Striatum ventral mengikat dopamin D2 / 3 agonist reseptor tetapi bukan antagonis meramalkan indeks jisim badan normal (2015)

Biol Psikiatri. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.

Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.

Abstrak

LATAR BELAKANG:

Penyelidikan tomografi pelepasan Positron menunjukkan bahawa ketersediaan dopamin D2 / 3 reseptor (D2 / 3R) berkorelasi negatif dengan indeks jisim badan (BMI) dalam obes tetapi tidak dalam subjek yang sihat. Walau bagaimanapun, kajian tomografi pelepasan positron sebelumnya tidak kelihatan khusus pada striatum ventral (VS), yang memainkan peranan penting dalam motivasi dan pemakanan. Tambahan pula, kajian-kajian ini hanya menggunakan radiotracer antagonis. Tikus normal yang diberi akses percuma ke diet tinggi lemak menunjukkan kepekaan tingkah laku kepada agonis D2 / 3R tetapi tidak kepada antagonis. Kepekaan dikaitkan dengan peningkatan pertalian D2 / 3R, yang mempengaruhi pengikat agonis tetapi bukan antagonis.

KAEDAH:

Kami mengkaji hubungan antara BMI dalam jangkauan nonobese (18.6-27.8) dan ketersediaan D2 / 3R dalam VS dengan penggunaan radioterapi agonis [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) dan antagonis [(11) C] -raclopride (n = 35) dalam manusia yang sihat.

KEPUTUSAN:

Dalam VS, kami mendapati korelasi positif antara BMI dan [(11) C] - (+) - mengikat PHNO tetapi tidak ada kaitan dengan [(11) C] -kristlopride mengikat. Analisis sekunder tidak menunjukkan hubungan antara BMI dan mengikat striatum dorsal dengan sama ada radioterapi.

KESIMPULAN:

Kami mencadangkan bahawa dalam individu nonobes, BMI yang lebih tinggi mungkin dikaitkan dengan pertalian D2R yang meningkat di VS. Peningkatan afiniti ini boleh memendekkan ciri-ciri insentif isyarat makanan dan menangkis kesan-kesan isyarat yang teratur, dengan itu meningkatkan pemakanan.

Hak cipta © 2015 Persatuan Psikiatri Biologi. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak terpelihara.

Kata-kata berkaitan:

Indeks Jisim badan; Reseptor Dopamine D (2); Ketagihan makanan; Obesiti; PET; Striatum ventral

g.

Kata kunci: Indeks jisim badan, dopamin D2 reseptor, ketagihan makanan, obesiti, PET, striatum ventral

Obesiti adalah salah satu punca utama kematian yang boleh dicegah, mencapai paras pandemik di Amerika Syarikat dan mempengaruhi 35.7% orang dewasa dan 17% remaja (1). Perspektif yang berkembang mengonsepkan makan berlebihan sebagai ketagihan makanan. Bukti menunjukkan bahawa dopamine striatal, yang terlibat dalam ganjaran, motivasi, dan penggunaan makanan, diubahsuai dalam obesiti (2). Disfungsi dopaminergik seperti ketagihan, dikurangkan secara khusus dopamin d2/3 reseptor (D2/3R) ketersediaan, telah diperhatikan dalam model tikus obesiti (3,4) dan manusia gemuk dalam vivo (5-8).

Kajian tomografi emisi positron (PET) dengan penggunaan radioterapi antagonis [11C] -raclopride mendapati bahawa striat yang lebih rendah D2/3Ketersediaan R meramalkan indeks jisim badan yang lebih tinggi (BMI) dalam individu yang sangat obes tetapi tidak dalam subjek nonobes (5). Tbeliau bertentangan dengan penemuan dalam tikus orang tidak diberi akses percuma ke chow biasa, di mana lebih rendah [11C] -raclopride mengikat di striatum ventral (VS) meramalkan kedua-dua berat badan yang lebih besar dan keutamaan untuk kokain (9).

The VS, termasuk nukleus accumbens, memainkan peranan penting dalam memproses isyarat pahala dan motivasi tingkah laku untuk mendapatkan ganjaran seperti makanan enak (2). Oleh itu, perubahan dalam D2/3Ketersediaan R dalam VS dapat mengubah sifat-sifat yang bermanfaat dan penggunaan makanan, yang mempengaruhi berat badan. Pengaktifan VS kiri sebagai tindak balas kepada isyarat makanan meramalkan peningkatan berat badan pada wanita yang sihat (10) dan berkorelasi dengan pembebasan dopamin sebagai tindak balas kepada isyarat imbalan (11). Kajian ini menunjukkan bahawa pengaktifan VS dan D2/3Ketersediaan R mungkin menunjukkan perubahan yang berkaitan dengan BMI biasa.

Kajian PET sebelum BMI tidak diperiksa secara khusus D2/3Ketersediaan R dalam VS; sebaliknya, analisis kawasan serantau (ROI) keseluruhan striatum (5), cangkir dan putamen (6,7), atau pendekatan yang berasaskan voxelh (7) digunakan. Lebih-lebih lagi, kajian PET sebelumnya hanya menggunakan D2/3R antagonist radio-tracer [11C] -raclopride. Tikus normal yang diberikan akses percuma kepada diet tinggi lemak menunjukkan kepekaan tingkah laku kepada langsung dan tidak langsung D2/3R agonis tetapi bukan antagonis (12). Pemekaan ini juga diperhatikan dalam model tikus penagihan dadah (13) dan dikaitkan dengan peningkatan D2R affinity (14-16).

Ini menunjukkan bahawa, seperti kokain dan amphetamine, pendedahan kepada makanan tinggi lemak boleh meningkatkan pertalian untuk dopamin di D2Rs. Ia telah diperhatikan secara in vitro bahawa radioterapi agonis lebih sensitif kepada perubahan dalam D2Af afiniti daripada antagonis radio-tracers. Peningkatan D2Kelebihan R, yang diindeks oleh penambah radiotracer agonis, telah didapati berlaku tanpa perubahan dan juga berkurang dalam jumlah D2R mengikat laman web diberi pemekaan amphet-amine (14). Oleh itu, perbezaan dalam BMI dalam julat normal mungkin berkaitan dengan perbezaan dalam VS mengikat agonis dopamin tetapi bukan antagonis.

Kajian ini menyiasat hubungan antara BMI yang sihat dan D2/3Ketersediaan di VS pada manusia, dengan penggunaan radioterapi agonis [11C] - (+) - PHNO dan antagonis [11C] -raclopride. Memahami korelasi dopaminergik BMI yang normal akan membantu menjelaskan defisit yang dilihat pada obesiti dan boleh memberitahu model ketagihan makanan semasa serta strategi pencegahan dan rawatan novel.

Kaedah dan Bahan

Mata pelajaran

Semua peserta berada di tangan kanan dan bebas dari sebarang gangguan perubatan atau psikiatri utama seperti yang ditentukan oleh temu ramah klinikal, Mini-International Neuropsychiatric Interview, ujian makmal asas, dan elektrokardiografi. Walaupun obesiti bukanlah kriteria pengecualian, mengingat pengecualian kami terhadap keadaan perubatan utama (seperti diabetes atau penyakit jantung), kami hanya mengambil sampel orang dalam lingkungan BMI normal (<30). Peserta diminta untuk menjalani pemeriksaan urin negatif untuk penyalahgunaan dadah dan / atau kehamilan semasa dimasukkan dan sebelum setiap imbasan PET. Peserta juga diminta untuk menjauhi alkohol atau kafein 3 hari sebelum imbasan PET. Hanya data yang dikumpulkan dari peserta yang tidak merokok dianalisis untuk kajian ini. Sampel yang dianalisis untuk kajian semasa dikumpulkan oleh makmal kami dari pelbagai kajian PET yang diluluskan oleh Lembaga Etika Penyelidikan Pusat Ketagihan dan Kesihatan Mental, Toronto. Semua peserta memberikan persetujuan bertulis.

Pengimejan haiwan

Radiosynesis [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride dan pemerolehan imej PET telah diterangkan secara terperinci di tempat lain (17-19). Imej-imej diambil dengan menggunakan sistem kamera PET yang mempunyai resolusi tinggi, CPS-HRRT, Imaging Molecular Siemens, Munich, Jerman), yang mengukur radioaktiviti dalam kepingan otak 207 dengan ketebalan 1.2 mm masing-masing. Resolusi dalam pesawat ialah ~ 2.8 mm lebar penuh pada separuh maksimum. Imbasan penghantaran diperoleh dengan penggunaan a 137Cs (T1/2 = 30.2 tahun, tenaga = 662 KeV) sumber titik foton tunggal untuk menyediakan pembetulan pengecilan, dan data pelepasan diperolehi dalam mod senarai. Data mentah telah dibina semula dengan penskalaan semula. Dos radioaktiviti min [11C] - (+) - PHNO (n = 26) ialah 8.96 (± 1.68) mCi, dengan aktiviti tertentu 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Dos radioaktiviti min [11C] -raclopride (n = 35) ialah 9.22 (± 2.49) mCi, dengan aktiviti tertentu 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - Data pengimbasan PHNO diperolehi untuk min 90 selepas suntikan. Sebaik sahaja pengimbasan selesai, data telah ditakrifkan semula ke dalam bingkai 30 (1-15 tempoh 1-min dan 16-30 tempoh 5-min). [11Data C--raclopride diperolehi untuk min 60 dan ditakrifkan semula ke dalam bingkai 28 (1-5 tempoh 1-min, 6-25 tempoh 2-min, dan 26-28 tempoh 5-min).

Analisis Imej

Analisis berasaskan ROI untuk [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride telah diterangkan secara terperinci di tempat lain (20). Secara ringkas, keluk aktiviti masa (TACs) dari ROI diperolehi daripada imej PET dinamik di ruang asli dengan rujukan kepada imej resonans magnetik (MRI) masing-masing subjek. Pelayan pendaftaran setiap MRI subjek ke ruang PET dilakukan dengan menggunakan algoritma maklumat bersama yang dinormalisasi (21) seperti yang dilaksanakan dalam SPM2 (SPM2, Jabatan Kejuruteraan Kognitif Wellcome, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC telah dianalisis dengan cara Kaedah Tisu Rujukan Ringkas (SRTM) (22), dengan cerebellum yang digunakan sebagai kawasan rujukan, untuk memperolehi anggaran kuantitatif yang mengikat: potensi mengikat yang tidak dapat ditarik (BPND). Pelaksanaan fungsi dasar SRTM (23) telah digunakan untuk imej PET dinamik untuk menghasilkan BP parametrik voxelwiseND peta melalui PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Switzerland). Imej-imej ini telah diubah secara normal ke dalam ruang otak Institut Montreal Neurologi (MNI) oleh interpolasi tetangga terdekat dengan saiz voxel yang ditetapkan dalam 2 × 2 × 2 mm3 dengan cara SPM2. BP WilayahND anggaran kemudian diperoleh daripada ROI yang ditakrifkan dalam ruang MNI. Striatum ventral dan striatum dorsal (caudate dorsal, laterud caudate; dorsal putamen, selepas putamen) ditakrifkan mengikut Mawlawi et al. (24). Takrifan dibuat atas kepingan MRI peserta yang berorientasikan di dalam pesawat coronal. VS (inferiorly), caudate, dan putamen (superior) telah ditentukan oleh garis yang bergabung dengan persimpangan antara pinggir luar putamen dengan garis menegak melalui titik paling unggul dan lateral kapsul dalaman dan pusat bahagian daripada komisen anterior (AC). Garis ini dilanjutkan ke tepi dalaman caudate. Batasan lain dari VS ditentukan secara visual oleh isyarat padat kelabu dan mudah dibezakan dari struktur bersebelahan. VS telah diambil dari sempadan anterior striatum ke tahap pesawat coronal AC. Caudate juga diambil dari sempadan anteriornya ke pesawat coronal AC. Oleh itu, bagi VS, rantau sampel itu termasuk bahagian ventral dan rostral striatum, dengan merujuk kepada AC yang mempunyai otak melintang ke garisan AC-PC. Untuk caudate, rantau sampel itu termasuk bahagian punggung ketua caudate dan third anterior daripada badan caudate. Putamen diambil dari bahagian belakangnya ke sempadan posterior dalam kepingan posterior ke pesawat AC. Untuk [11C] -sclopride scan, BPND dalam ROI substantia nigra tidak dapat diperoleh kerana mengikat di rantau ini berada dalam tahap bunyi (20).

Analisis Statistik

Analisis statistik dijalankan dengan menggunakan SPSS (v. 12.0; SPSS, Chicago, Illinois) dan GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pekson pekali korelasi momen produk dikira untuk mengkaji hubungan antara BMI dan BPND dalam ROI. Pembolehubah normal ditentukan melalui ujian D'Agostino-Pearson. Pelajar t ujian dan ujian sebenar Fisher digunakan jika sesuai. Tahap kepentingan untuk semua testis ditetapkan pada p <.05 (dua ekor)

Hasil

Data dari sukarelawan 46 yang sihat dianalisis, beberapa daripadanya telah dilaporkan sebelum ini (20,25,26). Dua puluh enam subjek telah diimbas dengan [11C] - (+) - Subjek PHNO dan 35 diimbas dengan [11C] -raclopride. Subkumpulan subjek ini (n = 15) telah diimbas dengan kedua-dua ahli radioterapi dalam susunan yang mengimbangi, sekurang-kurangnya jam 3. BMI dikira sebagai kg / m2 (Jadual 1). Tidak ada perbezaan pada masa hari di mana [11C] - (+) - PHNO dan [11C] - imbasan raclopride diperoleh, bukan untuk sampel penuh (t59 = .16, p = .87) dan juga untuk subsample yang diimbas dengan kedua-dua penjejak (t28 = .97, p = .34). Dalam sampel penuh orang yang diimbas dengan [11C] - (+) - PHNO, BMI tidak berkaitan dengan umur (r = .27, p = .18) dan tidak berbeza dengan seks (t24 = .42, p = .66). Dalam sampel penuh orang yang diimbas dengan [11C] -raclopride, BMI tidak berkaitan dengan umur (r = .21, p = .23) dan tidak berbeza dengan seks (t33 = .21, p = .84).

Jadual 1  

Demografi Peserta

BPND daripada [11C] - (+) - PHNO dalam VS adalah berkorelasi dengan BMI (r = .51, p = .008) dalam sampel penuh (n = 26) (Rajah 1). Ini berpadanan dengan saiz kesan yang besar (27), dengan variasi 26% (r2 = .26). Tiada umur (r = .14, p = .50) atau seks (r = .02, p = .92) berkaitan dengan BPND dalam VS. Memandangkan perbezaan hemisfera berpotensi (10,11), kami telah menguji kesan hemisfera. Sedangkan BMI dikaitkan dengan BPND di sebelah kiri (r = 40, p = .04) dan kanan (r = .58, p = .002) hemisfera, korelasi bergantung t ujian mendedahkan bahawa korelasi adalah lebih kuat di hemisfera kanan (t23 = -2.01, p <.05) (Rajah 2). Analisis sekunder menunjukkan bahawa BMI tidak dikaitkan dengan BPND di caudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79), atau substantia nigra (r = .31, p = .13). Walaupun VS adalah ROI priori kami, perlu diperhatikan bahawa hubungan antara BMI dan BPND dalam VS survive correction for multiple comparisons. Terdapat lima jumlah ROI: striatum ventral, caudate, putamen, globus pallidus, dan substantia nigra. Oleh itu, ambang kepentingan Bonferroni yang diperbetulkan untuk [11C] - (+) - korelasi PHNO-BMI akan menjadi p = .01 (.05 / 5 = .01). Mengawal umur atau seks tidak banyak mengubah keputusan kami dengan [11C] - (+) - PHNO (data tidak ditunjukkan).

Rajah 1  

Korelasi antara indeks jisim badan (BMI) dan [11C] - (+) - potensi pengikatan PHNO tidak dapat ditukar (BPND) di striatum ventral dalam sampel penuh subjek (n = 26).
Rajah 2  

Purata [11C] - (+) - potensi pengikatan PHNO tidak dapat ditukar (BPND) peta otak untuk orang dalam kuartil pertama indeks jisim badan (BMI) (n = 7) dan mereka yang dalam kuartil keempat BMI (n = 7). Julat BMI untuk kuartil adalah seperti berikut: ...

Dengan [11C] - (+) - PHNO, kesan sampingan seperti loya telah diperhatikan dengan jisim yang disuntik> 3 μg (28). Walaupun semua subjek kami diimbas dengan jisim yang disuntikkan <3 μg (2.26 ± .36), kami ingin mengesampingkan kemungkinan penemuan kami disebabkan oleh dos pelacak. Tidak ada hubungan antara jisim yang disuntikkan (μg) dan BPND dalam VS (r = .14, p = .51; hemisfer kanan: r = .12, p = .58; kiri hemisfera: r = .15, p = .48) atau dengan BMI (r = .01, p = .96). Tiada aktiviti tertentu (mCi / μmol) atau jumlah yang disuntik (mCi) daripada [11C] - (+) - PHNO berkaitan dengan BPND dalam VS (r = -.11, p = .58 dan r = -.14, p = .50, masing-masing) atau BMI (r = -.06, p = .77 dan r = -.13, p = .53, masing-masing). Oleh itu, persamaan yang diperhatikan antara [11C] - (+) - PHNO BPND dan BMI tidak disebabkan oleh kesan berlakunya penguraian atau massa jejak.

BPND daripada [11C] -raclopride dalam VS tidak dikaitkan dengan BMI (r = -.09, p = .61) dalam sampel penuh (n = 35) (Rajah 3). Tiada korelasi sama ada di hemisfera (kiri: r = -.22, p = .28; betul: r = .28, p = .87). Tiada umur (r = -.23, p = .19) atau seks (r = -.14, p = .44) berkaitan dengan BPND dalam VS. Analisis sekunder menunjukkan tiada kaitan dengan BMI di caudate (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75), atau globus pallidus (r = -.06, p = .75). Mengawal umur atau seks tidak banyak mengubah keputusan kami dengan [11C] -raclopride (data tidak ditunjukkan).

Rajah 3  

Korelasi antara indeks jisim badan (BMI) dan [11C] -raclo-pride mengikat potensi yang tidak dapat ditukar (BPND) di striatum ventral dalam sampel penuh subjek (n = 35).

Memandangkan hubungan diantara BMI dan BPND dalam VS dengan dua radioterapi, kami menganalisis subkumpulan peserta (n = 15) yang diimbas kedua-duanya. Ini dilakukan untuk mengendalikan secara jelas bagi perbezaan individu yang mungkin wujud antara sampel penuh. Sekali lagi, kita mengamati hubungan positif antara BMI dengan BPND dalam VS dengan [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) tetapi tiada kaitan dengan [11C] -raclopride (r = -.16, p = .56). Kaitan-korelasi bergantung t ujian mendedahkan bahawa korelasi antara BMI dan [11C] - (+) - PHNO BPND adalah lebih kuat daripada korelasi antara BMI dan [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Ini menyokong keputusan kami dengan sampel penuh (Rajah 4).

Rajah 4  

Korelasi antara indeks jisim badan (BMI) dan potensi yang tidak dapat ditarik (BPND) di striatum ventral dalam subkumpulan subjek (n = 15) diimbas dengan kedua-duanya (A) [11C] - (+) - PHNO dan (B) [11C] -raclopride.

Perbincangan

Dalam kajian PET semasa, kami menyiasat betapa variasi dalam BMI biasa berkaitan dengan D2/3Ketersediaan VS pada manusia, dengan penggunaan radioterapi agonis dan antagonis, [11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride, masing-masing. Menyokong penemuan sebelumnya (5,6), BMI dalam julat normal tidak dikaitkan dengan [11C] -raclopride mengikat dalam VS. Walau bagaimanapun, BMI yang normal adalah berkorelasi positif dengan [11C] - (+) - PHNO mengikat dalam VS. Keputusan kebezaan ini disahkan dalam subkumpulan subjek yang diimbas dengan kedua-dua ahli radioterapi, yang menghalang pengaruh perbezaan peserta.

Perbezaan radiofigand di dalam vivo biasanya dijelaskan oleh perubahan dalam sekurang-kurangnya satu daripada tiga parameter: bilangan reseptor yang ada (Bmax), tahap dopamin endogen (persaingan mengikat), atau pertalian reseptor untuk ligan (Kd). Dengan penggunaan D3R antagonis GSK598809, ia telah dianggarkan bahawa ~ 74% daripada [11C] - (+) - Isyarat PHNO dalam VS manusia adalah disebabkan oleh pengikatan pada D2R, sedangkan ~ 26% dikaitkan dengan D3R (29). Begitu juga, ia telah dianggarkan dalam primata bukan manusia yang ~ 19% daripada [11C] - isyarat saluran di VS boleh diduduki oleh D3R-keutamaan BP897 (30). Jika keputusan kami disebabkan oleh perubahan dalam D2R ungkapan, tidak mungkin bahawa [11C] - (+) - PHNO akan mengesan perubahan tetapi [11C] -raclopride tidak akan, terutamanya kerana [11C] -raclopride menanda sebilangan besar D2Rs in vitro (31). Ia juga tidak mungkin bahawa hasil kami dengan [11C] - (+) - PHNO mewakili ungkapan yang diubah D3Rs kerana sumbangan D3Rs ke isyarat VS untuk kedua-dua radioteratik adalah kecil, walaupun kemungkinan ini tidak dapat dikesampingkan sepenuhnya. Selain itu, kami tidak melihat hubungan antara BMI dan BPND dalam ROI yang mana majoriti [11C] - (+) - isyarat PHNO adalah disebabkan oleh D3R mengikat: sub-stantia nigra (100%) dan globus pallidus (65%) (29). Walaupun D3Fungsi R telah dicadangkan untuk menjejaskan kerentanan untuk obesiti dalam tikus (30), bukti telah dicampur (32). Selaras dengan penemuan kami, bukti baru-baru ini dalam individu yang berlebihan berat badan dan gemuk menunjukkan bahawa D3Rs tidak mengetengahkan respons otak kepada isyarat makanan (33).

Kemungkinan lain ialah penemuan kami dengan [11C] - (+) - PHNO boleh dijelaskan dengan menurunkan tahap dopamin endogen dengan BMI yang lebih tinggi. Kedua-11C] - (+) - PHNO dan [11C] -raclopride sensitif terhadap perubahan dalam tahap dopamin endogen (34,35). Dengan menggunakan cabaran amphetamine dalam subjek yang sihat, ia telah dianggarkan bahawa [11C] - (+) - PHNO adalah 1.65 kali lebih sensitif terhadap perubahan dalam dopamine endogen dalam VS berbanding dengan [11C] -raclopride (36). Dengan mengambil kira perbezaan sensitiviti ini, jika penemuan kami dengan [11C] - (+) - PHNO didorong semata-mata oleh pengurangan dopamine endogen, kita akan mengharapkan pekali korelasi antara BMI dan [11C] -raclopride BPND dalam VS menjadi .30. Pekali korelasi diperhatikan adalah -.089. Tambahan pula, peningkatan peratus dalam purata [11C] - (+) - PHNO BPND dari orang paling ringan hingga paling berat dalam sampel kami (yang dalam kuartil pertama dan keempat, masing-masing) adalah 17.87%. Sekiranya perubahan ini semata-mata disebabkan oleh dopamine endogen, kita boleh menjangkakan peningkatan% 10.83 dalam [11C] -raclopride BPND dari kuartil keempat yang pertama. Sebaliknya, kami melihat perubahan peratus -9.38%. Oleh itu, kami mencadangkan bahawa jika hubungan antara BMI dan [11C] - (+) - PHNO BPND sedang didorong semata-mata oleh perubahan dalam dopamine endogen, akan ada sekurang-kurangnya satu trend untuk korelasi positif dengan [11C] -raclopride. Memandangkan bahawa D3Rs mempunyai pertalian> 20 kali lebih tinggi untuk dopamin daripada D2Rs in vitro (15,16), sebarang pengurangan dalam tahap dopamin endogen akan memberi kesan kepada [11C] - (+) - PHNO BPND di D2Rs sebelum D3Rs (36). Oleh itu, tidak mungkin kesan yang diperhatikan dengan [11C] - (+) - PHNO disebabkan oleh perbezaan keupayaannya untuk mengesan perubahan dalam dopamin endogen di D3Rs versus D2Rs berbanding dengan [11C] -raclopride.

Kami yakin bahawa penemuan kami mungkin dijelaskan oleh perubahan dalam D2R afiniti untuk [11C] - (+) - PHNO dalam VS. Ia telah ditunjukkan secara in vitro bahawa radioterapi agonis dan antagonis melabel populasi yang berlainan D2Rs. Khususnya, D2Agonis R tetapi bukan antagonis adalah sensitif terhadap perubahan dalam jumlah yang aktif atau "keadaan afiniti tinggi" reseptor (iaitu, yang digabungkan dengan protein G intraselular) (14). Walaupun fenomena ini masih diuji dalam vivo, hubungan positif antara [11C] - (+) - PHNO mengikat dan BMI dalam julat nonobia mungkin disebabkan oleh peningkatan afiniti untuk dopamin di D2Rs dalam VS dengan BMI yang lebih besar. Ini meningkat D2Kelebihan R mungkin dikaitkan dengan peningkatan motivasi untuk memakan makanan enak (37,38). Ini disokong oleh kajian baru-baru ini dalam tikus yang mendapati bahawa jumlah pengambilan sukrosa semasa fasa gelap berkorelasi positif dengan D2R sensitiviti dalam nukleus accumbens, supaya D2R tikus yang menggunakan lebih banyak sukrosa mempunyai sensitiviti yang lebih tinggi dan pengaktifan oleh dopamin (39).

Dalam julat normal, BMI yang lebih tinggi mungkin didorong oleh peningkatan dalam sifat motivasi makanan. Isyarat makanan melepaskan dopamin dalam VS tikus (40) dan boleh mendapat makan dalam tikus yang kenyang (41) dan manusia (42). Selain itu, pengaktifan VS sebagai tindak balas kepada isyarat makanan adalah ramalan kenaikan berat badan pada wanita yang sihat (10) dan dikaitkan secara positif dengan pembebasan dopamin semasa jangkaan ganjaran (11). Sayancreased D2Hubungan dengan VS dapat memotivasi kesan motivasi isyarat makanan, sehingga meningkatkan jumlah makanan. Sebaliknya, leptin dan insulin, hormon yang memberi isyarat banyak tenaga, mengurangkan isyarat dopamin dalam akusatif nukleus dan menyusukan makan (43). Thus, meningkat D2R afinitas boleh bertindak balas dengan keterlaluan oleh tahap pengurangan dopamin, dengan itu memotivasi "tidak mengetahui kapan harus berhenti" makan.

Penemuan kami bersempena dengan kajian terdahulu mencadangkan hubungan dissociable antara D2Fungsi R dan BMI dalam obesiti berbanding kesihatan. Berat yang lebih tinggi dalam julat normal mungkin didorong oleh kenaikan D2R afiniti (pemekaan insentif), manakala berat badan yang tinggi dalam obesiti boleh didorong oleh penurunan D2R ungkapan (kekurangan ganjaran). Obesiti berkaitan dengan pengurangan jumlah D2R ungkapan (3,5), mencerminkan pengurangan D2R ungkapan dilihat dalam ketagihan dadah (44). Ini menunjukkan bahawa manakala tingkah laku makan mungkin ada pada kontinum, keadaan obesiti, seperti ketagihan dadah, mungkin berbeza. Ini disokong oleh hakikat bahawa kurang [11C] -raclopride mengikat di striatum dikaitkan dengan BMI yang lebih besar pada individu obes tetapi tidak dalam subjek kawalan yang sihat (5). Secara konsisten, individu gemuk lebih cenderung untuk membawa TaqAlel 1 A1 daripada D2Gen R45), yang dikaitkan dengan pengurangan D2R ungkapan dan [11C] -raclopride mengikat (46). Ini seterusnya menyokong yang dikurangkan [11C] -raclopride mengikat dalam obesiti mencerminkan penurunan D2Ekspresi R, yang membawa kepada "sindrom kekurangan ganjaran," di mana individu obes makan terlalu banyak untuk mengimbangi penyahkulasian litar ganjaran (5). Kajian masa depan diperlukan untuk mengkaji peranan D2Hubungan dengan obesiti.

Kerana ini adalah kajian retrospektif, kita tidak mempunyai ukuran langsung kepekaan ganjaran dalam mata pelajaran kita. Walau bagaimanapun, tafsiran kami selaras dengan penemuan baru-baru ini hubungan tidak linear antara kepekaan kepada ganjaran (SR) dan BMI (31), yang telah direplikasi pada kanak-kanak (33). Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa dalam kalangan BMI yang tidak dikenali, terdapat hubungan positif antara SR dan BMI yang dilaporkan sendiri, sehingga BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan SR. Oleh itu, dalam julat normal, BMI yang lebih tinggi mungkin dikaitkan dengan pemanduan yang meningkat untuk ganjaran seperti makanan. Kami mencadangkan peningkatan D2Kelebihan R mungkin merupakan mekanisme neurobiologi yang menyumbang. Kajian-kajian ini juga memerhatikan bahawa dalam rentang obes terdapat hubungan negatif antara BMI dan SR, sehingga BMI yang lebih tinggi dikaitkan dengan SR berkurangan. Ini konsisten dengan obesiti yang dikaitkan dengan kekurangan ganjaran yang membawa kepada makan berlebihan, dengan penurunan D2R ungkapan merupakan faktor neurobiologi yang menyumbang.

Kumpulan kami, bersama dengan yang lain, tidak menemui berat badan yang normal untuk dikaitkan dengan D2Fungsi R pada striatum dorsal. Fungsi normal striatum dorsal boleh dikaitkan secara khusus kepada obesiti dan / atau ketagihan makanan. Dikurangkan D2R ungkapan dilihat pada striatum dorsal manusia obes (6) dan dalam model obesiti haiwan (3). Belia yang berisiko untuk obesiti menunjukkan pengaktifan yang lebih besar di caudate yang betul apabila menerima makanan dan hadiah yang mesra (47). Begitu juga, individu gemuk menunjukkan peningkatan metabolisma glukosa dan pengaktifan sebagai tindak balas kepada isyarat makanan pada caudate yang betul semasa hyperinsulinemia euglycemic (rasa kenyang)48). Menariknya, kami mendapati bahawa hubungan antara BMI biasa dan [11C] - (+) - PHNO mengikat adalah terkuat di kanan VS. Kajian masa depan perlu menjelaskan peranan striatum dorsal dan ventral dan setiap hemisfera dalam BMI.

Terdapat beberapa batasan untuk kajian semasa. Pertama, kajian ini adalah retrospektif. Kedua, kita tidak langsung mengukur tingkah laku makan atau adipositi pada peserta. Ketiga, walaupun mayoritas [11C] - (+) - isyarat PHNO dalam VS disebabkan oleh D2R mengikat, kita tidak boleh menghurai sumbangan D3Rs; Oleh itu, perubahan dalam D3R ungkapan tidak boleh diketepikan sepenuhnya. Akhir sekali, kami tidak memeriksa tahap dopamin dalaman; Oleh itu, sumbangannya tidak dapat ditolak sepenuhnya. Kajian ini menetapkan asas untuk meneroka peranan D2R agonis mengikat laman dalam etiologi, rawatan, dan pencegahan obesiti.

Penghargaan

Penulis mengucapkan terima kasih kepada petugas Pusat PET di Pusat Ketagihan dan Kesihatan Mental, termasuk Alvina Ng dan Laura Nguyen, untuk bantuan teknikal dalam pengumpulan data. Mereka juga mengucapkan terima kasih kepada Wanna Mar, Carol Borlido, dan Kathryn Kalahani-Bargis untuk bantuan dalam pengambilan peserta.

Kajian ini sebahagiannya dibiayai oleh Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada (MOP-114989) dan Institut Kesihatan Kebangsaan AS (RO1MH084886-01A2).

Nota kaki

 

Laporan Dr. Nakajima telah menerima geran daripada Persatuan Penyelidik Sains Jepun dan Dana Penyelidikan Hospital Inokashira dan penghormatan penceramah dari GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, dan Yoshitomiyakuhin dalam tempoh 3 yang lalu. Dr Graff-Guerrerro kini menerima sokongan penyelidikan daripada agensi pendanaan luaran berikut: Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada, Institut Kesihatan Kebangsaan Amerika Syarikat, dan Mexico Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Beliau juga telah menerima pampasan perkhidmatan profesional dari Laboratorium Abbott, Gedeon-Richter Plc, dan Lundbeck; memberikan sokongan dari Janssen; dan pampasan pembicara dari Eli Lilly. Encik Caravaggio, Cik Raitsin, Dr. Gerretsen, dan Dr. Wilson tidak melaporkan kepentingan kewangan biomedikal atau potensi konflik kepentingan.

Rujukan

1. Ogden CLCM, Kit BK, Flegal KM. Kekerapan Obesiti di Amerika Syarikat, 2009-2010. Brief Data NCHS, No 82. Hyattsville, MD: Pusat Statistik Kesihatan Negara; 2012.
2. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Ganjaran, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: Implikasi untuk obesiti. Trend Sains Kognitif. 2011; 15: 37-46. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
3. Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat neurosci. 2010; 13: 635-641. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
4. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, et al. Pengangkut dopamin dan reseptor D2 yang mengikat kepadatan pada tikus cenderung atau tahan terhadap obesiti yang disebabkan oleh diet tinggi lemak kronik. Behav Brain Res. 2006; 175: 415-419. [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Dopamine otak dan obesiti. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
6. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Reseptor D2 dopamine yang rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal dalam subjek obes: faktor penyumbang yang mungkin. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
7. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, et al. Kesan glukosa intravena pada fungsi dopaminergik dalam otak manusia dalam vivo. Sinaps. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
8. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Ketersediaan reseptor D2 / 3 yang lebih rendah di obes yang lebih rendah berbanding subjek yang tidak obes. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 1: 37. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
9. Michaelides M, Thanos PK, Kim R, Cho J, Ananth M, Wang GJ, et al. Imaging PET meramalkan berat badan masa depan dan keutamaan kokain. Neuroimage. 2012; 59: 1508-1513. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
10. Demo KE, Heatherton TF, Kelley WM. Perbezaan individu dalam nukleus mengakibatkan aktiviti makanan dan imej seksual meramalkan berat badan dan tingkah laku seksual. J Neurosci. 2012; 32: 5549-5552. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
11. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, et al. Pengaktifan pengimejan resonans magnetik mesolimbic berfungsi semasa jangkaan ganjaran berhubung kaitan dengan pembebasan dopamin pernafasan yang berkaitan dengan ganjaran. J Neurosci. 2008; 28: 14311-14319. [PubMed]
12. Baladi MG, Daws LC, Perancis CP. Anda adalah apa yang anda makan: Pengaruh jenis dan jumlah makanan yang digunakan pada sistem dopamin pusat dan kesan tingkah laku agonis reseptor dopamin yang langsung dan tidak langsung bertindak. Neuropharmacology. 2012; 63: 76-86. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
13. Robinson TE, Berridge KC. Kajian: Teori pemekaan insentif mengenai kecanduan: Beberapa isu semasa. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
14. Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Peningkatan dopamine D2 (High) reseptor dalam tikus amina-sensitized, diukur oleh agonist [(3) H] (+) PHNO. Sinaps. 2007; 61: 263-267. [PubMed]
15. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Dapur I. Penurunan reseptor D2 tetapi menguatkan pengaktifan G-protein yang dirangsang D2, mengikat pengangkut dopamin dan pemekaan tingkah laku dalam otak tikus yang dirawat dengan 'binge' paradigma pentadbiran kokain. Eur J Neurosci. 2008; 28: 759-770. [PubMed]
16. Lee JM, DeLeon-Jones F, Fields JZ, Ritzmann RF. Cyclo (Leu-Gly) mengatasi supersensitiviti dopaminergik striatal yang disebabkan oleh morfin kronik. Resipi Alkohol Alkohol 1987; 7: 1-10. [PubMed]
17. Sintesis Wilson AA, Garcia A, Jin L, Houle S. Radiotracer dari [(11) C] -iodomethane: kaedah pelarut captive yang mudah. Nucl Med Biol. 2000; 27: 529-532. [PubMed]
18. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M, Garcia A, Hussey D, et al. Radiosintesis dan penilaian [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-naphtho [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol sebagai radioterapi berpotensi untuk pengimejan vivo dopamine D2 keadaan afiniti tinggi dengan tomografi pelepasan positron. J Med Chem. 2005; 48: 4153-4160. [PubMed]
19. Graff-Guerrero A, Redden L, Abi-Saab W, Katz DA, Houle S, Barsoum P, et al. Sekatan [11C] (+) - PHNO mengikat subjek manusia oleh antagonis reseptor D3 dopamine ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 273-287. [PubMed]
20. Graff-Guerrero A, Willeit M, Ginovart N, Mamo D, Mizrahi R, Rusjan P, et al. Wilayah otak mengikat agonis D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO dan Raclopride D2 / 3 [11C] dalam manusia yang sihat. Hum Mama Brain. 2008; 29: 400-410. [PubMed]
21. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Automatik tiga dimensi pendaftaran resonans magnetik dan tomografi pancaran positron tomografi imej oleh pengoptimuman multiresolution langkah-langkah kesamaan voxel. Med Phys. 1997; 24: 25-35. [PubMed]
22. Lammertsma AA, Hume SP. Model tisu rujukan mudah untuk kajian reseptor PET. Neuroimage. 1996; 4: 153-158. [PubMed]
23. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Pengimejan parametrik resin ligand di PET menggunakan model rantau rujukan ringkas. Neuroimage. 1997; 6: 279-287. [PubMed]
24. Mawlawi O, Martinez D, Slifstein M, Broft A, Chatterjee R, Hwang DR, et al. Pengimejan penghantaran mesoprak mesoprak manusia dengan tomografi pelepasan positron, I: Pengukuran parameter reseptor D ketepatan dan ketepatan D (2) dalam striatum ventral. J Cereb Aliran Metab Darah. 2001; 21: 1034-1057. [PubMed]
25. Mamo D, Graff A, Mizrahi R, Shammi CM, Romeyer F, Kapur S. Kesan berlainan daripada aripiprazole pada reseptor D X (2), 5-HT (2) dan 5-HT (1A) pada pesakit dengan skizofrenia: A kajian PET tracer triple. Am J Psikiatri. 2007; 164: 1411-1417. [PubMed]
26. Graff-Guerrero A, Mizrahi R, Agid O, Marcon H, Barsoum P, Rusjan P, et al. Reseptor dopamin D2 dalam keadaan bertambah tinggi dan reseptor D3 dalam skizofrenia: Klinikal [11C] - (+) - PHNO PET kajian. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1078-1086. [PubMed]
27. Cohen J. Satu buku asas kuasa. Psychol Bull. 1992; 112: 155-159. [PubMed]
28. Rabiner EA, Laruelle M. Pengimejan reseptor D3 pada manusia dalam vivo menggunakan [11C] (+) - tomografi pelepasan positif PHNO (PET) Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 289-290. [PubMed]
29. Tziortzi AC, GE Searle, Tzimopoulou S, Salinas C, Beaver JD, Jenkinson M, et al. Reseptor dopamin pengimejan pada manusia dengan [11C] - (+) - PHNO: pembedahan isyarat dan anatomi D3. Neuroimage. 2011; 54: 264-277. [PubMed]
30. Davis C, Fox J. Kepekaan untuk ganjaran dan indeks jisim badan (BMI): Bukti untuk hubungan non-linear. Selera makan. 2008; 50: 43-49. [PubMed]
31. Kiss B, Horti F, Bobok A. Perbandingan in vitro dan vivo [[3] H] (+) - PHNO dan [(3) H] raclopride mengikat untuk striatum tikus dan cuping 9 dan 10 dari cerebellum: untuk membezakan dopamin D (3) dari laman reseptor D (2). Sinaps. 2011; 65: 467-478. [PubMed]
32. Verbeken S, Braet C, Lammertyn J, Goossens L, Moens E. Bagaimana sensitiviti ganjaran yang berkaitan dengan berat badan pada kanak-kanak? Selera makan. 2012; 58: 478-483. [PubMed]
33. Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, et al. Kesan antagonis reseptor dopamine D3 GSK598809 terhadap tindak balas otak untuk memberi ganjaran imej makanan pada pemakan pesta berlebihan dan gemuk. Selera makan. 2012; 59: 27-33. [PubMed]
34. Shotbolt P, Tziortzi AC, Searle GE, Colasanti A, van der Aart J, Abanades S, et al. Perbandingan antara subjek [[11] C] - (+) - PHNO dan [(11) C] kepekaan raclopride kepada cabaran amphetamine akut pada manusia yang sihat. J Cereb Aliran Metab Darah. 2012; 32: 127-136. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
35. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S, et al. Bukti pertama manusia d-amphetamine teraruh anjakan radioligand agonis D2 / 3: A [11C] - (+) - PHNO positron pelepasan tomografi kajian. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 279-289. [PubMed]
36. Caravaggio F, Mamo D, Menon M, Borlido C, Gerretsen P, Wilson A, et al. Pengimejan penghunian D3 oleh penghuni dopamine endogen pada manusia: A [11C] - (+) - PHNO PET kajian. Poster dibentangkan di: Mesyuarat Tahunan Persatuan untuk Neurosains; Oktober 12-17; New Orleans, Louisiana. 2012.
37. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Jerlhag E, et al. Isyarat hedonic dan insentif untuk kawalan berat badan. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12: 141-151. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
38. Berridge KC. Ganjaran makanan yang 'menarik' dan 'mahukan': substrat otak dan peranan dalam gangguan makan. Physiol Behav. 2009; 97: 537-550. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
39. Perbezaan individu dalam pengambilan sukrosa dan keutamaan dalam tikus: variasi circadian dan hubungan dengan fungsi penerima reseptor D2 di striatum dan nukleus accumbens. Neurosci Lett. 2006; 403: 119-124. [PubMed]
40. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Perspektif atas ke atas dopamin, motivasi dan ingatan. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236-249. [PubMed]
41. Weingarten HP. Tanda-tanda yang disyorkan memberi makan pada tikus yang sated: Peranan untuk pembelajaran dalam permulaan makan. Sains. 1983; 220: 431-433. [PubMed]
42. Cornell CE, Rodin J, Weingarten H. Rangsangan yang diinduksi apabila dibakar. Physiol Behav. 1989; 45: 695-704. [PubMed]
43. Palmiter RD. Adakah dopamin pengantara fisiologi berkaitan tingkah laku makan? Trend Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
44. Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Tahap dopamine endogen yang lebih rendah pada pesakit dengan ketergantungan kokain: Penemuan dari pencitraan PET D (2) / D (3) reseptor selepas pengurangan dopamin akut. Am J Psikiatri. 2009; 166: 1170-1177. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
45. Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, et al. Korelasi gen reseptor dopamin D1 Taq2 dan lemak badan peratus dalam mata pelajaran obes dan pengawasan yang diskrining: laporan awal. Fungsi Makanan. 2012; 3: 40-48. [PubMed]
46. Pendatang DE, Blum K. Sindrom kekurangan ganjaran: Aspek genetik kelakuan tingkah laku. Prog Brain Res. 2000; 126: 325-341. [PubMed]
47. Stice E, Yokum S, Burger KS, Epstein LH, DM Kecil. Belia yang berisiko untuk obesiti menunjukkan pengaktifan lebih banyak kawasan striatal dan somatosensory kepada makanan. J Neurosci. 2011; 31: 4360-4366. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
48. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC, Immonen H, Lindroos MM, Salminen P, et al. Striatum dorsal dan sambungan limbiknya menengah pemprosesan ganjaran yang tidak normal dalam obesiti. PLoS One. 2012; 7: 3. [Artikel percuma PMC] [PubMed]