KOMENTAR: Dua kajian mercu tanda menunjukkan bahawa litar berasingan wujud untuk penggunaan gula kompulsif - atau seperti yang disebut oleh YBOP, 'a mekanisme pesta'. Selalu difikirkan bahawa ketagihan tingkah laku muncul dari hanyalah perubahan "litar normal". Walaupun ini berlaku, kini terbukti bahawa 'litar bingeing' yang terpisah juga ada.
Ini masuk akal untuk evolusi. Ini adalah cara untuk mendesak haiwan untuk makan berlebihan apabila makanan tersedia. Litar ini timbul dari hipotalamus, yang juga merupakan kawasan kawalan utama untuk tingkah laku seksual, libido dan ereksi. Saya tidak ragu bahawa mamalia mempunyai 'sirkuit pesta' untuk seks dan juga makanan. Pembiakan adalah keutamaan gen kita dan peluang kawin biasanya lebih sedikit dan lebih jauh daripada peluang makan.
Bersama-sama, obesiti dan jenis diabetes 2 pangkat di antara masalah kesihatan terbesar negara kita, dan mereka sebahagian besarnya hasil daripada apa yang banyak menyebut "ketagihan" gula. Tetapi menyelesaikan masalah ini adalah lebih rumit daripada menyelesaikan penagihan dadah, kerana ia memerlukan mengurangkan pemanduan untuk makan makanan yang tidak sihat tanpa menjejaskan keinginan untuk makan makanan yang sihat ketika lapar.
Dalam kertas baru di Cell, ahli sains saraf di MIT telah menolak dua proses ini dalam tikus dan menunjukkan bahawa menghalang litar otak yang tidak diketahui sebelum ini yang mengawal penggunaan gula kompulsif tidak mengganggu makan yang sihat.
"Untuk pertama kalinya, kami telah mengenalpasti bagaimana otak mengkodekan pencarian gula yang kompulsif dan kami juga menunjukkan bahawa ia kelihatan berbeza daripada makan biasa, adaptif," kata pengarang senior Kay Tye, seorang penyidik prinsip di Institut Pembelajaran Picower dan Memori yang sebelum ini membangunkan teknik novel untuk mempelajari litar otak dalam ketagihan dan kecemasan. "Kita perlu mengkaji litar ini dengan lebih mendalam, tetapi matlamat utama kita adalah untuk membangunkan pendekatan yang selamat dan tidak dapat dinamakan untuk mengelakkan tingkah laku maladaptive, pertama pada tikus dan akhirnya kepada orang ramai."
Ketagihan dadah didefinisikan sebagai pencarian ubat kompulsif walaupun terdapat kesan buruk di sekolah, tempat kerja, atau di rumah. Ubat ketagihan "merampas" otak adalah pusat pemprosesan ganjaran semula jadi, kawasan tegmental ventral (VTA). Tetapi makanan adalah ganjaran semula jadi dan, tidak seperti ubat, diperlukan untuk kelangsungan hidup, jadi belum jelas apakah makan berlebihan disebabkan oleh paksaan yang serupa, atau dari sesuatu yang lain.
"Kajian ini mewakili, pada pendapat saya, satu langkah yang luar biasa untuk memahami banyak aspek rumit mengenai perilaku pemakanan," kata Antonello Bonci, pengarah saintifik di Institut Penyalahgunaan Dadah Kebangsaan, yang tidak terlibat dalam penyelidikan. "Walaupun terdapat banyak kajian yang sangat baik pada masa lalu, melihat pemanduan kompulsif gangguan penggunaan bahan, ini adalah kali pertama kajian dijalankan dengan sangat mendalam dan komprehensif ke dalam aspek yang sama untuk tingkah laku makan kompulsif. Dari perspektif translasi, pendekatan multidisiplin yang luar biasa yang digunakan dalam kajian ini menghasilkan penemuan yang sangat menarik: penggunaan gula yang kompulsif ditengahi oleh litar saraf yang berbeza daripada makanan fisiologi, sihat. "
Untuk kajian ini, Tye dan pelajar lepasannya, Edward Nieh menumpukan pada hubungan antara VTA dan hipotalamus lateral (LH), yang mengawal makan. Tetapi kerana LH juga mengendalikan pelbagai tingkah laku yang lain dan menghubungkan ke pelbagai kawasan otak yang lain, tiada siapa yang telah mengasingkan litar pemakanan dan pemprosesan ganjaran. Tye dan Nieh mula-mula mengenal pasti dan mencirikan hanya neuron LH yang menyambung ke VTA dan merekodkan aktiviti semulajadi mereka dalam hirisan otak, dengan bantuan Gillian Matthews, sebelum bergerak ke eksperimen haiwan. Elektrod merekodkan aktiviti neuron-neuron yang dikenal pasti ini semasa tingkah laku haiwan.
Tikus sememangnya menyukai sukrosa - mirip dengan manusia yang menyukai soda kaya gula - jadi Nieh melatih tikus untuk mencari sukrosa di pelabuhan penghantaran setelah mendengar dan melihat isyarat. Setelah tikus belajar memprediksi ganjaran sukrosa setelah diberi isyarat, dia secara rawak menahan ganjaran itu kira-kira separuh masa - kekecewaan pahit. Pada masa yang lain, tikus tersebut secara tidak disangka-sangka mendapat hadiah sukrosa tanpa petunjuk ramalan - kejutan manis. Perbezaan antara jangkaan dan pengalaman disebut sebagai kesilapan ramalan ganjaran.
Rakaman neural menunjukkan bahawa satu jenis neuron LH yang menyambung ke VTA hanya menjadi aktif selepas haiwan itu belajar untuk mendapatkan ganjaran sukrosa, sama ada ia benar-benar menerima ganjaran. Satu lagi set neuron LH, setelah menerima maklum balas daripada VTA, mengkodekan tindak balas kepada ganjaran atau peninggalannya.
Seterusnya, Nieh bekerjasama dengan pelajar MD / PhD di makmal Tye, Stephen Allsop, untuk mengubah tikus sehingga unjuran saraf LH-VTA membawa protein sensitif cahaya yang dapat mengaktifkan atau membungkam neuron dengan denyut cahaya, kaedah yang disebut optogenetik. Mengaktifkan unjuran menyebabkan pemakanan sukrosa kompulsif dan peningkatan makan berlebihan pada tikus yang penuh. Menonaktifkan jalan ini mengurangkan pencarian sukrosa kompulsif yang menyerupai ketagihan, tetapi tidak menghalang tikus yang lapar dari makan sapuan biasa. "Itu menggembirakan kerana kami memiliki data rakaman untuk menunjukkan bagaimana pencarian gula kompulsif ini terjadi," kata Nieh, "dan kami dapat mendorong atau menekan hanya tingkah laku kompulsif dengan membuat perubahan yang sangat tepat dalam rangkaian saraf."
"Penyelidik ketagihan telah membuat hipotesis bahawa peralihan dari tindakan ke kebiasaan ke paksaan adalah jalan untuk pembentukan ketagihan, tetapi di mana dan bagaimana ini berlaku di otak telah menjadi misteri," kata Tye, yang juga Penolong Profesor Pembangunan Kerjaya Whitehead di Jabatan Sains Otak dan Kognitif MIT. "Sekarang kita mempunyai bukti yang menunjukkan bahawa peralihan ini ditunjukkan dalam rangkaian LH-VTA."
Nieh, bekerja dengan Matthews, seorang postdoc di makmal Tye, juga menunjukkan bahawa neuron LH menghantar campuran isyarat kegembiraan (glutamat) dan perencatan (GABA) ke VTA. Tetapi bertentangan dengan jangkaan, itu adalah isyarat penghambat, bukan isyarat rangsangan, yang memicu aktiviti makan pada tikus. Ketika unjuran GABA saja diaktifkan, tikus tersebut berperilaku aneh, menggerogoti di bahagian bawah sangkar dan meniru gerakan membawa nugget makanan ke mulut dan mengunyahnya. (Mereka diberi makan, jadi mereka tidak lapar.) "Kami fikir unjuran glutamatergik mengatur peranan unjuran GABAergic, mengarahkan apa yang sesuai untuk menggerogoti," kata Nieh. "Kedua-dua komponen mesti bekerjasama untuk mendapatkan isyarat memberi makan yang bermakna."
"Ini sangat penting untuk bidang ini, kerana ini adalah sesuatu yang tidak kami ketahui sebelum ini," kata Bonci, "dan menanggung potensi untuk merevolusikan cara kami mendekati rawatan untuk makan berlebihan kompulsif."
Penyelidik juga mencirikan neuron heterogen pada akhir penerimaan unjuran ini dalam VTA. Setiap subset neuron LH bersambung dengan neuron yang menghasilkan dopamin dan GABA dalam VTA. Makmal ini kini menyiasat bagaimana pengambilan dan pemakanan sukrosa yang berbeza berbeza mengikut jenis neuron sasaran.
Penyelidikan ini dimulakan sebagai sebahagian daripada Anugerah Penasihat Baru Pengarah 2013 NIH, dengan matlamat jangka panjang mewujudkan paradigma baru untuk mengubati obesiti yang boleh digunakan untuk gangguan neuropsyatrik yang lain. Pembiayaan tambahan datang dari pelbagai sumber awam dan swasta, termasuk Fellowship Penyelidikan Siswazah NSF Nieh, Fellowship Sistem Integratif Neuronal, dan Program Latihan dalam Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve, dan Craig P. Wildes, semua ahli Institut Picower, turut menyumbang karya ini.
Para saintis telah menentukan neuron bertanggungjawab untuk penggunaan makanan yang berlebihan pada tahap terperinci yang belum pernah terjadi sebelumnya
By Anna Azvolinsky | Januari 29, 2015
Dua pasukan penyelidikan bebas telah menentukan populasi neuron dalam hipotalamus yang bertanggungjawab untuk rangsangan makanan-as-ganjaran, tetapi mungkin tidak perlu untuk memacu makan untuk hidup. Kedua-dua kumpulan menerbitkan penemuan mereka pada hari ini (Januari 29) di Cell.
"Ini adalah kertas besar yang mula menentukan kerumitan dan heterogenitas [hipotalamus] dan set neuron tertentu yang dapat menghasilkan hasil tingkah laku dramatik," kata Ralph DiLeone, ahli neurobiologi di Universiti Yale yang tidak terlibat dalam kerja.
Menggunakan optogenetik, ahli sains saraf Garret Stuber di University of North Carolina, Chapel Hill, dan rakan-rakannya mendapati bahawa mengaktifkan neuron GABAergik dalam hipotalamus lateral (LH) yang menyebabkan tikus untuk memberi makan lebih kerap, sambil menghalang aktiviti neuron ini memacu tikus agar tidak makan lebihan. Neuron-neuron ini berbeza daripada populasi neuron lain di LH yang sebelum ini terlibat dalam pemakanan dan tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran. Apabila neuron-neuron ini berseri-seri secara genetik, tikus kurang bermotivasi untuk mendapatkan ganjaran kalori cecair. Para saintis juga menggambarkan kalsium isyarat beratus-ratus individu neuron GABAergic sekaligus dalam tikus bergerak bebas dengan melukis mikroendoskopi ke LH dan melampirkan mikroskop pendarfluor miniatur ke kepala haiwan. Pencitraan kalsium menunjukkan populasi neuron GABAergik yang aktif apabila rasa pertama mendapat ganjaran makanan atau ketika tikus menimbulkan hidungnya-tanda minat dalam makanan-tetapi jarang berlaku semasa kedua-dua aktiviti tersebut.
Dalam pencitraan kalsium vivo membolehkan para penyelidik membaca aktiviti neuron pada skala yang lebih besar - di kawasan tertentu di dalam otak, kata DiLeone. Teknik ini dibangunkan oleh Makmal Mark Schnitzer di Universiti Stanford. "Enam tahun yang lalu, kami tidak mempunyai teknologi ini-ablasi genetik, optogenetik, dalam pengimejan vivo," Paul Phillips, seorang ahli ilmu saraf di Universiti Washington, memberitahu Saintis. "Ia luar biasa untuk melihat makmal Stuber meletakkan ini bersama-sama dengan sangat bersih untuk menjawab soalan-soalan neurosains yang penting."
Neuron LH adalah pelbagai, dan diketahui terlibat dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran seperti makan, minum, dan seks. Tetapi ciri-ciri subpopulasi neuron yang pelbagai di rantau otak ini secara sejarah menjadi satu cabaran. "Kami mempunyai penemuan stimulasi elektrik lebih daripada 30 tahun ini, tetapi kami tidak tahu [neuron] yang kami merangsang dan sama ada neuron berkaitan makan berasal dari LH atau mereka yang hanya melalui teknik optogenetics menjadi tersedia, "katanya Roy Wise, seorang pakar neurologi di Institut Penyalahgunaan Dadah Kebangsaan yang tidak terlibat dalam kerja.
"Terdapat keseronokan dalam bidang neurosains untuk pencitraan vivo kerana ia membolehkan kita, untuk pertama kalinya, mempelajari corak aktiviti dalam subpopulasi neuron yang pasti molekul," tambah Stuber.
Dalam kajian kedua, yang diketuai oleh pakar neurologi MIT Kay Tye, penyelidik mengenal pasti dua populasi neuron yang berbeza dalam litar yang menghubungkan kawasan tegmental ventral LH dan otak tengah (VTA), yang terkenal dengan fungsi pemprosesan ganjarannya. Sama ada neuron dalam unjuran LH-VTA ini bertindak balas terhadap gula itu sendiri, atau tindakan mendapatkan gula itu tidak diketahui, kata penulis kajian Edward Nieh, seorang pelajar siswazah di makmal Tye. "Sekarang kita tahu bahawa ada subpopulasi neuron yang merespon beberapa isyarat yang berbeza-mengambil semula [gula] dan ke [gula] itu sendiri."
Dengan menggunakan variasi teknik optogenetics, pasukan itu secara khusus hanya menyasarkan neuron di LH yang menghubungkannya dengan VTA. Memeriksa tikus yang bergerak bebas, pasukan mendapati bahawa neuron yang menyambung LH ke VTA diaktifkan semasa perbuatan mencari ganjaran gula, bebas daripada apakah ganjaran diperolehi. Mencegah litar ini hanya menurunkan tingkah laku makan biasa yang mencari gula-dalam-tikus ini. Merangsang hanya neuron GABAergik dalam litar ini menghasilkan tingkah laku yang luar biasa: haiwan-haiwan itu berkerut di lantai atau ruang kosong di dalam sangkarnya apabila tiada makanan yang ada. Dan merangsang neuron-neuron ini juga mengakibatkan tingkah laku kompulsif klasik untuk mengatasi kejutan-kejutan elektrik-untuk mendapatkan ganjaran gula, dan meningkatkan makan berlebihan yang kompulsif.
"Kami boleh mengurangkan pencarian sukrosa kompulsif tetapi tidak memberi kesan kepada makanan normal mereka," kata Nieh. "Ini penting kerana untuk merawat tingkah laku makan yang kompulsif, kita hanya mahu menghentikan bahagian-bahagian makan yang tidak sihat dan tetap makan secara utuh."
"Terdapat aplikasi yang jelas untuk menyembuhkan gangguan dan mungkin penyalahgunaan dadah dan perjudian kerana ia mungkin merupakan laluan umum yang mengaktifkan jenis tingkah laku ini," kata Phillips.
Dalam e-mel kepada Saintis, Tye berkata makmalnya kini berfungsi untuk mendefinisikan tandatangan neuron untuk mengingini yang dapat dikesan dalam masa nyata untuk membangunkan campur tangan untuk menghentikan makan berlebihan kompulsif dan perilaku ketagihan yang lain sebelum mereka mula.
JH Jennings et al., "Menggambarkan dinamika rangkaian hypothalamic untuk tingkah laku selaras dan menubuat," Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Menyahkod litar saraf yang mengawal pencarian sukrosa kompulsif," Sel, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
;