Ganjaran, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: implikasi untuk obesiti (2011)

Trend Cogn Sci. 2011 Jan; 15 (1): 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. Epub 2010 Nov 24.

Volkow ND, Wang GJ, Baler RD.

Source

Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah, Institut Kesihatan Kebangsaan, Bethesda, MD 20892, Amerika Syarikat. [e-mel dilindungi]

Abstrak

Keupayaan untuk menahan keinginan untuk makan memerlukan fungsi litar neuron yang betul yang terlibat dalam kawalan atas ke bawah untuk menentang tanggapan yang terkondisi yang meramalkan ganjaran dari makan makanan dan keinginan untuk makan makanan. SayaKajian yang menunjukkan bahawa subjek obes mungkin mengalami masalah dalam laluan dopaminergik yang mengawal sistem neuron yang dikaitkan dengan kepekaan, penyaman dan kawalan ganjaran. Adalah diketahui bahawa neuropeptida yang mengawal keseimbangan tenaga (proses homeostatik) melalui hipotalamus juga memodulasi aktiviti sel dopamin dan unjuran mereka ke kawasan-kawasan yang terlibat dalam proses pemberian hadiah yang mendasari pengambilan makanan. Ia dinamakan bahawa ini juga boleh menjadi satu mekanisme yang berlebihan dan rintangan yang terhasil kepada isyarat homoeostatik merosakkan fungsi litar yang terlibat dalam kepekaan ganjaran, pengkondisian dan kawalan kognitif.

Pengenalan

Satu pertiga daripada populasi dewasa AS adalah obesitas [indeks jisim badan (BMI) ≥30 kg m-2] [1]. Fakta ini mempunyai implikasi yang jauh dan mahal, kerana obesiti sangat berkaitan dengan komplikasi perubatan yang serius (contohnya diabetes, penyakit jantung, hati berlemak dan beberapa jenis kanser) [2]. Tidak hairanlah, kos penjagaan kesihatan semata-mata kerana obesiti di AS telah dianggarkan hampir AS $ 150 bilion [3].

Faktor sosial dan budaya sudah pasti menyumbang kepada wabak ini. Khususnya, persekitaran yang menggalakkan tabiat makan yang tidak sihat (akses di mana-mana untuk diproses dan makanan ringan) dan ketidakaktifan fizikal diyakini mempunyai peranan asas dalam masalah obesiti yang meluas (Laman Web Berat Badan dan Obesiti Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit; http://www.cdc.gov/obesity/index.html). Walau bagaimanapun, faktor individu juga membantu menentukan siapa yang akan (atau tidak akan) menjadi gemuk dalam persekitaran ini. Berdasarkan kajian keturunan, faktor genetik dianggarkan menyumbang antara 45% dan 85% variabilitas dalam BMI [4,5]. Walaupun kajian genetik telah mendedahkan mutasi titik yang melebihi perwakilan di kalangan individu gemuk [4], untuk sebahagian besar, obesiti dianggap berada di bawah kawalan poligenik [6,7]. Sesungguhnya, kajian analisis persatuan keseluruhan genom seluruhnya (GWAS) yang dijalankan di 249,796 individu keturunan Eropah yang dikenalpasti lokasinya 32 yang dikaitkan dengan BMI. Walau bagaimanapun, loci ini hanya menjelaskan 1.5% daripada varians dalam BMI [8]. Selain itu, dianggarkan bahawa kajian GWAS dengan sampel yang lebih besar sepatutnya dapat mengenal pasti loceng tambahan 250 dengan kesan pada BMI. Walau bagaimanapun, walaupun dengan varian yang tidak ditemui, diperkirakan bahawa isyarat dari lokus variasi biasa akan menyumbang hanya 6-11% variasi genetik dalam BMI (berdasarkan anggaran keturunan 40-70%). Penjelasan yang terhad tentang varians dari kajian-kajian genetik ini mungkin mencerminkan interaksi kompleks antara faktor individu (seperti yang ditentukan oleh genetik) dan cara di mana individu berhubungan dengan persekitaran di mana makanan tersedia secara luas, bukan hanya sebagai sumber nutrisi, tetapi juga sebagai pahala yang kuat yang dengan sendirinya mempromosikan makan [9].

Hipotalamus [melalui neuropeptida pengawalseliaan seperti leptin, cholecystokinin (CCK), ghrelin, orexin, insulin, neuropeptide Y (NPY), dan melalui pengesanan nutrien, seperti glukosa, asid amino dan asid lemak] diiktiraf sebagai otak utama rantau mengawal pengambilan makanan kerana ia berkaitan dengan keperluan kalori dan pemakanan [10-13]. Khususnya, nukleus arcuate melalui hubungannya dengan nukleus hypothalamic lain dan kawasan otak tambahan hypothalamic, termasuk nukleus tractus solitarius, mengawal pengambilan makanan homeostatik [12] dan terlibat dalam obesiti [14-16] (Rajah 1a, panel kiri). Walau bagaimanapun, bukti mengumpul bahawa litar otak selain daripada yang mengawal kelaparan dan kenyang terlibat dalam penggunaan makanan dan obesity [17]. Secara khusus, beberapa limbic [accucens nukleus (NAc), amygdala dan hippocampus] dan kawasan otak kortikal [cortex orbitofrontal (OFC), cingulate gyrus (ACC) dan insula] dan sistem neurotransmitter (dopamin, serotonin, opioid dan cannabinoid) hipotalamus terbabit dalam kesan ganjaran makanan [18] (Rajah 1a, panel kanan). Sebaliknya, peraturan pengambilan makanan oleh hipotalamus nampaknya bergantung kepada ganjaran dan motivasi neurocircuitry untuk mengubahsuai tingkah laku makan [19-21].

Rajah 1  

Peraturan pengambilan makanan bergantung pada komunikasi berbilang saluran antara ganjaran berganda dan neurocircuits homeostatik. (A) Rajah skematik crosstalk antara homeostatic (hypothalamus, HYP) dan litar ganjaran yang mengawal pengambilan makanan. The ...

Berdasarkan penemuan dari kajian pencitraan, model obesiti baru-baru ini dicadangkan di mana makan berlebihan mencerminkan ketidakseimbangan antara litar yang memotivasi tingkah laku (kerana penglibatannya dalam penghargaan dan pengkondisian) dan litar yang mengawal dan menghalang tindak balas pra-kuat [22]. Model ini mengenal pasti empat litar utama: (i) ganjaran; (ii) pemacu motivasi; (iii) pengkondisian pembelajaran; dan (iv) kawalan kawalan-emosi peraturan-fungsi eksekutif. Terutama, model ini juga boleh digunakan untuk ketagihan dadah.

In terdedah individu, penggunaan makanan yang enak tinggi (atau dadah dalam ketagihan) boleh mengganggu interaksi yang seimbang di antara litar-litar ini, mengakibatkan nilai pengukuhan makanan ditingkatkan (atau dadah dalam ketagihan) dan melemahkan litar kawalan. Perturbasi ini adalah akibat dari pembelajaran terkondisi dan menyusun semula ambang ganjaran berikutan pengambilan makanan tinggi kalori yang tinggi (atau dadah dalam ketagihan) oleh individu berisiko. Merendahkan rangkaian top-down kortikal yang mengawal respon pra-kuat mengakibatkan impulsivity dan pengambilan makanan yang kompulsifatau pengambilan dadah kompulsif dalam ketagihan).

Makalah ini membincangkan bukti yang menghubungkan litar neural yang terlibat dalam kawalan ke atas dengan mereka yang terlibat dengan ganjaran dan motivasi dan interaksi mereka dengan isyarat periferal yang mengawal pengambilan makanan homeostatik.

Pergi ke:

Makanan adalah ganjaran semula jadi yang kuat dan rangsangan penghawa dingin

Makanan tertentu, terutamanya yang kaya dengan gula dan lemak, adalah ganjaran kuat [23] yang mempromosikan makan (walaupun tanpa syarat yang energik) dan mencetuskan persatuan yang dipelajari antara rangsangan dan ganjaran (penyaman). Dalam istilah evolusi, harta karun yang lazat ini digunakan untuk menguntungkan kerana ia memastikan bahawa makanan dimakan apabila tersedia, membolehkan tenaga disimpan di dalam badan (sebagai lemak) untuk keperluan masa depan dalam persekitaran di mana sumber makanan adalah terhad dan / atau tidak boleh dipercayai. Walau bagaimanapun, dalam masyarakat moden, di mana makanan tersedia secara meluas, penyesuaian ini telah menjadi tanggungjawab.

Beberapa neurotransmitter, termasuk dopamin (DA), cannabinoids, opioid dan serotonin, serta neuropetides yang terlibat dalam regulasi homeostatik pengambilan makanan, seperti orexin, leptin dan ghrelin, terlibat dalam kesan ganjaran makanan [24-26]. DA telah menjadi yang paling teliti disiasat dan merupakan ciri yang terbaik. Ia adalah neurotransmitter utama yang merangsang ganjaran (ganjaran semulajadi dan dadah), yang dilakukan terutamanya melalui unjurannya dari kawasan tegar ventral (VTA) ke NAc [27]. Unjuran DA lain juga dikaitkan, termasuk striatum dorsal (caudate dan putamen), kortikal (OFC dan ACC) dan kawasan limbic (hippocampus dan amygdala) dan hipothalamus lateral. Sesungguhnya, pada manusia, pengambilan makanan yang enak telah ditunjukkan untuk melepaskan DA dalam striatum punggung berkadaran dengan tahap keseronokan yang dilaporkan sendiri yang diperoleh daripada makan makanan [28]. Walau bagaimanapun, penglibatan DA dalam ganjaran adalah lebih kompleks daripada pengekodan nilai hedonik semata-mata. Apabila pendedahan pertama kepada ganjaran makanan (atau ganjaran yang tidak dijangka), penembakan DA neuron dalam VTA meningkat dengan peningkatan yang dihasilkan dalam pembebasan DA di NAc [29]. Walau bagaimanapun, dengan pendedahan berulang kepada ganjaran makanan, habitat sambutan DA dan secara beransur-ansur dipindahkan ke rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran makanan (contohnya bau makanan), yang kemudian diproses sebagai peramal ganjaran (menjadi isyarat yang dikondisikan kepada ganjaran) [30,31]; isyarat DA sebagai tindak balas kepada isyarat kemudian berfungsi untuk menyampaikan 'ganjaran ramalan ganjaran' [31]. Penyakit glutamatergik yang luas kepada neuron DA dari kawasan yang terlibat dengan sensori (insula atau korteks kutrum utama), homeostatic (hypothalamus), ganjaran (NAc), emosi (amygdala dan hippocampus) dan multimodal (OFC untuk pengakuan penting) memodulasi aktiviti mereka sebagai tindak balas kepada ganjaran dan isyarat yang berhawa dingin [32]. Khususnya, unjuran daripada amygdala dan OFC kepada DA neuron dan NAc terlibat dalam respon yang terkondisi terhadap makanan [33]. Sesungguhnya, kajian pencitraan menunjukkan bahawa apabila subjek lelaki yang tidak obes diminta untuk menghalang keinginan mereka untuk makanan sementara terdedah kepada isyarat makanan, mereka menurunkan aktiviti metabolik dalam amygdala dan OFC [serta hippocampus (lihat juga Kotak 1), insula dan striatum]; penurunan dalam OFC telah dikaitkan dengan pengurangan keinginan makanan [34].

Kotak 1. Peranan hippocampus dalam tingkah laku makan

The hippocampus bukan sahaja menjadi pusat ingatan, tetapi juga terlibat dalam peraturan perilaku makan melalui pemprosesan proses-proses mnemonik (termasuk mengingati sama ada seseorang memakan, mengingati persatuan pengkondisian, mengingat tempat makanan berada, mengenal pasti keadaan lapar rasa antareptif dan mengingati bagaimana untuk melegakan negeri-negeri ini). Sebagai contoh, dalam tikus, luka-luka terpilih dalam hippocampus merosakkan keupayaan mereka untuk mendiskriminasi antara keadaan kelaparan dan rasa kenyang [99] dan, dalam tikus betina, ia menghasilkan hiperaktif [100]. Pada manusia, kajian pencitraan otak telah melaporkan pengaktifan hippocampus dengan keinginan makanan, keadaan kelaparan, tindak balas kepada isyarat makanan dan rasa makanan [101]. The hippocampus mengekspresikan tahap tinggi insulin, ghrelin, glucocorticoids dan cannabinoid reseptor CB1, yang menunjukkan bahawa rantau ini juga mengawal pengambilan makanan oleh proses bukan mnemonik [102,103]. Di samping itu, hippocampus itu terlibat dalam obesiti, seperti yang ditunjukkan oleh kajian pencahayaan yang menunjukkan bahawa pada obes tetapi tidak pada individu yang ramping, hippocampus menunjukkan hiperaktivasi sebagai tindak balas kepada rangsangan makanan [104].

Isyarat terkondisi boleh mendapat makan walaupun dalam tikus yang sated [30dan, pada manusia, kajian pencitraan telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada isyarat makanan menimbulkan peningkatan DA di striatum yang berkaitan dengan keinginan untuk makan makanan [35]. Di samping penglibatannya dengan pengkondisian, DA juga terlibat dengan motivasi untuk melakukan tingkah laku yang diperlukan untuk mendapatkan dan mengkonsumsi makanan. Sesungguhnya penglibatan DA dalam ganjaran makanan telah dikaitkan dengan daya tarikan motivasi atau 'menginginkan' makanan berbanding dengan 'suka' makanan [36] (Kotak 2), kesan yang mungkin melibatkan striatum dorsal dan mungkin juga NAc [37]. DA mempunyai peranan penting dalam konteks ini bahawa tikus transgenik yang tidak mensintesis DA mati akibat kelaparan kerana kurangnya motivasi untuk makan [37]. Mengembalikan DA neurotransmiter di striatum punggung menyelamatkan haiwan ini, manakala memulihkannya di NAc tidak.

Kotak 2. Menginginkan versus suka: perbezaan penting

Sistem ganjaran otak yang terlibat dengan pengambilan makanan membezakan satu mekanisme yang terlibat dengan memupuk keinginan untuk makanan, yang disebut sebagai 'ingin', berbanding mekanisme yang terlibat dengan sifat hedonik makanan, yang disebut sebagai 'suka'36]. Manakala sistem stigatosis dopamine kebanyakannya (walaupun tidak semata-mata) terlibat dalam 'mengehendaki', sistem opioid dan cannabinoid kebanyakannya (walaupun tidak semata-mata) terlibat dalam makanan 'suka'.

Sesungguhnya, kajian pencitraan otak pada manusia telah menunjukkan bahawa pembebasan dopamin telah dicetuskan apabila manusia menghadapi kaitan makanan dengan kaitan subjektifnya menginginkan makanan [35]. Sebaliknya, pengaktifan opioid endogen atau reseptor cannabinoid nampaknya merangsang selera makan sebahagiannya dengan meningkatkan 'suka' makanan (yakni kebolehannya). Walaupun kedua-dua mekanisme ini berasingan, mereka bertindak secara konsisten untuk memodulasi tingkah laku makan.

Ciri-ciri makanan hedonik ('menyukai') kelihatan bergantung kepada, antara lain, opioid, cannabinoid dan GABA neurotransmission [36]. Ciri-ciri makanan 'suka' ini diproses di kawasan ganjaran termasuk hipotalamus sisi, NAc, ventral pallidum, OFC [9,27,38] dan insula (kawasan rasa utama di dalam otak) [39].

Isyarat opioid dalam NAc (di dalam cangkang) dan pallidum ventral muncul untuk memeterai 'suka' [40]. Sebaliknya, isyarat opioid dalam amygdala basolateral terlibat dalam menyampaikan sifat-sifat afektif makanan, yang seterusnya memodulasi nilai insentif makanan dan tingkah laku mencari ganjaran, dengan itu juga menyumbang kepada 'ingin' makanan [41]. Menariknya, dalam tikus yang telah terdedah kepada makanan yang kaya dengan gula, cabaran farmakologi dengan naloxone (dadah antagonis opiate tanpa kesan dalam tikus kawalan) menimbulkan sindrom penarikan seruan yang sama seperti yang diperhatikan pada haiwan yang telah terdedah secara kronik terhadap ubat opioid [42]. Di samping itu, pendedahan manusia atau haiwan makmal kepada gula menghasilkan tindak balas analgesik [43], yang menunjukkan bahawa gula (dan mungkin makanan enak lain) mempunyai keupayaan langsung untuk meningkatkan tahap opioid endogen. Satu soalan penyelidikan yang muncul dari data ini adalah sama ada, pada manusia, diet mencetuskan sindrom penarikan ringan yang dapat menyumbang kepada kambuh semula.

Endocannabinoids, terutamanya melalui isnabinoid isyarat reseptor CB1 (berbeza dengan reseptor CB2), terlibat dengan kedua-dua mekanisme homeostatic dan rewarding pengambilan makanan dan perbelanjaan tenaga [44-46]. Peraturan homeostatik dimediasi sebahagiannya melalui arcuate dan nucleus paraventricular dalam hipotalamus dan melalui nukleus saluran tunggal di batang otak, dan peraturan proses ganjaran dimediasi sebahagiannya melalui pengaruh NAc, hypothalamus dan otak. Oleh itu, sistem cannabinoid adalah sasaran penting dalam pembangunan ubat untuk rawatan obesiti dan sindrom metabolik. Begitu juga, modulasi oleh serotonin tingkah laku makan melibatkan kedua-dua ganjaran dan peraturan homeostatic dan ia juga menjadi sasaran untuk pembangunan ubat anti obesiti [47-50].

Pada masa yang sama, terdapat peningkatan bukti bahawa pengawal selia homeostatic perimbangan keseimbangan tenaga, seperti leptin, insulin, orexin, ghrelin dan PYY, juga mengawal perilaku yang bukan homostatik dan memodulasi sifat ganjaran makanan [50]. Neuropeptida ini mungkin juga terlibat dengan kawalan kognitif terhadap pengambilan makanan dan dengan penyesuaian kepada rangsangan makanan [51]. Khususnya, mereka boleh berinteraksi dengan reseptor kognat di neuron VTA DA, yang bukan sahaja memperlihatkan NAc, tetapi juga kepada kawasan prefrontal dan limbic; Malah, ramai di antara mereka juga mengekspresikan reseptor di kawasan hadapan dan di hippocampus dan amygdala [50].

Insulin, yang merupakan salah satu hormon utama yang terlibat dalam pengawalseliaan metabolisme glukosa, telah ditunjukkan untuk melemahkan tindak balas limbik (termasuk kawasan ganjaran otak) dan kawasan kortikal dalam otak manusia kepada rangsangan makanan. Sebagai contoh, dalam kawalan yang sihat, insulin melemahkan pengaktifan hippocampus, korteks depan dan visual sebagai tindak balas kepada gambar makanan [52]. Sebaliknya, subjek tahan insulin (pesakit dengan diabetes jenis 2) menunjukkan pengaktifan yang lebih besar di kawasan limbic (amygdala, striatum, OFC dan insula) apabila terdedah kepada rangsangan makanan daripada pesakit bukan diabetes [53].

In otak manusia, leptin hormon yang berasal dari adiposit, yang berperanan sebahagiannya walaupun reseptor leptin dalam hypothalamus (arcuate nucleus) untuk mengurangkan pengambilan makanan, juga telah ditunjukkan untuk melemahkan tindak balas kawasan ganjaran otak kepada rangsangan makanan. Khususnya, pesakit dengan kekurangan leptin kongenital menunjukkan pengaktifan sasaran DA mesolimbic (NAc dan caudate) kepada rangsangan makanan visual, yang dikaitkan dengan pengambilan makanan, walaupun subjek baru diberi makan. Sebaliknya, pengaktifan mesolimbi tidak berlaku selepas rawatan leptin minggu 1 (Rajah 2a, b). Ini ditafsirkan untuk mencadangkan bahawa leptin berkurangan jawapan yang memberi ganjaran kepada makanan [19]. Satu lagi kajian fMRI, yang juga dilakukan dengan pesakit yang mengalami kekurangan leptin kongenital, menunjukkan bahawa rawatan leptin mengurangkan pengaktifan kawasan-kawasan yang terlibat dengan kelaparan (insula, parietal dan korteks temporal) dan meningkatkan pengaktifan kawasan-kawasan yang terlibat dalam perencatan kognitif [korteks prefrontal (PFC)] apabila terdedah kepada rangsangan makanan [20]. Oleh itu, kedua-dua kajian ini membuktikan bahawa, dalam otak manusia, leptin memodulasi aktiviti kawasan otak yang terlibat bukan sahaja dengan proses homeostatik, tetapi juga dengan memberi ganjaran dan kawalan kendali.

Rajah 2   

Leptin berkurangan manakala ghrelin meningkatkan kereaktifan kepada rangsangan makanan di kawasan ganjaran otak. (a, b) Imej otak menunjukkan kawasan di mana leptin mengurangkan pengaktifan (NAc-caudate) dalam dua mata pelajaran dengan kekurangan leptin. (B) Histogram untuk tindak balas pengaktifan ...

Hormon-hormon usus juga muncul untuk memodulasi tindak balas kawasan ganjaran otak kepada rangsangan makanan di dalam otak manusia. Sebagai contoh, peptida YY3-36 (PYY), yang dilepaskan dari sel-sel usus pasca-prandi dan mengurangkan pengambilan makanan, ditunjukkan untuk memodulasi peralihan peraturan pengambilan makanan oleh litar homeostatik (iaitu hypothalamus) kepada peraturannya dengan litar ganjaran dalam peralihan dari kelaparan hingga kenyang . Secara khusus, apabila kepekatan PYY plasma tinggi (seperti ketika satiated), pengaktifan OFC oleh rangsangan makanan secara negatif meramalkan pengambilan makanan; sedangkan apabila tahap PYY plasma rendah (seperti apabila makanan dilucutkan) pengaktifan hypothalamic positif meramalkan pengambilan makanan [54]. Ini ditafsirkan untuk menggambarkan bahawa PYY mengurangkan aspek ganjaran makanan melalui modulasi OFC. Sebaliknya, ghrelin (hormon yang berasal dari perut yang meningkat di dalam keadaan berpuasa dan merangsang pengambilan makanan) ditunjukkan untuk meningkatkan pengaktifan sebagai tindak balas kepada rangsangan makanan di kawasan ganjaran otak (amygdala, OFC, insula anterior dan striatum) dan pengaktifan mereka adalah dikaitkan dengan laporan diri lapar (Rajah 2c, d). Ini ditafsirkan untuk mencerminkan peningkatan respons hedonik dan insentif kepada isyarat berkaitan makanan oleh ghrelin [55]. Secara keseluruhannya, penemuan ini juga konsisten dengan pengaktifan otak serantau yang berbeza sebagai tindak balas terhadap rangsangan makanan dalam individu yang sihat dan berpuasa; pengaktifan kawasan ganjaran sebagai tindak balas kepada rangsangan makanan dikurangkan semasa sated apabila dibandingkan dengan keadaan berpuasa [15].

Pemerhatian ini menunjukkan tumpang tindih antara neurocircuitry yang mengawal ganjaran dan / atau tetulang dan yang mengawal metabolisme tenaga (Rajah 1b). Isyarat periferal yang mengatur isyarat-isyarat homeostatik kepada makanan kelihatan meningkatkan sensitiviti kawasan otak limbik untuk rangsangan makanan apabila mereka adalah orexigenic (ghrelin) dan mengurangkan kepekaan kepada pengaktifan apabila mereka adalah anorexigenik (leptin dan insulin). Begitu juga sensitiviti kawasan ganjaran otak untuk rangsangan makanan semasa kekurangan makanan dinaikkan, sementara ia berkurangan semasa kenyang. Oleh itu, litar homeostatik dan ganjaran ganjaran bersesuaian untuk menggalakkan tingkah laku makan di bawah syarat-syarat kekurangan dan menghalang pengambilan makanan di bawah syarat-syarat ketenangan. Gangguan interaksi antara homeostatic dan ganjaran ganjaran mungkin menggalakkan makan berlebihan dan menyumbang kepada obesiti (Rajah 1). Walaupun peptida lain [glucagon seperti peptida-1 (GLP-1), CKK, bombesin dan amylin] juga mengawal pengambilan makanan melalui tindakan hypothalamic mereka, kesan extrahypothalamic mereka telah mendapat kurang perhatian [12]. Oleh itu, banyak yang masih perlu dipelajari, termasuk interaksi antara mekanisme homeostatik dan bukan homostatik yang mengawal pengambilan makanan dan penglibatan mereka dalam obesiti.

Pergi ke:

Gangguan dalam ganjaran dan penyaman kepada makanan dalam individu yang berlebihan berat badan dan obes

Kajian pra-klinikal dan klinikal telah memberikan bukti penurunan dalam isyarat DA di kawasan-kawasan striatal [penurunan reseptor DAD2 (D2R) dan DA release], yang dikaitkan dengan ganjaran (NAc) tetapi juga dengan tabiat dan rutin (stroke dorsal)56-58]. Yang penting, penurunan D2R striatal telah dikaitkan dengan pengambilan makanan kompulsif dalam tikus gemuk [59] dan dengan penurunan aktiviti metabolik dalam OFC dan ACC pada manusia yang gemuk [60] (Rajah 3a-c). Memandangkan disfungsi di OFC dan ACC mengakibatkan pemaksaan [dikaji semula 61], ini mungkin merupakan mekanisme yang menyebabkan isyarat D2R yang lebih rendah memudahkan hiperaktif [62]. Mengurangkan isyarat yang berkaitan dengan D2R juga mungkin mengurangkan sensitiviti kepada ganjaran semula jadi, defisit yang individu gemuk mungkin berusaha untuk mengimbangi buat sementara waktu dengan makan berlebihan [63]. Hipotesis ini konsisten dengan bukti pra-memperlihatkan bahawa menurunkan aktiviti DA dalam keputusan VTA dalam peningkatan dramatik penggunaan makanan tinggi lemak [64].

Rajah 3  

Hyperphagia mungkin disebabkan oleh dorongan untuk mengimbangi litar ganjaran yang lemah (diproses melalui litar kortikostriatal yang diatur oleh dopamin) yang digabungkan dengan kepekaan yang tinggi terhadap rasa sedap (sifat hedonik makanan yang diproses sebahagiannya hingga…

Malah, berbanding individu berat badan yang normal, individu gemuk yang dibekalkan dengan gambar makanan berkalori tinggi (rangsangan yang mana mereka dikondisikan) menunjukkan peningkatan pengaktifan saraf kawasan-kawasan yang merupakan bahagian dari litar ganjaran dan motivasi (NAc, striatum dorsal, OFC , ACC, amygdala, hippocampus dan insula) [65]. Sebaliknya, dalam kawalan berat badan normal, pengaktifan ACC dan OFC (kawasan-kawasan yang terlibat dalam penonjolan yang menonjolkan projek ke NAc) semasa pembentangan makanan kalori tinggi didapati berkorelasi negatif dengan BMI mereka [66]. Ini menunjukkan interaksi yang dinamik antara jumlah makanan yang dimakan (ditunjukkan sebahagian oleh BMI) dan kereaktifan kawasan ganjaran kepada makanan berkalori tinggi (dicerminkan dalam pengaktifan OFC dan ACC) dalam individu berat badan normal, yang hilang dalam obesiti.

Anehnya, individu yang gemuk, berbanding individu ramping, kurang aktif pengaktifan litar ganjaran dari penggunaan makanan sebenar (makanan ganjaran makanan), sedangkan mereka menunjukkan pengaktifan lebih banyak wilayah kortikal somatosensori yang memproses kebahagiaan apabila mereka menjangkakan penggunaan [67] (Rajah 4). Temuan yang kedua adalah konsisten dengan kajian yang melaporkan peningkatan aktiviti metabolik glukosa baseline (penanda fungsi otak) di kawasan somatosensori yang memproses kesesuaian, termasuk insula, pada obesitas berbanding dengan subjek ramping [68] (Rajah 3d, e). Aktiviti yang dipertingkatkan di kawasan yang memproses kesesuaian dapat membuat subjek gemuk memihak kepada makanan dari para pengukuh semula jadi yang lain, sedangkan penurunan pengaktifan target dopaminergik oleh penggunaan makanan yang sebenarnya mungkin mengakibatkan penggunaan terlalu banyak sebagai cara untuk mengimbangi sinyal DA yang lemah [69].

Rajah 4    

Subjek obese mempunyai tindak balas yang menurun di kawasan sasaran DA apabila diberi makanan berbanding dengan yang dicatatkan dalam subjek ramping. (A) Seksyen coronal pengaktifan lemah di nukleus caudate kiri sebagai tindak balas untuk menerima milkshake berbanding larutan yang tidak enak; ...

Penemuan pencitraan ini selaras dengan sensitiviti yang dipertingkatkan daripada litar ganjaran kepada rangsangan berkondisi (melihat makanan berkalori tinggi) yang meramalkan ganjaran, tetapi sensitiviti menurun terhadap kesan ganjaran penggunaan makanan sebenar dalam jalur dopaminergik dalam obesiti. Kami mengandaikan bahawa, setakat bahawa terdapat ketidaksepadanan antara ganjaran yang diharapkan dan penghantaran yang tidak memenuhi harapan ini, ini akan mempromosikan makan kompulsif sebagai percubaan untuk mencapai tahap ganjaran yang diharapkan. Walaupun kegagalan ganjaran yang dijangkakan tiba diiringi oleh penurunan dalam tembakan sel DA di makmal haiwan [70], kepentingan tingkah laku seperti pengurangan (apabila ganjaran makanan lebih kecil dari yang dijangkakan), pengetahuan kita, tidak disiasat.

Selari dengan perubahan pengaktifan ini dalam litar ganjaran dalam subjek obes, kajian pencitraan juga telah mendokumentasikan penurunan konsisten dalam kereaktifan hipotalamus kepada isyarat ketagihan dalam subjek gemuk [71,72].

Pergi ke:

Bukti gangguan kognitif pada individu berlebihan berat badan dan gemuk

Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa obesiti dikaitkan dengan kecacatan pada fungsi kognitif tertentu, seperti fungsi eksekutif, perhatian dan ingatan [73-75]. Malah, keupayaan untuk menghalang dorongan makan makanan yang diinginkan berbeza-beza di kalangan individu dan mungkin salah satu faktor yang menyumbang kepada kerentanan mereka untuk makan berlebihan [34]. Pengaruh obesiti terhadap kognisi juga tercermin dalam kelebihan perhatian hiperaktif kekurangan perhatian (ADHD) [76], Penyakit Alzheimer dan demensia lain [77], atropi kortikal [78] dan penyakit perkara putih [79] dalam subjek obes. Walaupun keadaan perubatan yang morbid (misalnya patologi serebrovaskular, hipertensi dan diabetes) dikenali untuk mempengaruhi kognisi dengan buruk, terdapat juga bukti bahawa BMI yang tinggi, dengan sendirinya, boleh menjejaskan pelbagai domain kognitif, terutamanya fungsi eksekutif [75].

Walaupun beberapa ketidakkonsistenan di kalangan kajian, data pengimejan otak juga telah memberikan bukti perubahan struktur dan fungsi yang berkaitan dengan BMI yang tinggi dalam kawalan yang sihat. Sebagai contoh, kajian MRI yang dilakukan pada wanita tua yang menggunakan morfometri vokel-bijak menunjukkan korelasi negatif antara BMI dan jumlah bahan kelabu (termasuk wilayah frontal), yang, dalam OFC, dikaitkan dengan fungsi eksekutif terjejas [80]. Menggunakan tomography emission positron (PET) untuk mengukur metabolisme glukosa otak dalam kawalan sihat, korelasi negatif juga ditunjukkan antara BMI dan aktiviti metabolik dalam PFC (dorsolateral dan OFC) dan dalam ACC. Dalam kajian ini, aktiviti metabolik di PFC meramalkan prestasi subjek dalam ujian fungsi eksekutif [81]. Begitu juga, kajian spektroskopi NMR mengenai usia pertengahan yang sihat dan kawalan warga tua menunjukkan bahawa BMI dikaitkan secara negatif dengan tahap N-setyl-aspartate (penanda integriti neuron) dalam korteks hadapan dan ACC [79,82].

Kajian pencitraan otak membandingkan individu yang gemuk dan kurus juga melaporkan ketumpatan bahan kelabu yang lebih rendah di kawasan hadapan (operculum depan dan gyrus frontal) dan di gyrus pasca-pusat dan putamen [83]. Satu lagi kajian, yang tidak mendapati perbezaan dalam jumlah bahan kelabu antara subjek obes dan ranjau, melaporkan hubungan positif antara jumlah bahan putih dalam struktur otak basal dan pinggang: nisbah pinggul; trend yang sebahagiannya dibalikkan oleh diet [84].

Akhirnya, peranan DA dalam kawalan perencatan dikenali dengan baik dan gangguannya mungkin menyumbang kepada gangguan tingkah laku kawalan, seperti obesiti. Hubungan negatif antara BMI dan D2R striatal telah dilaporkan dalam kegemukan [58] serta subjek berat badan berlebihan [85]. Seperti yang dibahas di atas, ketersediaan D2R yang lebih rendah daripada biasa di striatum individu gemuk dikaitkan dengan aktiviti metabolik dikurangkan dalam PFC dan ACC [60]. Penemuan ini membabitkan neuroadaptations dalam DA yang memberi isyarat sebagai penyumbang kepada gangguan kawasan kortikal frontal yang berkaitan dengan berat badan berlebihan dan obesiti. Pemahaman yang lebih baik mengenai gangguan ini mungkin membantu membimbing strategi untuk memperbaiki, atau mungkin sebaliknya, masalah tertentu dalam domain kognitif yang penting.

Sebagai contoh, penolakan kelewatan, yang merupakan kecenderungan untuk menurunkan ganjaran sebagai fungsi kelewatan temporal penyerahannya, adalah salah satu daripada operasi kognitif yang dikaji secara meluas berkaitan dengan gangguan yang berkaitan dengan impulsif dan kompulsif. Penolakan kelewatan telah disiasat secara menyeluruh dalam penyalahguna dadah yang suka kecil-tetapi-segera atas ganjaran besar-tetapi-tertunda [86]. Beberapa kajian yang dilakukan dalam individu gemuk juga menunjukkan bahawa individu-individu ini memaparkan keutamaan untuk ganjaran yang tinggi, seketika walaupun terdapat peluang yang lebih tinggi untuk mengalami kerugian masa depan yang lebih tinggi [87,88]. Tambahan pula, korelasi positif antara BMI dan diskaun hiperbolik, di mana faedah negatif masa depan didiskaunkan kurang daripada hasil positif pada masa depan, baru-baru ini dilaporkan [89]. Penolakan kelewatan seolah-olah bergantung pada fungsi striatum ventral (di mana NAc terletak) [90,91] dan PFC, termasuk OFC [92], dan sensitif terhadap manipulasi DA [93].

Menariknya, luka-luka OFC pada haiwan boleh meningkatkan atau menurunkan keutamaan untuk ganjaran kecil serta-merta ke atas ganjaran yang lebih besar lambat [94,95]. Kesan tingkah laku yang paradoks ini mungkin mencerminkan fakta bahawa sekurang-kurangnya dua operasi diproses melalui OFC; salah satu adalah penonjolan penonjolan, yang mana penguat memperoleh nilai motivasi insentif, dan yang lain mengawal tekanan yang mendesak [96]. Disfungsi OFC dikaitkan dengan keupayaan terjejas untuk mengubah nilai motivasi insentif penguat sebagai fungsi konteks di mana ia berlaku (iaitu mengurangkan nilai insentif makanan dengan kenyang), yang boleh mengakibatkan penggunaan makanan kompulsif [97]. Sekiranya rangsangan sangat mengukuhkan (seperti makanan dan isyarat makanan untuk subjek obes) nilai tambah yang lebih tinggi dari penguat akan menghasilkan motivasi yang dipertingkatkan untuk mendapatkannya, yang mungkin kelihatan sebagai kesediaan untuk menunda kepuasan (seperti menghabiskan masa dalam garis panjang untuk membeli ais krim).

Walau bagaimanapun, dalam konteks di mana makanan sedia ada, kesungguhan yang dipertingkatkan yang sama boleh memicu tingkah laku yang impulsif (seperti membeli dan makan coklat yang terletak bersebelahan dengan kasir walaupun tanpa kesedaran sebelumnya keinginan item tersebut). Disfungsi OFC (dan ACC) merosakkan keupayaan untuk mengekang tekanan yang mendesak, mengakibatkan impulsif dan kadar diskaun lambat yang dilebih-lebihkan.

Pergi ke:

Makanan untuk berfikir

It akan muncul, dari bukti yang dikumpulkan yang dibentangkan di sini, bahawa sebahagian besar individu gemuk menunjukkan ketidakseimbangan antara sensitiviti yang dipertingkatkan oleh litar ganjaran kepada rangsangan yang bersambung dengan makanan yang padat tenaga dan gangguan fungsi litar kawalan eksekutif yang melemahkan kawalan kendalian atas tingkah laku selera. Tidak kira sama ada ketidakseimbangan ini menyebabkan atau disebabkan oleh kegagalan patologi, fenomena ini mengingatkan bahawa konflik antara ganjaran, penyesuaian dan litar motivasi dan litar kawalan hambatan yang telah dilaporkan dalam ketagihan [98].

Pengetahuan yang terkumpul dalam dua dekad yang lalu dalam asas genetik, saraf dan alam sekitar obesiti tidak dapat dinafikan bahawa krisis semasa telah berkembang dari perpecahan antara neurobiologi yang memacu penggunaan makanan dalam spesies kita dan kekayaan dan kepelbagaian rangsangan makanan yang dipacu oleh kita sistem sosial dan ekonomi. Berita baiknya adalah memahami kefahaman tingkah laku mendalam yang mengekalkan wabak obesiti memegang kunci kepada resolusi akhirnya (lihat juga Kotak 3 and 4).

Kotak 3. Arah penyelidikan asas masa depan

  • Pengertian yang lebih baik mengenai interaksi di peringkat molekul, selular, dan litar antara proses homeostatik dan ganjaran yang mengawal pengambilan makanan.
  • Memahami peranan gen dalam mengubah suai homeostatic dan respon ganjaran kepada makanan.
  • Pemahaman yang lebih baik mengenai penglibatan neurotransmitter lain, seperti cannabinoids, opioid, glutamat, serotonin dan GABA, dalam perubahan yang berlaku dalam obesiti.
  • Menyiasat aspek perkembangan neurobiologi yang mendasari pengambilan makanan (homeostatic dan rewarding) dan kepekaannya terhadap pendedahan makanan alam sekitar.
  • Memahami pengubahsuaian epigenetik dalam litar neuron yang terlibat dengan kawalan homeostatic dan rewarding pengambilan makanan pada otak janin sebagai tindak balas terhadap pendedahan kepada makanan yang berlebihan dan kekurangan makanan semasa kehamilan.
  • Menyiasat penyesuaian neuroplastik dalam litar homeostatik dan ganjaran yang berkaitan dengan pendedahan kronik kepada makanan yang sangat enak dan / atau makanan yang tinggi kalori.
  • Menyiasat hubungan antara proses homeostatik dan hedonik yang mengawal selia pengambilan makanan dan aktiviti fizikal.

Kotak 4. Arah penyelidikan klinikal yang akan datang

  • Kajian untuk memastikan sama ada pengaktifan lebih banyak kawasan yang berkaitan dengan ganjaran sebagai tindak balas kepada isyarat berkaitan makanan pada individu gemuk mendasari kelemahan mereka untuk makan berlebihan atau mencerminkan penyesuaian sekunder untuk makan berlebihan.
  • Adalah dicadangkan bahawa peningkatan neurotransmission dopaminergik menyumbang kepada peningkatan tingkah laku makan melalui pengoptimuman dan / atau pengukuhan mekanisme kawalan kognitif yang diantara sebahagian melalui PFC; Walau bagaimanapun, penyelidikan lanjut diperlukan ke dalam mekanisme yang tidak jelas yang terlibat.
  • Diet sahaja jarang jalan untuk berjaya (iaitu mampan) penurunan berat badan. Adalah menjadi pengajaran untuk menangani sama ada: (i) diet boleh mencetuskan sindrom penarikan yang meningkatkan risiko kambuh semula; dan (ii) tahap penurunan leptin yang dikaitkan dengan penurunan berat badan akibat diet menyebabkan hiperaktivasi litar ganjaran dan perilaku mencari makanan pampasan.
  • Penyelidikan untuk menentukan neurobiologi yang mendasari penurunan keinginan makanan dan kelaparan selepas pembedahan bariatric.
Pergi ke:

Rujukan

1. Ogden CL, et al. Kelaziman berat badan dan obesiti di Amerika Syarikat, 1999 ke 2004. JAMA. 2006;295: 1549-1555. [PubMed]
2. Flegal KM, et al. Kelaziman dan trend obesiti di kalangan orang dewasa AS, 1999-2008. JAMA. 2010;303: 235-241. [PubMed]
3. Finkelstein EA, et al. Perbelanjaan perubatan tahunan yang dikaitkan dengan obesiti: pembayar dan anggaran khusus perkhidmatan. Kesihatan Aff. 2009;28: w822-w831.
4. Baessler A, et al. Hubungan genetik dan persatuan gen reseptor reseptor rahsia pertumbuhan (ghrelin reseptor) dalam obesiti manusia. Kencing manis. 2005;54: 259-267. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
5. Silventoinen K, Kaprio J. Genetik pengesanan indeks jisim badan dari lahir hingga akhir umur pertengahan: bukti dari kajian kembar dan keluarga. Obes. Fakta. 2009;2: 196-202. [PubMed]
6. Speliotes E, et al. Analisis persatuan individu 249,796 mendedahkan loceng baru 18 yang dikaitkan dengan indeks jisim badan. Nat. Genet. 2010;42: 937-948. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
7. Thorleifsson G, et al. Persatuan luas Genome menghasilkan variasi urutan baru di tujuh lokus yang dikaitkan dengan ukuran obesiti. Nat. Genet. 2009;41: 18-24. [PubMed]
8. Naukkarinen J, et al. Penggunaan data ungkapan genom yang luas untuk melayari 'Gray Zone' kajian GWA membawa kepada gen baru obesiti calon. PLoS Genet. 2010;6 e1000976.
9. Gosnell B, Levine A. Sistem pengambilan dan pengambilan makanan: peranan opioid. Int. J. Obes. 2009;33 Suppl. 2: S54, S58.
10. van Vliet-Ostaptchouk JV, et al. Perubahan genetik dalam laluan hipotalam dan peranannya terhadap obesiti. Obes. Wahyu 2009;10: 593-609. [PubMed]
11. Blouet C, Schwartz GJ. Penginderaan nutrien hipotalamik dalam kawalan tenaga homeostasis. Behav. Brain Res. 2010;209: 1-12. [PubMed]
12. Coll AP, et al. Kawalan hormon pengambilan makanan. Sel. 2007;129: 251-262. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
13. Dietrich M, Horvath T. Isyarat makan dan litar otak. Eur. J. Neurosci. 2009;30: 1688-1696. [PubMed]
14. Belgardt B, et al. Isyarat hormon dan glukosa dalam neuron POMC dan AgRP. J. Physiol. 2009;587(Pt 22): 5305-5314. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
15. Goldstone AP. Hipotalamus, hormon, dan kelaparan: perubahan dalam obesiti dan penyakit manusia. Prog. Brain Res. 2006;153: 57-73. [PubMed]
16. Rolls E. Rasa, pewarna, dan pemprosesan ganjaran tekstur makanan di otak dan obesiti. Int. J. Obes. 2005;85: 45-56.
17. Rolls ET. Fungsi korteks cingulate orbitofrontal dan pregenual dalam rasa, olfaction, selera makan dan emosi. Acta Physiol. Hung. 2008;95: 131-164. [PubMed]
18. Petrovich GD, et al. Laluan Amygdalar dan prefrontal ke hipothalamus lateral diaktifkan oleh isyarat belajar yang merangsang makan. J. Neurosci. 2005;25: 8295-8302. [PubMed]
19. Farooqi IS, et al. Leptin mengawal kawasan striatal dan tingkah laku manusia. Sains. 2007;317: 1355. [PubMed]
20. Baicy K, et al. Penggantian leptin mengubah tindak balas otak kepada isyarat makanan dalam orang dewasa yang kekurangan leptin secara genetik. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007;104: 18276-18279. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
21. Passamonti L, et al. Personaliti meramalkan tindak balas otak untuk melihat makanan yang menyelerakan: asas saraf dari faktor risiko untuk makan berlebihan. J. Neurosci. 2009;29: 43-51. [PubMed]
22. Volkow ND, et al. Lompatan neuron bertindih dalam ketagihan dan obesiti: bukti patologi sistem. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008;363: 3191-3200. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
23. Lenoir M, et al. Kemanisan sengit melebihi ganjaran kokain. PLoS One. 2007;2: e698. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
24. Cason AM, et al. Peranan orexin / hypocretin dalam pencarian ganjaran dan ketagihan: implikasi untuk obesiti. Physiol. Behav. 2010;100: 419-428. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
25. Cota D, et al. Cannabinoids, opioid dan tingkah laku makan: muka molekul molekul? Brain Res. Wahyu 2006;51: 85-107. [PubMed]
26. Atkinson T. Central dan peptida neuroendocrine periferal dan isyarat dalam peraturan selera: pertimbangan untuk kegunaan farmakoterapi obesiti. Obes. Wahyu 2008;9: 108-120. [PubMed]
27. Bijaksana R. Peranan dopamin otak dalam ganjaran makanan dan pengukuhan. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006;361: 1149-1158. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
28. Kecil DM, et al. Pembebasan dopamin yang disebabkan oleh pemakanan dalam striatum punggung menghubungkan dengan penilaian keseronokan makan dalam sukarelawan manusia yang sihat. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
29. Norgren R, et al. Ganjaran pahala dan nukleus accumbens. Physiol. Behav. 2006;89: 531-535. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
30. Epstein L, et al. Habituation sebagai penentu pengambilan makanan manusia. Psychol. Wahyu 2009;116: 384-407. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
31. Isyarat Schultz W. Dopamine untuk nilai ganjaran dan risiko: data asas dan baru-baru ini. Behav. Fungsi Otak. 2010;6: 24. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
32. Geisler S, Bijaksana R. Implikasi fungsional unjuran glutamatergik ke kawasan tegegal ventral. Wahyu Neurosci. 2008;19: 227-244. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
33. Petrovich G. Forebrain litar dan kawalan makan oleh isyarat yang dipelajari. Neurobiol. Belajar. Mem. 2010 Oct 19; [Epub di hadapan cetakan]
34. Wang GJ, et al. Bukti perbezaan jantina dalam keupayaan untuk menghalang pengaktifan otak yang ditimbulkan oleh rangsangan makanan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009;106: 1249-1254. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
35. Volkow ND, et al. Motivasi makanan 'Nonhedonic' pada manusia melibatkan dopamin pada striatum dorsal dan metilfenidat menguatkan kesan ini. Sinaps. 2002;44: 175-180. [PubMed]
36. Berridge K. 'Menarik' dan 'menginginkan' ganjaran makanan: substrat otak dan peranan dalam gangguan makan. Physiol. Behav. 2009;97: 537-550. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
37. Szczypka MS, et al. Pengeluaran dopamine di putamen caudate mengembalikan memakan tikus dopamine-kekurangan. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
38. Faure A, et al. Dopamine mesolimbic dalam keinginan dan ketakutan: membolehkan motivasi dijana oleh gangguan glutamat setempat dalam accumbens nukleus. J. Neurosci. 2008;28: 7148-7192.
39. Saddoris M, et al. Perwakilan yang berpelajaran yang dipelajari dari hasil rasa mengaktifkan pengekstrakan cip citarasa dalam pengekstrakan cecair. J. Neurosci. 2009;29: 15386-15396. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
40. Smith KS, Berridge KC. Litar limbik opioid untuk ganjaran: interaksi antara hotspot hedonik nukleus accumbens dan ventral pallidum. J. Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
41. Wassum KM, et al. Litar opioid yang berbeza menentukan kebahagiaan dan keinginan untuk memberi ganjaran. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009;106: 12512-12517. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
42. Avena NM, et al. Bukti penagihan gula: kesan tingkah laku dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 2008;32: 20-39. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
43. Graillon A, et al. Respon yang berbeza untuk sukrosa intraoral, quinine dan minyak jagung dalam menangis bayi baru lahir. Physiol. Behav. 1997;62: 317-325. [PubMed]
44. Richard D, et al. Sistem endokannabinoid otak dalam pengawalan keseimbangan tenaga. Amalan Terbaik. Res. Klinik. Endocrinol. Metab. 2009;23: 17-32. [PubMed]
45. Di Marzo V, et al. Sistem endokannabinoid sebagai kaitan antara laluan homoeostatik dan hedonik yang terlibat dalam peraturan imbangan tenaga. Int. J. Obes. 2009;33 Suppl. 2: S18-S24.
46. Matias I, Di Marzo V. Endocannabinoids dan kawalan keseimbangan tenaga. Trend Endocrinol. Metab. 2007;18: 27-37. [PubMed]
47. Garfield A, Heisler L. Penargetan farmakologi sistem serotonergik untuk rawatan obesiti. J. Physiol. 2009;587: 48-60.
48. Halford J, et al. Pengurusan farmakologi ungkapan selera makan obesiti. Nat. Rev. Endocrinol. 2010;6: 255-269. [PubMed]
49. Lam D, et al. Sistem serotonin otak dalam penyelarasan pengambilan makanan dan berat badan. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010;97: 84-91. [PubMed]
50. Lattemann D. Hubungan endokrin antara ganjaran makanan dan homeostasis kalori. Selera makan. 2008;51: 452-455. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
51. Rosenbaum M, et al. Leptin membalikkan perubahan akibat penurunan berat badan dalam tindak balas aktiviti saraf serantau terhadap rangsangan makanan visual. J. Clin. Melabur. 2008;118: 2583-2591. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
52. Guthoff M, et al. Insulin memodulasi aktiviti berkaitan makanan dalam sistem saraf pusat. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95: 748-755. [PubMed]
53. Chechlacz M, et al. Pengurusan diet diabetes mengalihkan tindak balas kepada gambar makanan di kawasan otak yang dikaitkan dengan motivasi dan emosi: kajian imaging kecacatan magnet berfungsi. Diabetologia. 2009;52: 524-533. [PubMed]
54. Batterham RL, et al. Modulasi PYY bidang otak kortikal dan hipotalamik meramalkan tingkah laku makan pada manusia. Alam semula jadi. 2007;450: 106-109. [PubMed]
55. Malik S, et al. Ghrelin memodulasi aktiviti otak di kawasan yang mengawal kelakuan yang selera. Metab Sel. 2008;7: 400-409. [PubMed]
56. Fulton S, et al. Peraturan leptin bagi laluan dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006;51: 811-822. [PubMed]
57. Geiger BM, et al. Defisit mesoprak dopamin neurotransmission dalam obesiti diet tikus. Neurosains. 2009;159: 1193-1199. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
58. Wang GJ, et al. Dopamine otak dan obesiti. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]
59. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat. Neurosci. 2010;13: 635-641. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
60. Volkow ND, et al. Reseptor D2 dopamine yang rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal dalam subjek obes: faktor penyumbang yang mungkin. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
61. Fineberg NA, et al. Memeriksa tingkah laku yang kompulsif dan impulsif, dari model haiwan ke endophenotypes: kajian naratif. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
62. Davis LM, et al. Pentadbiran Bromocriptine mengurangkan hiperkagia dan adipositi dan memberi kesan berbeza kepada reseptor D2 dopamine dan mengangkut pengangkut dalam tikus dan tikus Zucker yang kekurangan reseptor leptin dengan obesiti yang disebabkan oleh diet. Neuroendokrinologi. 2009;89: 152-162. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
63. Geiger BM, et al. Bukti untuk exocytosis dopamine mesoprak yang cacat dalam tikus yang berlebihan obesiti. FASEB J. 2008;22: 2740-2746. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
64. Cordeira JW, et al. Faktor neurotropik yang berasal dari otak mengawal makan hedonik dengan bertindak pada sistem dopamine mesolimbi. J. Neurosci. 2010;30: 2533-2541. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
65. Stoeckel L, et al. Pengaktifan sistem ganjaran yang meluas dalam wanita gemuk sebagai tindak balas kepada gambar makanan berkalori tinggi. Neuroimage. 2008;41: 636-647. [PubMed]
66. Killgore W, Yurgelun-Todd D. Jisim badan meramalkan aktiviti orbitofrontal semasa pembentangan visual makanan berkalori tinggi. Neuroreport. 2005;31: 859-863. [PubMed]
67. Stice E, et al. Hubungan ganjaran dari pengambilan makanan dan pengambilan makanan yang dijangkakan kepada obesiti: kajian pencitraan resonans magnetik berfungsi. J. Abnorm. Psychol. 2008;117: 924-935. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
68. Wang G, et al. Aktiviti rehat yang dipertingkatkan dalam korteks somatosensori oral dalam subjek obes. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
69. Stice E, et al. Hubungan antara obesiti dan tindak balas striat yang tumpul terhadap makanan dipermudahkan oleh alel TaqIA A1. Sains. 2008;322: 449-452. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
70. Schultz W. Mendapatkan formal dengan dopamin dan ganjaran. Neuron. 2002;36: 241-263. [PubMed]
71. Cornier MA, et al. Kesan overfeeding terhadap tindak balas neuron terhadap isyarat makanan visual dalam individu yang kurus dan berkurangan. PLoS One. 2009;4: e6310. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
72. Matsuda M, et al. Fungsi hipotalamus yang berubah sebagai tindak balas terhadap pengambilan glukosa dalam manusia gemuk. Kencing manis. 1999;48: 1801-1806. [PubMed]
73. Bruce-Keller AJ, et al. Obesiti dan kelemahan CNS. Biochim. Biophys. Acta. 2009;1792: 395-400. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
74. Bruehl H, et al. Pengubah fungsi kognitif dan struktur otak pada individu pertengahan umur dan warga tua dengan diabetes mellitus 2 jenis. Brain Res. 2009;1280: 186-194. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
75. Gunstad J, et al. Indeks jisim badan yang tinggi dikaitkan dengan disfungsi eksekutif dalam orang dewasa yang sihat. Compr. Psikiatri. 2007;48: 57-61. [PubMed]
76. Cortese S, et al. Gangguan perhatian-defisit / hiperaktif (ADHD) dan obesiti: kajian sistematik kesusasteraan. Mengkritik. Rev. Food Sci. Nutr. 2008;48: 524-537. [PubMed]
77. Fotuhi M, et al. Menukar perspektif mengenai demensia lewat hayat. Nat. Wahyu Neurol. 2009;5: 649-658. [PubMed]
78. Raji CA, et al. Struktur otak dan obesiti. Hum. Brain Mapp. 2010;31: 353-364. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
79. Gazdzinski S, et al. Indeks jisim badan dan penanda resonans magnetik integriti otak pada orang dewasa. Ann. Neurol. 2008;63: 652-657. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
80. Walther K, et al. Perbezaan struktur otak dan fungsi kognitif yang berkaitan dengan indeks jisim badan pada wanita yang lebih tua. Hum. Brain Mapp. 2010;31: 1052-1064. [PubMed]
81. Volkow ND, et al. Hubungan songsang antara BMI dan aktiviti metabolik prefrontal pada orang dewasa yang sihat. Obesiti. 2008;17: 60-65. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
82. Gazdzinski S, et al. BMI dan integriti neuron pada warga tua yang sihat, kognitif yang biasa: kajian spektroskopi resonans magnetik proton. Obesiti. 2009;18: 743-748. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
83. Pannacciulli N, et al. Abnormaliti otak dalam obesiti manusia: kajian morphometric berasaskan voxel. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]
84. Haltia LT, et al. Perkembangan perkara otak putih dalam obesiti manusia dan kesan pulih daripada diet. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92: 3278-3284. [PubMed]
85. Haltia LT, et al. Kesan glukosa intravena pada fungsi dopaminergik dalam otak manusia dalam vivo. Sinaps. 2007;61: 748-756. [PubMed]
86. Bickel WK, et al. Tingkah laku dan neuroekonomi ketagihan dadah: sistem saraf yang bersaing dan proses pendispensian temporal. Alkohol Dadah. Tergantung. 2007;90 Suppl. 1: S85-S91. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
87. Brogan A, et al. Anoreksia, bulimia, dan obesiti: kekurangan keputusan yang dikongsi bersama dalam Iowa Gambling Task (IGT) J. Int. Neuropsychol. Soc. 2010: 1-5.
88. Weller RE, et al. Wanita gemuk menunjukkan penolakan kelewatan yang lebih besar daripada wanita yang mempunyai berat badan yang sihat. Selera makan. 2008;51: 563-569. [PubMed]
89. Ikeda S, et al. Potongan hiperbola, kesan tanda, dan indeks jisim badan. J. Health Econ. 2010;29: 268-284. [PubMed]
90. Kardinal RN. Sistem saraf terlibat dalam penangguhan lambat dan kebarangkalian. Neural Netw. 2006;19: 1277-1301. [PubMed]
91. Gregorios-Pippas L, et al. Dedikasi jangka pendek nilai ganjaran dalam striatum ventral manusia. J. Neurophysiol. 2009;101: 1507-1523. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
92. Bjork JM, et al. Penolakan kelewatan berkorelasi dengan volum korteks frontal berkadar sisi. Biol. Psikiatri. 2009;65: 710-713. [PubMed]
93. Pine A, et al. Dopamin, masa, dan impulsif pada manusia. J. Neurosci. 2010;30: 8888-8896. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
94. Mobini S, et al. Kesan lesi korteks orbitofrontal pada kepekaan kepada tetulang yang tertangguh dan probabilistik. Psychopharmacology. 2002;160: 290-298. [PubMed]
95. Roesch MR, et al. Perlu saya tinggal atau perlu saya pergi? Transformasi ganjaran masa diskaun dalam korteks orbitofrontal dan litar otak yang berkaitan. Ann. NY Acad. Sci. 2007;1104: 21-34. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
96. Schoenbaum G, et al. Perspektif baru mengenai peranan korteks orbitofrontal dalam tingkah laku penyesuaian. Nat. Wahyu Neurosci. 2009;10: 885-892. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
97. Schilman EA, et al. Peranan striatum dalam tingkah laku kompulsif dalam tikus utuh dan orbitofrontal-korteks-lesi: kemungkinan penglibatan sistem serotonergik. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1026-1039. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
98. Volkow ND, et al. Peranan pengimejan dopamin dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl. 1: 3-8. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
99. Davidson T, et al. Sumbangan hippocampus dan korteks prefrontal medial kepada peraturan tenaga dan berat badan. Hippocampus. 2009;19: 235-252. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
100. Forloni G, et al. Peranan hippocampus dalam regulasi seks yang bergantung kepada tingkah laku makan: kajian dengan asid kainik. Physiol. Behav. 1986;38: 321-326. [PubMed]
101. Haase L, et al. Pengaktifan kortikal sebagai tindak balas kepada rangsangan rasa tulen semasa keadaan fisiologi kelaparan dan kenyang. Neuroimage. 2009;44: 1008-1021. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
102. Massa F, et al. Perubahan pada sistem endokannabinoid hippocampal dalam tikus obes yang disebabkan oleh diet. J. Neurosci. 2010;30: 6273-6281. [PubMed]
103. McNay EC. Insulin dan ghrelin: hormon peripheral modulating memory dan fungsi hippocampal. Curr. Pendapat. Pharmacol. 2007;7: 628-632. [PubMed]
104. Bragulat V, et al. Pemeriksaan bau yang berkaitan dengan makanan litar ganjaran otak semasa kelaparan: kajian juruterbang FMRI. Obesiti. 2010;18: 1566-1571. [PubMed]
105. Benarroch E. Kawalan neural terhadap tingkah laku makan: gambaran dan korelasi klinikal. Neurologi. 2010;74: 1643-1650. [PubMed]
106. Olszewski P, et al. Analisis rangkaian makan neuroregulators menggunakan Allen Brain Atlas. Neurosci. Biobehav. Wahyu 2008;32: 945-956. [Artikel percuma PMC] [PubMed]