The Dimensionality Addictive of Obesity (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi, dan Ruben D. Baler

Lihat komen "Model Haiwan Memimpin Cara untuk Memahami Ketergantungan Makanan serta Memberi Keterangan Bahawa Dadah yang Digunakan Berjaya dalam Ketagihan Dapat Berjaya dalam Mengobati Makan Berlebihan"Dalam Biol Psikiatri, jilid 74 di halaman e11.

Otak kita keras untuk bertindak balas dan mendapatkan ganjaran segera. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa banyak orang makan terlalu banyak, yang dalam sesetengahnya boleh menyebabkan obesiti, sementara yang lain mengambil ubat-ubatan, yang dalam sesetengahnya boleh menyebabkan kecanduan. Walaupun pengambilan makanan dan berat badan berada di bawah peraturan homeostatic, ketika makanan yang sangat enak tersedia, keupayaan untuk menolak keinginan untuk makan bergantung pada kendali diri. Tidak ada pengawalseliaan homeostatic untuk memeriksa pengambilan ubat (termasuk alkohol); Oleh itu, peraturan pengambilan dadah kebanyakannya didorong oleh kendali kendiri atau kesan yang tidak diingini (iaitu, penenang alkohol). Gangguan dalam kedua-dua proses neurobiologi yang mendasari sensitiviti kepada ganjaran dan mereka yang mendasari kawalan perencatan boleh mengakibatkan pengambilan makanan yang kompulsif dalam sesetengah individu dan pengambilan dadah kompulsif pada orang lain. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa gangguan homeostasis tenaga boleh menjejaskan litar ganjaran dan bahawa pengambilan makanan yang berlebihan boleh menyebabkan perubahan dalam litar ganjaran yang mengakibatkan pengambilan makanan yang kompulsif serupa dengan fenotip yang dilihat dengan ketagihan. Penyelidikan ketagihan telah menghasilkan bukti baru yang memberi petunjuk pada persamaan penting antara substrat saraf yang mendasari penyakit ketagihan dan sekurang-kurangnya beberapa bentuk obesiti. Pengiktirafan ini telah mendorong perdebatan yang sihat untuk mencuba dan menentukan sejauh mana gangguan kompleks dan dimensi itu bertindih dan sama ada atau tidak pemahaman yang lebih mendalam mengenai crosstalk antara sistem homeostatik dan ganjaran akan membawa peluang unik untuk pencegahan dan rawatan kedua-dua obesiti dan penagihan dadah.

Ganjaran, Keadaan, dan Motivasi

Dadah penyalahgunaan kerja dengan mengaktifkan litar ganjaran DA, yang, jika kronik, dalam individu yang lemah, boleh mengakibatkan kecanduan. Makanan tertentu, terutamanya yang kaya dengan gula dan lemak, juga memberi ganjaran (40) dan boleh mencetuskan ketagihan seperti tingkah laku dalam haiwan makmal41) dan manusia (27). Sesungguhnya, makanan berkalori tinggi boleh menggalakkan makan berlebihan (iaitu makan yang tidak dipenuhi dari keperluan yang bertenaga) dan mencetuskan persatuan yang dipelajari antara rangsangan dan ganjaran (penyaman). Kekayaan makanan yang lazat ini lazimnya bervariasi apabila makanan tidak mencukupi, tetapi dalam persekitaran di mana makanan sedemikian banyak dan di mana-mana, ia merupakan liabiliti yang berbahaya. Oleh itu, makanan yang enak, seperti dadah penyalahgunaan, mewakili pencetus alam sekitar yang kuat, yang, dalam individu yang lemah, berpotensi untuk memudahkan atau memburukkan lagi penubuhan tingkah laku yang tidak terkawal.

Pada manusia, pengambilan makanan yang enak mengeluarkan DA dalam striatum berkadaran dengan penilaian kepuasan makan (42) dan mengaktifkan litar ganjaran (43). Selaras dengan kajian praplinikal, kajian pencahayaan juga menunjukkan bahawa peptida anorexigenik (contohnya, insulin, leptin, peptida YY) mengurangkan sensitiviti sistem ganjaran otak kepada ganjaran makanan, manakala orang-orang orenigen (misalnya, ghrelin,) meningkatkannya [44)]. Menghairankan, kedua-dua subjek ketagihan dan gemuk mempamerkan kurang pengaktifan litar ganjaran apabila diberi ubat atau makanan enak, masing-masing45). Ini bersifat counterintuitive sejak kenaikan DA dipercayai memperlakukan nilai ganjaran ubat dan ganjaran makanan; Oleh itu, tindak balas DA yang tumpul semasa penggunaan harus meramalkan kepupusan tingkah laku. Memandangkan ini bukan apa yang dilihat di klinik, dicadangkan pengaktifan DA yang tumpul oleh penggunaan (dadah atau makanan) boleh mencetuskan penggunaan lebih banyak untuk mengimbangi tindak balas tumpul litar ganjaran (46). Kajian pra-memperlihatkan bahawa menurunkan aktiviti DA dalam keputusan VTA dalam peningkatan dramatik dalam penggunaan makanan tinggi lemak (47) sebahagiannya menyokong hipotesis ini.

Berbeza dengan tanggapan ganjaran yang tumpul semasa penggunaan ganjaran, kedua-dua subjek ketagihan dan gemuk menunjukkan tindak balas yang sensitif terhadap isyarat-isyarat yang dijanjikan ramalan ubat atau makanan. Besarnya DA ini meningkat subjek ketagihan meramalkan keamatan nafsu-induksi nafsu (48), dan pada haiwan, mereka meramalkan usaha yang dilakukan oleh haiwan untuk mendapatkan dadah (49). Berbanding dengan individu berat badan yang normal, individu yang gemuk mengamati gambar makanan kalori tinggi (rangsangan yang mana mereka dikondisikan) menunjukkan peningkatan pengaktifan di kawasan-kawasan ganjaran dan litar motivasi (NAc, striatum dorsal, korteks orbitofrontal [OFC], korteks cingulate anterior [ACC], amygdala, hippocampus, dan insula) (50). Begitu juga, dalam individu yang gemuk dengan gangguan makan-makan, pembebasan DA yang lebih tinggi-apabila terdedah kepada isyarat makanan-dikaitkan dengan keparahan gangguan (51).

Penyakit glutamaterik yang meluas kepada DA neuron daripada kawasan yang terlibat dalam pemprosesan ganjaran (NAc), pengkondisian (amygdala, hippocampus, korteks prefrontal), dan penambahan ketinggian (cortex orbitofrontal) memodulasi aktiviti mereka sebagai tindak balas kepada isyarat yang berhawa dingin (31). Lebih khusus lagi, ramalan dari amygdala, hippocampus, dan OFC ke neuron DA dan NAc terlibat dalam respon yang terkondisi terhadap makanan (52) dan dadah (53). Sesungguhnya, kajian pencitraan menunjukkan bahawa apabila subjek lelaki bukan lelaki diminta menghalang keinginan mereka untuk makanan apabila terdedah kepada isyarat makanan, mereka menurunkan aktiviti amygdala, OFC, hippocampus, insula, dan striatum; dan penurunan OFC dikaitkan dengan pengurangan keinginan makanan (54). Perencatan yang sama terhadap aktiviti OFC (dan NAc) diperhatikan dalam penderaan kokain apabila mereka diminta untuk menghalang keinginan ubat mereka semasa pendedahan kepada isyarat kokain (55). Walau bagaimanapun, berbanding dengan isyarat makanan, isyarat dadah adalah pencetus yang lebih kuat bagi tingkah laku penguat semula selepas satu tempoh pantang. Oleh itu, sekali dipadamkan, tingkah laku yang diperkuatkan dadah jauh lebih mudah terdedah kepada reinstatement akibat tekanan daripada tingkah laku yang diperkuatkan oleh makanan (56). Namun, tekanan dikaitkan dengan peningkatan penggunaan makanan yang enak dan penambahan berat badan dan pengaktifan OFC yang berpotensi kepada ganjaran makanan (57).

Nampak seolah-olah DA pengaktifan striatum dengan isyarat (termasuk konteks yang berkaitan dengan dadah) terlibat dengan keinginan (ingin), sebagai pencetus tingkah laku yang ditujukan untuk memakan ganjaran yang dikehendaki. Malah, DA juga memodulasi motivasi dan ketekunan (58). Oleh kerana pengambilan dadah menjadi pemacu motivasi utama dalam ketagihan, subjek ketagihan ditimbulkan dan didorong oleh proses mendapatkan ubat tetapi ditarik balik dan tidak peduli apabila terdedah kepada aktiviti yang berkaitan dengan bukan ubat. Peralihan ini telah dikaji dengan membandingkan pengaktifan otak kehadiran atau ketiadaan isyarat dadah. Berbeza dengan penurunan dalam aktiviti prefrontal yang dilaporkan dalam penderita kokain yang tidak disifatkan apabila tidak dirangsang dengan isyarat dadah atau dadah [lihat kajian (59)], kawasan prefrontal ventral dan medial (termasuk OFC dan ACC ventral) menjadi diaktifkan dengan pendedahan kepada rangsangan yang menggalakkan (sama ada ubat atau isyarat)60,61). Juga, apabila subjek ketagihan kokain sengaja menghalang keinginan apabila terdedah kepada isyarat dadah, mereka yang berjaya menurunkan metabolisme di medial OFC (memproses nilai motivasi penguat) dan NAc (meramalkan ganjaran)55), selaras dengan penglibatan OFC, ACC, dan striatum dalam motivasi yang dipertingkatkan untuk mendapatkan ubat yang dilihat dalam ketagihan. OFC juga terlibat dalam mengaitkan nilai keterujaan kepada makanan (62), membantu menilai keupayaan yang diharapkan dan kesesuaian sebagai fungsi konteksnya. Subjek berat badan yang terdedah kepada isyarat makanan memperlihatkan peningkatan aktiviti dalam OFC, yang dikaitkan dengan keinginan makanan (63). Terdapat keterangan bahawa OFC juga menyokong pemakanan yang diberi penghawa dingin64) dan ia menyumbang kepada makan berlebihan, tanpa mengira isyarat lapar (65). Sesungguhnya beberapa baris penyelidikan menyokong hubungan fungsi antara gangguan OFC dan makan tidak berurutan, termasuk persatuan yang dilaporkan antara makan yang tidak disengajakan di kalangan remaja yang obes dan mengurangkan jumlah OFC (66). Sebaliknya, jumlah besar OFC medial telah dilihat di kedua-dua bulimia nervosa dan pesakit-pesakit gangguan makan-makan (67), dan kerosakan kepada OFC dalam kera rhesus telah dilaporkan mengakibatkan hiperaktif (68).

Kemunculan keinginan yang sesuai dan motivasi insentif untuk ganjaran, yang untuk makanan juga berlaku pada individu yang sihat yang tidak makan terlalu banyak (69), tidak akan memusnahkan mereka tidak digabungkan dengan defisit yang semakin meningkat dalam keupayaan otak untuk menghalang tingkah laku maladaptive.

Kawalan Kendiri dan Kemampuan Menentang Pencerobohan

Keupayaan untuk menghalang tindanan ramuan dan mengendalikan kawalan kendiri menyumbang kepada keupayaan individu untuk menindas tingkah laku yang tidak sesuai, seperti mengambil ubat atau makan melewati titik kenyang, dengan itu memodulasi kelemahan kecanduan atau obesiti, masing-masing70,71). Kajian pra-klinikal dan klinikal telah mencadangkan bahawa kecacatan pada isyarat DA yang keras boleh menjejaskan kawalan diri seperti yang diterangkan di bawah.

Kajian pengimejan mendedahkan bahawa ketersediaan reseptor D2R yang berkurangan adalah ketidakstabilan yang konsisten merentas pelbagai jenis ketagihan dadah dan satu yang dapat bertahan beberapa bulan selepas detoksifikasi [dikaji semula dalam (59)]. Begitu juga, kajian praplinik telah menunjukkan bahawa pendedahan ubat berulang dikaitkan dengan pengurangan jangka panjang dalam tahap D2R yang teguh dan isyarat (72,73). Di striatum, penerima reseptor D2 memeterai isyarat melalui jalur tidak langsung yang memodulasi kawasan frontokortik, dan peraturan turunnya meningkatkan kepekaan dadah dalam model haiwan (74), sedangkan upregulationnya mengganggu penggunaan dadah (75). Lebih-lebih lagi, perencatan D2R stilatal atau pengaktifan reseptor D1-mengekspresikan neuron striatal (pengantar isyarat dalam laluan langsung striatal) meningkatkan kepekaan terhadap ganjaran ubat (74). Pengasingan isyarat D2R striatal juga telah dikaitkan dengan obesiti (76,77) dan pengambilan makanan kompulsif dalam tikus obes (78). Bagaimanapun, sejauh mana proses pengawalseliaan yang sama bagi laluan langsung (menurun) dan tidak langsung (meningkat) dalam obesiti masih tidak jelas.

Pengurangan D2R yang tinggi dalam ketagihan dan obesiti dikaitkan dengan penurunan aktiviti di kawasan prefrontal yang terlibat dalam penaksiran (OFC), pengesanan ralat dan penghambatan (ACC), dan pengambilan keputusan (kortex prefrontal dorsolateral)73,79,80). Oleh itu, peraturan yang tidak wajar oleh DA yang diiktiraf D2R yang memberi isyarat mengenai kawasan-kawasan frontal ini dalam subjek ketagihan dan obes dapat mendasari nilai motivasi insentif narkotik atau makanan yang dipertingkat dan kesukaran untuk menentangnya (70,71). Di samping itu, kerana kecacatan dalam OFC dan ACC dikaitkan dengan tingkah laku yang kompulsif dan impulsif, modulasi dopamin yang merosot di rantau ini mungkin menyumbang kepada pengambilan ubat (ketagihan) atau makanan (obesiti) yang kompulsif dan impulsif.

Begitu juga, disfungsi prasejarah di kawasan prefrontal juga boleh mendasari kerentanan untuk pengambilan dadah atau makanan yang berlebihan, yang akan terus diburukkan lagi dengan menurunkan tekanan D2R (sama ada dadah atau tekanan yang disebabkan; tidak jelas apakah diet obesogenik menurunkan D2R striatal ). Sesungguhnya, kita menunjukkan bahawa subjek-subjek yang, walaupun mempunyai risiko genetik yang tinggi untuk alkoholisme (sejarah keluarga alkoholisme positif) bukan alkoholik, lebih tinggi daripada D2R yang normal, yang dikaitkan dengan metabolisme prefrontal biasa (81) yang mungkin telah melindungi mereka daripada alkoholisme. Menariknya, satu kajian baru-baru ini mengenai adik-beradik yang tidak bercelaru kerana ketagihan mereka terhadap ubat-ubatan perangsang mendapati bahawa OFC daripada adik-beradik yang ketagih itu jauh lebih kecil daripada subjek-subjek atau subjek-subjek kawalan yang tidak berdaya (82).

Data pengimejan otak juga menyokong tanggapan bahawa perubahan struktur dan fungsi di kawasan otak yang terlibat dalam fungsi eksekutif (termasuk perencatan) dikaitkan dengan BMI yang tinggi dalam individu yang sihat. Sebagai contoh, kajian pengimejan resonans magnetik wanita tua mendapati korelasi negatif antara BMI dan jumlah bahan kelabu (termasuk wilayah frontal), yang, dalam OFC, dikaitkan dengan fungsi eksekutif terjejas (83). Kajian-kajian lain mendapati penurunan yang ketara dalam aliran darah dalam korteks prefrontal yang dikaitkan dengan berat badan yang lebih tinggi dalam subjek kawalan yang sihat (84,85), dan kajian pencitraan resonans magnetik berfungsi melaporkan fungsi eksekutif yang merosakkan pada wanita gemuk (86). Begitu juga, dalam subjek kawalan yang sihat, BMI dikaitkan secara negatif dengan aktiviti metabolik di rantau prefrontal yang mana aktiviti meramalkan skor pada ujian fungsi eksekutif (87). Menariknya, pemakanan yang berjaya mengaktifkan kawasan prefrontal yang terlibat dalam kawalan perencatan (korteks prefrontal dorsolateral dan OFC) semasa makan (88). Ini dan kajian-kajian lain membuktikan korelasi antara fungsi eksekutif dan ketagihan dan risiko obesiti / fenotip, dan penyelidikan selanjutnya akan membantu menjelaskan perincian serta perbezaan antara fenotip ini.

Jelas sekali, perbezaan individu dalam fungsi eksekutif boleh membentuk risiko prodromal untuk kegemukan pada sesetengah individu (89). Menariknya, penyiasatan rentas keratan keupayaan kanak-kanak untuk mengawal selia diri, menyelesaikan masalah, dan melibatkan diri dalam tingkah laku kesihatan yang diarahkan oleh matlamat mendedahkan kecekapan fungsi eksekutif untuk berkorelasi negatif bukan sahaja dengan penggunaan bahan tetapi juga dengan penggunaan makanan ringan kalori tinggi kalori dan dengan kelakuan sedentari (90).

Kesedaran Isyarat Interokeptif

Insula tengah memainkan peranan penting dalam mengidam makanan, kokain dan rokok (91-93). Pentingnya ketagihan ditonjolkan apabila sebuah kajian mendapati bahawa perokok yang mengalami strok yang merosakkan insula dapat berhenti dengan mudah dan tanpa mengalami salah satu keinginan atau kambuh (94). Insula, terutamanya wilayah yang lebih anterior, bersambung dengan beberapa kawasan limbik dan menyokong fungsi interceptif, mengintegrasikan maklumat autonomi dan pendengaran dengan emosi dan motivasi dan memberikan kesedaran sedar tentang masalah ini (95). Selaras dengan hipotesis ini, banyak kajian pencahayaan menunjukkan pengaktifan berlainan insula semasa keinginan (95). Oleh itu, kereaktifan insula telah dicadangkan sebagai biomarker untuk membantu meramal kambuh (96).

Insula juga merupakan kawasan gustatory utama, yang mengambil bahagian dalam banyak aspek perilaku makan, seperti rasa. Di samping itu, insula rostral (yang disambungkan dengan cortex rasa utama) memberikan maklumat kepada OFC yang mempengaruhi perwakilan multimodal dari nilai kesenangan atau ganjaran makanan yang masuk (97). Kerana penglibatan insula dalam pengertian badan interoceptif, dalam kesedaran emosi (98), dan dalam motivasi dan emosi (97), sumbangan penurunan dalam keguguran pada obesiti tidaklah mengejutkan. Sesungguhnya penyimpangan gastrik mengakibatkan pengaktifan insula posterior, yang mungkin mencerminkan peranannya dalam kesedaran terhadap keadaan badan (dalam kes kenyang ini)99). Lebih-lebih lagi, dalam kurus tetapi tidak dalam subjek obes, penyimpangan gastrik mengakibatkan pengaktifan amygdala dan penonaktifan anterior anterior (100). Kekurangan tindak balas amygdalar dalam subjek obes dapat mencerminkan kesedaran interoceptif yang tumpul terhadap keadaan tubuh yang berkaitan dengan perut (perut penuh). Walaupun modulasi aktiviti insula oleh DA tidak disiasat dengan baik, diakui bahawa DA terlibat dalam tindak balas terhadap rasa makanan enak yang dimediasi melalui insula (101). Sesungguhnya, pada manusia, makanan yang enak yang terasa mengaktifkan kawasan insula dan orang tengah (102,103). Di samping itu, isyarat DA kelihatan juga perlu untuk mengesan kandungan kalori makanan. Sebagai contoh, apabila wanita berat badan normal merasai pemanis dengan kalori (sukrosa), kedua-dua insula dan kawasan DA orang tengah menjadi aktif, sementara merasa pemanis bebas kalori (sucralose) hanya mengaktifkan insula (103). Subjek obes mempamerkan pengaktifan insula yang lebih besar daripada subjek kawalan biasa apabila merasa hidangan cair dengan gula dan lemak (102). Sebaliknya, subjek yang telah pulih dari anorexia nervosa menunjukkan pengaktifan insula kurang apabila mencukupi sukrosa dan tidak ada hubungan perasaan yang menyenangkan dengan pengaktifan insula seperti yang diperhatikan dalam mata pelajaran kawalan (104).

Sisi gelap Dimensi Ketagihan

Sisi gelap ketagihan pada mulanya dicadangkan oleh Koob dan Le Moal (105) untuk menerangkan peralihan pengalaman orang yang kecanduan dadah antara penggunaan ubat-ubatan yang awal dan menyenangkan kepada yang, dengan penggunaan berulang, menghasilkan penggunaan dadah untuk melegakan keadaan emosi negatif. Baru-baru ini, Parylak et al. (106) telah mencadangkan bahawa peralihan yang sama mungkin berlaku dalam ketagihan makanan dengan pendedahan kepada makanan obesogenik. Mereka menegaskan bahawa kedua-dua ketagihan dadah dan dalam keadaan tertentu obesiti atau gangguan makan, tekanan dan perasaan negatif (kemurungan, keresahan) boleh mencetuskan dadah kompulsif (dalam ketagihan) atau pengambilan makanan pada manusia (obesiti dan gangguan makan). Model mereka menyoroti kepentingan litar otak yang memodulasi kereaktifan tekanan dan antireward, yang dipertingkatkan selepas pendedahan dadah berulang tetapi juga selepas akses berselang-seli kepada makanan yang enak. Terutama kepada model mereka adalah sensitiviti yang dipertingkatkan amygdala yang diperluaskan dan peningkatan isyarat melalui faktor kortikotropin yang melepaskan dan faktor peptida yang berkaitan dengan kortikotropin, yang menengahi tindak balas terhadap tekanan.

Pada masa yang sama, pengiktirafan bahawa habenula mengantarkan perencatan penembakan neuron VTA DA apabila ganjaran yang dijangkakan tidak berlaku (107) juga membabitkan rantau ini dalam menyumbang kepada litar antireran tersebut. Oleh itu, sensitiviti yang meningkat dari habenula, akibat pendedahan dadah kronik, dapat mendasari kereaktifan yang lebih besar kepada isyarat dadah dan juga menyumbang kepada keadaan yang dicerca semasa pengeluaran. Malah, pengaktifan habenula lateral, dalam model haiwan kokain atau ketagihan heroin, telah dikaitkan dengan kambuh semula (108,109). Habenula juga terlibat dalam ganjaran makanan: neuron dalam nukleus tegmental rostromedial, yang menerima input utama dari habenula lateral, projek untuk neuron VTA DA dan diaktifkan selepas kekurangan makanan (110). Penemuan ini selaras dengan peranan untuk habenula lateral dalam mengantarkan tindak balas kepada rangsangan atau keadaan yang meragukan seperti yang berlaku semasa diet atau pengeluaran dadah.

Penyelidikan ini disokong oleh Institut Kesihatan Nasional (Program Penyelidikan Intramural Institut Kebangsaan mengenai Alkohol dan Penyalahgunaan Alkohol).

Para penulis tidak melaporkan kepentingan kewangan biomedikal atau potensi konflik kepentingan.