Pemanduan untuk makan: perbandingan dan perbezaan antara mekanisme ganjaran makanan dan ketagihan dadah (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Source

Jabatan Psikiatri, Sekolah Perubatan Universiti Yale, New Haven, Connecticut, Amerika Syarikat.

Abstrak

Kadar obesiti yang semakin meningkat telah mendorong perbandingan antara pengambilan makanan dan dadah yang tidak terkawal; Walau bagaimanapun, penilaian kesamaan tingkah laku makanan dan ubat-ubatan memerlukan pemahaman yang mendalam mengenai litar neural yang mendasari setiap kelakuan. Walaupun telah menarik untuk meminjam konsep neurobiologi dari ketagihan untuk meneroka mencari makanan yang kompulsif, model yang lebih bersepadu diperlukan untuk memahami bagaimana makanan dan ubat berbeza dalam keupayaan mereka untuk mendorong tingkah laku. Dalam Tinjauan ini, kita akan mengkaji kesamaan dan perbezaan di peringkat sistem dan tindak balas tingkah laku terhadap makanan dan ubat penyalahgunaan, dengan matlamat mengenalpasti bidang penyelidikan yang akan menangani jurang dalam pemahaman kita dan akhirnya mengenal pasti rawatan baru untuk obesiti atau penagihan dadah.

PENGENALAN

Sejak beberapa dekad yang lalu, dunia maju telah mengalami lonjakan dalam obesiti, dengan lebih daripada 30% penduduk Amerika Syarikat yang kini dianggap gemuk, dan proporsi yang lebih besar dianggap sebagai kelebihan berat badan (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Kesan kesihatan obesiti sangat besar, yang membawa kepada kematian lebih awal daripada 200,000 setiap tahun di Amerika Syarikat sahaja. Walaupun wabak obesiti dikatakan mempunyai banyak sebab, banyak yang berkumpul ini menghasilkan pengambilan yang berlebihan. Ketidakupayaan untuk mengawal pengambilan adalah mengingatkan penambahan dadah, dan perbandingan antara pengambilan makanan dan dadah yang tidak terkawal telah menjadi dominan1, dan agak kontroversi2, komponen model obesiti. Dalam kajian ini, kami akan mengkaji tahap-respon sistem dan tindak balas terhadap makanan dan dadah penyalahgunaan. Kami akan menyerlahkan perbezaan, serta persamaan, antara mekanisme yang memandu pengambilan makanan dan mencari ubat untuk mengenal pasti bidang penyelidikan yang dapat merangkumi jurang dalam pengetahuan tentang obesiti dan ketagihan.

Di pandangan kami, obesiti harus dianggap sebagai masalah tingkah laku di mana ramai orang ingin menggunakan kawalan diri untuk diet dan menurunkan berat badan, tetapi tidak boleh. Perbezaan antara mekanisme yang terlibat dalam kawalan fisiologi pengambilan makanan dan ganjaran, dan mereka yang terlibat dalam keadaan physio-patologi yang membawa kepada gangguan makan dan obesiti belum difahami. Perbezaan antara "normal" dan "penyakit" tidak jelas dalam model haiwan dan juga kurang jelas untuk gangguan makan sub-ambang yang tidak mencapai diagnosis klinikal. Ini berlaku dengan obesiti (adakah ia tidak normal atau lazimnya makan terlalu banyak?) Dan gangguan makan, di mana tiada model haiwan yang diterima. Walaupun keperluan kalori jelas memacu pencarian makanan di bawah keadaan kekurangan, terlalu banyak makan apabila makanan di mana-mana didorong oleh pengambilan makanan yang sangat enak dan terus makan walaupun permintaan metabolik telah dipenuhi. Ia adalah aspek pemakanan yang telah dibandingkan secara langsung kepada ketagihan dadah; Walau bagaimanapun, untuk memahami sama ada tingkah laku makanan dan pengambilan dadah bersamaan, adalah penting untuk mengukur ganjaran makanan dan makan kompulsif dalam model yang mempunyai kesahan muka untuk makan manusia dan untuk menentukan perilaku ini dengan lebih tepat. Sebagai contoh, ujian pengambilan makanan lazimnya dilakukan pada haiwan yang telah dibatasi oleh makanan, dan ini tidak mencerminkan mekanisme neural yang berkaitan dengan keadaan berat badan berlebihan. Di samping itu, penilaian kesetaraan dalam tingkah laku makanan dan dadah memerlukan pemahaman yang mendalam tentang litar saraf yang mendasari memandu setiap tingkah laku untuk menentukan sama ada persamaan permukaan dalam tingkah laku memang berkaitan dengan mekanisme yang sama. Banyak komponen sistem saraf yang menyumbang kepada pengambilan makanan telah dikenalpasti. Ini termasuk pengenalpastian molekul-molekul, seperti peptida orexigenic dan anorexigenik, yang menyumbang kepada pencarian makanan dalam keadaan yang berbeza, serta asas neuroanatomik untuk beberapa aspek tingkah laku ini (dikaji semula dalam3-5). Walaupun ia menarik untuk meminjam konsep neurobiologi dari ketagihan untuk mencari pencarian makanan kompulsif, kepingan-kepingan penting cerita masih hilang, dan visi yang lebih bersepadu tentang neurobiologi asas diperlukan untuk memahami bagaimana makanan dan dadah berbeza dalam keupayaan mereka untuk memacu tingkah laku .

Perbandingan peringkat litar antara makanan dan pencarian dadah

Keputusan untuk makan atau tidak makan dan strategi untuk mendapatkan makanan adalah unsur teras hidup, dan oleh itu sangat mudah terdedah kepada tekanan pemilihan selama evolusi. Ketagihan dadah biasanya dilihat sebagai "merampas" laluan ganjaran semula jadi ini, dan pandangan ini telah memaklumkan banyak penyelidikan asas yang membandingkan substrat saraf ganjaran makanan dan dadah. Kami membuat spekulasi bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan hanya melibatkan subset dari litar yang berkembang untuk tingkah laku yang berkaitan dengan mencari ganjaran alam yang penting untuk bertahan hidup. Iaitu, pengambilan makanan adalah tingkah laku yang berkembang yang melibatkan banyak sistem badan bersepadu dan litar otak. Ketagihan dadah juga kompleks, tetapi bermula dengan peristiwa farmakologi yang mencetuskan laluan hiliran yang tidak berubah untuk menghantar isyarat kimia itu.

Sistem dopamin Mesolimbic

Tapak awal tindakan untuk ubat ketagihan kebanyakannya berlaku pada litar dopamine mesolimbi6. Sebaliknya, peranan litar mesolimbi dalam pengambilan makanan lebih nuanced. Litar Mesolimbik mempengaruhi banyak tingkah laku, termasuk ramalan ganjaran7, hedonia,8, pengukuhan9, motivasi10, dan ganjaran insentif11. Berbeza dengan tingkah laku yang berkaitan dengan penagihan dadah, nukleus accumbens pengurangan dopamin sahaja tidak mengubah pemakanan12. Sekatan farmakologi D1 dan D2 reseptor dopamin dalam nukleus accumbens mempengaruhi tingkah laku motor dan mempunyai kesan kecil terhadap corak makan, tetapi tidak mengurangkan jumlah makanan yang digunakan13. Haiwan yang kurang dopamin di seluruh otak dan badan tidak makan14,15; Walau bagaimanapun, sukar untuk membezakan kesan pergerakan dari pengambilan dan pengukuhan per se. Malah, jika makanan dimasukkan ke dalam mulut hewan yang tidak mempunyai dopamin, mereka akan menunjukkan keutamaan sukrosa biasa, menunjukkan bahawa haiwan boleh mempunyai tanggapan hedonik untuk makanan tanpa adanya dopamin16.

hipotalamus

Walaupun aktiviti dalam sistem dopamin mesolimbi adalah penting untuk memberi ganjaran dan menguatkan sifat-sifat ubat penyalahgunaan dan memacu beberapa aspek mencari makanan, perbezaan utama antara mencari makanan dan pengambilan ubat-ubatan ketagihan adalah bahawa nukleus hipotalamik menerima dan mengintegrasikan isyarat, seperti sebagai leptin dan ghrelin, dari tisu periferi, dan menyelaraskan keperluan metabolik periferal dan mencari makanan17. Sedangkan pengaktifan VTA kepada isyarat dopamine NAV diperlukan untuk pentadbiran diri dadah, rangsangan langsung neuron NPY / AgRP dalam hipotalamus cukup untuk memacu pengambilan makanan, walaupun tanpa adanya pengaktifan sistem dopamin18. Selain itu, maklum balas vagal dari perut dan usus mempunyai pengaruh penting pada aktiviti otak, dan akhirnya pengambilan makanan dan metabolisme19. Pengenalan dan kajian isyarat utama ini telah banyak memberi sumbangan kepada pemahaman kita tentang pengambilan makanan dan telah menghasilkan model pemakanan yang menggabungkan kedua-dua fisiologi badan saraf dan seluruh badan. Sebaliknya, model saraf pengambilan ubat sering tidak menganggap bagaimana otak dan badan berinteraksi (walaupun terdapat beberapa pengecualian, seperti kesan kortikosteron terhadap ketagihan20). Ini adalah kawasan yang patut mendapat perhatian yang lebih dalam kajian ketagihan dadah, bagaimanapun. Malah, kajian manusia, terutama kajian perokok, menunjukkan bahawa isyarat intereptif adalah penting untuk tingkah laku pengambilan dadah yang berterusan21,22. Begitu juga, kita tahu bahawa isyarat metabolik periferal boleh mempengaruhi fungsi sistem dopamin dan tindak balas tingkah laku terhadap makanan dan dadah penyalahgunaan23,24.

Menariknya, nukleus hipotalamus, dan terutamanya hipotalamus sisi, juga memberi kesan kepada sifat-sifat ganjaran yang disalahgunakan25. Ini membawa kepada idea bahawa litar mesolimbi menguruskan penguat dadah, yang dimodulasi oleh beberapa sistem hypothalamic, sedangkan hypothalamus mengantara mencari dan menggunakan makanan, yang dimodulasi oleh sistem dopaminergik.

Komunikasi hipotalamik-periferi

Secara umum, perbezaan antara ubat-ubatan dan makanan adalah paling ketara apabila maklum balas deria dan maklum balas dipertimbangkan. Khususnya, isyarat yang diperolehi adalah penentu kritikal terhadap tindak balas tindak balas dan metabolik terhadap makanan26. Ini termasuk isyarat hormon langsung seperti cholecystokinin (CCK) dan ghrelin, serta kesan fizikal dan hormon lain yang disampaikan oleh saraf vagal ke batang otak. Kesan selepas pengambilan pengambilan makanan juga pengawal selia penting tingkah laku yang berkaitan dengan makanan dan makanan mengukuhkan apabila secara langsung dimasukkan ke dalam perut27, mencadangkan bahawa sistem pencernaan merupakan komponen penting dalam memodulasi pengambilan makanan.

Selaras dengan peranan utama litar hipotalamik dalam memacu pengambilan makanan, penamatan pencarian makanan juga boleh diinduksi dengan pengaktifan litar tertentu: POMC yang mengekspresikan neuron dalam nukleus arcuate dan pelepasan peptida melanocortin yang berikutnya, dipertimbangkan untuk menengahi rasa kenyang18. Dengan ubat penyalahgunaan, kerja baru-baru ini telah mengenal pasti habenula sebagai kawasan otak yang terlibat dalam penghindaran nikotin28,29. Komponen penyalahgunaan ubat ini mungkin bertanggungjawab terhadap fenomena hewan yang terkenal yang mengekalkan paras darah yang stabil dalam dadah paradigma diri30. Adalah menarik bahawa rasa juga boleh menjadi tidak teratur dan menyebabkan kepekaan ganjaran menurun apabila diberikan sebelum pentadbiran diri dadah31. Akhirnya, ketagihan dadah juga boleh terjadi melalui maklum balas yang tidak menyenangkan dari sistem homeostatic periferal yang mengawal kadar jantung dan tekanan darah, atau sistem usus yang menunjukkan tekanan gastrousus usus32. Ini menekankan keperluan untuk mengkaji lebih lanjut interaksi otak-pinggiran dalam pengaturan pengambilan dadah. Harus diingat bahawa di bawah keadaan akses ubat diperpanjang, haiwan akan meningkatkan pengambilan dadah mereka dan peraturan diri ini terganggu33. Ini akan dibincangkan di bawah lagi.

Ia berkemungkinan bahawa keengganan yang berterusan terhadap makanan yang menyebabkan loya atau sakit gastrik berkembang sebagai perlindungan terhadap penggunaan agen-agen toksik. Satu laluan yang difikirkan terlibat dalam rasa tidak puas hati adalah unjuran daripada neuron POMC dalam nukleus arcuate ke nukleus parabrachial34. Banyak kerja juga telah membabitkan amigdala dan batang otak dalam penghindaran rasa yang dikondisikan (mengelakkan rangsangan yang dipasangkan dengan selera yang berisiko)35. Kajian pencitraan manusia telah mencadangkan bahawa jijik juga mungkin dimediasi oleh batang otak serta korteks insula36, memberikan bukti yang konvergen bahawa nukleus batang otak menyandi maklumat mengenai mengelakkan makanan berbahaya. Akibat kewujudan jalur khusus yang menengahi rasa tidak puas hati adalah bahawa hubungan antara pinggiran, khususnya sistem pencernaan, dan pusat otak yang menengahi mencari makanan menyediakan brek keras pada ganjaran makanan. Sambungan ini dimanfaatkan untuk memberikan perlindungan terhadap penggunaan alkohol, satu ubat ketagihan yang berkalori, dan konsisten dengan konsensus di kalangan doktor bahawa kesan disulfiram (Antabuse) disebabkan oleh mual dan gejala aversive lain yang menyebabkannya jika alkohol dimakan37. Walaupun kesan dysphoric antabuse mungkin sama dengan gangguan kebiasaan menanggapi isyarat yang dipakai oleh ubat yang berpasangan dengan rasa yang berisiko, ia mungkin juga berkaitan dengan sambungan periferi dari sistem pencernaan yang sangat penting untuk alkohol. Sebaliknya, kerana kebanyakan ubat penyalahgunaan tidak dicerna, laluan ini tidak memberi kesan kepada mencari atau mengambil ubat lain.

Persepsi deria makanan juga merupakan elemen utama pengambilan, memori makanan, dan pemanduan untuk dimakan38. Penglihatan dan bau makanan memacu tingkah laku antisipatif dan motivasi untuk dimakan. Sekali lagi, nampaknya ubat-ubatan telah memilih litar optik yang berkembang untuk menyambung tingkah laku kita ke persekitaran kita. Komponen deria dari tingkah laku dan penggunaan antisipatif juga penting dalam ketagihan dan pengambilan semula pengambilan dadah39. Isyarat yang berkaitan dengan penggunaan dadah menjadi penguat, sekunder, atau dikondres39. Oleh kerana isyarat-isyarat ini telah mendapat nilai insentif, litar saraf yang sama kelihatannya terlibat yang biasanya dicetuskan oleh rangsangan deria yang meramalkan ganjaran makanan. Contohnya adalah berpotensi penghenti makan, di mana isyarat yang berkaitan dengan makan kemudian dapat meningkatkan pengambilan makanan dalam keadaan sated40. Paradigma ini bergantung pada litar amygdala-prefontal-striatal yang juga mempengaruhi penguat udara yang berkaitan dengan dadah40 (pengambilan dadah berasaskan petunjuk akan dibincangkan dengan lebih terperinci di bawah).

Walaupun kita telah menekankan kawalan tingkah laku pengambilan makanan di sini untuk menggambarkan analogi dengan penagihan dadah, adalah jelas bahawa penyesuaian metabolik juga mempunyai kesan ketara terhadap berat badan. Adalah penting bahawa kebanyakan manipulasi yang mempengaruhi pengambilan makanan dalam satu arah juga mempengaruhi metabolisme dalam fesyen pelengkap. Sebagai contoh, leptin mengurangkan pengambilan makanan dan juga meningkatkan kadar metabolik (penurunan kecekapan) yang membawa kepada penurunan berat badan41. Tidak ada yang jelas setara dengan mod tindakan dual ini dalam penagihan dadah, di mana pengambilan atau pencarian ubat adalah ukuran yang relevan. Penyepaduan ini dengan sistem fisiologi lain boleh menjadikan kajian obesiti lebih mencabar kerana motivasi untuk makan hanya satu komponen kawalan berat keseluruhan.

Korteks serebrum

Kajian ketagihan dadah telah memasukkan bahagian depan otak yang belum dimasukkan sepenuhnya ke dalam model asupan haiwan. Korteks prefrontal (PFC) boleh mempengaruhi pengambilan semula ubat melalui interaksi dengan sistem mesolimbi dan amygdala42. Model-model ini selalunya konsisten dengan pandangan bahawa pengaruh PFC terhadap kawalan kendalian dan perubahan dalam litar cortico-striatal limbic mungkin kedua-dua faktor kelemahan untuk, dan akibat, ketagihan43,44; Walau bagaimanapun, kajian tikus telah menunjukkan sedikit kesan lesi PFC terhadap pengambilan makanan45. Adalah ketara bahawa luka-luka PFC juga boleh meninggalkan tingkah laku ketagihan seperti pentadbiran diri yang utuh46, semasa merosakkan pengembalian dadah47. Data negatif yang menunjukkan sedikit kesan lesi kortikal pada pengambilan makanan adalah berbeza dengan kajian utama yang meneroka peranan reseptor u-opioid prefrontal dalam pengambilan makanan dan perilaku locomotor48. Penyebaran agonis u-opioid ke dalam PFC meningkatkan pengambilan makanan manis. Di samping itu, kajian baru-baru ini telah mengenal pasti perubahan molekul dalam korteks sebagai tindak balas kepada diet tinggi lemak dalam korteks, menunjukkan bahawa kepekaan neuron dalam korteks boleh menyumbang kepada perubahan tingkah laku yang disebabkan oleh diet49. Perubahan molekul dan selular dalam korteks prefrontal juga telah dikenal pasti sebagai tindak balas terhadap diet seperti makanan yang sangat enak50,51. Kajian-kajian ini mencadangkan bahawa PFC mungkin mempunyai peranan yang kompleks dalam modulasi tingkah laku makan, dan adalah munasabah untuk mengandaikan bahawa beberapa set neuron boleh mendorong pengambilan, sementara yang lain mungkin menghalang tingkah laku. Di samping itu, kerja masa depan boleh memberi tumpuan kepada peranan korteks orbitofrontal (OFC) dalam tingkah laku impulsif atau berterusan yang berkaitan dengan pengambilan makanan, kerana kokain, sukrosa dan makanan boleh mengekalkan respons dalam tugas yang bergantung kepada OFC.

Kajian pencitraan dalam subjek manusia juga telah membabitkan kawasan kortikal frontal dalam tindak balas terhadap makanan dan kawalan ke atas pengambilan2. Sebagai contoh, korteks orbitofrontal bertindak balas terhadap bau dan rasa minuman yang enak apabila ia dimakan52. Dalam persetujuan dengan data ini, pesakit dengan demensia frontotemporal menunjukkan peningkatan pemanduan untuk makan, menunjukkan bahawa kehilangan kawalan kortikal boleh menghalang litar yang mempromosikan pengambilan makanan53. Ini selaras dengan kajian tikus yang diterangkan di atas menunjukkan bahawa persatuan isyarat atau konteks dengan makan semasa keadaan yang sangat bermotivasi (makanan yang terhad), akan memimpin haiwan untuk makan lebih dalam keadaan sated sebagai tindak balas kepada isyarat atau konteks yang sama40.

Neuropeptida terlibat dalam makanan dan mencari dadah

Sistem neuropeptida yang mengawal selia pengambilan makanan dan kenyang juga boleh memodulasi tindak balas tingkah laku terhadap dadah penyalahgunaan. Walau bagaimanapun mekanisme yang diselamatkan oleh neuropeptida dalam tingkah laku makanan dan narkotika adalah berbeza. Walaupun terdapat beberapa neuropeptida yang memodulasi pemberian makan dan ganjaran dadah ke arah yang sama, ada lagi kumpulan neuropeptida yang mengatur pengambilan makanan dan dadah ke arah yang bertentangan. Contohnya, neuropeptida galanin54 dan neuropeptida Y (NPY)55 kedua-dua meningkatkan pengambilan makanan, tetapi isyarat NPY meningkatkan ganjaran kokain56 manakala isyarat galanin mengurangkan ganjaran kokain57 (Jadual 1). Walaupun terdapat kesepakatan bahawa neuropeptida yang meningkatkan neuron VTA dopamine menembakkan tanggapan tambahan terhadap dadah dan makanan1, terdapat jelas, lebih kompleks, interaksi yang boleh mengabaikan hubungan ini. Contohnya, pengaktifan MC4 menambah ganjaran kokain58, mungkin melalui peningkatan isyarat dopamin dalam NAc, tetapi mengurangkan pengambilan makanan melalui tindakan dalam nucleus paraventricular hipotalamus59. Mekanisme yang sama juga terlibat dalam keupayaan nikotin yang bertindak melalui reseptor asetilkolik nikotinik (nAChRs) untuk membangkitkan tetulang berkondisi untuk sukrosa melalui nAChRs dalam VTA60 dan untuk mengurangkan pengambilan makanan melalui pengaktifan nAChRs pada neuron POMC dalam hypothalamus61.

TABLE 1 

Kesan neuropeptida terhadap pengambilan makanan dan ganjaran kokain

Adalah penting untuk diperhatikan bahawa syarat-syarat di mana ganjaran dadah atau mencari dadah dan pengambilan makanan dinilai boleh menyumbang kepada beberapa persamaan dan perbezaan ini. Mungkin terdapat perbezaan dalam kesan neuropeptida terhadap pengambilan makanan yang sangat enak dan chow, atau di bawah keadaan yang sihat dan dalam obesiti haiwan75. Begitu juga, mungkin terdapat perbezaan dalam kesan neuropeptida terhadap pengambilan dadah di antara haiwan yang dadah naif atau bergantung dadah atau diuji dalam paradigma yang berbeza, seperti pilihan tempat yang dikondisikan dan pentadbiran diri57,63. Ini menekankan cabaran dan kepentingan mengkaji pengambilan makanan dan dadah menggunakan keadaan tingkah laku selari, atau bersamaan.

Perbandingan tingkah laku antara makanan dan pencarian dadah

Dalam banyak cara, kita mempunyai pemahaman yang lebih mendalam tentang asas saraf dan tingkah laku terperinci pengambilan dadah dan mencari daripada kita melakukan pengambilan makanan dan mencari. Kajian kecanduan sering melibatkan analisa terperinci tentang pentadbiran dan pengembalian diri (kambuh) yang dapat memodelkan keadaan manusia dengan teliti; Walau bagaimanapun, adalah penting bahawa kebanyakan kajian tingkah laku yang dilakukan dengan ubat-ubatan penyalahgunaan, seperti kajian pengendali, telah dilakukan pada haiwan yang lapar. Walau bagaimanapun, terdapat kurang konsensus mengenai model tingkah laku yang paling menangkap faktor-faktor yang mendasari obesiti. Maksudnya, model tingkah laku mencari makanan, seperti menanggapi jadual nisbah progresif, mungkin tidak menjadi model yang mencukupi untuk mencari makanan manusia.

Menariknya, sedangkan ubat adalah fikir untuk menjadi sangat kuat, tikus lebih cenderung untuk bekerja untuk ganjaran manis seperti sukrosa atau sakarin, walaupun ketika makanan tidak dicabut, daripada mereka akan kokain76. Ini mungkin mencerminkan kecenderungan yang lebih besar untuk mencari makanan yang sangat enak berbanding dengan ubat-ubatan penderaan di peringkat awal akibat rangsangan perbezaan litar ganjaran oleh selera manis. Walaupun akses yang lebih luas kepada kokain meningkatkan efikasi menguatkan dadah lebih daripada untuk rasa manis, tikus masih lebih cenderung untuk bekerja untuk sukrosa atau sakarin selepas pendedahan kronik ke kokain76. Walaupun sebab-sebab neurobiologi untuk perbezaan ini tidak diketahui, satu kemungkinan adalah kelebihan evolusi untuk mendapatkan makanan manis dan sangat kalori telah mengakibatkan mekanisme neuron yang banyak memandu mencari ganjaran makanan ini, sedangkan hanya subset dari mekanisme ini direkrut oleh kokain. Ini adalah spekulatif, bagaimanapun, dan mesti diselidiki dengan lebih terperinci melalui kajian pencitraan manusia serta model haiwan.

Pengambilan gula secara berulang dalam paradigma seperti binge meningkatkan tindak balas lokomotor kepada pentadbiran amphetamine akut, namun, satu perilaku antara pentadbiran gula sekejap-sekejap dan pentadbiran ubat-ubatan penyalahgunaan yang terputus-putus adalah bahawa tidak terdapat pemekaan lokomotor yang signifikan dalam tindak balas terhadap pentadbiran gula77. Begitu juga, beberapa kajian telah menunjukkan pengambilan pengambilan dadah, tetapi tidak pengambilan sukrosa dalam paradigma akses yang diperluaskan33, walaupun yang lain telah menunjukkan peningkatan penyelesaian berperisa vanila dan dalam kes lain, pengambilan sakarin atau sucrose78. Ini menunjukkan bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan mungkin lebih cenderung untuk memprovokasi kepekaan neuron yang membawa kepada peningkatan respons dari masa ke masa.

Kerja-kerja baru-baru ini telah memohon model pengembalian semula daripada penagihan dadah untuk kajian pengambilan makanan79. Ini adalah perkembangan selamat datang yang mungkin membantu memanjangkan penyelidikan tingkah laku yang melampaui model "makan percuma" chow, dan menjadi tingkah laku yang lebih spesifik dengan kesahan muka yang lebih baik untuk corak makan manusia. Pada masa yang sama, tidak jelas jika model kambuh ini menangkap litar saraf yang terlibat apabila orang cuba mengawal pengambilan makanan mereka. Sebahagian daripada cabaran yang wujud dalam kajian makanan, tidak seperti kajian dadah, adalah ketidakupayaan untuk menghapuskan semua makanan dari binatang. Ketidakupayaan untuk menyediakan keadaan pantang adalah cabaran teknikal, dan juga mencerminkan kerumitan diet dalam populasi manusia. Banyak penyelidikan baru-baru ini telah memberi tumpuan kepada lemak tinggi atau makanan gula sebagai "bahan", tetapi dengan jelas orang dapat menimbang berat pada pelbagai diet yang diberikan kadar obesitas yang tinggi sekarang.

Walaupun peringatan ini dan perbezaan dalam peningkatan awal pengambilan makanan dan dadah, peningkatan tindak balas terhadap kedua-dua ubat dan rasa manis telah diperhatikan selepas meningkatkan masa pengeluaran (inkubasi nafsu)80. Kesan inkubasi nampaknya lebih lemah untuk sukrosa daripada kokain, bagaimanapun, dan peningkatan tindak balas terhadap puncak sukrosa lebih awal daripada pengeluaran daripada kokain80. Selain itu, selepas tikus telah belajar untuk mengendalikan sendiri kokain atau sukrosa dan tindak balas telah dipadamkan, beberapa kajian mencadangkan bahawa stres (footshock tidak dapat diramalkan) boleh menyebabkan pengembalian semula terhadap kokain, tetapi bukan sukrosa81, walaupun kajian lain menunjukkan bahawa tekanan boleh menyebabkan pencarian makanan82. Ini berkaitan dengan pemerhatian dalam subjek manusia bahawa tekanan akut dapat menimbulkan rasa binge makan83. Sesungguhnya, dalam model pemangsa, tekanan secara amnya mengakibatkan anoreksia dan menurunkan pencarian makanan84-86.

Sesetengah kesilapan tingkah laku ini mungkin mencerminkan perbezaan dalam tindak balas terhadap bahan yang ditelan secara lisan dan bukannya diberikan melalui laluan lain. Sebagai contoh, tikus akan mendekati dan menggigit tuil yang dipersembahkan dengan makanan dan akan memotong tuas yang tidak dibekalkan dengan air, tetapi tindak balas ini tidak diperhatikan untuk kokain, mungkin kerana tiada tindak balas fizikal diperlukan untuk "menelan" dadah intravena yang dihantar78.

Satu lagi aspek perbezaan antara pengambilan makanan dan kebiasaan bertindak balas terhadap isyarat yang berkaitan dengan makanan, adalah bahawa walaupun haiwan dan manusia boleh menjadi kebiasaan dalam mencari makanan mereka (mereka akan bekerja untuk isyarat yang meramalkan ketersediaan makanan walaupun makanan telah dipasangkan dengan agen yang menyebabkan kesusahan gastrik seperti litium klorida) penggunaan makanan akan menurun walaupun haiwan telah bekerja untuk penghantarannya87. Di samping itu, peralihan dari matlamat yang diarahkan kepada tindak balas kebiasaan berlaku lebih cepat untuk isyarat yang dipasangkan dengan dadah, termasuk alkohol, daripada untuk makanan88. Sesungguhnya, tingkah laku mencari dadah yang diarahkan oleh tujuan telah diperdebatkan menjadi kebiasaan selepas pentadbiran diri yang berpanjangan42,89. Rodents menunjukkan reaksi mencari dadah yang biasa yang kelihatan tidak sensitif terhadap penurunan nilai, seperti yang ditunjukkan dengan menggunakan jadual pengambilan kokain intravena yang 'dirantai'. Walaupun kajian ini tidak menggunakan lithium chloride untuk merendahkan kokain, penurunan nilai pautan pengambilan dadah yang dihancurkan oleh kepupusan tidak mengganggu kebiasaan menanggapi isyarat selepas akses berpanjangan ke kokain90. Kerja terkini dengan pengambilan makanan telah menunjukkan bahawa pengambilan diet lemak tinggi boleh mengakibatkan pengambilan "kompulsif" walaupun akibat negatif91, yang merupakan satu lagi cara untuk menguji kelakuan biasa.

Secara keseluruhan, isyarat yang berkaitan dengan ketersediaan ubat-ubatan yang disalahgunakan mengakibatkan lebih banyak tingkah laku mencari lebih kuat daripada makanan yang dipasangkan selepas pantang. Begitu juga, tingkah laku yang berkaitan dengan dadah kelihatan lebih terdedah kepada reinstatement yang disebabkan oleh tekanan daripada tingkah laku yang berkaitan dengan makanan78. Sudah tentu, rangsangan berkondisi yang berkaitan dengan ubat-ubatan adalah terhad dan diskret, dan menjadi berkaitan erat dengan kesan-kesan interceptif ubat-ubatan yang rangsangan tanpa syarat yang kuat. Sebaliknya, isyarat yang berkaitan dengan makanan adalah multimodal dan kurang penting dari segi kesan interkeptif mereka. Oleh itu, makanan nampaknya menjadi pemacu tingkah laku yang lebih kuat di peringkat awal, sedangkan ubat-ubatan penyalahgunaan seolah-olah lebih dapat memotivasi kawalan tingkah laku oleh rangsangan alam sekitar yang telah ditetapkan. Diambil bersama, telah dicadangkan bahawa isyarat yang meramalkan ketersediaan kokain mempromosikan dadah mencari lebih berterusan daripada isyarat yang meramalkan ketersediaan rasa enak seperti sukrosa; Oleh itu, makanan yang enak boleh bermula sebagai penguat yang relatif kuat berbanding dengan dadah penyalahgunaan, tetapi faktor penting dalam perkembangan tingkah laku ketagihan adalah kokain dan ubat-ubatan lain boleh mewujudkan persatuan yang bertahan lebih lama daripada persatuan antara rangsangan yang dipasangkan dengan penguat semula semulajadi seperti makanan78.

Kesimpulan dan matlamat untuk kerja masa depan

Perbandingan ketagihan dadah dan pengambilan makanan kompulsif yang membawa kepada obesiti mesti mengambil kira bahawa terdapat perbezaan asas dalam memodelkan "keadaan penyakit" (iaitu ketagihan) berbanding tindak balas fisiologi yang kompleks yang boleh menyebabkan penyakit somatik kemudian. Matlamat eksperimen pada pemakanan adalah untuk mengenal pasti litar yang berkembang untuk bertindak balas kepada kekurangan makanan dan untuk menentukan apa yang berlaku dengan litar-litar tersebut di bawah keadaan kelimpahan makanan. Sebaliknya, matlamat eksperimen terhadap kecanduan adalah untuk menggambarkan gangguan manusia yang menggunakan litar tertentu untuk tujuan yang berbeza, dan sememangnya, untuk merawat gangguan itu. Oleh itu, pantang bukan matlamat untuk mengawal pengambilan makanan, tetapi pantang adalah matlamat penting penyelidikan mengenai ketagihan dadah.

Tekanan evolusi yang membawa kepada tingkah laku yang penting untuk bertahan hidup telah membentuk litar pemakanan untuk memihak pengambilan makanan yang berterusan ke atas penurunan pengambilan makanan disebabkan oleh pemadaman yang dipelihara. Begitu juga, litar-litar berevolusi untuk melindungi daripada pengambilan bahan-bahan toksik dan menggalakkan rasa tidak puas hati dapat menguasai laluan hedonik yang mendorong pencarian dadah. Yang mengatakan, adalah penting apabila mempertimbangkan perbezaan antara ganjaran makanan dan dadah untuk membezakan antara perbezaan yang jelas berdasarkan penyelidikan yang sedia ada dari persamaan yang tidak diterokai. Sudah tentu, ia juga harus diperhatikan bahawa kesan-kesan toksik akut ubat-ubatan penyalahgunaan adalah berbeza dari kesan-kesan jangka panjang penggunaan lebih banyak makanan enak yang menyebabkan obesiti.

Terdapat kedua-dua kelebihan dan batasan model haiwan sedia ada pengambilan makanan, ganjaran makanan dan obesiti. Dalam banyak aspek, model pengambilan makanan haiwan mewakili proses utama biologi dan fisiologi yang mengawal kelaparan dan kenyang. Selanjutnya, jalur molekul dan saraf yang mendasari pengambilan makanan kelihatan terpelihara merentas spesies92; Walau bagaimanapun, terdapat konteks evolusi unik di seluruh spesies dengan tekanan persekitaran yang berbeza yang menyebabkan perbezaan antara model tikus dan keadaan manusia.

Satu tahap kawalan yang menjamin penyelidikan lanjut, dan mungkin berbeza untuk tingkah laku yang berkaitan dengan pengambilan makanan dan dadah, adalah penglibatan aktiviti kortikal. Sebagai contoh, keupayaan kawasan diskrit PFC untuk mengawal kendiri kendiri terhadap litar subkortikal dan hipotalamik tidak disepadukan dengan baik ke dalam model haiwan semasa pengambilan makanan atau makan pesta. Ini merupakan batasan utama memandangkan data menunjukkan bahawa kawalan kortikal atas-bawah adalah penting untuk pengambilan dan pengambilan makanan manusia. Di samping itu, terdapat model yang sangat baik untuk integrasi bagaimana sistem seluruh badan dan litar otak menyumbang kepada pengambilan makanan, tetapi lebih kurang diketahui bagaimana kesan ubat penyalahgunaan pada sistem periferal menyumbang kepada penagihan. Akhirnya, terdapat beberapa kajian tingkah laku yang telah menggunakan keadaan yang sama untuk mengkaji kesan penguat makanan dan ubat ketagihan, tetapi banyak perbandingan telah dibuat merentasi kajian yang menggunakan parameter dan syarat yang berbeza untuk membuat kesimpulan tentang persamaan atau perbezaan dalam makanan atau tindak balas yang berkaitan dengan dadah. Sebaliknya perbandingan akan diperlukan untuk membuat kesimpulan bahawa tetulang makanan melibatkan litar dan substansi molekul yang sama untuk menghasilkan perilaku yang menyerupai penagihan dadah. Banyak kajian pentadbiran diri dadah telah menggunakan pengambilan makanan atau sukrosa sebagai keadaan kawalan. Reanalisis dari eksperimen "kawalan" yang sedia ada mungkin memberikan lebih banyak maklumat mengenai persamaan dan perbezaan antara tetulang dan penguatkuasaan berkaitan makanan dan pengambilan dadah, walaupun syarat naif atau bersifat tambahan diperlukan untuk menentukan penyesuaian khusus untuk makanan.

Kesimpulannya, makanan "ketagihan" tidak perlu sama dengan ketagihan dadah untuk menjadi masalah kesihatan utama. Selain itu, individu yang gemuk tidak boleh menunjukkan tanda-tanda ketagihan93 kerana terdapat banyak laluan tingkah laku untuk mendapatkan berat badan. Mengenalpasti parallels serta titik perbezaan di antara peraturan fisiologi dan tingkah laku pengambilan makanan dan dadah yang tidak terkawal akan memberikan kemungkinan lebih besar untuk campur tangan untuk memerangi ketagihan obesiti dan dadah.

​ 

Rajah 1 

Bidang otak menengahi pengambilan makanan dan pencarian dadah. Bidang yang paling kritikal untuk pengambilan makanan digambarkan dalam warna yang lebih ringan dan kawasan-kawasan yang paling kritikal untuk ganjaran dadah dan mencari digambarkan dalam warna yang lebih gelap. Kebanyakan kawasan mempunyai pengaruh ...

PENGHARGAAN

Kerja ini disokong oleh geran NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 dan DA014241 (MRP).

Sastera Dipetik

1. Kenny PJ. Mekanisme selular dan molekul biasa dalam obesiti dan ketagihan dadah. Ulasan semula jadi. Neurosains. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesiti dan otak: betapa meyakinkan adalah model ketagihan? Ulasan semula jadi. Neurosains. 2012; 13: 279-286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Pengekodkan neurokimia diskrit proses motivasi yang boleh dibezakan: pandangan dari kawalan nukleus accumbens makan. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 439-459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Pelan tindakan hipotalamik litar yang terapung. Ulasan semula jadi. Neurosains. 2004; 5: 662-667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Menimbang peranan pemakan neurotransmiter hipotalamus. Neuron. 2003; 40: 1059-1061. [PubMed]
6. Koob GF. Dadah penyalahgunaan: anatomi, farmakologi dan fungsi jalur ganjaran. Trend dalam sains farmakologi. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
7. Isyarat dopamine Schultz W. Behavioral. Trend dalam neurosains. 2007; 30: 203-210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Kebijaksanaan RA, Spindler J, Legault L. Major pengecilan ganjaran makanan dengan dorongan dosis pimozide prestasi dalam tikus. Boleh J Psychol. 1978; 32: 77-85. [PubMed]
9. Bijak RA. Peranan dopamin otak dalam ganjaran makanan dan pengukuhan. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149-1158. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
10. Bijak RA. Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Ulasan semula jadi. Neurosains. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Perdebatan mengenai peranan dopamin dalam ganjaran: kes untuk penekanan insentif. Psikofarmakologi. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Pengelakan dopamin strolat ventilasi menjejaskan pemakanan dan pengendalian makanan dalam tikus. Farmakologi, biokimia, dan tingkah laku. 1993; 44: 605-610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Kesan dopamine terpilih D1 atau sekatan reseptor D2 dalam inti subgenag menujukkan pada tingkah laku pencernaan dan aktiviti motor yang berkaitan. Penyelidikan otak tingkah laku. 2002; 137: 165-177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Adakah dopamin pengantara fisiologi berkaitan tingkah laku makan? Trend dalam neurosains. 2007; 30: 375-381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Tikus kekurangan dopamine sangat hipoaktif, adipsik, dan aphagic. Sel. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Ganjaran tanpa dopamin. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Litar kortikostriatal-hipotalamus dan motivasi makanan: penyatuan tenaga, tindakan dan ganjaran. Fisiologi & tingkah laku. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuron AGRP cukup untuk merancang tingkah laku makan dengan cepat dan tanpa latihan. Saraf neurosains. 2011; 14: 351-355. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Peranan penceroboh vagal gastrousus dalam mengawal pengambilan makanan: prospek semasa. Pemakanan. 2000; 16: 866-873. [PubMed]
20. Goeders NE. Tekanan dan ketagihan kokain. Jurnal farmakologi dan terapeutik eksperimen. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Adakah perokok sendiri mentadbir nikotin tulen? Tinjauan bukti. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 18-26. [PubMed]
22. Gray MA, Critchley HD. Dasar interokeptif untuk keinginan. Neuron. 2007; 54: 183-186. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Isyarat reseptor leptin dalam neuron dopamine tengah mengawal makan. Neuron. 2006; 51: 801-810. [PubMed]
24. Fulton S, et al. Peraturan leptin bagi laluan dopamin mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptida hypothalamic lateral dalam ganjaran dan ketagihan dadah. Kehidupan Sains. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
26. Havel PJ. Isyarat periferal menyampaikan maklumat metabolik ke otak: jangka pendek dan jangka panjang pengambilan makanan dan homeostasis tenaga. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963-977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Pemilihan nutrien dalam ketiadaan reseptor rasa isyarat. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2010; 30: 8012-8023. [PubMed]
28. CD Fowler, Lu Q, PM Johnson, Marks MJ, Kenny PJ. Pengenalpastian alpha5 nicotinic subunit penerima isyarat kawalan pengambilan nikotin. Alam. 2011; 471: 597-601. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Keengganan untuk nikotin dikawal oleh aktiviti seimbang beta subunit reseptor beta4 dan alpha5 dalam habenula medial. Neuron. 2011; 70: 522-535. [PubMed]
30. Koob GF. Dalam: Psikofarmakologi: kemajuan generasi keempat. Bloom FE, Kupfer DJ, penyunting. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Cocaine menandakan pergeseran konteks yang bergantung kepada konteks dalam pemprosesan ganjaran dan keadaan emosi. Biol Psikiatri. 2011; 69: 1067-1074. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
32. Bijak RA, Kiyatkin EA. Membezakan tindakan pantas kokain. Ulasan semula jadi. Neurosains. 2011; 12: 479-484. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Peralihan dari pengambilan dadah yang sederhana hingga sederhana: perubahan dalam titik set hedonik. Sains. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
34. Wu Q, Ahli Parlimen Boyle, Palmiter RD. Kehilangan tanda GABAergic oleh neuron AgRP kepada nukleus parabrachial menyebabkan kelaparan. Sel. 2009; 137: 1225-1234. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
35. Yamamoto T. Kawasan otak yang bertanggungjawab untuk mengekspresikan penghindaran rasa yang terkondisi dalam tikus. Rasa kimia. 2007; 32: 105-109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Gambar erotik dan menjijikkan - perbezaan tindak balas hemodinamik otak. Psikologi biologi. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Rawatan disulfiram terhadap alkoholisme. Jurnal perubatan Amerika. 1990; 88: 647-655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Kesan persepsi deria makanan pada selera dan pengambilan makanan: kajian semula terhadap manusia. Jurnal antarabangsa obesiti dan gangguan metabolik yang berkaitan: jurnal Persatuan Antarabangsa untuk Kajian Obesiti. 2003; 27: 1152-1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Peranan kesan dadah tanpa syarat dan terkondisi dalam pentadbiran diri dan perangsang. Kajian psikologi. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
40. Seymour B. Menjalankan makan: laluan saraf yang mengantarkan berpuasa berpuasa. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2006; 26: 1061-1062. perbincangan 1062. [PubMed]
41. Singh A, et al. Perubahan-mediasi leptin dalam tahap metabolisme, struktur, dan protein mitokondria hati. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 2009; 106: 13100-13105. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Sistem saraf tetulang untuk ketagihan dadah: dari tindakan kepada tabiat untuk paksaan. Saraf neurosains. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsivity, compulsivity, dan kawalan kognitif ke atas. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan dadah: implikasi untuk mengawal tingkah laku oleh rangsangan berkaitan ganjaran. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Sumbangan hippocampus dan korteks prefrontal medial kepada peraturan tenaga dan berat badan. Hippocampus. 2009; 19: 235-252. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Kesan lesi korteks orbitofrontal pada pentadbiran diri cocaine. Neurosains. 2010; 165: 313-324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivasi yang tidak dapat dikendalikan dalam ketagihan: patologi dalam penghantaran prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksi hyperphagia dan pengambilan karbohidrat oleh rangsangan reseptor mu-opioid di kawasan-kawasan terlentang korteks frontal. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2011; 31: 3249-3260. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Diet tinggi lemak diet memacu regulasi epigenetik postnatal mu-opioid reseptor di otak. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1199-1206. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Tingkahlaku yang beroperasi untuk mendapatkan makanan yang enak memodifikasi aktiviti ERK dalam litar ganjaran otak. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Tingkahlaku yang beroperasi untuk mendapatkan makanan yang enak memodifikasi kepekaan neuron dalam litar ganjaran otak. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. DM kecil, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substrat yang boleh dipisahkan untuk pencegahan makanan yang bersifat anticipatory dan consummatory. Neuron. 2008; 57: 786-797. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
53. Piguet O. Makan gangguan dalam tingkah laku-variasi demensia frontotemporal. Jurnal neurosains molekul: MN. 2011; 45: 589-593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Rangsangan makan oleh galanin: penyetempatan anatomi dan kekhususan tingkah laku kesan peptida ini di otak. Peptida. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptida Y disuntik dalam hypothalamus paraventricular: perangsang kuat tingkah laku makan. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 1985; 82: 3940-3943. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide Y menambah kokain diri dan koklelocomotion yang disebabkan oleh kokain dalam tikus. Peptida. 2009; 30: 721-726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Kesan galanin pada keutamaan tempat terkondisi kokain yang diasingkan kokain dan isyarat ERK pada tikus. Psychopharmacology. 2009; 204: 95-102. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
58. Hsu R, et al. Sekatan penghantaran melanocortin menghalang ganjaran kokain. Jurnal neurosains Eropah. 2005; 21: 2233-2242. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. Satu agonis reseptor melanocortin-4 selektif mengurangkan pengambilan makanan pada tikus dan tikus tanpa menghasilkan akibat yang menyimpang. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2000; 20: 3442-3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Reseptor asetilkolik nikotin diperlukan untuk sifat-sifat pengukuhan yang terkondisi bagi isyarat yang berkaitan dengan sukrosa. Psychopharmacology. 2010; 212: 321-328. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Nikotin menurunkan pengambilan makanan melalui pengaktifan neuron POMC. Sains. 2011; 332: 1330-1332. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptida hypothalamic lateral dalam ganjaran dan ketagihan dadah. Kehidupan Sains. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Locomotion dan pentadbiran diri yang disebabkan oleh kokain dalam tikus 129 / OlaHsd yang kurang galanin. Neurosains tingkah laku. 2010; 124: 828-838. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin mengatasi kekurangan makanan akut yang disebabkan oleh kambuh heroin. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin diperlukan untuk mencari cocaine-driven context. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-184. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Kesan leptin dan orexin-A terhadap pengambilan makanan dan memberi makan neuron hipotalamus. Fisiologi & tingkah laku. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Kesan orexin pada asupan makanan: perbandingan dengan neuropeptida Y, hormon melanin-menumpukan dan galanin. J Endocrinol. 1999; 160: R7-R12. [PubMed]
68. Chung S, et al. Sistem hormon menumpukan melanin memodulasi ganjaran kokain. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 2009; 106: 6772-6777. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
69. Boules M, et al. Agonis reseptor neurotensin NT69L menindas kelakuan pengendali sukrosa yang diperkuatkan dalam tikus. Penyelidikan otak. 2007; 1127: 90-98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neonotensin agonis: kemungkinan dadah untuk rawatan penyalahgunaan psikostimulan. Kehidupan Sains. 2003; 73: 679-690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. Peptida karton sebagai sasaran untuk pembangunan dadah CNS. Sasaran dadah semasa. CNS dan gangguan saraf. 2003; 2: 201-205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonisme reseptor Ghrelin membekalkan stimulasi locomotor kokain dan amphetamine, pelepasan dopamin accumbal, dan pilihan tempat yang dikondisi. Psychopharmacology. 2010; 211: 415-422. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Mengurangkan tindak balas lokomotor kepada kokain dalam tikus kekurangan ghrelin. Neurosains. 2011; 192: 500-506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin memodulasi aktiviti dan susunan input sinaptik neuron dopamine tengah semasa mempromosikan selera makan. Jurnal penyelidikan klinikal. 2006; 116: 3229-3239. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Pengambilan makanan tinggi lemak secara selektif dipertingkatkan oleh rangsangan reseptor mu opioid dalam nukleus accumbens. Jurnal farmakologi dan terapeutik eksperimen. 1998; 285: 908-914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Kemanisan sengit melebihi ganjaran kokain. PloS satu. 2007; 2: e698. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Diet yang mempromosikan ketergantungan gula menyebabkan penyebaran perilaku tingkah laku kepada amalan amphetamine yang rendah. Neurosains. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Kajian semula penyelidikan pra-memperlihatkan bahawa penguat dadah dan bukan ubat berbeza mempengaruhi tingkah laku. Ulasan penyalahgunaan dadah semasa. 2011; 4: 261-269. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Kesan fenfluramine pada pemulihan semula makanan mencari tikus betina dan lelaki: implikasi untuk kesahan ramalan model pemulihan. Psychopharmacology. 2012; 221: 341-353. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan: kajian semula data praplinikal. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Cocaine - tetapi bukan tingkah laku mencari makanan dikembalikan oleh tekanan selepas kepupusan. Psychopharmacology. 1997; 132: 289-295. [PubMed]
82. Nair SG, Gray SM, Ghitza UE. Peranan jenis makanan dalam yohimbine- dan pemulihan semula berasaskan pelet mencari-cari makanan. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
83. Pasukan NA, Treasure JL. Faktor psikososial dalam permulaan gangguan makan: tindak balas kepada peristiwa-peristiwa hidup dan kesukaran. Jurnal British psikologi perubatan. 1997; 70 (Pt 4): 373-385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Sistem burrow yang kelihatan sebagai model stres sosial kronik: hubungan dan neuroendocrine berkorelasi. Psychoneuroendocrinology. 1995; 20: 117-134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Kemajuan terkini dalam model haiwan kesan antidepresan kronik: ujian hypophagia yang disebabkan oleh kebiasaan. Ulasan neurosains dan biobehavioral. 2005; 29: 771-783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Pencegahan penurunan berat badan akibat tekanan oleh antagonis reseptor CRF ventrikle ketiga. Am J Physiol. 1999; 276: R1461-R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsivity, compulsivity, dan kebiasaan: peranan korteks orbitofrontal dikaji semula. Psikiatri biologi. 2008; 63: 253-255. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Menendang tabiat: asas saraf mengenai tingkah laku ingredi dalam ketagihan kokain. Ulasan neurosains dan biobehavioral. 2010; 35: 212-219. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Tabiat mencari kokain bergantung pada sambungan bersambung dopamine bersambung dengan ventral dengan striatum dorsal. Neuron. 2008; 57: 432-441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Pergeseran dari matlamat yang diarahkan kepada kokain biasa yang mencari pengalaman berpanjangan pada tikus. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2010; 30: 15457-15463. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Alam Neurosains. 2010; 13: 635-641. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
92. PM Forlano, Cone RD. Melindungi laluan neurokimia yang terlibat dalam kawalan hipotalamik terhadap homeostasis tenaga. Jurnal neurologi perbandingan. 2007; 505: 235-248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Ketagihan makanan: pemeriksaan kriteria diagnostik untuk pergantungan. Jurnal ubat penagihan. 2009; 3: 1-7. [PubMed]