Sistem Opioid dan Pengambilan Makanan: Mekanisme Homeostatik dan Hedonik (2012)

Abstrak

Opioid adalah penting dalam proses ganjaran yang membawa kepada tingkah laku ketagihan seperti pentadbiran diri opioid dan ubat penyalahgunaan yang lain termasuk nikotin dan alkohol. Opioid juga terlibat dalam rangkaian saraf yang diedarkan secara meluas yang mengawal tingkah laku makan, yang mempengaruhi mekanisme homeostatic dan hedonik. Dalam pengertian ini, opioid sangat terlibat dalam modulasi makanan yang sangat enak, dan antagonis opioid merapatkan pengambilan ubat ketagihan dan selera untuk makanan yang enak. Oleh itu, keinginan untuk makanan enak dapat dianggap sebagai satu bentuk ketagihan yang berkaitan dengan opioid. Terdapat tiga keluarga utama reseptor opioid (μ, ĸ, dan δ) yang mana μ-reseptor paling terlibat dengan imbalan. Pentadbiran selektif μ-agonis ke dalam NAcc tikus mendorong makan walaupun dalam haiwan yang kenyang, sementara pentadbiran μ-antagonis mengurangkan pengambilan makanan. Kajian farmakologi juga mencadangkan peranan untuk reseptor ĸ- dan δ-opioid. Data awal dari model kalah mati transgenik menunjukkan bahawa tikus yang tidak mempunyai reseptor ini tahan terhadap obesiti yang disebabkan oleh lemak tinggi.

Pengenalan

Opioid telah digunakan sebagai analgesik selama berabad-abad, dan penggunaan candu sebagai agen penenang mempunyai sekurang-kurangnya sejarah 5,000 tahun. Dalam 1970s, didapati bahawa haiwan disintesis opioid endogen [1]. Peptida opioid endogen termasuk endorphin, enkephalin, dynorphin, dan endomorphin dan bertindak melalui tiga reseptor yang berbeza, reseptor μ-, δ- dan ĸ-opioid (MOR, DOR dan KOR), yang merupakan ahli keluarga super protein G yang digabungkan reseptor. β-Endorphin dinyatakan dalam sel-sel di arcuate nucleus hypothalamus dan di batang otak. Ia bertindak melalui MOR dan mempengaruhi selera makan serta tingkah laku seksual. Enkephalin diedarkan secara meluas di seluruh otak dan bertindak melalui MOR dan DOR. Dynorphin bertindak melalui KOR dan terdapat di dalam kord rahim dan di banyak bahagian otak, termasuk hipotalamus [1].

Makan bukanlah tingkah laku yang sederhana dan stereotaip. Ia memerlukan satu set tugas yang akan dijalankan oleh sistem saraf pusat dan periferal untuk menyelaraskan permulaan episod makan, pemerolehan makanan, penggunaan makanan yang diperoleh, dan penamatan makanan [2]. Kebanyakan tugas ini adalah tingkah laku yang dipelajari selepas menyapih. Sehubungan itu, kini terdapat pengiktirafan sejagat bahawa SSP secara keseluruhan, dan bukannya pusat eksklusif, iaitu hypothalamus, terlibat dalam mengawal tingkah laku makan. Di antara sejumlah besar tindakan biologi, sistem opioid telah diiktiraf sebagai memainkan peranan penting dalam proses ganjaran saraf yang membawa kepada tingkah laku ketagihan seperti pentadbiran diri opioid agonis secara langsung dan ubat lain yang menyalahgunakan seperti nikotin dan alkohol. Banyak struktur saraf yang terlibat dalam tingkah laku ketagihan juga terlibat dalam ganjaran makanan. Antagonis reseptor opioid merapatkan pengambilan ubat ketagihan dan selera untuk makanan yang enak. Data yang diperoleh pada tahun-tahun kebelakangan ini menunjukkan bahawa antagonis opioid, seperti naloxone atau naltrexone, mengurangkan pengambilan makanan enak, sedangkan agonis reseptor opioid, seperti morfin atau analog enkephalin sintetik, meningkatkan penggunaan makanan. Pentadbiran morfin yang akut dan ubat-ubatan agonis opioid umum yang lain meningkatkan pengambilan makanan dan penambahan berat badan dengan cara yang tidak dapat dibalikkan. Sebaliknya, rawatan morfin kronik mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan. Terutamanya, pentadbiran morfin kronik membawa kepada corak makan yang diselaraskan, sementara suntikan beberapa agonis ke dalam nukleus accumbens membawa kepada peningkatan yang lebih tinggi dalam pemakanan diet yang tinggi lemak berbanding dengan diet rendah lemak atau diet yang kaya dengan karbohidrat. Ekspresi MOR dan ligan preproenkephalin meningkat dalam akusatif nukleus, korteks prefrontal, dan hypothalamus tikus dari empangan yang menggunakan diet tinggi lemak. Diambil bersama, data ini menyiratkan hubungan yang kuat di antara laluan opiate, berat badan homeostasis, dan pengambilan nutrien, terutama yang bermanfaat [3]. Hubungan ini telah membawa kepada konsep bahawa disfungsi otak opioidergik mungkin mempunyai peranan dalam patofisiologi obesiti dan keadaan penyakit lain yang berkaitan dengan berat badan yang diubah.

Kajian ini akan memberi tumpuan kepada peranan opioid farmakologi dan endogen dalam keseimbangan tenaga dan mekanisme pengantaraan tindakan mereka (gamb. 1). Lebih-lebih lagi, kita akan merumuskan kajian percubaan klinikal baru-baru ini yang menunjukkan keputusan yang menjanjikan pesakit obes. Memahami peranan dan mekanisme yang tepat dari reseptor opioid boleh membawa kepada pengenalan sasaran berpotensi baru yang diarahkan ke laluan hedonik khusus di kedua-dua tikus dan manusia.

Reseptor Opioid dan Perilaku Pemakanan: Tindakan Homeostatik dan Hedonik

Reseptor opioid diedarkan secara meluas ke seluruh sistem saraf pusat, dan mereka terletak di beberapa kawasan otak yang berkaitan dengan peraturan homeostasis tenaga. Peranan reseptor opioid dalam keseimbangan tenaga telah ditunjukkan beberapa dekad yang lalu (dikaji semula dalam [1,4]). Laporan pertama menunjukkan bahawa sekatan reseptor opioid mengurangkan pengambilan makanan yang digunakan naloxone, antagonis reseptor opioid am [5]. Sejak itu, banyak kajian telah membuktikan bahawa kedua-dua antagonis reseptor opioid secara sistemik dan intracerebroventricular mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan dalam model tikus, termasuk Zucker obes secara genetik dan tikus obes yang disebabkan oleh diet [6,7,8,9,10]. Oleh itu, agonis reseptor opioid meningkatkan pengambilan makanan [11]. Di samping itu, MOR gen, terutamanya genotip rs1799971 dalam exon 1 dan rs514980 dan rs7773995 di intron 1, dikaitkan dengan BMI dan obesiti secara positif [12].

Walaupun mekanisme molekul yang tepat di mana opioid mengurangkan pengambilan makanan tidak difahami dengan jelas, sistem opioid dan melanocortin tengah pasti berinteraksi. Melanocortin adalah keluarga protein yang mengurangkan nafsu makan, dan prekursor mereka, yang dinamakan pro-opiomelanocortin (POMC), mengkodekan kedua-dua hormon yang merangsang alpha-melanocyte yang mengurangkan pengambilan makanan dan beta-endorphin yang mempengaruhi, antara lain, mood dan pengambilan makanan. Menariknya, neuron POMC menyatakan MOR postsynaptic yang responsif kepada agonis selektif yang hyperpolarize neuron POMC dan menghalang tembakan potensinya. Di samping itu, pengaktifan ketiga-tiga subtipe reseptor opioid, yang terdapat di terminal GABAergic, menghalang neuron POMC presinaptik. Kesan pasca-dan presinaptik agonis opioid ini, bersama-sama dengan fakta bahawa neuron POMC mensintesis dan melepaskan opioid endogen, mencontohkan hubungan penting antara kedua-dua sistem, dan membawa kepada penilaian sifat interaksi ini [13]. Untuk mengurangkan pengambilan makanan, melanocortin bertindak terutamanya melalui dua reseptor, reseptor melanocortin 3 dan 4 (MC3R dan MC4R). Rangsangan pengambilan makanan yang disebabkan oleh peptida yang berkaitan dengan agouti (AgRP), antagonis endogenus MC3R dan MC4R dikurangkan dengan rawatan dengan naloxone [14,15]. Reseptor opioid yang bertanggungjawab untuk interaksi ini seolah-olah menjadi MOR dan KOR, kerana sekatan kedua-dua reseptor bersama-sama menindas pengambilan makanan yang disebabkan oleh AgRP [16]. Walau bagaimanapun, sekatan bagi setiap reseptor opioid secara berasingan tidak mengubahsuai tindakan orexigenic AgRP [16]. Interaksi yang dekat antara sistem opioid dan melanocortin terus disokong oleh pemerhatian kesan orexigenik beta-endorphin (ligan MOR) yang tumpul oleh agonis untuk MC3R dan MC4R [17]. Sehubungan itu, rawatan dengan antagonis MOR selektif menindas tindakan orexigenic dari antagonis MC3R / MC4R [17].

Satu lagi pengantara utama utama perilaku makan dan keseimbangan tenaga ialah neuropeptide Y (NPY). NPY dan AgRP terletak di dalam nukleus arka hipotalamik, dan kedua-dua neuropeptida adalah faktor orenigenik yang kuat. Terdapat beberapa laporan yang menunjukkan bahawa kesan orexigenic NPY bergantung kepada sistem opioid. Sebagai contoh, pentadbiran pusat dan periferal naloxon mengurangkan tingkah laku pemakanan yang disebabkan oleh NPY [18,19,20,21]. Reseptor opioid yang paling penting yang menengahi tindakan NPY adalah MOR dan KOR, seperti yang ditunjukkan oleh fakta bahawa norBIN (antagonis KOR) dan β-FNA (antagonis MOR) adalah cekap dalam memberi makan yang disebabkan oleh NPY, sedangkan naltrindole (antagonis DOR) tidak mengubahsuai kesan NPY [18].

Orexin A adalah neuropeptida orexigenic lain yang terletak di hipothalamus lateral. Laporan yang berbeza telah menunjukkan bahawa tingkah laku makan yang disebabkan oleh orexin dimodulasi oleh opioid. Suntikan hypothalamic orexin meningkatkan ekspresi gen enkephalin di daerah tegmental ventral, nukleus paraventricular dan nukleus utama amygdale, yang mencadangkan penglibatan dalam kesan orexigenicnya [22]. Selaras dengan ini, naltrexone menumbuk tindakan orexigenic orexin A [23]. Menariknya, naltrexone juga menyekat kesan orexin A apabila ia ditadbir secara langsung dalam nukleus accumbens, menunjukkan bahawa orexin perlu bertindak melalui kawasan yang berkaitan dengan sifat-sifat ganjaran makanan untuk merangsang tingkah laku makan [23]. Sebaliknya, opioid tidak mengantara kesan orenigenik hormon menumpukan melanin, neuropeptida lain yang terletak di hipothalamus lateral [24]. Satu lagi penemuan penting adalah bahawa rangsangan pengambilan lemak yang tinggi yang disebabkan oleh pentadbiran DAMGO, seorang agonis MOR, dalam akujen nukleus memerlukan isyarat orexin utuh dalam kawasan tegegal ventral [25], mencadangkan bahawa interaksi antara sistem opioid dan orexin memodulasi kedua-dua laluan homeostatic dan hedonik.

Sebagai tambahan kepada pengawalsilan pengambilan makanan oleh isyarat homeostatik, opioid memainkan peranan penting dalam aspek hedonik mekanisme makan dan ganjaran, memodulasi kedua-dua kesesuaian penyelesaian berperisa dan makanan [26,27,28]. Pemerolehan makanan hedonik melibatkan pengaktifan laluan dopamin mesolimbi, unjuran dopaminergik dari kawasan tegegalal ventral kepada nukleus accumbens, yang mungkin merupakan pengantara terpenting bagi litar ganjaran makanan. Opioid endogen mengawal selia dopamin mesolimbi pada kedua-dua peringkat kawasan tegegalal ventral dan nukleus accumbens [29]. Oleh itu, kebanyakan kajian telah dilakukan untuk menyuntik agonis / antagonis reseptor opioid di kedua-dua wilayah jalur dopamin mesolimbi. Sesetengah laporan menunjukkan bahawa kesan opioid pada sifat-sifat ganjaran makanan lebih kuat daripada kesannya terhadap peraturan isyarat homeostatik. Dalam hal ini, naloxone menekan pengambilan larutan sukrosa dengan lebih cekap daripada pengambilan air [30] dan menghalang pilihan untuk penyelesaian sacarin [31]. Penurunan yang sama dalam pilihan untuk sukrosa juga diperhatikan selepas rawatan dengan naltrexone [32]. Sebaliknya, pentadbiran DAMGO, seorang agonis MOR, dalam nukleus accumbens meningkatkan pengambilan sakarin [33], dan suntikan DAMGO di kawasan tegegalal ventral juga menimbulkan tindak balas makan pada haiwan yang penuh kenyang [34]. Opioid juga memodulasi keutamaan untuk beberapa diet tertentu berbanding dengan diet chow, seperti yang ditunjukkan oleh fakta bahawa rawatan tikus dengan naltrexone ketara mengurangkan pengambilan diet sukrosa [35]. Walau bagaimanapun, makmal lain gagal menunjukkan interaksi antara opioid dan keutamaan makanan [36,37] atau pemerolehan pilihan tempat yang berkaitan dengan sukrosa [38]. Tambahan pula, naltrexone antagonis reseptor tidak mengubah suai makanan ghrelin di laluan ganjaran mesolimbic [39]. Ghrelin, hormon peptidic yang berasal dari perut yang meningkatkan pengambilan makanan, bertindak melalui reseptor ghrelin dan sangat dinyatakan dalam hipotalamus, tetapi juga dalam pelbagai bidang sistem dopamine mesolimbi. Oleh itu, ghrelin merangsang tingkah laku makan apabila disuntik di kawasan tegegal ventral atau nukleus accumbens [39,40]. Walau bagaimanapun, pretreatment dengan naltrexone di daerah tegegalal ventral atau accumbens nukleus tidak menimbulkan tindakan orexigenic ghrelin [39]. TOleh itu, penemuan ini menunjukkan bahawa sistem opioid tidak penting untuk tindakan ghrelin terhadap sifat-sifat ganjaran makanan, walaupun kajian masa depan menaksir kesan pada titik panas 'hedonik' di otak diperlukan sebelum kesimpulan yang lebih kukuh dapat dicapai.

Satu isu penting yang perlu ditangani ialah hakikat bahawa kebanyakan antagonis opioid telah dilaporkan untuk mengurangkan pengambilan makanan jangka pendek, tetapi beberapa muncul untuk mengurangkan pengambilan jangka panjang. Walau bagaimanapun, kerja yang difokuskan pada beberapa antagonis opioid sintetik, 3,4-dimetil-4-phenylpiperidines, telah menunjukkan keberkesanan jangka panjang. Lebih khusus lagi, LY255582, yang dalam vivo bertindak sebagai antagonis MOR dan KOR, menurunkan pengambilan makanan dan berat badan dalam tempoh 7 hari apabila disuntik intraventricularly sekali sehari [41]. Kompaun ini juga menurunkan pengambilan makanan dan berat badan apabila ditadbir dengan subcutaneously ke tikus Zucker gemuk semasa tempoh rawatan 30-hari [8]. Begitu juga laporan lain mendapati bahawa tikus yang diberi makan diet tinggi-lemak yang menerima rawatan oral kronik dengan LY255582 untuk 14 hari mengurangkan lemak badan dengan mengurangkan pengambilan makanan dan penggunaan lipid merangsang [9]. Tambahan pula, LY255582 juga menghalang penggunaan makanan yang sangat enak selepas rawatan 4-hari dan menyekat pengaktifan neuron dopamine mesolimbi dalam akusatif nukleus disebabkan oleh diet yang enak tinggi [10]. Oleh itu, LY255582 nampaknya merupakan ubat anorektik yang kuat dan panjang.

Gangguan Opioid dan Makan

Data yang diperoleh baru-baru ini telah menunjukkan perubahan dalam ungkapan neuropeptida dan laluan neurotransmitter yang berbeza dalam keadaan neuropsychiatrik yang berkaitan dengan kelainan tingkah laku seperti anorexia nervosa (AN) dan bulimia nervosa (BN). Kebanyakan pesakit dengan AN dan BN mempamerkan auto-antibodi terhadap hormon merangsang alpha-melanocyte (α-MSH), sebuah peptida melanocortin yang mengurangkan pengambilan makanan dan yang berada di bawah kawalan peptida opioid endogen yang bertindak melalui kedua-dua pra dan reseptor postsynaptic [42]. Sejajar dengan ini, data yang diperolehi dalam model eksperimen menyokong hipotesis bahawa opioid, sebagai tambahan kepada orexigenic per se (terutamanya untuk makanan yang enak) atau dapat memodulasi sifat-sifat hedonik makanan 'intrinsik', juga terlibat dalam selera makan yang dikaitkan proses yang mendasari penerimaan dan pemilihan makanan [43].

Adalah dicadangkan bahawa AN timbul sebagai akibat patologi mekanisme opioid primitif untuk mengatasi kekurangan makanan jangka pendek yang tidak dijangka, termasuk pengantaraan pelarasan keseimbangan tenaga jangka pendek atau pengurangan mood negatif yang berkaitan dengan kekurangan makanan. Cadangan ini boleh dikaitkan dengan potensi opioid dalam makan yang disebabkan oleh tekanan, tetapi kerumitan dan ketidakkonsistenan sastera mengenai gangguan farmakologi sistem opioid dalam anoreksia menjadikannya sukar untuk menilai sepenuhnya model ini. Di samping itu, pada manusia, penurunan dalam MOR mengikat dalam korteks insula pada pesakit manusia dengan bulimia telah dilaporkan, dan ini berkait rapat dengan tingkah laku puasa. Sama ada ini disebabkan oleh pengawalseliaan yang berkaitan dengan keadaan reseptor selepas berpuasa atau mencerminkan keadaan keinginan masih tidak jelas. Juga tidak jelas adalah kesan antagonis opioid dalam rawatan pesakit bulimik di mana ujian telah menghasilkan hasil yang tidak menentu.

Walaupun kes peranan opioid dalam AN masih tidak jelas, kes peranan dalam makan pesta, ditakrifkan sebagai tingkah laku makan maladaptif yang terdiri daripada makan makanan yang sangat enak dan sangat kalori yang kaya dengan gula-gula, lemak atau kedua-duanya dalam tempoh yang terhad masa, lebih menarik. Ini amat relevan kerana sebanyak 6.6% penduduk normal terlibat dalam kelakuan makan pesta. Tambahan pula, kelakuan makan binge juga merupakan komponen utama obesiti. Malah, obesiti dilihat pada 65% pesakit dengan gangguan makan pesta dengan peningkatan yang meningkat dari masa ke masa dan terus makan pesta. Persamaan di antara kelakuan makan pesta dan penyalahgunaan bahan telah diserlahkan oleh Waller dan rakan sekerja [44yang menekankan bahawa aspek pemakanan pesta dapat memenuhi kriteria diagnostik DSMIII untuk penyalahgunaan bahan dan yang membincangkan kemungkinan disfungsi opioid dapat mendasari makan pesta ketagihan. Data yang diperolehi dalam model haiwan telah menunjukkan bahawa antagonis MOR dan KOR, nalmefene bukan sahaja melemahkan tingkah laku pesta tetapi juga meningkatkan pengambilan makanan dari diet kurang pilihan. Kesan-kesan ini mungkin dimediasi dengan menghalang MORs di kawasan tegegalal ventral, yang membawa kepada penyimpangan interneuron GABAergic dan seterusnya menurunkan pembebasan dopamine di accumbens nukleus.

Kajian pesakit bulimik yang dirawat dengan antagonis reseptor opioid menunjukkan pengurangan saiz dan kekerapan binging selepas pentadbiran naltrexone, dan penambahbaikan dalam kebanyakan indeks berkaitan pesta pesakit. Ini termasuk kedua-dua jumlah bingung dan pembersihan serta nisbah pesta untuk makan normal [45]. Para antagonis ini juga terbukti berkesan dalam mengurangkan masa pesta bingung pada pesakit bulimik dan pemakan pesta gemuk, walaupun beberapa keputusan yang tidak sepadan juga telah dilaporkan. Walaupun sebab-sebab kekurangan ini tetap tidak jelas, perlu diperhatikan bahawa kajian baru-baru ini telah mendokumentasikan peningkatan kekerapan 'keuntungan fungsi' G-alel polimorfisme nukleotida tunggal A118G dari MOR pada pesakit obes dengan makan pesta. Pesakit-pesakit ini juga mencatatkan skor yang lebih besar pada ukuran diri laporan hedonik makan [46]. Kajian masa depan dengan penanda fenotip dan pencirian genotip yang kukuh diperlukan untuk mendefinisikan dan mendedahkan pesakit yang akan mendapat manfaat daripada rawatan dengan dadah yang mensasarkan sistem opioid

Opioid dan Pengambilan Makanan dalam Manusia

Kajian farmakologi mengenai peranan opioid yang mengawal tingkah laku makan pada manusia telah terhad terutamanya kepada antagonis reseptor umum seperti naloxone (intravena), naltrexone dan nalmefene (secara lisan) (dikaji semula dalam [4,47]). Semua kajian ini dijalankan dengan bilangan pesakit berat normal yang rendah, tetapi kebanyakannya mendapati penurunan dalam pengambilan makanan jangka pendek, sementara tiada kesan yang signifikan diperhatikan pada kelaparan [4]. Pengurangan pengambilan makanan adalah sangat konsisten, dengan pelbagai 11-29%, mencadangkan peranan yang jelas untuk reseptor opioid dalam tingkah laku makan manusia. Walau bagaimanapun, kebimbangan yang penting telah dibangkitkan oleh fakta bahawa sesetengah [48,49,] tetapi tidak semua [50,] telah menunjukkan bahawa naltrexone disebabkan loya. Mengenai 19% subjek dilaporkan mual selepas pentadbiran naltrexone, berbanding dengan 9% menerima plasebo [49,51]. Walaupun kajian-kajian ini gagal mencari korelasi antara pengambilan makanan dan loya, kajian selanjutnya perlu dijelaskan secara jelas jika kesan sampingan ini dapat menyumbang kepada penindasan naltrexone yang disebabkan oleh pengambilan makanan. Tindakan naloxone dan naltrexone pada tingkah laku makan juga telah dikaji dalam pesakit obes. Kedua-dua antagonis reseptor opioid mampu menahan pengambilan makanan, dan beberapa subjek obes dilaporkan juga mengalami penurunan kelaparan. Walau bagaimanapun, loya juga diperhatikan dalam beberapa pesakit selepas pentadbiran ubat [4,52].

Walaupun kesan naltrexone pada pengambilan makanan jangka pendek adalah jelas, ia gagal menghasilkan penurunan berat badan yang konsisten, walaupun pada dos yang tinggi (iaitu 300 mg / hari) [53,54,55]. Walau bagaimanapun, terapi kombinasi dengan naltrexone dan bupropion (antidepresan yang secara selektif mengikat pengangkut dopamine) nampaknya sangat cekap dan sedang di bawah percubaan fasa III. Naltrexone / bupropion gabungan menghasilkan peningkatan sinergistik dalam penembakan neuron POMC, pengurangan sinergis dalam pengambilan makanan dalam tikus, dan penurunan berat badan yang lebih besar dalam subjek manusia gemuk [56]. Beberapa kajian klinikal bebas telah menguji kombinasi ini pada tahun-tahun kebelakangan ini. Dalam salah satu daripada laporan ini, pesakit 419 dengan obesiti yang tidak rumit telah dirawat dengan plasebo atau tiga dos naltrexon rilis segera yang digabungkan dengan bupropion berterusan 400 mg / hari sehingga minggu 48. Dalam kajian fasa II ini mengenai subjek obes, terapi gabungan mengakibatkan penurunan berat badan yang jauh lebih besar daripada placebo, monoterapi naltrexone, atau monoterapi bupropion [56]. Satu lagi kajian klinikal baru-baru ini dijalankan percubaan 56-minggu, rawak, plasebo terkawal yang mengkaji keberkesanan dan keselamatan naltrexone ditambah bupropion sebagai tambahan kepada pengubahsuaian tingkah laku intensif (BMOD). Para pesakit obes 793 dirawat dengan placebo plus BMOD, atau naltrexone rilis berterusan (32 mg / hari) digabungkan dengan bupropion keluaran yang berterusan (360 mg / hari) serta BMOD. Selepas minggu 56, rawatan naltrexone / bupropion yang digabungkan menunjukkan pengurangan berat badan yang lebih tinggi dan peningkatan penanda risiko penyakit kardiometabolik [57]. Walau bagaimanapun, rawatan dengan ubat-ubatan ini dikaitkan dengan lebih banyak laporan mual daripada itu dengan plasebo. Sehingga kini, laporan klinikal dengan saiz penduduk terbesar adalah kajian Penyelidikan Obesiti Kegemukan I (COR-I), yang menilai kesan rawatan naltrexone / bupropion pada berat badan di kalangan berat badan berlebihan dan obesinya 1,742 [58]. Pesakit-pesakit ini diedarkan dalam percubaan fasa tiga fasa terkawal, dua-buta, placebo yang dikendalikan di tapak 34 di Amerika Syarikat. Peserta secara rawak ditugaskan secara rawak dalam rahim 1: 1: 1 untuk menerima naltrexone rilis yang berterusan (32 mg / hari) ditambah bupropion pelepasan berterusan (360 mg / hari), naltrexone rangsangan (16 mg / hari) bupropion (360 mg / hari), atau plasebo yang sepadan dua kali sehari, diberikan secara lisan untuk minggu 56. Begitu juga dengan kajian terdahulu, pesakit yang dirawat dengan gabungan naltrexone / bupropion menunjukkan pengurangan berat badan yang lebih tinggi [58]. Walau bagaimanapun, lagi peratusan ketara subjek yang dirawat (kira-kira 28%) melaporkan loya, berbanding dengan 5% individu plasebo. Sakit kepala, sembelit, pening, muntah, dan mulut kering juga lebih kerap di dalam kumpulan naltrexone plus bupropion daripada kumpulan plasebo [58]. Diambil bersama, data ini menunjukkan keperluan untuk pembangunan dan penilaian lanjut sistem opioid sebagai sasaran dadah untuk mengatasi kebimbangan reka bentuk kajian termasuk: penggunaan antagonis opioid nonselective, kegagalan untuk memasukkan kumpulan terkawal placebo, penggunaan bilangan subjek yang relatif rendah dan / atau tidak dimasukkan pesakit berstrata seperti pesakit obes pesta.

Model Manipulasi Genetik untuk Kajian Metabolik Sistem Opioid

Keputusan farmakologi telah diperkuat dengan menggunakan tikus yang dimanipulasi secara genetik. Lebih khusus lagi, perubahan metabolik dalam tikus kekurangan MOR dan KOR telah dikaji menggunakan diet yang berlainan. Laporan pertama mengkaji kesan kekurangan MOR pada tarikh imbangan tenaga dari 2005 dan mendapati bahawa MOR tidak penting untuk mengawal keseimbangan tenaga apabila tikus diberi makan diet standard [59]. Walau bagaimanapun, tikus kekurangan MOR adalah tahan terhadap obesiti disebabkan oleh diet kerana ungkapan CPT-1 yang lebih tinggi dalam otot rangka, menunjukkan pengoksidaan asid lemak yang dirangsang berbanding tikus jenis liar [59]. Sebagai tambahan kepada kesan menguntungkan pada berat badan, kekurangan MOR juga meningkatkan toleransi glukosa selepas diet tinggi lemak [59]. Yang penting, semua kesan ini adalah bebas daripada pengambilan makanan sejak tikus MOR-kekurangan tidak menunjukkan perubahan dalam tingkah laku makan. Begitu juga, kumpulan bebas menunjukkan bahawa tikus yang kurang MOR yang terdedah kepada diet kalori tinggi kalori yang diperolehi kurang berat dan jisim lemak berbanding tikus jenis liar [60]. Selain itu, kekurangan MOR bertambah baik toleransi glukosa apabila tikus diberi makan diet ini. Dalam persetujuan dengan kajian terdahulu, semua tindakan ini adalah bebas dari pengambilan makanan. Walau bagaimanapun, kerja-kerja ini menunjukkan bahawa tikus MOR-kekurangan pada diet standard mendapat lebih banyak berat badan dan adipositi semasa makan lebih banyak chow [60]. Akhir sekali, laporan lain mengkaji kesan kekurangan MOR terhadap sifat motivasi pengambilan makanan dan pemprosesan hedonik tingkah laku makan [61]. Penulis mendapati bahawa di bawah jadual penguat tertentu tikus kekurangan MOR menunjukkan motivasi menurun untuk makan kedua-dua diet biasa dan pelet sucrose [61]. Walau bagaimanapun, tikus yang kurang MOR menunjukkan kebolehan kognitif yang tidak berubah, menunjukkan bahawa laluan MOR endogenus mengantarkan motivasi untuk dimakan tetapi tidak penting untuk sifat hedonik makanan [61].

Sebaliknya, baru-baru ini menunjukkan bahawa abortasi genetik KOR pada tikus mengubah tenaga, metabolisme glukosa dan lipid sebagai tindak balas kepada diet tinggi lemak. Tikus kekurangan KOR adalah tahan terhadap berat badan walaupun selepas pendedahan berpanjangan kepada diet tinggi lemak, dan ini didorong oleh penyelenggaraan perbelanjaan tenaga dan tahap aktiviti lokomotor [62]. Selain itu, tikus yang kurang KOR dan diberi makan diet tinggi lemak telah mengurangkan simpanan lemak hepatik disebabkan pengurangan pembentukan trigliserida dan peningkatan asid lemak β-pengoksidaan dalam hati [62]. Secara keseluruhannya, dapat disimpulkan bahawa perubahan berat badan dalam badan tidak hadir dalam tikus kekurangan KOR dan juga dalam tikus mutan kombinatorial yang tidak mempunyai ketiga-tiga reseptor opioid, MOR, DOR dan KOR, apabila diberi makan makanan chow rendah lemak standard. Walau bagaimanapun, dalam keadaan penggunaan makanan berlemak yang berpanjangan, antagonis reseptor opioid mungkin berguna untuk mengurangkan kerosakan metabolik yang disebabkan oleh obesiti yang disebabkan oleh diet.

Sebagai tambahan kepada kesan kekurangan KOR, perubahan metabolik yang disebabkan oleh kekurangan dynorphin, ligan endogenus KOR, juga telah diambil kira. Bertentangan dengan tikus kekurangan KOR, tikus dengan ablasi genetik dynorphin tidak menunjukkan perubahan dalam berat badan apabila diberi makan diet tinggi lemak [63]. Walau bagaimanapun, tahap serum asid lemak bebas menurun dalam tikus kekurangan dynorphin yang diberi makan pada diet tinggi lemak, menunjukkan keluaran asid lemak menurun ke dalam peredaran atau peningkatan pengoksidaan asid lemak [63]. Walaupun tisu-tisu di mana perubahan dalam pengoksidaan asid lemak dapat diubah tidak secara keseluruhannya, dapat dihipotesiskan bahawa jalur dynorphin-KOR endogen memainkan peranan penting dalam modulasi metabolisme asid lemak. Penemuan yang paling relevan pada tikus dengan gangguan dynorphin diperhatikan semasa puasa. Sebagai fakta, kekurangan dynorphin mengurangkan jisim lemak dan berat badan semasa puasa 24-jam [63]. Kesan ini tidak disebabkan oleh perubahan dalam perbelanjaan tenaga atau aktiviti lokomotif, tetapi oleh peningkatan aktiviti sistem saraf simpatik. Selain itu, didapati bahawa lelaki, tetapi bukan wanita, kekurangan dynorphin mempunyai nisbah pertukaran respiratori yang berkurang, menunjukkan keadaan di mana mobilisasi lipid digemari [63]. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa tidak terdapat kajian yang terdapat dalam kesusasteraan berkenaan dengan tindak balas tikus KOR yang tidak mencukupi untuk berpuasa, tetapi dengan mengambil kira bahawa antagonis KOR mengurangkan hiperaktif yang disebabkan oleh puasa di tikus [64] dan tikus mutan KOR juga menunjukkan perubahan dalam metabolisme asid lemak, seolah-olah munasabah untuk membuat hipotesis bahawa tikus yang kurang KOR mungkin bertindak balas sama seperti tikus kekurangan dynorphin.

Mengakhiri ucapan

Kepentingan sistem opioid endogen yang memodulasi tingkah laku makan dan parameter lain yang penting untuk pengawalan keseimbangan tenaga telah secara konklusif ditunjukkan oleh banyak laporan praplinikal dan klinikal (diringkaskan di rajah. 1). Walau bagaimanapun, masih terdapat beberapa jurang yang penting dalam pengetahuan kita mengenai beberapa isu berkaitan opioid. Sebagai contoh, nampaknya kekurangan lengkap MOR dan KOR menyebabkan perubahan penting dalam keseimbangan tenaga, terutamanya apabila tikus diberi makan pada diet yang diperkaya lemak. Bagaimanapun, peranan potensi kekurangan DOR tidak dikaji, dan menurut data farmakologi, mungkin terdapat beberapa perubahan penting metabolik selepas gangguan DOR. Perlu juga ditekankan bahawa, walaupun banyak data yang diperolehi sejak beberapa tahun kebelakangan ini mengenai penglibatan reseptor opioid sebagai pemain utama dalam ganjaran makanan / alkohol, terdapat kebimbangan yang kuat mengenai sejauh mana hasil kajian dengan opiate antagonis boleh ditafsirkan sebagai bukti untuk peranan langsung opioid atau sama ada kesan sampingan yang berkaitan dengan pentadbiran ubat ini. Walaupun keseimbangan bukti menunjukkan bahawa kesan tingkah laku antagonis opioid telah dibuktikan secara bebas dari kesan sampingan, kajian selanjutnya dengan ablasi genetik spesifik dari reseptor opioid yang berbeza pada kelompok-kelompok neuron tertentu (nukleus) harus dilakukan dalam haiwan eksperimen dibandingkan dengan farmakologi baku pendekatan untuk memastikan data yang dijana dapat ditafsirkan dengan betul. Relevan khusus adalah lokasi reseptor opioid dalam beberapa bidang sistem dopamine mesolimbi seperti kawasan tegegalal ventral dan nukleus accumbens. Ia akan menjadi minat yang besar untuk menghasilkan dan mencirikan tikus yang tidak mempunyai MOR, KOR atau DOR di kawasan otak tertentu untuk memahami dengan lebih tepat lagi sistem molekul yang memodulasi tindakan sistem opioid endogen pada sifat makanan hedonik. Juga isu jantina perlu diambil kira kerana diketahui bahawa agonis KOR pada lelaki menimbulkan penindasan lebih besar pengambilan makanan daripada wanita. Begitu juga, pada manusia dicampur LOR KOR / MOR telah didapati menghasilkan analgesia yang lebih besar pada wanita daripada pada lelaki. Sebaliknya, pada haiwan, agonis KOR selektif telah didapati menghasilkan kesan antinociceptive yang lebih besar pada lelaki daripada pada wanita. Secara kolektif, kajian menunjukkan kewujudan jantina dan spesies yang ditandakan- perbezaan dalam reseptor opioid yang diselaraskan oleh kesan biologi [65].

Akhirnya, data klinikal mengukuhkan hasil yang diperolehi dalam haiwan makmal, menunjukkan bahawa sekatan reseptor opioid mengurangkan pengambilan makanan di kedua-dua pesakit yang kurus dan gemuk. Lebih penting lagi, penemuan terkini menunjukkan bahawa gabungan naltrexone dan bupropion mempunyai keupayaan untuk mengurangkan berat badan dalam pesakit obes. Pendekatan ini, yang sudah dalam percubaan fasa III, telah menimbulkan harapan baru untuk rawatan obesiti. Sesungguhnya masalah utama yang diramalkan adalah berkaitan dengan kesan sampingan yang terdapat dalam peratusan pesakit yang melaporkan mual bersama-sama dengan ketidakselesaan lain yang jarang berlaku. Ini menekankan keperluan untuk pembangunan sebatian baru, contohnya agonis songsang, dapat mencapai keberkesanan terapeutik pada penghunian reseptor yang lebih rendah, yang harus membawa kepada profil keselamatan dan toleransi yang lebih baik. Walaupun kajian tambahan diperlukan untuk menjelaskan pentingnya kesan-kesan yang tidak diingini semasa perkembangan terapi, mungkin penting untuk menganalisis jika rawatan ini hanya harus dinasihatkan pada pesakit obes tertentu, tetapi tidak pada orang lain dengan riwayat klinis tertentu.

Penghargaan

Kerja ini telah disokong oleh geran dari Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 dan SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) dan Program Kerangka Ketujuh Komuniti Eropah (FP7 / 2007-2013) di bawah perjanjian geran n ° 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición adalah inisiatif ISCIII, Madrid, Sepanyol.

Kenyataan Pendedahan

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan