Physiol Behav. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC 2012 Jul 25.
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 149-156.
Diterbitkan dalam talian 2011 Mei 8. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063
PMCID: PMC3304465
NIHMSID: NIHMS297622
Sarah L Parylak,a,b,c George F Koob,a,c and Eric P Zorrillaa,b,c,1
Abstrak
Dalam penagihan dadah, peralihan daripada penggunaan ubat-ubatan kasual kepada pergantungan telah dikaitkan dengan pergeseran dari tetulang positif dan ke arah tetulang negatif. Iaitu, ubat-ubatan akhirnya diharap untuk menghalang atau melegakan keadaan-keadaan negatif yang disebabkan oleh pantang (contohnya, pengeluaran) atau dari keadaan alam sekitar yang buruk (contohnya tekanan). Kerja-kerja baru-baru ini telah mencadangkan bahawa peralihan "sampingan gelap" ini juga penting dalam pembangunan ketagihan makanan. Pada mulanya, penggunaan makanan yang enak mempunyai pengukuhan positif, kesan yang menyenangkan dan pengukuhan negatif, kesan "menghiburkan" yang dapat menormalkan tindak balas organisme terhadap stres. Pengambilan makanan yang enak dan teratur yang berulang-ulang mungkin menggalakkan litar tekanan otak dan mengurangkan ganjaran ganjaran otak supaya pengambilan berterusan menjadi wajib untuk mengelakkan keadaan emosi negatif melalui tetulang negatif. Tekanan, kebimbangan dan perasaan tertekan menunjukkan komorbiditi yang tinggi dengan dan potensi untuk mencetuskan perilaku makan seperti kecanduan pada manusia. Model-model haiwan menunjukkan bahawa akses berulang-ulang, sekejap-sekejap kepada makanan yang enak boleh membawa kepada tanda-tanda emosi dan somatik penarikan apabila makanan tidak lagi tersedia, toleransi dan melonggarkan lori ganjaran otak, mencari makanan enak meski walaupun akibat berpotensi menyerang, dan berulang-ulang mencari makanan sebagai tindak balas kepada rangsangan seperti anxiogenik. Neurocircuitry yang dikenal pasti setakat ini di sisi "gelap" ketagihan makanan secara kualitatif menyerupai yang berkaitan dengan dadah dan ketergantungan alkohol. Kajian ini merumuskan sumbangan konseptual dan empirikal Bart Hoebel untuk memahami peranan "sampingan gelap" dalam penagihan makanan bersama dengan kerja yang berkaitan dengan mereka yang mengikutinya.
1. Pengenalan
Ketagihan dadah adalah penyakit kronik, kambuh dengan tiga fasa yang berbeza: fasa mabuk yang didorong dan dicirikan oleh sifat-sifat ubat yang bermanfaat, fasa penarikan disertai dengan keadaan emosi negatif kerana sifat-sifat ubat yang memberi kesan akut, dan keasyikan dan fasa jangkaan sebelum pengambilan ubat yang diperbaharui. Dr. Bartley Hoebel adalah antara perintis paling awal yang membuat hipotesis bahawa pengambilan gula, dan mungkin makanan lain yang enak, juga dapat diatur oleh tiga fasa ketagihan ini. Kepemimpinannya tidak hanya berperanan dalam menjembatani bidang ketagihan dan tingkah laku makan melalui karya eksperimentalnya, tetapi juga dalam usahanya untuk meningkatkan kesadaran dan mengesahkan apa yang pernah menjadi hipotesis yang tidak popular dan bahkan kontroversial dalam komuniti saintifik - yang dapat menjadi "Ketagihan makanan." Sekarang, simposium ketagihan makanan, seperti Persidangan Makanan & Ketagihan mengenai Makan dan Ketergantungan yang dihoskan oleh Pusat Rudd untuk Dasar Makanan dan Obesiti di Yale, sesi "Ketagihan Makanan: Fakta atau Fiksyen" pada pertemuan Biologi Eksperimen 2008 di San Diego, dan Sidang Kemuncak Obesiti dan Ketagihan Makanan pada tahun 2009, secara berkala mengumpulkan para saintis, doktor, pembuat dasar awam, dan penyokong kesihatan dari pelbagai latar belakang. Selanjutnya, karya inovatif Dr. Hoebel telah membantu memacu pembentukan institusi yang dikhaskan untuk memajukan penyelidikan ketagihan makanan, termasuk Institut Ketagihan Makanan dan Yayasan Penyelidikan Ketagihan Makanan.
Apabila pengguna dadah berkembang dari penggunaan kasual kepada ketagihan, faktor-faktor yang memotivasi penggunaan dadah dihipoteskan untuk beralih kepentingannya. Walaupun penggunaan awal didorong oleh ciri-ciri ganjaran hedonik dari ubat, penggunaan penagih adalah hipotesis untuk menjadi motivasi kurang oleh tetulang positif (contohnya, tinggi euphoric), tetapi oleh tetulang negatif: untuk mencegah atau melegakan keadaan emosi negatif yang timbul dari pantang (misalnya pengambilan dadah) atau dari pengalaman buruk alam sekitar (misalnya, tekanan) [1]. Di peringkat neurobiologi, peralihan ini sepadan dengan penurunan sistem ganjaran otak yang menyampaikan tindak balas selera terhadap ubat dan penguatan serentak tekanan otak atau sistem "antireward". Dalam rangka kerja ini, pergeseran ke "sisi gelap" ketagihan makanan mungkin juga dikonseptualisasikan sebagai peralihan utama dalam proses penagihan. Apabila individu maju ke arah pengambilan makanan yang enak, pengambilan nilai makanan yang berlebihan akut mungkin kurang penting untuk memotivasi pengambilan tambahan daripada mencegah atau memperbaiki keadaan negatif (contohnya, kebimbangan, kemurungan, kerengsaan, dan gejala penarikan somatik). berpengalaman apabila makanan pilihan tidak tersedia atau ketika persekitaran buruk.
2. Bukti "sisi gelap" dari kajian manusia
Untuk menentukan sama ada ketagihan "seperti gelap" mendorong pemakanan makanan yang enak, titik permulaan yang berguna adalah untuk mengenal pasti populasi manusia yang tabiat makannya paling hampir menyerupai tingkah laku ketagihan. Walaupun kelakuan makan obesiti dan kecanduan seperti mungkin bertindih, "ketagihan makanan" tidak mungkin menjelaskan semua kes obesiti manusia, dan sesetengah individu berat badan normal mungkin terlibat dalam pola makan seperti ketagihan. Tiada kriteria diagnostik konsensus untuk "ketagihan makanan" yang ada sekarang [2, 3]. Baru-baru ini, Yale Food Addiction Scale (YFAS) telah diperkenalkan sebagai indeks kelakuan makan seperti ketagihan yang menyerupai kriteria diagnostik untuk ketergantungan bahan dalam DSM-IV-TR [4]. YFAS mengukur sejauh mana (a) individu memakan makanan tertentu walaupun percubaan berulang untuk mengehadkan penggunaannya, (b) kelakuan makan mereka mengganggu aktiviti sosial dan profesional, dan (c) gejala penarikan diri muncul ketika menjauhi makanan tertentu. Penerapan awal kriteria-kriteria ini menunjukkan bahawa pengambilan yang tidak terkendali bagi jumlah makanan yang lebih besar daripada yang dijangkakan dilihat dalam peta makan pesta makan yang paling rapi ke kriteria diagnostik semasa untuk ketergantungan bahan. Oleh itu, skor pada YFAS meramalkan kelakuan makan pesta dan makan emosi [4] tetapi tidak dikaitkan dengan indeks jisim badan (BMI) pada wanita yang mengambil bahagian dalam ujian penyelenggaraan berat yang melaporkan tidak ada gangguan makan [5]. Keputusan ini mencadangkan bahawa "sisi gelap" ketagihan makanan, seperti yang dijalankan oleh YFAS, mungkin lebih banyak dipelajari dengan teliti pada individu dengan makan pesta daripada individu gemuk yang dipilih secara rawak.
2.1 Kejatuhan psikiatri dalam makan pesta
Selaras dengan peranan yang mungkin untuk "sisi gelap" dalam penagihan makanan, pemakan pesta mempunyai kadar diagnosis psikiatri yang lebih tinggi yang melibatkan keadaan emosi negatif berbanding dengan penduduk umum. Sebagai contoh, orang dewasa dan remaja dengan bulimia nervosa atau pesta makan pesta menunjukkan peningkatan kelaziman kemurungan utama, gangguan bipolar, gangguan kecemasan, dan penyalahgunaan alkohol atau dadah daripada individu tanpa gangguan makan [6-8]. Kadar kemurungan utama juga meningkat di kalangan obes, tetapi persatuan pesta makan dengan skor kemurungan yang meningkat masih dalam perbandingan berat badan orang berlebihan dan gemuk [9]. Kadar pemikiran bunuh diri yang sangat tinggi dalam pemakan pesta membuktikan kesakitan gangguan mood dalam populasi ini. Lebih separuh daripada bulimik remaja dan satu pertiga daripada mereka yang mengidap kelainan makan melaporkan ide bunuh diri, dan satu pertiga laporan bulimik remaja yang cuba membunuh diri [6]. Arah kausalitas antara makan pesta dan kemurungan utama tidak tegas dan boleh menjadi timbal balik [10-12]. Kesambungan psikiatri sedemikian dikaitkan dengan hasil rawatan jangka panjang yang lemah [13] dan kekerapan makan yang lebih besar [14]. Sebaliknya, banyak antidepresan, seperti SSRI atau tricyclics, dapat mengurangkan frekuensi dan keterukan gejala makan pesta [15].
2.2 Negara-negara emosi negatif meningkatkan pengambilan makanan yang enak dalam populasi yang terdedah
Kelaziman dan keterukan kemurungan dan kegelisahan dalam pemakan pesta menunjukkan hipotesis bahawa keadaan emosi negatif dapat memicu berulang-ulang dengan kelakuan bingung. Sesungguhnya, trauma emosi negatif yang dilaporkan, rendah diri, dan neuroticism dikaitkan dengan makanan pesta pada lelaki dan wanita [16]. Semasa keadaan dan keadaan emosi negatif, laporan individu yang normal dan kurang berat badan mengambil makanan yang kurang daripada semasa keadaan dan keadaan emosi positif. Sebaliknya, undur ini sebagai tindak balas kepada keadaan negatif tidak dilihat pada individu yang berlebihan berat badan, yang melaporkan makan lebih banyak semasa keadaan negatif daripada kumpulan lain [17]. Selaras dengan peranan untuk keadaan emosi negatif dalam memupuk tingkah laku pesta, skor mood di bulimik lebih rendah serta-merta sebelum pesta daripada pada hari-hari ketika tidak terjadi bingung [18].
Satu lagi membina yang melibatkan tekanan dan emosi negatif sebagai pemicu makan berlebihan adalah kekangan diet. Percubaan untuk mengawal berat badan (contohnya melalui diet, senaman, penindas selera makan, atau julap) adalah paradoks yang dikaitkan dengan peningkatan berat badan pada remaja wanita [19]; sekatan diet juga dikaitkan dengan peningkatan berat badan jangka panjang di kalangan wanita dewasa [20]. Penjelasan yang mungkin untuk percanggahan yang jelas ini adalah penemuan yang konsisten yang mengehadkan pemakan makan berlebihan sebagai tindak balas kepada pelbagai situasi tekanan [21]. Sebagai contoh, jangkaan tekanan sosial (tugas bercakap awam) meningkatkan pengambilan makanan kepada pemakan yang terkawal sementara tidak mengubah pemakan yang tidak terkawal [22]. Begitu juga, pemakanan yang disekat yang melaporkan stres subjektif subjektif dan negatif menjejaskan berikutan serangkaian tugas kognitif menunjukkan pengambilan yang lebih besar selepas tekanan daripada orang yang melaporkan tahap rendah tekanan subjektif [23]. Kekangan pemakanan juga mungkin mempunyai kepentingan sementara untuk memakan pemakan kerana niat untuk mengehadkan pengambilan adalah lebih besar sebelum pesta berbanding dengan hari-hari dimana tidak terjadi bingung [18].
Walaupun kajian induksi mood makmal boleh dikritik kerana tidak memodelkan amalan makan dunia sebenar di bawah keadaan mood semula jadi [24], mereka juga menyokong hipotesis "sampingan gelap" bahawa makan berlebihan boleh dicetuskan oleh respons emosi tekanan atau negatif dalam subset individu. Sebagai contoh, pemakan pesta gemuk menggunakan lebih banyak coklat selepas melihat filem yang sedih dalam satu keadaan makmal berbanding dengan filem neutral [24]. Semua peserta dalam kajian ini melaporkan mood sebagai salah satu pencetus mereka untuk makan pesta, dengan "kemurungan" atau "kesedihan" yang paling sering dikaitkan. Di kalangan wanita yang tidak obes, mereka yang mempunyai tindak balas kortisol saliva yang lebih besar untuk bateri tekanan sosial makan lebih banyak selepas pengalaman tekanan daripada mereka yang mempunyai respons kortisol yang lebih rendah [25]. Induksi keadaan emosi negatif melalui pemulangan semula otobiografi tentang kenangan yang menyedihkan juga meningkatkan jumlah makanan ringan yang digunakan dalam kajian orang bukan diet, dan kesannya terutama dinyatakan pada peserta yang melaporkan "makan emosi" yang lebih besar [26]. Tidak seperti penemuan yang dikaji dan apa yang berlaku dalam pemakanan yang dihalang, pemakan yang tidak terkawal dikurangkan pengambilan makanan ringan mereka selepas melihat filem sedih [27, 28].
Pengaruh makanan yang menjejaskan negatif seperti itu boleh mengganggu penyelenggaraan berat badan. Berat badan kembali pada bulan-bulan 6 berikutan penurunan berat badan yang berjaya dikaitkan dengan makan sebagai tindak balas kepada peristiwa-peristiwa kehidupan yang menegangkan, makan sebagai tindak balas kepada perasaan negatif, dan penggunaan makanan untuk mengawal mood [29]. Mungkin dengan sewajarnya, menambah terapi kognitif untuk membantu menguruskan mood umum dan mengatasi masalah, dan bukan sahaja memakan tingkah laku dan diet, dapat mengurangkan kegatalan obesiti [30]
Pengaruh 2.3 pengambilan makanan enak pada fungsi mood dan ganjaran
Makan sebagai tindak balas terhadap situasi negatif emosi menunjukkan bahawa makan berlebihan mungkin merupakan percubaan untuk mengubati diri sendiri dengan "makanan yang selesa." Makanan lazim yang digunakan semasa pesta cenderung menjadi semulajadi dan padat tenaga; Selanjutnya, mereka sering barang-barang karbohidrat seperti roti, pasta, dan gula-gula [31]. Pada mulanya, makanan yang kaya dengan karbohidrat mungkin mempunyai kesan pengukuhan negatif yang diharapkan, kerana ia mengurangkan laporan subjektif kemarahan [32] dan ketegangan [33] dan meningkatkan ketenangan dalam penggunaan 1-2 jam. Walau bagaimanapun, pengambilan makanan sedap yang berulang, bagaimanapun, boleh menghasilkan neuroadaptasi jangka panjang dalam ganjaran otak dan jalur stres yang akhirnya menggalakkan tindak balas kemurungan atau cemas ketika makanan tersebut tidak lagi tersedia atau dimakan. Selaras dengan hipotesis "sisi gelap" ini, setelah makan diet yang tinggi lemak (41%) selama sebulan, lelaki dan wanita yang beralih ke lemak rendah (25%), diet karbohidrat yang tinggi melaporkan peningkatan kemarahan dan permusuhan semasa bulan berikutnya daripada subjek yang terus makan diet tinggi lemak [34]. Peningkatan kemarahan mungkin disebabkan oleh pengurangan lemak diet (atau kesedaran yang dianggap) atau daripada penyesuaian untuk meningkatkan karbohidrat pemakanan.
Pengambilan makanan yang terlalu teruk yang berulang mungkin akan mengasingkan litar ganjaran dopaminergik melalui mekanisme yang mencerminkan mereka yang biasa diperhatikan dalam ketagihan dadah: mengurangkan reseptor dopamin D2 dan pembebasan dopamine yang tumpul [35, 36]. Sesungguhnya, individu yang gemuk menunjukkan ketersediaan stamina yang rendah daripada reseptor Dopamine D2 berbanding dengan kawalan bukan obes, dan pengurangan D2 ini berkorelasi secara langsung dengan BMI [37, 38]. Pengaktifan Caudate sebagai tindak balas terhadap milkshake coklat juga dikurangkan dengan obes berbanding dengan individu yang bersandar [39]. Tahap aktiviti tumpul ini dinyatakan pada individu dengan polimorfisme TaqIA A1 reseptor D2, yang dikaitkan dengan ekspresi reseptor D2 yang dikurangkan [39]. Satu lagi polimorfisme yang dikaitkan dengan fungsi dopamin yang dikurangkan, alel 7R reseptor dopamine D4, telah dikaitkan dengan BMI maksimum seumur hidup yang lebih tinggi dalam bulimik [40] serta dengan kelakuan makan pesta pada wanita dengan kemurungan bermusim [41]. Data genetik kolektif mencadangkan kecenderungan ke arah penambahan berat badan pada individu yang mempunyai isyarat dopaminergik yang rendah, dan telah dihipotesiskan bahawa individu tersebut makan terlalu banyak dalam usaha untuk mengimbangi defisit ganjaran yang dirasakan. Walau bagaimanapun, data terbaru menunjukkan bahawa penambahan berat badan (atau kaitan berat badan, mungkin makan makanan enak) dapat mengawal aktiviti dopamin. Wanita yang BMI meningkat semasa tempoh bulan 6 menunjukkan pengaktifan caudate yang dikurangkan untuk penggunaan milkshake coklat daripada wanita yang BMI kekal stabil, dan pengurangan pengaktifan caudate dikaitkan dengan peningkatan BMI yang lebih besar [42]. Sebaliknya, bypass gastrik meningkatkan ketersediaan penerima reseptor D2 dalam minggu pembedahan bariatric 6 dalam kajian kecil wanita yang sangat gemuk [43].
Ketersediaan reseptor Striatal D2 dalam subjek gemuk juga berkorelasi langsung dengan metabolisme glukosa di kawasan kortikal frontal yang menyerap kawalan perencatan, termasuk dorsolateral prefrontal, orbitofrontal, dan anterior cingulate cortices [38]. Hubungan ini menunjukkan hipotesis bahawa modulasi dopaminergik yang dikurangkan dari striatum boleh mengakibatkan gangguan pengurangan gangguan terhadap pengambilan makanan dan dengan itu meningkatkan risiko makan berlebihan. Mungkin analogi, hubungan langsung antara ketersediaan D2 dan metabolisme glukosa dalam kortik corsular dorsolateral dan anterior juga telah diperhatikan dalam alkoholik, tetapi tidak dalam kawalan bukan alkohol atau bukan obesiti [38, 44].
Selaras dengan perbezaan tingkah laku yang dikaji semula dalam tindak balas pencegahan terhadap stres, gaya makan juga membezakan subpopulasi dengan profil sistem dopamin mesolimbik yang berbeza. Individu yang tidak obes yang melaporkan "makan emosi" yang lebih besar memperlihatkan ketersediaan penerima reseptor D2 dalam striatum dorsal berbanding pemakan bukan emosi; mereka yang tinggi dalam kekangan diet telah meningkatkan D2 mengikat di striatum dorsal sebagai tindak balas kepada rangsangan makanan berbanding dengan orang-orang yang rendah kekangan diet [45]. Akhirnya, pemakan pesta gemuk menunjukkan peningkatan reseptor D2 yang mengikat di caudate sebagai tindak balas kepada gabungan rangsangan makanan dan cabaran methylphenidate berbanding dengan pemakan tanpa pesta gemuk [44, 46].
3. Bukti "sisi gelap" dari model haiwan ketagihan makanan
Perkembangan model haiwan adalah kunci untuk mengesahkan konsep ketagihan makanan dan mula mencirikan "sisi gelap". Kumpulan Bart Hoebel telah memimpin jalan dalam aspek pemodelan ketagihan makanan dalam tikus [47]. Walaupun model haiwan tidak boleh merangkumi semua faktor sosial yang kompleks yang mempengaruhi makan tingkah laku manusia, mereka mempunyai kelebihan dengan lebih mudah membezakan antecedent dan akibat dari tingkah laku seperti ketagihan, mewujudkan kawalan diet yang lebih ketat, dan membolehkan pemeriksaan yang lebih terperinci mekanisme molekul yang berkaitan.
3.1 Induksi keadaan seperti pengeluaran selepas penghentian akses makanan yang enak
Selaras dengan hipotesis "ketagihan makanan" yang dipelopori oleh Hoebel dan rakan sekerja, banyak kajian dalam model haiwan kini mengamati profil tingkah laku dan somatik yang menyerupai keadaan seperti pengeluaran pada haiwan yang ditarik dari akses berselang ke makanan yang enak. Contohnya, Hoebel dan rakan sekerja memberikan bukti bahawa setiap hari yang bingung mengenai penyelesaian gula tinggi (misalnya, glukosa 25 atau 10% sucrose) boleh menyebabkan ketergantungan opioid endogen. Tikus yang disediakan dengan akses 12-hr setiap hari kepada glukosa dan chow bertukar dengan kehilangan makanan 12-hr yang dipaparkan tanda-tanda somatik yang berkaitan dengan penarikan balik opiate, termasuk menggigit gigi, gegaran forepaw, dan kepala shake, apabila dicabar dengan opaloid antagonis naloxone [48]. Pengeluaran yang disegerakan melalui prapreatment naloxon juga meningkatkan tingkah laku seperti kebimbangan pada 12-hr haiwan glukosa setiap hari, seperti yang ditunjukkan oleh masa lengan yang dikurangkan pada penambahan ditambah labirin, tetapi tidak pada haiwan yang menerima iklan lib akses kepada chow atau glukosa [48]. Sekiranya tiada prapreatment naloxone, tanda-tanda penarikan somatik juga berlaku "secara spontan" 24-36 jam selepas sesi akses glukosa yang terakhir. Dalam ketiadaan cabaran naloxone, tingkah laku seperti kecemasan yang meningkat pada labu ditambah juga dilihat pada haiwan sukrosa-berkaki selepas 36-hr cepat, berbanding dengan iklan lib chow fed controls, memberikan keterangan untuk keadaan seperti kecemasan yang semakin meningkat pada haiwan berkaki yang ditarik dari akses berselang ke penyelesaian gula [49].
Hoebel dan rakan sekerja telah membuat hipotesis bahawa fungsi ganjaran berkurang dan peningkatan tingkah laku seperti kecemasan semasa pengeluaran boleh berasal dari sebahagian daripada perubahan dalam keseimbangan dopaminergic dan acetylcholinergic (ACh) yang memberi isyarat dalam striatum. Mereka mendapati bahawa cabaran naloxone merangsang pelepasan ACh yang lebih besar di dalam tikus accumbens (NAc) tikus dengan sejarah kitaran glukosa 12-hr harian dan akses chow diikuti oleh kehilangan makanan 12 hr daripada pada haiwan yang dikekalkan iklan lib chow [48]. Penguatan tindak balas ACh ini disertai dengan pengurangan pengikat dopamine ekstraselular berikutan cabaran naloxone, sama seperti yang berlaku semasa pengeluaran morfin [50, 51]. Selepas 36-cepat, haiwan glukosa / chow-cycled mempunyai dopamin yang lebih rendah dan tahap ACh yang lebih tinggi ekstraselular di NAc walaupun tanpa ketiadaan naloxone, sekali lagi menyerupai keadaan seperti penipuan opioid seperti spontan semasa pemakanan dari diet glukosa [49]. Hoebel dan rakan sekerja mencadangkan bahawa peralihan ini ke arah pelepasan ACh yang dipertingkatkan serentak dengan pembebasan dopamin yang berkurangan mungkin mencerminkan peralihan tingkah laku yang lebih luas dari tingkah laku pendekatan yang dikawal oleh dopamine dan ke arah pencegahan kemudaratan [52].
Menggunakan diet pepejal yang kaya gula, daripada diet cair, Cottone et al. juga ditemui secara spontan meningkatkan tingkah laku seperti kecemasan pada tikus yang dikeluarkan dari akses sekejap-sekejap ke diet sukrosa tinggi, coklat. Tikus yang disediakan dengan akses 5-hari / 2 hari berselang-seli ke chow makmal standard dan diet yang enak menghabiskan masa kurang pada lengan terbuka ditambah-labirin dan lebih banyak masa dalam ruang pengeluaran dalam tugas penarikan diri pertahanan ketika diuji semasa chow fasa kitaran diet mereka [53, 54]. Peningkatan tingkah laku seperti kecemasan disertai dengan peningkatan ekspresi faktor-faktor penyingkiran kortikotropin neuropeptida yang berkaitan dengan tekanan (CRF) di dalam nukleus utama amygdala (CeA), sistem yang juga diaktifkan semasa pengeluaran daripada alkohol [55-59], opiates [60-63], kokain [64], cannabinoids [65], dan nikotin [66, 67]. Pretreatment dengan CRF selektif1 antagonis R121919 menyekat kebimbangan yang berkaitan dengan penarikan makanan pada dosis yang tidak mengubah tingkah laku kawalan makanan chow [68-70]. Secara analog, CRF1 antagonis memperbaiki keadaan-keadaan seperti kecemasan atau kecemasan semasa pengeluaran dari alkohol [59, 71, 72], opiates [73, 74], benzodiazepines [75], kokain [76, 77], dan nikotin [66]. CRF1 Prapreatment antagonis juga membantah sejauh mana hewan pemangsa diet mengatasi makanan kaya sukrosa setelah akses yang diperbaharui pada dosis yang tidak mengubah pengambilan kontrol makanan atau makanan yang diberi makan makanan kaya dengan sukrosa, tetapi tanpa sejarah diet berbasikal . Secara analog, CRF1 antagonis mengurangkan pengambilan alkohol yang berlebihan [57, 78-82], kokain [83], opiates [84], dan nikotin [66] dalam model ketagihan, sementara mempunyai kesan yang lebih rendah terhadap dadah dan alkohol diri pentadbiran haiwan yang tidak bergantung.
Apabila haiwan-haiwan berbasikal telah dikaji semasa menerima akses kepada pilihan diet yang kaya dengan sukrosa, kedua-dua tingkah laku plus-maze dan tahap CeA CRF dinormalisasi, menyokong hipotesis yang meningkatkan pengaktifan sistem CRF amygdala dan tingkah laku seperti kecemasan mencerminkan pengeluaran akut negeri [53, 54]. Akhirnya, tikus pemakanan berdimensi juga menunjukkan peningkatan kepekaan neuron CeA GABAergic kepada modulasi oleh CRF1 antagonisme. R121919 dikurangkan membangkitkan potensi postsynaptic dalam CeA kepada ijazah yang lebih besar dalam tikus pemakanan yang dikitarkan berbanding dengan kawalan yang diberi makan, mencerminkan pengaruh pengubahsuaian CRF yang dipertingkatkan1 antagonis pada penghantaran sinaptik CeA GABAergic yang dilihat semasa pengeluaran dari alkohol [58]. Oleh itu, corak penambahan makanan yang berkaitan dengan penambahan makanan dalam ekspresi CeA CRF dan tingkah laku seperti kecemasan, peningkatan pengambilan semasa akses yang diperbaharui, dan pembalikan tingkah laku melalui CRF1 pretreatment antagonis menyerupai penemuan dalam ketagihan dadah dan alkohol [68-70].
Dalam kajian berasingan, Cottone et al. juga mendapati bahawa tikus betina dengan sejarah yang menerima akses yang sangat terhad (10 min / hari) ke diet yang kaya dengan coklat, berperisa dengan sukrosa yang dipamerkan bukan sahaja meningkatkan dramatik pengambilan makanan mereka yang lazat (memakan lebih daripada 40% pengambilan dalam min 10), tetapi juga pengurangan seperti ansiogenik dalam masa lengan terbuka plus-maze apabila mempelajari 24 hr selepas sesi akses terakhir mereka [85]. Tikus-tikus diet yang menghabiskan masa yang paling sedikit pada lengan terbuka juga merupakan yang paling banyak dibuang ke atas diet yang enak, suatu korelasi yang tidak jelas dalam kawalan makan. Keputusan ini menyokong hipotesis Hoebel bahawa akses sekejap-sekejap kepada diet yang kaya dengan sukrosa yang kaya tidak hanya memakan pengambilan makanan seperti pesta, tetapi juga untuk keadaan seperti kecemasan yang semakin meningkat dalam hubungan langsung dengan makanan seperti pesta.
3.2 Gula vs ketagihan lemak: Adakah terdapat perbezaan?
Hoebel dan rakan sekerja juga baru-baru ini mencadangkan mungkin terdapat sesuatu yang berbeza mengenai keupayaan gula mudah (berbanding lemak) untuk mempromosikan "ketagihan makanan" [86]. Sedangkan tanda-tanda penarikan seperti somatik dan kecemasan telah diperhatikan berikutan pemberhentian akses berselang-seli kepada penyelesaian gula atau diet pepejal, kes bagi tanda-tanda pengeluaran berikutan diet yang kebanyakannya campuran lemak atau manis-lemak kurang jelas. Seperti diet gula, tikus mengembangkan corak makan seperti pesta ketika menerima akses ke sekeliling lemak tulen seperti memendekkan sayuran [87] dan campuran chow manis manis [88]. Tidak seperti penemuan yang kuat penarikan seperti opiate dalam tikus glukosa-cycled, bagaimanapun, cabaran naloxone dan puasa telah gagal menghasilkan tanda-tanda penarikan somatik seperti tikus pada tikus dengan akses berselang-seling ke lemak sayuran atau lemak manis chow [86].
Walau bagaimanapun, kekurangan tanda-tanda seperti penarikan diri somatik tidak menghalang kemungkinan perkembangan keadaan emosi negatif di haiwan yang ditarik daripada makanan tinggi lemak (iaitu "pengeluaran afektif"). Sebenarnya, sesetengah orang telah melihat tindak balas tingkah laku yang diubah kepada tekanan ringan selepas mengeluarkan diet lemak tinggi yang disukai. Tikus dikekalkan secara berterusan pada diet tinggi lemak menunjukkan peningkatan aktiviti dalam ujian lapangan terbuka 24 hr selepas dihidupkan ke chow standard, kesan yang tidak dilihat pada tikus dikeluarkan dari diet sukrosa tinggi [89]. Selain itu, pengambilan 24 dari diet lemak tinggi juga mengakibatkan peningkatan tahap mRNA CRF di CeA [89], serupa dengan penemuan Cottone et al. dengan diet yang kaya dengan sukrosa [53]. Di sisi lain, perbezaan kumpulan tidak dipatuhi dalam indeks lain seperti tingkah laku seperti kecemasan, termasuk pengebumian marmar atau tingkah laku plus-maze yang tinggi. Pertimbangan tambahan untuk menafsirkan hasil dari eksperimen ini berbanding sebelum ini yang dikaji kajian "penarikan" gula merangkumi diet yang enak diberi secara berterusan dan bukan seketika; bahawa diet tinggi lemak di sini lebih disukai daripada diet tinggi sukrosa; dan bahawa diet tinggi sukrosa adalah campuran makronutrien, dan bukannya diet gula yang banyak.
Tanda-tanda kecemasan seperti penarikan diet yang enak juga boleh dimoderasi oleh faktor genetik. Cottone et al. diperhatikan perbezaan individu yang stabil dalam tahap yang tikus bingung pada diet tinggi sukrosa yang berkaitan dengan tahap kebimbangan mereka seperti perilaku 24-hr selepas akses [85]. Pickering et al. mendapati bahawa rawan obesiti, tetapi tidak tahan dengan obesiti, tikus menunjukkan aktiviti yang berkurangan di tengah-tengah medan terbuka 2 minggu selepas dihidupkan ke diet chow standard selepas minggu 7 akses ke diet tinggi lemak, tinggi gula [90]. Haiwan yang rawan obesiti terus menurunkan tekanan berbanding dengan kedua-dua kawalan sahaja dan obesiti yang tahan terhadap haiwan dalam tiga minggu pengeluaran.
Rodents dikeluarkan dari diet pilihan juga akan menanggung akibat negatif untuk mendapatkan akses yang diperbaharui [89, 91]. Contohnya, tikus yang dikeluarkan dari diet tinggi lemak menghabiskan lebih banyak masa dalam persekitaran yang tidak jelas di mana mereka boleh makan pelet tinggi lemak berbanding dengan tikus yang tidak ditarik dari diet lemak tinggi atau kawalan makanan yang diberi makan [89]. Tikus dengan sejarah akses yang diperluaskan ke diet kafetaria yang lazat juga tidak mengurangkan tindak balas untuk diet yang enak walaupun terdapat isyarat tiang kaki yang dingin [91]. Tingkah laku yang sama menyerupai kegigihan terhadap tingkah laku mencari kokain dalam tikus walaupun terdapat isyarat yang meramalkan jejak kaki. Hasilnya mencadangkan perkembangan corak makan kompulsif, mungkin analog dengan pengambilan dadah kompulsif, yang tahan terhadap hasil berpotensi aversive [92].
3.3 Mengambil makanan dan pengambilan makanan yang disebabkan oleh tekanan
Oleh kerana makanan yang enak boleh memberi kesan negatif, atau "menghiburkan", meningkatkan kecemasan dan tekanan bukan sekadar akibat menarik diri dari diet yang enak, tetapi juga memotivasi faktor-faktor yang mempercepatkan pengambilan meningkat selepas tempoh pantang. Dengan lanjutan, peningkatan motivasi untuk mendapatkan, mengkonsumsi dan memilih makanan "selesa" di bawah tekanan alam sekitar boleh dihipotesiskan untuk mencerminkan proses tetulang negatif yang serupa dengan mereka yang beroperasi semasa pengeluaran dari makanan yang enak [49, 54, 93, 94]. Keupayaan penggunaan makanan yang enak di bawah syarat-syarat tertentu untuk melemahkan pengaktifan sistem tekanan stres, seperti yang dibuktikan dalam langkah-langkah tingkah laku, autonomi, neuroendokrin, dan neurokimia [94-111], menyokong hipotesis ini.
Mungkin sesuai dengan itu, yogimbine antagonis alpha-2 adrenergik, tekanan tekanan farmakologi yang menghasilkan keadaan kecemasan yang tinggi pada manusia dan tikus, dan ini mencetuskan pengembalian semula terhadap tingkah laku kokain, alkohol, dan methamphetamine dalam tikus [112-114], juga mencetuskan pengembalian semula tindak balas terhadap pelet makanan dan larutan sukrosa [115-117]. Yohimbine menggalakkan pengembalian semula mencari sejenis pelet makanan yang mengandungi tenaga, termasuk karbohidrat bukan sukrosa, sukrosa dan pelet tinggi lemak, tetapi bukannya tanpa tenaga dan, mungkin juga pelet serat selulosa yang kurang enak [118]. Sistem neurotransmiter pelbagai telah terbabit sebagai modulator hiliran kesan ini, termasuk sistem CRF, orexin, dan dopaminergik. Prasyarat sistemik dengan CRF1 antarametri antagonist reseptor dengan kuat melengkapkan pemulihan yohimbine yang disebabkan oleh mencari makanan yang enak [115], seperti juga prapawatan dengan antagonis orexin-1 SB334867 [117]. Tapak tindakan untuk sebatian ini dalam menyekat pemulihan yang disebabkan oleh yohimbine masih tidak diketahui. Berdasarkan neuroanatomi tekanan atau pengembalian yang disebabkan oleh yohimbine mencari ubat [119], bagaimanapun, wilayah-wilayah yang terlibat dalam amygdala yang dilanjutkan atau dalam kawalan kendalian adalah calon yang munasabah. Memang microinjection CRF ke dalam nukleus accumbens dapat potentiate cue-induced merespon untuk sukrosa [120] dan pentadbiran antagonis dopamine D1 SCH23390 ke dalam korteks prefrontal dorsomedial boleh melemahkan pengembalian berasaskan yohimbine mencari makanan [121].
Keadaan persekitaran yang menegaskan juga boleh menggalakkan pengambilan makanan yang enak oleh tikus. Di bawah stres berubah-ubah kronik, tikus memilih lebih banyak pengambilan kalori harian mereka daripada diet lemak tinggi, daripada protein tinggi atau pilihan diet karbohidrat yang tinggi [111]. CRF2 tikus yang kekurangan, yang menunjukkan tindak balas paksi HPA yang berlebihan kepada stres, meningkatkan pengambilan diet lemak tinggi berikutan stres berubah-ubah kronik ke tahap yang lebih tinggi daripada kawalan jenis liar, jika diet lemak tinggi diberikan untuk harian 1hr dan bukannya iklan libitum. Tikus-tikus ini juga menunjukkan pengurangan pelepasan CORT untuk mengekang tekanan selepas minggu 2-3 pendedahan serentak dengan diet lemak tinggi, karbohidrat, dan protein semasa stres pembolehubah kronik [111].
Boggiano dan rakan sekerja telah mengenal pasti hubungan sinergistik antara sekatan makanan dan tekanan dalam mempromosikan pengambilan makanan seperti binge pada tikus yang boleh memodelkan interaksi yang telah dikaji sebelum ini mengenai kekangan dan tekanan makanan yang telah diulas sebelumnya dalam memicu makan pesta pada manusia. Dalam model itu, tidak ada riwayat sekatan kalori atau tekanan kaki kaki sahaja yang mencukupi untuk mempromosikan seperti makan dengan relatif terhadap tikus yang tidak tertekan + tanpa tekanan. Sebaliknya, kombinasi kitaran berulang sekatan diet + footshock membawa kepada peningkatan pengambilan makanan enak (cookies) berikutan tekanan [122, 123]. Pengambilan meningkat tidak didorong oleh keperluan metabolik semasa kerana jadual pemakanan membolehkan kumpulan terhad untuk memakan semula chow kepada berat badan normal sebelum cabaran kaki [124]. Sekiranya hanya standard chow yang tersedia, tidak ada tingkah laku seperti binge, tetapi jika sampel kecil makanan yang enak diberikan bersama dengan diet chow standard, maka tikus terus menjadi bingung pada chow. Data-data ini menunjukkan gema dari bulimik manusia, yang lebih cenderung untuk memulakan pesta (pada mana-mana makanan) jika mereka terlebih dahulu memakan makanan yang dikehendaki [125]. Kumpulan lain telah mengamati kelakuan seperti pesta yang serupa berikutan sejarah sekatan makanan kitaran jika stressor tapak kaki digantikan dengan tempoh 15-min pendedahan visual dan penciuman kepada makanan enak, di mana penggunaan tidak dibenarkan [126]. Walaupun perubahan neurobiologi yang tepat yang diinduksi oleh kitaran berulang, tekanan, dan refhiding tetap dijelaskan, opioid endogen dapat menyumbang kepada tingkah laku seperti penganiayaan tekanan. Cabaran Naloxone berkurangan dan mu / kappa agonis butorphanol meningkatkan pengambilan makanan yang enak dalam kumpulan terhad + tertekan secara khusus [127],
3.4 Kehilangan nilai hedonik rangsangan yang dahsyat sebelum ini
Salah satu ciri utama "sisi gelap" ketagihan dadah ialah perkembangan toleransi, di mana ubat yang lebih besar dan lebih besar diperlukan untuk menghasilkan kesan hedonik yang sama. Kuantiti yang lebih kecil tidak lagi dianggap sebagai ganjaran. Kehilangan tindak balas hedonik yang sama terhadap ganjaran makanan boleh berlaku pada haiwan dengan sejarah akses makanan yang enak. Sesungguhnya, Hoebel dan rakan sekerja mengamati peningkatan dramatik dalam pengambilan glukosa selama beberapa hari berturut-turut akses terhad 12-hr dan penggunaan glukosa yang semakin pesat semasa jam pertama akses, selaras dengan perkembangan toleransi dan peralihan ke arah makan-binge [128] Motivasi yang dipertingkatkan untuk mendapatkan diet glukosa juga diperhatikan berikutan tempoh dua minggu pantang larang [47]. Penyiasat-penyelidik lain sejak itu telah mereplikasi eskalasi seperti pesta seperti itu yang mungkin menunjukkan toleransi menggunakan pelbagai diet dan tahap akses terhad [85, 87, 129, 130].
Juga berpotensi menyerupai toleransi, lain-lain ganjaran yang boleh diterima sebelum ini menjadi kurang efektif untuk menyokong pengendali bertindak balas dan melibatkan litar ganjaran mesolimbi. Tikus yang menerima akses sekejap-sekejap ke dalam makanan berlemak coklat, kaya dengan sucrose, membangunkan titik pemecahan yang lebih rendah apabila diminta untuk bertindak balas yang kurang disukai, tetapi sebaliknya, palatable-syrup yang manis dengan chow pada jadual nisbah progresif [53]. Defisit motivasi untuk mendapatkan makanan yang kurang diutamakan diterbalikkan oleh pretreatment dengan CRF1 antagonis, mungkin sama dengan keupayaan CRF1 antagonis untuk membalikkan fungsi ganjaran yang tumpul semasa pengeluaran nikotin [131].
Bukti lain mengenai tanggapan yang dikurangkan kepada kurang memuaskan, ganjaran alternatif berasal dari eksperimen mikrodialisis di mana paras dopamin ekstraselular diukur pada tikus dengan sejarah akses diet kafetaria. Kaedah pemakanan kafeteria menghasilkan tahap dopamine yang lebih rendah dalam nucleus accumbens selepas minggu 14 akses, dan rangsangan yang lebih rendah-membebaskan dopamin pembebasan di kedua-dua accumbens dan striatum dorsal [132]. Dalam tikus yang diberi makan, peningkatan dalam efflux dopamin telah diperhatikan sebagai tindak balas kepada makan makmal standard chow, sedangkan kenaikan ini tidak lagi diperhatikan di tikus makan diet kafeteria. Ekspluin dopamin sebagai tindak balas kepada stimulus ganjaran alternatif, amphetamine, juga telah berkurangan dalam tikus yang diberi makan kafetaria. Walau bagaimanapun, diet kafeteria ini terus merangsang efflux dopamin dalam akui, yang menunjukkan bahawa penggunaan berterusan makanan kafeteria diperlukan untuk haiwan ini untuk mengelakkan defisit pelepasan dopamin kronik [132]. Kelonggaran akses kepada diet yang enak juga boleh memberi kesan keupayaannya untuk mengekalkan pembebasan dopamin. Dalam tikus dengan akses sekejap 12-hr kepada sukrosa, sukrosa terus merangsang efflux dopamin dalam akrab selepas tiga minggu, tetapi kesan ini hilang dalam haiwan dengan iklan libitum akses sukrosa [133].
Intracranial lateral hypothalamic self-stimulation thresholds juga meningkatkan tikus yang disediakan dengan akses yang panjang, tetapi tidak terhad, untuk diet kafetaria yang enak. [91]. Ambang rangsangan diri yang tinggi, indeks fungsi ganjaran otak yang terjejas, timbul serentak dengan perkembangan obesiti yang disebabkan oleh diet dan berterusan walaupun selepas pemakanan paksa dari diet kafeteria selama tempoh dua minggu. Analogous terhadap penemuan yang dikaji semula pada manusia, tahap reseptor dopamin D2 juga dikurangkan dengan ketara selepas akses diperluaskan ke diet kafetaria; Pengetatan reseptor D2 yang disokong oleh lentivirus telah mempercepatkan peningkatan ambang ganjaran, yang melibatkan peranan kausal untuk neuroadaptation yang disebabkan oleh diet ini disfungsi sistem ganjaran otak berikutnya [91]. Pengurangan pengikatan D2 yang striatal [134] dan mRNA reseptor D2 [135] juga telah dilihat sebagai tindak balas kepada harian, kekurangan akses terhad kepada sukrosa, sementara ekspresi mRNA reseptor D3 dan ungkapan transpor dopamin meningkat [136]. Penghantaran dopaminergik mesolimbi yang lembap mungkin mempunyai implikasi yang berfungsi untuk risiko penambahan berat badan, kerana tikus yang berlebihan obesiti mempunyai tahap dopamin ekstraselular basal yang lebih rendah dalam akusatif berbanding dengan tikus tahan obesiti bahkan sebelum pengurangan berat badan, dan suntikan emulsi lipid gagal meningkatkan kenaikan tahap dopamin dalam kumpulan yang rawan obesiti [137]. Sebaliknya, sekatan makanan dikaitkan dengan kenaikan tahap D2 dalam tikus Zucker gemuk [138]. Secara keseluruhannya, hasil menunjukkan bahawa penggunaan makanan yang enak boleh membawa kepada masalah yang berkekalan dalam sistem ganjaran otak.
4. Kesimpulan
Sama seperti peralihan dari penggunaan dadah kepada ketergantungan disertai dengan downregulation litar ganjaran otak dan tambahan serentak litar "antireward", begitu pula peralihan kepada ketagihan makanan muncul untuk melibatkan "sisi gelap." Kajian pemakan pesta manusia, tingkah laku yang paling selari dengan konsep penagihan makanan semasa, telah membabitkan keadaan tekanan dan rasa takut dan kemurungan dalam pembangunan dan penyelenggaraan peralihan ini untuk memakan makanan enak untuk kesan menguatkan negatifnya.
Kajian haiwan, yang dimulakan secara besar-besaran oleh kumpulan Bart Hoebel dan sekarang mendapat momentum, telah mula menjelaskan peranan spesifik jadual, komposisi, dan kesesuaian diet untuk mengubah sistem tekanan tingkah laku, saraf, dan endokrin serta melembabkan respons hedonik kepada makanan dan ganjaran alternatif. Walau bagaimanapun, cabaran penting kekal. Kerja lebih lanjut diperlukan untuk mencapai persetujuan mengenai kriteria diagnostik untuk ketagihan makanan pada manusia. Penambahbaikan kriteria tersebut akan terus memajukan model haiwan yang sesuai untuk mengkaji aspek-aspek yang paling kritikal dari gangguan ini.
Sorotan penyelidikan
- Ketagihan dadah mempunyai "sisi gelap" yang besar yang melibatkan pelepasan daripada keadaan negatif.
- Sisi gelap yang sama mungkin menjadi kritikal dalam perkembangan ketagihan makanan.
- Tekanan dan kesan negatif boleh mencetuskan penggunaan makanan yang enak.
- Pengambilan makanan enak yang berulang kali mengubah ganjaran otak dan litar tekanan.
Penghargaan
Sokongan kewangan untuk kerja ini disediakan oleh Pusat Pearson bagi Penyelidikan Alkohol dan Ketagihan, Institut Penyelidikan Neurologi Harold L Dorris, dan pemberian DK070118, DK076896, dan DA026690 dari NIH. Isi semata-mata adalah tanggungjawab pengarang dan tidak semestinya mewakili pandangan rasmi Institut Kesihatan Nasional.
Nota kaki
Konflik Kepentingan
EPZ dan GFK adalah pencipta mengenai paten yang difailkan untuk antagonis CRF1 (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).
Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.
Rujukan