Apabila Chocolate Seeking Menjadi Paksaan: Interaksi Gene-Alam Sekitar (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Diterbitkan: Mac 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstrak

Latar Belakang

Gangguan makan kelihatan disebabkan oleh interaksi kompleks antara faktor-faktor alam sekitar dan genetik, dan makan kompulsif sebagai tindak balas terhadap keadaan yang buruk mencirikan banyak gangguan makan.

Bahan dan Kaedah

Kami membandingkan pemakan seperti pemaksaan dalam bentuk penindasan yang terkondisi terhadap mencari makanan yang enak dalam keadaan buruk dalam tikus C57BL / 6J dan DBA / 2J yang ditekankan, dua strain inbred yang baik, untuk menentukan pengaruh interaksi gen yang berkaitan dengan perilaku ini fenotip. Selain itu, kami menguji hipotesis bahawa ketersediaan reseptor D2 accumbal (R) rendah adalah faktor risiko genetik tingkah laku seperti paksaan makanan dan keadaan persekitaran yang mendorong makan kompulsif mengubah ekspresi D2R di striatum. Untuk tujuan ini, kami mengukur ekspresi D1R dan D2R dalam striatum dan D1R, D2R dan tahap α1R dalam korteks prefrontal medial, masing-masing, oleh blot barat.

Hasil

Pendedahan kepada keadaan alam sekitar mendorong tingkah laku makan seperti memaksa, bergantung kepada latar belakang genetik. Corak tingkah laku ini dikaitkan dengan menurunnya ketersediaan D2R accumbal. Selain itu, pendedahan kepada keadaan persekitaran tertentu mengecilkan D2R dan menurunkan regangan α1R dalam striatum dan korteks prefrontal medial, masing-masing, haiwan kompulsif. Penemuan ini mengesahkan fungsi persekitaran gen-gen dalam manifestasi makan kompulsif dan menyokong hipotesis bahawa ketersediaan D2R accumbal rendah adalah faktor risiko genetik "konstitutif" untuk tingkah laku makan seperti paksaan. Akhirnya, upregulasi D2R dan downregulation α1R di striatum dan korteks prefrontal medial, masing-masing, adalah respons neuroadaptive berpotensi yang selari pergeseran dari bermotivasi untuk makan kompulsif.

Petikan: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Apabila Chocolate Seeking Menjadi Paksaan: Interplay Gene-Alam Sekitar. PLOS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Editor Akademik: Henrik Oster, Universiti Lübeck, JERMAN

Menerima: Ogos 7, 2014; Diterima: Februari 4, 2015; Published: Mac 17, 2015

Copyright: © 2015 Patrono et al. Ini adalah artikel capaian terbuka yang diedarkan di bawah terma Lesen Pengiktirafan Creative Commons, yang membenarkan penggunaan, pengedaran, dan pembiakan tidak terhad dalam mana-mana medium, dengan syarat pengarang dan sumber asal dikreditkan

Ketersediaan Data: Semua data yang berkaitan ada di dalam kertas dan fail Penyokong Maklumat.

Pembiayaan: Karya ini disokong oleh Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Itali.

Minat bersaing: Para pengarang telah menyatakan bahawa tidak ada kepentingan bersaing.

Pengenalan

Gangguan makan disebabkan oleh faktor alam sekitar dan genetik dan interaksi kompleks mereka [1, 2]. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa kajian gen alam sekitar mengenai gangguan makan manusia [2] dan kajian haiwan yang telah mengkaji faktor-faktor alam sekitar dan genetik dalam mencari dan mengambil makanan kompulsif [3-6].

Pengalaman yang menegangkan berinteraksi dengan faktor genetik dan meningkatkan risiko untuk kelakuan ketagihan yang mendorong perubahan dalam isyarat kortikostrial dopamin (DA) dan norepinephrine (NE) yang menengahi pengertian pemahaman motivasi [7-9]. Bukti pemasangan telah membabitkan reseptor dopamin dalam tingkah laku yang bermotivasi [10-14] dan D2R dalam perolehan ke arah tingkah laku yang didorong oleh paksaan, seperti ketagihan [15-17].

Strain tikus inbred menyediakan model berharga untuk mengkaji interaksi antara faktor genetik dan persekitaran [18]. Tikus C57Bl6 / J (C57) dan DBA2 / J (DBA) adalah salah satu jenis inbred yang paling sering dikaitkan dengan psychobiology kerana ia dicirikan oleh perbezaan yang jelas dalam beberapa tindak balas tingkah laku. Ciri-ciri fungsional dan anatomi sistem neurotransmitter otak mereka, serta output kelakuan untuk memperkuat dan rangsangan aversive, telah diperiksa secara meluas dalam strain ini, dengan itu memberikan maklumat penting mengenai bagaimana respon sistem saraf yang berbeza kepada rangsangan alam sekitar yang sama adalah berkaitan kepada latar belakang genetik, yang membawa kepada output tingkah laku yang berlainan (atau juga bertentangan) [19-23]. Secara khusus, tikus C57 dan DBA biasa digunakan dalam penyelidikan penyalahgunaan dadah kerana sensitiviti mereka yang berbeza terhadap sifat insentif, dan respon yang berbeza terhadap, ubat-ubatan ketagihan, seperti alkohol, perangsang psikomotor, dan opiat [7, 20, 21, 24-31]. Tambahan pula, mengenai endophenotypes psikopatologi [32-34], perbezaan antara tikus C57 dan DBA dalam fenotip berkaitan D2R kelihatan bergantung kepada interaksi persekitaran gen [35-37].

Tikus DBA tidak responsif untuk memberi ganjaran kepada rangsangan berbanding dengan tikus C57, keadaan yang diketengahkan oleh pengalaman tekanan kronik, meningkatkan respons respons dadah dalam tikus DBA / 2 [24]. Oleh itu, kita menghipnotiskan bahawa pendedahan stres kronik (sekatan kalori) mendorong pemacu motivasi yang sama ke arah makanan enak dalam strain DBA. Kami mengkaji makan kompulsif berkaitan dengan penindasan terkondisi mencari makanan yang enak di bawah keadaan buruk [38], dalam tikus C57 dan DBA. Pembatasan makanan pada tikus biasanya dianggap sebagai keadaan yang menimbulkan tekanan, antara lain efek, pemekaan gizi sistem ganjaran otak dan mempengaruhi pengakuan sifat-sifat pemahaman motivasi [8, 24, 39-42]. Lebih-lebih lagi, telah dilaporkan bahawa pemekaan lebih tinggi sistem ganjaran boleh mengakibatkan pengambilan makanan yang sangat enak [38, 43, 44], dan merangsang rangsangan jalur ganjaran melalui makanan yang sangat enak boleh membawa kepada penyesuaian neurobiologi yang membuat tingkah pengambilan lebih teruk [45]. Daripada faktor persekitaran yang mempengaruhi beberapa gangguan makan, ketersediaan makanan menggoda adalah yang paling jelas [45] dan telah menunjukkan bahawa makanan yang berlainan menubuhkan tahap tingkah laku yang berlainan [45, 46]. Daripada semua makanan yang enak, coklat telah menunjukkan mempunyai sifat yang memberi ganjaran kepada haiwan [9, 47-49], dan ia adalah makanan yang paling sering dikaitkan dengan laporan keinginan makanan pada manusia. Oleh itu, keinginan coklat dan ketagihan telah dicadangkan pada manusia [50].

Kerana sekatan kalori adalah pengalaman tekanan [24], haiwan ditempatkan pada jadual sekatan makanan sederhana [38], dan kerana pendedahan terdedah kepada makanan enak merupakan faktor penting dalam gangguan makan [51], mereka juga terdedah kepada coklat. Berlebihan berkongsi beberapa substrat saraf dengan pencarian dadah yang kompulsif [52, 53]. Berdasarkan fungsi reseptor DA dalam tingkah laku dadah dan makanan yang berkaitan [17, 51, 54, 55], kami mengukur paras subtipe D1R dan D2R di putamen caudate (CP), nukleus accumbens (NAc), dan korteks prefrontal medial (mpFC) dan reseptor adrenergik alpha-1 (α1Rs) di mpFC kerana NE prefrontal diperlukan untuk makanan kompulsif -seeking [38] dan α1Rs memantapkan motivasi dan kesan penguat dadah [56-58].

Kami mendapati bahawa pendedahan kepada keadaan persekitaran mendorong tingkah laku makan seperti memaksa, bergantung kepada latar belakang genetik. Corak tingkah laku ini dikaitkan dengan menurunnya ketersediaan D2R accumbal. Selain itu, pendedahan sedemikian mengesahkan D2Rs dan menurunkan α1Rs dalam striatum dan korteks prefrontal medial, masing-masing, haiwan yang kompulsif.

Penemuan ini mengesahkan fungsi persekitaran gen-gen dalam ekspresi makan kompulsif dan menyokong hipotesis bahawa ketersediaan D2R yang rendah adalah faktor risiko genetik "konstitutif" seperti tingkah laku seperti paksaan. Oleh itu, kami mencadangkan bahawa upregulasi D2R dan downregulation α1R di striatum dan korteks prefrontal medial, masing-masing adalah respons neuroadaptive berpotensi yang selari pergeseran dari bermotivasi untuk makan kompulsif.

Bahan dan Kaedah

haiwan

Tikus C57BL / 6JIco dan DBA / 2J (Charles River, Como, Itali), minggu 8-9 pada masa eksperimen, adalah kumpulan yang ditempatkan dan dikekalkan pada kitaran cahaya / gelap a12-h / 12-h di antara 7 AM dan 7 PM), seperti yang diterangkan [9, 38]. Kesemua eksperimen dijalankan mengikut undang-undang Itali (Decreto Legislativo no 116, 1992) dan Arahan Majlis Komuniti Eropah November 24, 1986 (86 / 609 / EEC) yang mengawal selia penggunaan haiwan untuk penyelidikan. Semua eksperimen kajian ini telah diluluskan oleh jawatankuasa etika Kementerian Kesihatan Itali dan oleh itu dijalankan di bawah lesen / kelulusan ID #: 10 / 2011-B, menurut peraturan-peraturan Itali mengenai penggunaan haiwan untuk penyelidikan (undang-undang DL 116 / 92 ) dan garis panduan NIH mengenai penjagaan haiwan. Langkah-langkah yang mencukupi telah diambil untuk mengurangkan kesakitan dan ketidakselesaan haiwan. Kumpulan kawalan hanya tertakluk kepada "pendedahan awal ringkas" kepada coklat (hari 2); Kumpulan yang tertekan tertakluk kepada "pendedahan terdahulu" kepada coklat, "sekatan kalori" dan "pendedahan ringkas ringkas" kepada coklat sebelum prosedur penindasan yang terkawal dimulakan (lihat di atas untuk butiran metodologi).

Kesemua eksperimen dilakukan semasa fasa cahaya.

Prosedur Pemecatan Keadaan

Peralatan untuk ujian penindasan yang terkondisi telah dijelaskan sebelum ini [38]. Cawan plexiglas (diameter 3.8 cm) diletakkan di dalam setiap ruang dan ditetapkan untuk mengelakkan pergerakan: Cawan 1 mengandungi 1 g coklat susu (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), dan cawan yang lain kosong (Peti Deposit Keselamatan , ES-C).

Secara ringkasnya, prosedur ini adalah seperti berikut: dari Hari 1 hingga Hari 4 (fasa latihan), tikus (Kawalan, Kumpulan yang ditekan untuk setiap ketegangan) ditempatkan secara berasingan di lorong, dan pintu gelangsar dibuka untuk membolehkan mereka memasuki kedua-dua dewan secara bebas dan meneroka keseluruhan peralatan untuk minit 30. Pada Hari 5, haiwan-haiwan itu terdedah kepada pasangan kejutan kaki ringan. Pengambilalihan persatuan rangsangan udara (CS) (light) -shock ditubuhkan dalam alat yang berbeza, terdiri daripada ruang 15 × 15 × 20 cm Plexiglas dengan corak bergaris hitam-putih pada dinding 2 (untuk membezakannya dari radas penindasan yang terkondisi) dan lantai grid keluli tahan karat di mana kejutan disampaikan. Lampu itu dihasilkan oleh lampu halogen (10W, Lexman) di bawah lantai grid yang dihidupkan untuk 5, 20-sec tempoh setiap 100 sec; dalam setiap tempoh, selepas cahaya telah dihidupkan untuk 19 sec, shock 1-sec 0.15-mA disentuh kaki disampaikan. Sesi persatuan kejutan ringan berlangsung untuk min 10 dan diikuti dengan tempoh rehat 10-min, selepas sesi persatuan cahaya kejutan 10-min yang lain ditadbir; secara keseluruhan, tikus menerima pasangan shock kejutan cahaya 10 dalam sesi 30-min. Pada hari 6-8, tikus-tikus itu tidak terganggu di kandang rumah mereka. Pada Hari 9, penindasan pencegahan coklat yang terkondensasi diukur dalam sesi ujian (hari ujian penindasan yang terkondisi), di mana tikus mempunyai akses ke coklat di 1 dari ruang 2 di mana coklat telah diletakkan semasa fasa latihan. Dalam ruang yang mengandungi coklat (CC), CS (cahaya) dibentangkan mengikut paradigma untuk persatuan kejutan cahaya kaki (kecuali tempoh rehat 10-min, yang telah dihapuskan). Lampu itu dihasilkan oleh lampu halogen di bawah lantai grid yang dihidupkan untuk tempoh 20-sec setiap 100 sec. Sesi ini berlangsung min 20; secara keseluruhan, tikus menerima tempoh 10 20-sec dalam sesi 20-min.

Sesi ujian bermula dengan pecah pertama 20-sec cahaya. Masa yang dibelanjakan dalam setiap ruang 2 telah direkod sepanjang sesi tersebut. Kesemua eksperimen dilakukan di bilik-bilik yang dilancarkan oleh bunyi yang secara tidak langsung diterangi oleh lampu piawai (60 W). Untuk semua ujian tingkah laku, data dikumpulkan dan dianalisis dengan menggunakan "EthoVision" (Noldus, Belanda), sistem penjejakan video sepenuhnya automatik. Isyarat digital yang diperoleh kemudian diproses oleh perisian untuk mengeluarkan "masa yang dibelanjakan" (dalam saat) dalam ruang, yang digunakan sebagai data mentah untuk skor keutamaan / keengganan di setiap sektor alat untuk setiap subjek.

Dua kumpulan tikus untuk setiap jenis telah digunakan dalam eksperimen penindasan yang terkondisi: kawalan (Kawalan n = 6) dan stres (Stressed n = 8).

Prosedur Eksperimen

Prosedur eksperimen digambarkan dalam Rajah 1.

thumbnail

Download:

Slaid PowerPoint

imej yang lebih besar (45KB)

imej asal (196KB)

Rajah 1. Garis Masa Prosedur Eksperimen. (Lihat Kaedah untuk maklumat lanjut.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Pra-pendedahan kepada coklat

Haiwan-haiwan dalam kumpulan-kumpulan stres (C57 yang ditekan dan DBA yang ditekan) terdedah kepada coklat untuk hari-hari 7 sehingga 18 (dari hari -24 ke hari -18, Rajah 1) hari sebelum prosedur penindasan yang terkawal dimulakan. Tikus "secara rawak" diasingkan setiap hari untuk jam 4; coklat susu dan makanan standard dihantar iklan libitum. Dua hari selepas akhir jadual ini (hari-15, Rajah 1), tikus dalam kumpulan Tertekan tertakluk kepada sekatan kalori (sekatan makanan, FR).

Sekatan Kalori

Tikus ditugaskan kepada rejimen makan: mereka menerima makanan iklan libitum (Kumpulan kawalan) atau tertakluk kepada rejimen terhad makanan (FR, kumpulan Tertekan). Dalam keadaan sekatan kalori, makanan diserahkan sekali sehari (07.00 pm) dalam kuantiti diselaraskan untuk mendorong kehilangan 15% berat badan asal. Di dalam iklan libitum keadaan, makanan diberikan sekali sehari (07.00 pm) dalam kuantiti diselaraskan untuk melebihi penggunaan harian [38].

Haiwan diletakkan pada jadual FR yang sederhana [29] untuk hari-hari 10 (dari hari -15 ke hari -6, Rajah 1), sehingga hari-hari 6 sebelum prosedur penindasan yang terkawal bermula (hari 1, Rajah 1). Enam hari sebelum fasa latihan dimulakan, haiwan itu dikembalikan iklan libitum memberi makan untuk mengelakkan sebarang kesan kekurangan makanan pada hari ujian penindasan yang terkondisi.

Pendedahan awal kepada coklat

Untuk mengelakkan sebarang tindak balas yang tidak spesifik terhadap cokelat dalam kumpulan yang tidak tertakluk kepada keadaan "pendedahan" yang diterangkan di atas (Kumpulan kawalan), kedua-dua kawalan dan Kumpulan yang tertekan, terdedah kepada coklat pada jadual yang sama untuk hari 2, hari 2 sebelum prosedur penindasan yang terkawal dimulakan ("pra pendedahan ringkas").

Pengambilan coklat dan berat haiwan

Pengambilan coklat semasa pelbagai peringkat prosedur penindasan yang terkondisi (pra pendedahan, latihan, ujian) diukur, dan berat haiwan tercatat. Tikus ditimbang: hari pertama percubaan (sebelum prosedur percubaan bermula), hari fasa latihan, dan hari ujian penindasan yang terkondisi.

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam tikus DBA Kawalan dan Stres

Ekspresi reseptor α1R, D1R dan D2R di kawasan otak 3 [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); dan CP (D1R, D2R) diukur oleh kawalan barat (Kawalan DBA n = 6) dan menegaskan haiwan (DBA ditekan n = 8), kumpulan yang sama digunakan dalam eksperimen penindasan yang terkondisi.

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam tikus C57 dan DBA naif

Ekspresi reseptor D1R dan ekspresi reseptor D2R di mpFC, NAc, dan CP serta garis dasar α1R di mpFC diukur dalam haiwan naif kedua-dua strain [naif C57 (n = 6) dan naif DBA (n = 6)] oleh barat blot. Eksperimen ini dilakukan pada haiwan yang tidak tertakluk kepada keadaan persekitaran (pra pendedahan kepada coklat, FR) atau kepada prosedur penindasan yang terkondisi (kumpulan naif) untuk menguji hipotesis bahawa ketersediaan penerima reseptor D2 yang rendah adalah faktor risiko genetik paksaan makanan seperti tingkah laku.

Blotting Barat

Tikus telah dikorbankan oleh pemusnahan, dan otak telah dihapuskan 1 h selepas ujian penindasan yang terkondisi, kecuali bagi kumpulan naif. Tisu prefrontal, accumbal, dan striatal dibedah dan disimpan dalam nitrogen cecair. Punch dari mpFC, NAc, dan CP diperolehi daripada kepingan otak beku seperti yang dilaporkan [59] (Rajah S1.) dan disimpan dalam nitrogen cair sehingga hari ujian. Setiap sampel tisu diseragamkan di 4 ° C dalam penyangga lisis (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) dengan koktel inhibitor protease (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , USA).

Ekstrak tisu telah disentrifugasi pada 12,000 g pada 4 ° C untuk 30 min. Supernatan itu dirawat dengan cara yang sama seperti ekstrak tisu. Akhirnya, supernatan dikeluarkan dan disimpan di 80 ° C.

Kandungan protein diukur oleh Bradford assay (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA).

MpFC, NAc, dan CP dianalisis menggunakan masing-masing sampel protein selepas penambahan sampel buffer (60 M Tris, 30% gliserol, 30% SDS, 0.5 M dithiothreitol, 30 % bromofenol biru) dan mendidih untuk min 10 pada 0.6 ° C. Protein dipisahkan oleh elektroforesis pada gel acrylamide / bisacrylamide 0.012% dan dipindahkan elektropuretically ke membran nitrocellulose, yang kemudiannya disekat untuk 5 h pada 95 ° C-10 ° C dalam salis buih Tris (dalam mM: 1 NaCl dan 22 Tris-HCl , pH 25), mengandungi 137% Tween 20 (TBS-T) dan susu rendah lemak 7.5.

Membran telah diinkubasi dengan antibodi utama [arnab anti-dopamine D1 (Sains imunologi) dan rabun anti-dopamin D2 reseptor (Imunologi Sains), dicairkan 1: 800 dalam TBS-T dengan 5% rendah lemak, atau kelinci anti-alpha1- reseptor adrenergik (Abcam), dicairkan 1: 400 dengan susu rendah lemak 1 semalaman di 4 ° C. Selepas dibasuh secara meluas dalam TBS-T, membran diinkubasi untuk 1 h pada suhu bilik (22 ° C-25 ° C) dengan antibodi menengah yang berkaitan HRP [anti-arnab IgG dicairkan 1: 8000 (sains imunologi) T dengan susu rendah lemak 5] dan dibangunkan dengan ECL-R (Amersham). Isyarat telah diimbas secara digital dan dikira menggunakan perisian imej densitometric (imagej 64), dinormalisasikan kepada tubulin.

Statistik

Eksperimen penindasan yang terkondisi.

Untuk ujian penindasan yang terkondisi, analisis statistik telah dilakukan untuk masa (sec) yang dibelanjakan di pusat (CT), dalam ruang yang mengandungi coklat (CC) dan ruang kebuk kosong (ES-C) semasa fasa latihan (keseluruhan min latihan hari 4) dan pada hari ujian penindasan yang terkondisi. Data dianalisis menggunakan ANOVA berulang-ulang, dengan faktor-faktor antara 2 (ketegangan, tahap 2: C57, DBA, rawatan, tahap 2: Kawalan, Stres) dan faktor dalam kumpulan 1 (kebuk, tahap 3: CT, CC , ES-C). Masa min yang dibelanjakan dalam bilik CC dan ES-C telah dibandingkan menggunakan ANOVA berulang dalam setiap kumpulan. Perbandingan antara kumpulan telah dianalisis apabila sesuai dengan ANOVA satu hala.

Pengambilan coklat dan berat badan.

Pengambilan coklat semasa latihan (purata keseluruhan hari 4) dan pada hari ujian penindasan yang terkondisi dianalisis oleh ANOVA dua hala (strain, tahap 2: C57, DBA, rawatan, tahap 2: Kawalan, Stres). Pengambilan coklat semasa fasa pra-pendedahan dianalisis dengan ANOVA satu hala (strain: Stressed C57, DBA ditekan). Berat binatang juga dicatatkan pada hari pertama percubaan (sebelum prosedur eksperimen), semasa fasa latihan, dan pada hari ujian penindasan yang terkondisi. Data dianalisis dengan ANOVA dua hala (strain, 2 level: C57, DBA; rawatan, tahap 2: Kawalan, Stres).

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam tikus DBA Kawalan dan Stres.

Ekspresi D1R dan D2R dalam tahap mpFC, NAc, CP dan D1R, D2R, dan α1R dalam DBA Tertegangan berbanding DBA Kawalan dianalisis dengan ANOVA (rawatan, tahap 2, Kawalan DBA, DBA yang ditekan).

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam tikus C57 dan DBA naif.

Ekspresi D1R dan D2R dalam tahap mpFC, NAc, CP dan D1R, D2R, dan α1R di dalam haiwan C57 dan DBA naif (naif C57, naif DBA) dianalisis dengan satu hala ANOVA (strain, 2 levels: C57, DBA) .

Hasil

Eksperimen penindasan yang teratur: Tingkah laku mencari makanan dalam tikus DBA yang ditekan

Untuk menilai hubungan antara latar belakang genetik dan keadaan persekitaran pendedahan terhadap pernyataan tingkah laku makan yang kompulsif, masa yang dibelanjakan dalam CC dan ES-C pada fasa yang berlainan (latihan dan ujian) prosedur penindasan yang terkondisi yang ditunjukkan oleh kumpulan Stres dan Kawalan kedua-dua strain dinilai (Kawalan C57, Kawalan DBA, Stresed C57, DBA Stressed).

Dalam analisis fasa latihan, kami memerhatikan strain x rawatan x interaksi ruang yang signifikan (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Perbandingan masa yang dihabiskan di CC dan ES-C dalam setiap kumpulan menunjukkan bahawa hanya kumpulan DBA Control C57 dan Stressed yang lebih suka CC berbanding ES-C semasa fasa latihan (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; DBA Tegasan: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Rajah 2), menghabiskan lebih banyak masa di CC daripada ES-C.

Rajah 2. Latihan Penindasan yang terkondisi di tikus C57 dan DBA.

Masa yang dihabiskan (sec ± SE) di dalam ruangan yang mengandungi coklat (CC) dan di ruang selamat yang kosong (ES-C) semasa fasa latihan oleh kumpulan Control C57 / DBA (n = 6 untuk setiap kumpulan) (A) dan Stressed C57 / Tikus DBA (n = 8 untuk setiap kumpulan) (B). * p <0.05 berbanding dengan ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Mengenai hasil ujian, kami memerhatikan interaksi yang signifikan antara regangan, rawatan dan ruang (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Kedua-dua strain menunjukkan corak masa yang berlainan yang dihabiskan di CC dan ES-C. Kedua-dua kumpulan kawalan (C57, DBA) menghabiskan lebih banyak masa di ES-C dibandingkan dengan ruang yang mengandungi coklat (CC), di mana rangsangan terkondisi (CS) hadir (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), yang menunjukkan penekanan pengecualian mencari coklat semasa persembahan CS. Sebaliknya, sedangkan tikus C57 yang Tertekan tidak menunjukkan kecenderungan atau keengganan yang signifikan untuk salah satu ruang (F (1,14) = .381; ns), haiwan DBA yang tertekan menghabiskan lebih banyak masa di CC dibandingkan dengan ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Rajah 3), dengan itu menunjukkan tingkah laku mencari makanan walaupun kemungkinan akibat yang berbahaya.

 

Rajah 3. Uji Pengecaman yang terkondisi dalam tikus C57 dan DBA.

Masa yang dihabiskan (sec ± SE) di dalam ruangan yang mengandungi coklat (CC) dan di ruang selamat yang kosong (ES-C) semasa ujian penekanan yang dikondisikan oleh kumpulan Control C57 / DBA (n = 6 untuk setiap kumpulan) (A) dan Stressed C57 / Tikus DBA (n = 8 untuk setiap kumpulan) (B). * p <0.05; ** p <0.01 berbanding dengan CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Keputusan ini menunjukkan bahawa pendedahan kepada keadaan persekitaran kita menyebabkan penemuan coklat tidak dapat menahan isyarat hukuman, mengubah tingkah laku mencari penyesuaian makanan menjadi hanya mencari dalam tikus DBARajah 3).

Pengambilan coklat dan berat badan

Untuk menilai pengambilan coklat yang ditunjukkan oleh kumpulan Kawalan dan Tertekan kedua-dua strain (Kawalan C57, Kawalan DBA, Stressed C57, DBA Stressed), pengambilan coklat dinilai semasa fasa yang berlainan (pra pendedahan, latihan, ujian) prosedur penindasan.

Berkenaan dengan pengambilan coklat pada fasa pra pendedahan, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara tikus C57 dan DBA yang ditekan (F (1,14) = 0.83; ns) (Rajah 4).

 

Rajah 4. Pengambilan coklat dalam kumpulan Kawalan dan Stres C57 / DBA.

Pengambilan coklat dalam C57 / DBA Control (n = 6 untuk setiap kumpulan) dan Stressed (n = 8 untuk setiap kumpulan) haiwan yang direkodkan semasa pra-pendedahan (A), latihan (B), dan ujian (C). Data dinyatakan sebagai gram min (min keseluruhan hari ± SE untuk A dan B). * p <0.05; *** p <0.001 berbanding dengan kumpulan kawalan ketegangan yang sama. ### p <0.001 berbanding dengan kumpulan ketegangan yang sama.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Berkenaan dengan pengambilan coklat semasa fasa latihan, terdapat interaksi yang signifikan antara regangan dan rawatan F (1,24) = 20.10; p <0.001). Dalam perbandingan antara kumpulan individu, kami mencatat perbezaan yang signifikan antara Control DBA berbanding Stressed DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), Control C57 berbanding Stressed C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001), dan Stressed C57 berbanding tikus DBA Stressed ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Rajah 4). Haiwan DBA yang tertekan menunjukkan pengambilan coklat lebih tinggi berbanding dengan semua kumpulan lain.

Analisis pengambilan coklat pada hari ujian mendedahkan interaksi rawatan strain x yang signifikan (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Perbandingan antara kumpulan individu menunjukkan perbezaan yang signifikan antara kawalan dan DBA Stressed ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), Control dan Stressed C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) dan Tikus DBA stres C57 dan tertekan ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Rajah 4). Haiwan DBA yang ditekan mengalami pengambilan coklat yang jauh lebih besar berbanding dengan semua kumpulan lain, mencadangkan pengambilan coklat yang kompulsif, sesuai dengan tingkah laku mencari dalam ujian penindasan yang terkondisi.

Akhirnya, berdasarkan beratnya, analisis statistik menunjukkan bahawa berat haiwan tidak banyak berbeza antara kumpulan pada hari pertama percubaan (sebelum prosedur eksperimen dimulakan (F (1,24) = 2.22; ns), pada fasa latihan (F ( 1,24) = 2.97; ns) dan pada hari ujian penindasan yang terkondisi (F (1,24) = 0.58; ns) (Rajah 5).

Rajah 5. Berat haiwan.

Berat dalam Kawalan (n = 6 untuk setiap kumpulan) dan Tertekan (n = 8 untuk setiap kumpulan) C57 / DBA yang diukur sebelum manipulasi dimulakan (A), pada hari latihan pertama (B) dan hari Ujian (C) Data dinyatakan sebagai gram ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Secara keseluruhan, data kami menunjukkan interaksi yang kuat antara faktor genetik dan keadaan persekitaran dalam ekspresi makan kompulsif, selaras dengan kajian terdahulu yang melaporkan fungsi kritikal faktor-faktor ini dalam gangguan makan tertentu [3-5, 38].

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik di mpFC, NAc, dan CP DBA Stressed vs DBA Kawalan tikus

Untuk menilai ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam tingkah laku makan yang menunjukkan pemahaman seperti haiwan (Stressed DBA), ekspresi α1R, D1R dan D2R dalam mpFC serta D1R dan D2R dalam NAc dan CP dinilai dalam Stressed vs. Kawalan tikus DBA (Rajah 6).

 

Rajah 6. Ungkapan DA dan NE Reseptor dalam strain DBA.

Ungkapan D1R dan D2R dalam CP dan NAc (A) dan D1R, D2R dan α1 dalam mpFC (B) Stressed DBA (n = 8) dan Kumpulan kawalan (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 berbanding dengan kumpulan kawalan. Data ditunjukkan sebagai nisbah relatif ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2Rs diatur dalam NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) dan di CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) Stressed DBA berbanding dengan tikus Control DBA (Rajah 6), menunjukkan kesan selektif terhadap reseptor D2 striatal pada haiwan yang menunjukkan tingkah laku makan seperti paksaan. Tidak ada kesan yang ketara bagi reseptor D1. Ekspresi α1Rs lebih rendah pada mpFC kumpulan DBA Bertekanan berbanding dengan tikus Control DBA (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Rajah 6). Tiada kesan yang penting diperhatikan untuk ekspresi reseptor D1R atau D2R.

Ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik dalam mpFC, NAc, dan CP DBA naif DBA versus tikus C57 naif

Untuk menilai ketersediaan reseptor asas α1R, D1R dan D2R, ekspresi α1R, D1R dan D2R dalam mpFC serta D1R dan D2R dalam NAc dan CP telah dinilai dalam dua kumpulan haiwan naif yang kedua-dua strain naif C57 dan naif DBA) (Rajah 7).

 

Rajah 7. Ekspresi DA dan NE Reseptor dalam haiwan C57 dan DBA naif.

Ungkapan D1R dan D2R dalam CP dan NAc (A) dan D1R, D2R, dan α1 dalam mpFC (B) kumpulan C57 / DBA naif (n = 6 untuk setiap kumpulan). ** p <0.01 berbanding dengan kumpulan naif dari regangan lain. Data ditunjukkan sebagai nisbah relatif ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Kami memerhatikan ketersediaan D2R yang lebih rendah secara selektif dalam NAc DBA naif berbanding tikus C57 naif (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Tidak ada perbezaan ketara lain dalam D1R, D2R, atau α1R di kawasan otak yang lain (Rajah 7). Keputusan ini, selaras dengan data sebelumnya [4, 54, 60, 61], menyokong hipotesis bahawa ketersediaan D2R yang rendah adalah faktor genetik risiko "konstitutif" yang mendasari kelemahan untuk makan maladaptive.

Perbincangan

Kami menilai makan kompulsif dari segi penindasan yang terkondisi terhadap mencari / memakan makanan yang enak di bawah keadaan buruk [38] dalam tikus C57 dan DBA. Pendedahan kepada keadaan persekitaran yang disebabkan oleh tingkah laku makan seperti paksaan, bergantung kepada latar belakang genetik. Selain itu, corak tingkah laku ini kelihatan dikaitkan dengan ketersediaan reseptor D2 accumbal yang rendah. Kami juga memerhatikan pergerakan D2R dan downregulation α1R di striatum dan mpFC, satu respon berpotensi neuroadaptive yang selari pergeseran dari motivasi kepada tingkah laku makan seperti paksaan.

Eksperimen kami mencadangkan bahawa interaksi antara akses kepada pendedahan coklat dan sekatan kalori menyebabkan penemuan coklat yang tidak dapat ditimbulkan oleh isyarat hukuman, mengubah tingkah laku mencari penyesuaian makanan menjadi tingkah laku makan seperti paksaan. Ketara, kelakuan ini sangat bergantung pada genotip. Hasil ujian penindasan yang terkondisi menunjukkan bahawa hanya haiwan DBA yang ditekan menunjukkan tingkah laku mencari makanan, walaupun kemungkinan akibat berbahaya.

Kesan ini tidak boleh dianggap sebagai perbezaan dalam kepekaan kejutan antara tikus C57 dan DBA, seperti ditunjukkan oleh eksperimen yang menyokong (lihat Kaedah S1 and Rajah S2.) dan seperti yang dilaporkan oleh kumpulan lain [62]. Selain itu, tingkah laku mencari makanan berkembang, dalam haiwan DBA yang ditekan, selari dengan kelakuan pengambilan seperti yang ditunjukkan oleh pengambilan coklat tinggi yang ditunjukkan oleh kumpulan ini. Walaupun memakan banyak makanan yang enak dapat menunjukkan peningkatan motivasi untuk makanan, berbuat demikian walaupun akibat berbahaya, seperti menoleransi hukuman untuk mendapatkannya, mencerminkan motivasi patologis untuk makanan (paksaan) [5].

Oleh itu, manakala tikus DBA merupakan "model yang ideal" terhadap rintangan dadah penyalahgunaan [24] dan gangguan berkaitan makanan di bawah keadaan normal (hasil sekarang), mereka menjadi paling sensitif terhadap dadah [24] dan kesan berkaitan makanan apabila tertakluk kepada tekanan alam sekitar yang spesifik. Selain itu, eksperimen awal menunjukkan bahawa pendedahan kepada hanya satu daripada pembolehubah ini (pendedahan kepada coklat atau sekatan kalori, secara berasingan) gagal mendorong fenotip ini (Kaedah S1 and Rajah S3.). Oleh itu, hanya kesan ketagihan terhadap keadaan persekitaran (pra pendedahan kepada sekatan coklat dan kalori) menjadikan makan tingkah laku refraktori kepada isyarat hukuman (tingkah laku makan seperti paksaan). Hasilnya adalah konsisten dengan bukti yang menunjukkan bahawa kesediaan [46, 51], pendedahan stres [1, 63-65], dan hubungan sinergi antara stres dan sekatan kalori adalah faktor terpenting yang menggalakkan gangguan makan pada model manusia dan haiwan [65-67].

Peralihan dari motivasi kepada tingkah laku makan seperti motivasi yang ditunjukkan oleh tikus DBA yang Diperhatikan nampaknya berkaitan dengan ekspresi reseptor dopaminergik dan noradrenergik yang diubah dalam litar pFC-NAc-CP. Malah, tikus DBA yang ditekankan, yang menunjukkan tingkah laku makan yang kompulsif (seperti yang ditunjukkan oleh ketiadaan penindasan yang terkondisi), menunjukkan pengawalan D2R dalam NAc dan CP dan downregulation of α-1AR dalam mpFC, berbanding kawalan DBA. Untuk menolak bahawa kesan yang diperhatikan dapat diinduksi oleh jumlah penggunaan coklat yang berlainan pada sesi ujian yang ditunjukkan oleh DBA Kawalan dan Diketik, eksperimen tambahan dilakukan. Kondisi percubaan dan prosedurnya adalah seperti yang diperihalkan untuk DBA Kawalan dan Tertekan, tetapi ekspresi reseptor dilakukan pada otak yang dikeluarkan dari tikus tanpa penggunaan coklat (pada hari ujian). Hasil daripada eksperimen ini (Kaedah S1 and Rajah S4.), dengan jelas mengecualikan bahawa pengawalseliaan D2R dalam NAc dan CP serta pengurangan nilai α-1AR dalam mpFC yang ditunjukkan oleh DBA Tertekan boleh diinduksi kepada penggunaan coklat.

Hasil yang diperhatikan dalam tikus DBA dan CP dari DBA Stressed tidak membolehkan kita untuk menentukan kesan pada penghantaran DA - iaitu, sama ada perubahan itu meningkatkan nada dopaminergik, memerlukan lebih banyak maklumat terperinci mengenai bentuk reseptor D2 - mis. Perkadaran 2 varian sambatan mRNA alternatif, D2R-panjang (D2L) dan D2R-pendek (D2S) - di kawasan 2, kerana bahagian relatif isoforms dalam striatum mempengaruhi hasil saraf dan tingkah laku D1R dan D2 / 3R bersama pengaktifan [68-70]. Kami hipotesis bahawa peningkatan reseptor postsynaptic dan akibatnya peningkatan dalam penghantaran dopamin mengekalkan motivasi dan mencergaskan tingkah laku mencari makanan [11]. Walau bagaimanapun, lebih banyak kajian terperinci diperlukan untuk menyiasat jenis D2R yang terjejas dalam prosedur eksperimen kami.

Ekspresi D2R yang lebih teguh dalam tikus DBA yang tertekan seolah-olah berbeza dengan hipotesis yang menunjukkan bahawa downregulation of striatal D2R adalah tindak balas neuroadaptive terhadap penggunaan lebih banyak makanan enak. Walau bagaimanapun, pengunduran D2R striatal telah dilaporkan sebagai tindak balas neuroadaptif terhadap pengambilan lebihan makanan dan pengambilan makanan yang enak pada manusia dan haiwan [4, 44, 60, 71-75] tetapi juga faktor risiko genetik yang mendasari kelemahan untuk makan maladaptive [4, 54, 60, 61, 75]. Ekspresi D2R yang lebih tinggi yang kami perhatikan dalam kajian ini boleh menjadi hasil daripada tindak balas neuroadaptive terhadap keadaan persekitaran kita (pendedahan pra, pendedahan kalori) yang mendasari gejala tertentu (makan kompulsif) yang dikongsi oleh gangguan makan yang lain yang lebih rumit. Perdebatan mengenai masalah ini sering dianggap sebagai masalah obesiti dan gangguan makan, di mana corak tingkah laku yang rumit (seperti peningkatan berat badan, episod makan yang berselang-seli, akses yang diperluaskan kepada diet yang tinggi lemak) per se, seperti yang dinilai dalam kajian ini.

Peningkatan bukti membabitkan D1R dan D2R yang teguh dalam pengiraan kos-manfaat yang menentukan kesanggupan untuk membelanjakan usaha untuk mendapatkan ganjaran yang disukai, sekali gus mempengaruhi tingkah laku yang bermotivasi [10-14]. Lebih-lebih lagi, tingkah laku dan motivasi yang diarahkan oleh matlamat optimum kelihatan berkorelasi dengan tahap D2R yang lebih tinggi di striatum [12, 76-79]. Kajian kami menunjukkan bahawa ekspresi D2R yang berlebihan juga dikaitkan dengan fenotip tingkah laku patologi, mendorong hipotesis bahawa ekspresi D2R yang optimum adalah hubungan saraf sesuai tingkah laku dan motivasi yang diarahkan oleh matlamat yang ideal.

Satu lagi keputusan penting ialah ketersediaan D2R yang lebih rendah di dalam NAc na DBA naif berbanding tikus C57 naif. Seperti yang dibincangkan, ungkapan D2R yang dikurangkan telah dicadangkan untuk menjadi faktor risiko genetik kerentanan untuk memakan maladaptive [4, 54, 60, 61, 75]. Tambahan pula, penurunan reseptor D2 / D3 reseptor dopaminergik di stratum ventral telah dicadangkan untuk memberikan kecenderungan yang lebih tinggi untuk meningkatkan pengambilan dadah dan menghubungkan dengan impulsivity tinggi [16, 79, 80]. Selanjutnya, tikus DBA / 2 dilaporkan mempunyai paras impulsif tinggi [81, 82]. Oleh itu, kami membuat spekulasi bahawa ketersediaan D2R accumbal yang rendah yang diperhatikan dalam tikus DBA naif telah mencatatkan kecenderungan yang berbeza terhadap perkembangan makanan kompulsif di bawah keadaan persekitaran yang spesifik, sekatan kalori dan ketersediaan faktor makanan yang boleh dimakan yang mempengaruhi perkembangan dan ekspresi gangguan makan [4, 46, 64, 83, 84].

Kami diperhatikan menurunkan ekspresi α1R prefrontal dalam tikus DBA Dikawal berbanding DBA. Walaupun transmisi NE prefrontal telah dicadangkan diperlukan untuk tingkah laku motivasi yang berkaitan dengan makanan [9dan walaupun NE neuron (khususnya melalui α1Rs) mengetengahkan kesan menguatkan dadah penyalahgunaan [57, 58, 85], tiada kajian telah mengkaji penglibatan reseptor noradrenergik prefrontal dalam tingkah laku makan seperti paksaan. Hasil kami memanjangkan penemuan sebelumnya mengenai fungsi penghantaran prefrontal NE dalam tingkah laku motivasi yang berkaitan dengan makanan, mencadangkan bahawa reseptor spesifik mentadbir motivasi menyimpang yang berkaitan dengan makan kompulsif. Downregulation of α1R dalam mpFC boleh menunjukkan proses penyesuaian yang mendasari perubahan dari bermotivasi ke arah tingkah laku kompulsif, didorong oleh peranan pudar korteks dan fungsi dominan striatum. Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat hipotesis ini.

Hipotalamus adalah salah satu kawasan otak yang paling penting yang mengawal selia pengambilan makanan [86-88]. Bagaimanapun, litar otak yang berlainan, selain daripada yang mengawal kelaparan dan kenyang, telah dicadangkan untuk terlibat dalam penggunaan makanan [60, 89]. Selain itu, beberapa neurotransmitter dan hormon, termasuk DA, NE, acetylcholine, glutamate, cannabinoids, opiods dan serotonine, serta neuroptides yang terlibat dalam regulasi homeostatik pengambilan makanan, seperti orexin, leptin dan ghrelin, terlibat dalam kesan ganjaran makanan [60, 90-92]. Oleh itu, peraturan pengambilan makanan oleh hipotalamus nampaknya berkaitan dengan siri saraf yang berbeza memproses aspek ganjaran dan motivasi pengambilan makanan [60], seperti sistem prefrontal-accumbal. Perlu diketahui bahawa tikus C57 dan DBA menunjukkan banyak perbezaan tingkah laku dan ciri-ciri fungsi dan anatomi sistem neurotransmitter otak mereka telah diperiksa secara meluas dalam strain inbred ini [19, 23], dengan itu mencadangkan peraturan, motivasi, ganjaran, pembelajaran, dan kawalan yang berlainan, bergantung kepada regangan yang berbeza.

Mekanisme yang paling baik yang terlibat dalam memproses aspek ganjaran dan motivasi makanan (dan ubat) adalah litar ganjaran dopaminergik otak [45, 51, 60]. Rangsangan jalur laluan ganjaran DA dipercayai memacu penyesuaian neurobiologi dalam pelbagai saraf neural, dengan itu membuat tingkah laku mencari "kompulsif" dan menyebabkan kehilangan kawalan ke atas pengambilan makanan (atau ubat) seseorang [51, 60].

Telah dicadangkan bahawa di bawah keadaan akses yang berbeza, keupayaan ganjaran yang memberi galakan makanan yang enak dapat mendorong pengubahsuaian tingkah laku melalui perubahan neurokimia di kawasan otak yang dikaitkan dengan motivasi, pembelajaran, kognisi, dan membuat keputusan yang mencerminkan perubahan yang disebabkan oleh penyalahgunaan dadah [83, 93-99]. Khususnya, perubahan ganjaran, motivasi, ingatan, dan litar kawalan berikutan pendedahan berulang kepada makanan yang enak adalah serupa dengan perubahan yang diperhatikan berikutan pendedahan dadah berulang [60, 95]. Dalam individu yang terdedah kepada perubahan ini, memakan makanan yang enak (atau ubat-ubatan) yang tinggi dapat mengganggu keseimbangan antara motivasi, ganjaran, pembelajaran, dan litar kawalan, sehingga meningkatkan nilai penguatan makanan (atau obat) yang enak dan melemahkan litar kawalan [51, 60].

Berdasarkan pemerhatian ini dan hasil dari kajian ini, dapat mencadangkan pergeseran dari tingkah laku motivasi untuk tingkah laku makan kompulsif yang diperhatikan dalam tikus DBA dapat dikaitkan dengan interaksi antara kerentanan genetik (ketersediaan reseptor D2 accumbal rendah yang diperhatikan dalam kajian ini serta perbezaan dalam neurotransmitter dan hormon yang lain yang terlibat dalam litar otak yang berkaitan dengan makanan) dan pendedahan kepada keadaan persekitaran yang mendorong indeks D2R dan pengurangan tahap α1R di striatum dan mpFC, boleh menyebabkan interaksi "tidak seimbang" antara litar yang memotivasi tingkah laku dan litar yang mengawal dan menghalang tindak balas pra-kuat [60, 95].

kesimpulan

Terdapat beberapa kajian mengenai interaksi gen-alam sekitar dalam gangguan makan manusia [2]. Model haiwan yang kami usulkan di sini dapat digunakan untuk memahami bagaimana faktor lingkungan berinteraksi dengan liabiliti genetik dan faktor neurobiologi untuk mempromosikan ekspresi perilaku makan seperti paksaan, juga memberikan wawasan baru dalam ketagihan dadah.

maklumat sokongan

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

arasaham

 

1 / 5

Posisi wakil menumbuk dalam korteks praFrontal medial (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) dan Caudate-Putamen (CP) (B).

Rajah S1. Kedudukan menumbuk.

Posisi wakil menumbuk dalam korteks praFrontal medial (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) dan Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

Rajah S2. Ambang sensitiviti kejutan dalam tikus C57 dan DBA.

Sensitiviti kejutan dalam haiwan C57 dan DBA (Kaedah S1). Ambang kejutan (μA ± SE) yang diperhatikan dalam haiwan C57 dan DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

Rajah S3. Uji Pengecaman yang terkondisi dalam tikus DBA.

Masa dibelanjakan (sec ± SE) dalam ruangan yang mengandungi ruang kosong (CC-C) coklat (CC-C) semasa Ujian Pengecaman Conditioned oleh DBA sebelum terdedah dan Kumpulan DBA Makanan Terhad.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

Rajah S4. Ungkapan DA dan NE Reseptor dalam tikus DBA.

Ekspresi reseptor D2 dalam CP dan NAc serta α1 dalam mpFC tikus DBA Tegasan dan Kendalikan (n = 6 untuk setiap kumpulan). * p <0.05 berbanding dengan kumpulan kawalan. Data ditunjukkan sebagai nisbah relatif ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

Kaedah S1. Bahan dan Kaedah Penyokong.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Penghargaan

Kami mengucapkan terima kasih kepada Dr. Sergio Papalia atas bantuannya yang bijak.

Sumbangan Pengarang

Menyedari dan merancang eksperimen: RV EP MDS. Menjalankan eksperimen: EP MDS DA ECL AF LP AV. Menganalisis data: RV AP AG SPA. Alat reagen / bahan / analisis yang disumbangkan: AF EP MDS. Tulis kertas: RV SPA EP MDS.

Rujukan

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Makan gangguan, interaksi gen-alam dan epigenetik. Neurosains Biobehav Rev 35: 784-793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Meneroka hubungan gen-persekitaran gen dalam gangguan makan. J Psikiatri Neurosci 30: 335-339. pmid: 16151538
  3. Lihat Perkara
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Lihat Perkara
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Lihat Perkara
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Lihat Perkara
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Lihat Perkara
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Lihat Perkara
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Lihat Perkara
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Lihat Perkara
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Lihat Perkara
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Lihat Perkara
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Lihat Perkara
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Lihat Perkara
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Lihat Perkara
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Lihat Perkara
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Lihat Perkara
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Lihat Perkara
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Lihat Perkara
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Lihat Perkara
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Lihat Perkara
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Lihat Perkara
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Lihat Perkara
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Satu model haiwan yang mengambil tindakan pengambilan makanan secara kompulsif. Tambah Biol 14: 373-383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Lihat Perkara
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Lihat Perkara
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Lihat Perkara
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Lihat Perkara
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Lihat Perkara
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Lihat Perkara
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Lihat Perkara
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Lihat Perkara
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Lihat Perkara
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Lihat Perkara
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Lihat Perkara
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Lihat Perkara
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Lihat Perkara
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Lihat Perkara
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Lihat Perkara
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Lihat Perkara
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Lihat Perkara
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Lihat Perkara
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Lihat Perkara
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Lihat Perkara
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Lihat Perkara
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Lihat Perkara
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Lihat Perkara
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Lihat Perkara
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Lihat Perkara
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Lihat Perkara
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Lihat Perkara
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Lihat Perkara
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Lihat Perkara
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Lihat Perkara
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Lihat Perkara
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Lihat Perkara
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Lihat Perkara
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Lihat Perkara
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Lihat Perkara
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Lihat Perkara
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Lihat Perkara
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Lihat Perkara
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Lihat Perkara
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Lihat Perkara
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Lihat Perkara
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Lihat Perkara
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Lihat Perkara
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Lihat Perkara
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Lihat Perkara
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Lihat Perkara
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Lihat Perkara
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Lihat Perkara
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Lihat Perkara
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Lihat Perkara
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Lihat Perkara
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Lihat Perkara
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Lihat Perkara
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Lihat Perkara
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Lihat Perkara
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Lihat Perkara
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Lihat Perkara
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Lihat Perkara
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Lihat Perkara
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Lihat Perkara
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Lihat Perkara
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Lihat Perkara
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Lihat Perkara
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Lihat Perkara
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Lihat Perkara
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Lihat Perkara
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Lihat Perkara
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Lihat Perkara
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Lihat Perkara
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Lihat Perkara
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Lihat Perkara
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Lihat Perkara
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Lihat Perkara
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Lihat Perkara
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Lihat Perkara
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Lihat Perkara
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan makan kompulsif dalam tikus gemuk: peranan untuk reseptor D2 dopamin. Nat Neuroscience 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. pmid: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Motivasi untuk makanan enak walaupun akibat dalam model haiwan makan pesta. Int J Eatg Disord 44: 203-211. doi: 10.1002 / eat.20808. pmid: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Kesan tekanan terhadap pilihan dan pengambilan makanan bergantung pada akses dan kepekaan tekanan. Physiol & Behav 93: 713-723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Dopamin mesoaccumben dalam menghadapi tekanan. Neurosci Biobehav Rev 36: 79-89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. pmid: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Prefrontal norepinephrine menentukan atribut daya tarikan motivasi "tinggi". PLoS ONE, 3: e3044. Biol Psikiatri 71: 358-365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. pmid: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Sistem catecholamine prefrontal / accumbal menentukan penonjolan daya saing motivasi kepada rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran dan keengganan. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181-5186. petang: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Fungsi motivasi misteri mesoprak dopamin. Neuron 76: 470-485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. pmid: 23141060
  302. 11. Fungsi-fungsi yang berkaitan dengan nukleus Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) dopamin dan litar forebrain yang berkaitan. Psychopharmacology 191: 461-482. petang: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. (2013) Meningkatkan dopamin ekspresi reseptor D2 dalam nukleus dewasa mengakui motivasi ansuran. Mol psikiatri 18: 1025-1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. pmid: 23711983
  304. 13. Van Den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Tikus menilai kos dan manfaat mengikut standard dalaman. Behav Brain Res 171: 350-354. petang: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI, et al. (2012) Penyisipan reaksi hedonik terhadap ganjaran dan motivasi insentif dalam model haiwan dari gejala negatif skizofrenia. Neuropsychopharmacology 37: 1699-1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. pmid: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R, et al. (2009) Varian fungsional daripada gen D2 reseptor dopamine memodulasi fenotip prefronto-striatal dalam skizofrenia. Otak 132: 417-425. doi: 10.1093 / otak / awn248. pmid: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Mekanisme neural yang mendasari kelemahan untuk membangunkan tabiat mencari dadah yang kompulsif dan ketagihan. Phylos Transact RS London Series B: Sains Biologi 363: 3125-3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. pmid: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Menggambarkan peranan dopamin dalam penyalahgunaan dan ketagihan dadah. Neuropharmacology 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Fenotipe kelakuan tetikus inbred: implikasi dan cadangan untuk kajian molekul. Psychopharmacology (Berl) 132: 107-124. petang: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Sibib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Sumbangan kajian perbandingan dalam strain tikus inbred untuk memahami fenotip hiperaktif. Behav Brain Res 130: 103-109. pm: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Sistem catecholamine prefrontal / accumbal memproses penyebab emosi yang dipacu dari segi motivasi. Rev Neurosci 23: 509-526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. pmid: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Sistem catecholamine prefrontal / accumbal mempromosikan makna motivasi tinggi. Front Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. pmid: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Fungsi kelakuan sistem dopaminergik mesolimbi: perspektif neuroethologi afektif. Brain Res Rev 56: 283-321. petang: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Variasi yang bergantung kepada strain dalam tingkah tindak balas tegasan ditengahi oleh interaksi 5-HT / GABA dalam sistem corticolimbic prefrontal. Jurnal Antarabangsa Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Penghapusan dan Pembalikan Perbezaan Strain dalam Tindak Tingkah Laku terhadap Dadah Penyalahgunaan Selepas Pengalaman Ringkas. Sains 289: 463-465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Kerentanan terhadap keinginan tempat yang dikondisi disebabkan oleh ubat-ubatan ketagihan pada tikus C57BL / 6 dan strain inbred DBA / 2. Psychopharmacology (Berl) 181: 327-336. petang: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Liabiliti genetik meningkatkan kecenderungan untuk mengembalikan semula keutamaan tempat yang dikondisi pada tikus yang terdedah kepada kokain yang rendah. Psychopharmacology (Berl) 198: 287-296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. pmid: 18421441
  318. 27. interaksi lingkungan gen di Deroche-Gamonet V (2007), kerentanan terhadap pengambilan diri secara intravenous cocaine: pengalaman sosial yang ringkas mempengaruhi pengambilan dalam DBA / 2J tetapi tidak dalam tikus C57BL / 6J. Psychopharmacology (Berl) 193: 179-186. petang: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. JW muda, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Ujian prestasi berterusan 5-pilihan: keterangan untuk ujian translasi kewaspadaan untuk tikus. PLOS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. pmid: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Bijaksana RA (2010) Perbezaan kualitatif antara tikus C57BL / 6J dan DBA / 2J dalam potensi morfin ganjaran stimulasi otak dan pentadbiran diri intravena. Psychopharmacology 208: 309-321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. pmid: 20013116
  321. 30. Ikan EW, Jumat TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokain dan ganjaran stimulasi otak dalam tikus C57Bl6 / J dan DBA2 / J. Klinik Alkohol Exp Res 34: 81-89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. pmid: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Kesan motivasi dari opiat dalam keutamaan tempat dan paradigma penghindaran - satu kajian dalam tiga tikus tikus inbred. Psychopharmacology 207: 245-255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. pmid: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Interaksi gen alam sekitar dalam psikiatri: bergabung dengan tenaga dengan neurosains. Nat Rev Neurosci 7: 583-590. petang: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Implikasi biologi terhadap interaksi gen-alam sekitar. J Abnorm Child Psychol 36: 969-975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. pmid: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) Saraf ketagihan. Nat Neurosci 8: 1429-1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Analisis genetik stereotaip dalam tetikus: plastisitas dopaminergik berikutan tekanan kronik. Behav Neural Biol 44: 239-248. pm: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Tekanan Sibub S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) menggalakkan perubahan besar dalam kepadatan reseptor dopamine dalam sistem mesoaccumbens dan nigrostriatal. Neurosains 84, 193-200. pm: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psychopharmacology dopamin: sumbangan kajian perbandingan dalam tikus inbred tikus. Prog Neurobiol 51: 637-61. pm: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Makanan mencari walaupun akibat berbahaya adalah di bawah kawalan noradrenergik kortikal prefrontal. BMC Neurosci 8: 11-15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Penambahan ganjaran dadah oleh sekatan makanan kronik: bukti kelakuan dan mekanisme asas. Physiol Behav 76: 353-364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Pemekaan tekanan dan glukokortikoid. II. Kepekaan peningkatan dopamine ekstraselular yang disebabkan oleh kokain bergantung pada rangsangan corticosteron yang disebabkan tekanan. J Neurosi 15: 7189-7195. pmid: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Pemekaan yang disebabkan oleh tekanan dan glucocorticoid. I. Kepekaan kesan locomotor dependen dari amphetamine dan morfin bergantung kepada rangsangan kortikosteron yang disebabkan oleh stres. J Neurosi 15: 7181-7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Pengenalan gen mengungkapkan peranan untuk hormon tekanan dalam tindak balas molekul dan tingkah laku terhadap sekatan makanan. Biol Psikiatri 71: 358-365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. pmid: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Tekanan, makan dan sistem ganjaran. Physiol Behav 91: 449-458. petang: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Pakan dan ganjaran: perspektif dari tiga model tikus makan pesta. Physiol dan Behav 104: 87-97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. pmid: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Bijak RA (2005) Bagaimana penagihan dadah dapat membantu kita memahami obesiti? Nat Neurosci 8, 555-556. petang: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Ketagihan makanan halus: gangguan penggunaan bahan klasik. Mel Hypoth 72: 518-526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Penggunaan sirap jagung fruktosa tinggi dalam minuman boleh memainkan peranan dalam wabak obesiti. Am J Nutrisi Klinik 79: 537-543. pmid: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Ketagihan makanan dan ketagihan makanan ": kajian kritikal terhadap bukti dari perspektif biopsychososial. Pharmacol Biochem Behav 66: 3-14. pmid: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Jalur bertindih dan interaktif mengawal selera makan dan nafsu. J Addict Dis 23: 5-21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Memberi kesan keadaan coklat. J Mempengaruhi Dis 92: 149-159. petang: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Reseptor D2 stamina yang rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal dalam subjek obes: faktor penyumbang yang mungkin. Neuroimage 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. pmid: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Otak yang tergoda makan: Keseronokan dan keinginan litar dalam obesiti dan gangguan makan. Brain Res 1350: 43-64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. pmid: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Obesiti dan ketagihan: pertindihan neurobiologi. Obese Rev 14: 2-18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamine and Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behav 97: 25-33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. pmid: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Pengimejan jalur dopamin otak: implikasi untuk memahami obesiti. J Addict Med 3: 8-18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. pmid: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orientasi dan reorienting: Locus Coeruleus mengantara kognisi melalui gairah. Neuron rev 76: 130-141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. pmid: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S, et al. (2002) Alpha1b-adrenergik reseptor mengawal locomotor dan memberi ganjaran kesan psychostimulants dan opiates. J Neurosci 22: 2873-2884. pmid: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Di sana dan kembali lagi: kisah norepinefrin dan ketagihan dadah. Neuropsychopharmacology 32: 1433-1451. petang: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Otak dramatik defisit usergik dalam model tikus genetik phenylketonuria. Neuroreport 11: 1361-1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Ganjaran, dopamin dan kawalan pengambilan makanan: implikasi untuk obesiti. Trend dalam Cogn Sci 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. pmid: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM Kecil (2008) Hubungan antara obesiti dan tindak balas striatal yang tumpul terhadap makanan dimodelkan oleh alel TaqIA A1. Sains 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. pmid: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Kesan genotipe yang bergantung kepada tekanan traumatik dalam empat strain tetikus inbred. Gen, Otak dan Behav 11: 977-985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Model pemakan pesta yang memperlihatkan pemakanan dengan diet yo-yo dan tekanan terhadap makanan: kesan sibutramine, fluoxetine, topiramate, dan midazolam. Psychopharmacology 204: 113-125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. pmid: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Stres kronik dan obesiti: Pandangan baru mengenai "makanan keselesaan". Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696-11701. petang: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Peranan makanan yang enak dan kelaparan sebagai faktor pencetus dalam model haiwan yang disebabkan tekanan makan pekat. Int Journal of Eating Disorders 34: 183-197. petang: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Relevan model haiwan untuk gangguan makan manusia dan obesiti. Psychopharmacology 199: 313-329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. pmid: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Sisi gelap ketagihan makanan. Physiol dan Behav 104: 149-156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. pmid: 21557958
  359. 68. Kolelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Perbezaan spesifik strain dua isoforms reseptor D2 dopamin dalam striatum tetikus: fenotip neural dan tingkah laku yang berkaitan. Gen Brain Behav 9: 703-711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. pmid: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) Perubahan sinergi dalam D1 / D2 boleh menyumbang stereotaip yang lebih baik dan mengurangkan pendakian pada tikus yang tidak mempunyai reseptor D2L dopamin. Brain Res 967: 191-200. pm: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Fungsi yang berbeza dari dua isoforms reseptor dopamin D2. Alam 408: 199-203. petang: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Pengambilan gula yang berlebihan mengubah pengikat dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport 12: 3549-3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Pemulihan pesta makan oleh nukleus accumbens menangkap rangsangan otak dalam tikus melibatkan modulasi reseptor D2. J Neurosci 33: 7122-7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Ganjaran semulajadi, neuroplasticity, dan ketagihan bukan dadah. Neuropharmacology 61: 1109-1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. pmid: 21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Penambahan berat badan dikaitkan dengan tindak balas striatal yang dikurangkan kepada makanan yang enak. J Neurosci 30: 13105-13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) tanggungjawab litar ganjaran berasaskan Dopamine, genetik, dan makan berlebihan. Curr Top Behav Neurosci 6: 81-93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. pmid: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Koronasi berbentuk U-terbalik antara ketersediaan reseptor dopamin dalam striatum dan mencari sensasi. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. pmid: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Penglibatan Frontostrial dalam penukaran tugas bergantung kepada perbezaan genetik dalam kepadatan reseptor d2. J Neurosci 30: 14205-12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Motivasi insentif dikaitkan dengan asimetri dopamin striatal. Biol Psychol 77: 98-101. petang: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Ketagihan pengimejan: Reseptor D2 dan isyarat dopamin di striatum sebagai biomarker untuk impulsif. Neuropharmacology 76: 498-509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. pmid: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens Reseptor D2 / 3 meramalkan impulsivity sifat dan kokain tetulang. Sains 315: 1267-1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Perbezaan strain dalam perilaku tingkah laku dalam tugas Go / No-go yang ditunjukkan menggunakan strain tetikus 15 inbred. Klinik Alkohol Exp Res 34: 1353-1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. pmid: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Prestasi mencabar C57BL / 6 dan tikus DBA / 2 dalam tugas masa tindak balas serentak 5. Behav Brain Res 170: 197-203. petang: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Keterangan untuk ketagihan gula: Kesan kelakuan dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39. petang: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Kecanduan semulajadi: model tingkah laku dan litar berdasarkan kecanduan gula dalam tikus. J Tambah Med.3, 33-41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, antagonis adrenergik alfa-1, mengurangkan reinstatement berasaskan kokain untuk mencari dadah. Biol Psikiatri 57: 1202-1204. petang: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Pengesanan nutrien hipotalamik dalam mengawal homeostasis tenaga. Behav. Brain Res 209: 1-12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. pmid: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Kawalan hormon terhadap pengambilan makanan. Sel 129: 251-262. petang: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Isyarat pemakanan dan litar otak. Eur. J. Neurosci 30: 1688-1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. pmid: 19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Fungsi korteks cingulate orbitofrontal dan pregenual dalam rasa, olfaction, selera makan dan emosi. Acta Physiol. Hung 95: 131-164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. pmid: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Penyelewengan sistem ganjaran otak dalam gangguan makan: maklumat neurokimia dari model haiwan makan pesta, bulimia nervosa, dan anorexia nervosa. Neuropharmacology 63: 87-96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. pmid: 22138162
  382. 91. Mekanisme umpan-umpan Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012): penyesuaian perilaku dan molekul seperti ketagihan dalam makan berlebihan. Front Neuroendocrinol 33 (2), 127-139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. pmid: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Kecanduan makanan yang enak: membandingkan neurobiologi Bulimia Nervosa dengan ketagihan dadah. Psychopharmacology 231: 1897-912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. pmid: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Kemanisan sengit melebihi hadiah kokain. PLOS ONE 2: e698. petang: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Korteks prefrontal medial diperlukan untuk rangsangan berkonsep konteks yang bersesuaian untuk mempromosikan makan di tikus bersayap. J Neurosci 27: 6436-6441. petang: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Litar neuron bertindih dalam ketagihan dan obesiti: bukti patologi sistem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191-3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. pmid: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) perubahan neurotransmiter ganjaran makanan di kawasan otak kognitif. Neurochem Res 32: 1772-1782. petang: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Kesamaan antara obesiti dan ketagihan dadah seperti yang dinilai oleh pencitraan neurofunctional: kajian konsep. J Addict Dis 23: 39-53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Profil umum pengaktifan kortikal prefrontal berikutan pendedahan kepada isyarat kontekstual nikotin atau coklat. Neurosains 105: 535-545. pm: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Otak manusia yang ketagih: pandangan dari kajian pencitraan. J Clin Invest 111: 1444-1451. petang: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533