikiatri 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Perancis CP

    (2007) Bukti pengantaraan reseptor D2 amfetamin-induced normalisation of locomotion dan fungsi transporter dopamin dalam tikus hypoinsulinemic. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Perbandingan antara subjek [[11] C] - (+) - PHNO dan [(11) C] kepekaan raclopride kepada cabaran amphetamine akut pada manusia yang sihat. J Cereb Aliran Metab Darah 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Kekuatan amphetamine berbeza-beza dengan kadar pengambilan dopamin di seluruh subregion striatal. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. DM kecil,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Pembebasan dopamin yang disebabkan oleh makanan dalam striatum dorsal berkorelasi dengan penilaian keseronokan makan dalam sukarelawan manusia yang sihat. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Automatik tiga dimensi pendaftaran resonans magnetik dan tomografi pelepasan positron tomografi imej oleh pengoptimuman multiresolution langkah-langkah kesamaan voxel. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Tiada korelasi antara indeks jisim badan dan ketersediaan transporter stigatosis dalam sukarelawan yang sihat menggunakan SPECT dan [123I] PE2I. Obesiti 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. CD Himmel

    (1983) Mengurangkan kadar sintesis otak dopamin dan meningkatkan [3H] spiroperidol mengikat tikus streptozotocin-diabetes. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Reseptor dopamin pencitraan pada manusia dengan [11C] - (+) - PHNO: pembedahan isyarat dan anatomi D3. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Piston DW

    (2012) Dopamine sintesis dan pengaktifan reseptor D3 dalam sel beta pankreas mengawal rembesan insulin dan osilasi [Ca (2 +)] intraselular. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Tiada persatuan antara pengangkut dopamine stigma mengikat dan indeks jisim badan: kajian pelbagai pusat Eropah dalam sukarelawan yang sihat. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Ketersediaan reseptor Dopamine D2 / 3 dan pelepasan dopamin yang disebabkan oleh amphetamine dalam obesiti. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. NP Verhoeff,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Kaedah mudah untuk mengukur penghunian baseline reseptor dopamine neostriatik D2 oleh dopamin dalam vivo dalam subjek sihat. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Peranan pengimejan dopamin dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Keamatan ketagihan obesiti. Biol Psikiatri 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Obesiti dan ketagihan: pertindihan neurobiologi. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsal dorsal striatal, keutamaan makanan dan persepsi kesihatan pada manusia. PLoS Satu 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Penggunaan dan penyalahgunaan pemodelan HOMA. Penjagaan Diabetes 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Dopamine otak dan obesiti. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Konvoi A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI Menggubah Perubahan Dopamine Calorie-Bergantung pada Accumbens dari Pengambilan Glukosa. PLoS Satu 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Penyetempatan dan pencirian reseptor insulin pada otak tikus dan kelenjar pituitari menggunakan in vitro autoradiography dan densitometry berkomputer. endokrinologi 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. FH Barat,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Terapi komplikasi insulin dalam skizofrenia; kajian susulan selama empat belas tahun. Am J Psikiatri 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Kelakuan Berlebihan dan Striatal Dopamin dengan 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Kraf S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Rintangan insulin meramalkan pemendapan amiloid otak pada dewasa lewat pertengahan umur. Alzheimers Dement 17: 02420- -02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Perancis CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hypoinsulinemia mengawal pengangkut dopamin yang disebabkan oleh amphetamine. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    Sintesis Radiotracer (2000) dari [(11) C] -iodomethane: kaedah pelarut captive yang sangat mudah. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosintesis dan penilaian [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-naphtho [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol sebagai radiotracer berpotensi untuk pengimejan vivo keadaan Dopamine D2 yang tinggi dengan positron pelepasan positron. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Obesiti dan otak: betapa meyakinkan adalah model ketagihan? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Lihat Abstrak