Pengeluaran dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak mendorong tingkah laku seperti depresi pada tikus makan kompulsif (2012)

. Manuskrip penulis; boleh didapati di PMC 2014 Feb 25.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Abstrak

Peningkatan makanan yang sangat enak adalah faktor penyumbang utama kepada perkembangan makanan kompulsif dalam obesiti dan gangguan makan. Ia telah dicadangkan bahawa makan kompulsif boleh berkembang sebagai satu bentuk pengambilan diri untuk mengurangkan keadaan emosi negatif yang berkaitan dengan pengeluaran dari makanan yang sangat enak. Kajian ini bertujuan untuk menentukan sama ada penarikan diri dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat sedap adalah bertanggungjawab terhadap kemunculan tingkah laku seperti depresi. Untuk tujuan ini, sekumpulan tikus Wistar lelaki telah disediakan diet harian 7 dalam seminggu (Chow / Chow), manakala kumpulan tikus kedua diberikan chow untuk 5 hari seminggu, diikuti dengan akses 2-hari ke diet sukrosa yang sangat enak (Chow / Palatable). Berikutan peralihan diet minggu 7, tingkah laku seperti depresi ditaksir semasa pengeluaran dari diet yang sangat enak dan mengikuti akses yang diperbaharui kepadanya, menggunakan ujian berenang terpaksa, ujian penggunaan sukrosa, dan prosedur ambang rangsangan diri intrakranial. Ia didapati bahawa Chow / Palatable tikus yang dikeluarkan dari diet yang sangat enak memperlihatkan masa imobilitas yang meningkat dalam ujian berenang paksa dan penurunan pengambilan sukrosa dalam ujian penggunaan sukrosa berbanding dengan kawalan Chow / Chow tikus. Menariknya, kadar imobilitas yang meningkat dalam ujian berenang terpaksa dimansuhkan dengan memperbaharui akses kepada diet yang sangat enak. Tiada perubahan yang diperhatikan dalam prosedur ambang rangsangan diri intrakranial. Hasil ini mengesahkan hipotesis bahawa pengeluaran dari makanan yang sangat sedap bertanggungjawab terhadap kemunculan tingkah laku seperti depresi, dan mereka juga menunjukkan bahawa makan kompulsif melegakan keadaan emosi negatif yang disebabkan oleh pengeluaran.

Kata kunci: anhedonia, ganjaran stimulasi otak, kemurungan, gangguan makan, penagihan makanan, ujian berenang terpaksa, tikus, sukrosa

Pengenalan

Ketersediaan makanan berkapasiti tinggi dan enak (contohnya makanan yang kaya dengan gula dan / atau lemak) dipercayai merupakan faktor penyumbang dalam kemunculan beberapa bentuk obesiti dan gangguan makan tertentu). Makanan berlebihan makanan yang sangat enak biasanya dicirikan oleh episod penggunaan makanan yang berlebihan, pesat, dan kompulsif dalam masa yang singkat (; ; ; ). Oleh kerana norma-norma budaya yang ditakrifkan untuk penipisan atau kesihatan, episod makan berlebihan lazimnya diikuti oleh pemakanan dan pembatasan kepada makanan yang 'selamat'. Pengendalian makanan pula akan menimbulkan nafsu makan untuk makanan yang lebih bersifat selera makan dan menggalakkan makanan 'makanan terlarang' yang berikutnya. Oleh itu, peralihan yang sistematik di antara makanan yang menghasilkan kesenangan yang berbeza menghasilkan lingkaran setan yang memelihara diri dari pola makan pesta / larangan (; ; ; ).

Corak penggunaan berbasikal ini telah menimbulkan persoalan sama ada 'ketagihan makanan' sememangnya wujud (; ). Obesiti dan gangguan makan, seperti ketagihan dadah, telah dicadangkan untuk menjadi keadaan kronik yang kronik dengan tempoh pantang pantang dan kambuh dari makanan yang sangat enak yang berterusan walaupun akibat negatif. Banyak analogi telah digambarkan antara pergantungan dadah dan makan kompulsif dalam obesiti dan gangguan makan, termasuk kehilangan kawalan keatas ubat / makanan, ketidakupayaan untuk menamatkan penggunaan dadah / makan berlebihan walaupun pengetahuan mengenai kesan buruk, kesusahan, dan kegemparan ketika cuba untuk menjauhkan diri dari dadah / makanan (; ; ; ).

Peralihan daripada positif ke tetulang negatif adalah hipotesis untuk bertanggungjawab untuk peralihan daripada penggunaan dadah kasual kepada pergantungan dalam ketagihan dadah. (; ). Di peringkat ketagihan, penggunaan dadah keinginan dan kompulsif dipercayai dapat dikekalkan oleh keadaan emosi negatif dan disforia yang berkaitan dengan pantang (contohnya pengeluaran). Begitu juga, telah dicadangkan bahawa makan secara kompulsif boleh dijadikan sebagai bentuk ubat-ubatan sendiri untuk mengurangkan keadaan emosi negatif yang berkaitan dengan pengeluaran dari makanan yang sangat enak (, ; ). Punca dari makanan yang sangat enak boleh jadi bertanggungjawab untuk kemunculan sindrom penarikan yang dicirikan oleh dysphoria, kegelisahan, dan anhedonia, yang pada gilirannya boleh menyebabkan kambuh dan makan pesta.

Dalam konteks ini, telah terbukti baru-baru ini bahawa akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak tidak hanya menghasilkan hiperaktif dalam diet yang sangat enak tetapi juga dalam tingkah laku yang bergantung kepada pengeluaran, termasuk hypophagia, defisit motivasi untuk mendapatkan makanan yang kurang enak, dan kelakuan seperti anxiogenic (, , ). Walau bagaimanapun, sama ada keadaan emosi negatif yang diperhatikan apabila penghapusan diet yang sangat enak juga termasuk tingkah laku seperti depresi masih tidak diketahui. Oleh itu, kajian ini bertujuan untuk menentukan sama ada tingkah laku seperti depresi berlaku selepas pengeluaran dari kronik, akses sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak. Untuk menguji hipotesis ini, kita menilai kemunculan (i) imobilitas, menggunakan ujian berenang terpaksa, (ii) tingkah laku seperti anhedonik, mengukur penggunaan penyelesaian sukrosa, dan (iii) defisit ganjaran otak, mengukur ambang intrakranial rangsangan diri (ICSS), dalam tikus pemakanan diet semasa kedua-dua pengeluaran dari diet yang sangat enak dan semasa akses yang diperbaharui kepadanya.

Kaedah

Mata pelajaran

Tikus Wistar lelaki, dengan berat 180-230 g dan 41-47 pada hari ketibaan (Charles River, Wilmington, Massachusetts, Amerika Syarikat), ditempatkan dua kali ganda di dalam sangkar plastik dengan dawai (27 × 48 × 20 cm) kitaran cahaya terbalik (dimatikan di 12: 9 am), dalam vivarium yang dikawal oleh kelembapan yang dikendalikan AAALAC (00%) dan suhu dikawal suhu (60 ° C). Tikus mempunyai akses kepada chow berasaskan jagung (Harlan Teklad LM-22 Diet 485; 7012% kcal karbohidrat, lemak 65%, protein 13%, tenaga metabolizable 21 cal / 341 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, air sepanjang masa kecuali dinyatakan sebaliknya. Prosedur yang digunakan dalam kajian ini mematuhi Institut Kesihatan Kebangsaan Panduan untuk Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Makmal (Nombor penerbitan NIH 85-23, revisi 1996) dan Prinsip-prinsip Penjagaan Haiwan Makmal dan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Pusat Kampus Perubatan Universiti Boston (IACUC).

Akses masuk makanan palatable percuma percuma

Peralihan diet palatable percuma yang digunakan seperti yang diterangkan sebelum ini (, , ). Secara ringkas, selepas penyesuaian, tikus dibahagikan kepada dua kumpulan yang dipadankan untuk pengambilan makanan, berat badan, dan kecekapan makanan dari hari-hari sebelumnya 3-4. Satu kumpulan kemudian diberi akses percuma ke diet chow (Chow) 7 sehari seminggu (Chow / Chow, kumpulan kawalan kajian ini) dan kumpulan kedua disediakan dengan akses percuma untuk chow untuk hari-hari 5 seminggu, diikuti oleh 2 hari akses percuma ke diet yang sangat enak, coklat-rasa, tinggi sukrosa (Palatable; Chow / Palatable). Semua ujian tingkah laku dilakukan pada tikus yang telah dikitar semula diet selama sekurang-kurangnya 7 minggu. Diet 'chow' adalah chow berasaskan jagung yang dijelaskan di atas dari Harlan, sedangkan diet yang enak adalah nutrisi yang lengkap, coklat-rasa, tinggi sucrose (50% kcal), diet AIN-76A yang dapat dibandingkan dengan makronutrien perkadaran dan kepadatan tenaga kepada diet chow [Rasa coklat-formula Formula 5TUL: 66.7% kcal karbohidrat, lemak 12.7%, protein 20.6%, tenaga metabolizable 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, Amerika Syarikat; dirumuskan sebagai pelet makanan ketepatan 45mg untuk meningkatkan keutamaannya (; )]. Untuk keringkasan, hari pertama 5 (chow sahaja) dan hari terakhir 2 (chow atau palatable mengikut kumpulan eksperimen) setiap minggu dirujuk dalam semua eksperimen sebagai fasa C dan P. Diet tidak boleh didapati secara serentak. Preferensi diet relatif, dikira sebagai peratusan pengambilan harian (kcal) diet pertama berhubung dengan diet kedua, adalah seperti berikut: Diet Chocolate 5TUL (diet manis Palatable) vs Harlan LM-485 chowM± keutamaan SEM 90.7 ± 3.6%), seperti yang diterbitkan sebelum ini (). Kecekapan suapan dikira sebagai berat badan mg mendapat pengambilan tenaga kcal /).

Ujian berenang paksa

Ujian berenang terpaksa disesuaikan dengan ujian yang diterangkan oleh and , menggunakan silinder berdiameter yang lebih besar dan air yang lebih dalam untuk meningkatkan kepekaan, seperti yang diterangkan sebelum ini (; ; ). Di bawah cahaya, tikus (n= 19) diletakkan secara individu dalam dua silinder polipropilena yang jelas (ketinggian 38 cm, diameter 27 cm) yang dipisahkan oleh skrin legap. Silinder yang mengandungi 23-25 ° C, 24 cm dalam air. Pada kedalaman ini, tikus tidak dapat menyokong diri mereka dengan berdiri (; ). Air berubah antara subjek. Dua sesi berenang dijalankan: ujian awal 15-min, diikuti 24 h kemudian dengan ujian 5-min. Selepas setiap sesi berenang, tikus dikeluarkan dari silinder, kering, diletakkan dalam sangkar panas untuk 10 min, dan kemudian kembali ke sangkar rumah mereka. Sesi ujian telah direkodkan dan kemudiannya dijumlahkan secara manual menggunakan pemasa; masa yang diluangkan tidak bergerak, berenang, dan memanjat ditentukan. Chow / Palatable tikus adalah diet-berkitar untuk minggu 7 seperti yang diterangkan di atas. Semasa minggu berbasikal 8th, Chow / Palatable tikus telah diuji selama fasa C atau P, dengan Chow / Chow tikus sedang diuji secara serentak dalam reka bentuk antara subjek. Ujian 15-min dilakukan hari 1 selepas suis (P → C atau C → P), sedangkan ujian 5-min dilakukan 24 h kemudian. Chow / Chow tikus kawalan telah diuji serentak dalam reka bentuk antara subjek. Pemakanan masing-masing adalah percuma sehingga masa ujian. Tikus adalah kira-kira bulan 4 pada masa ujian berenang paksa.

Ujian penggunaan tepung

Ujian penggunaan sukrosa diadaptasi daripada . Tikus dari kajian ICSS (n= 15, subjek telah dikeluarkan dari kajian kerana keutamaan tempat) terdedah kepada penyelesaian sukrosa 0.8% dengan makanan, air, dan larutan manis yang tersedia secara bebas di kandang rumah mereka sekurang-kurangnya seminggu 1 untuk membiasakan mereka dengan minuman manis . Pendedahan terdahulu berlaku semasa penggantian makanan dan digunakan untuk menghindari kemungkinan mengelakkan rasa novel kerana neophobia (). Kedudukan botol sukrosa dan air digerakkan setiap hari untuk mencegah keutamaan tempat. Pada hari pertama fasa P dan fasa C, tikus dibenarkan untuk minum larutan 0.8% sucrose yang disediakan di kandang rumah mereka untuk 1 h semasa kitaran gelap. Penggunaan alkohol dinilai dalam kedua-dua fasa C dan P dalam haiwan yang sama menggunakan reka bentuk dalam-subjek. Pengambilan kutu diukur sebagai ml / kg berat badan.

Intracranial self-stimulation

Pembedahan untuk penempatan elektrod

Selepas penyesuaian, tikus (n= 16) menjalani implantasi unilateral satu elektrod keluli tahan karat bipolar diameter 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, panjang 10.5mm; Plastik Satu, Roanoke, Virginia, Amerika Syarikat) ke bahagian kiri atau kanan forebrain tengah kanan hipotalamus sisi menggunakan koordinat berikut: AP - 0.5mm dari bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm dari tengkorak dengan bar incisor set 5.0mm di atas garis interaural, menurut atlas . Skru skru perhiasan empat keluli tahan karat diikat ke tengkorak tikus di sekitar elektrod. Resin yang dipenuhi pemulihan pergigian (Henry Schein Inc., Melville, New York, Amerika Syarikat) dan simen akrilik digunakan untuk membentuk kekaki yang teguh berlabuh elektrod. Pembedahan ini melibatkan anesthetizing tikus (isoflurane, 2-3% dalam oksigen) dan mengamankan mereka dalam rangka stereotaxic Kopf Instruments Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, California, Amerika Syarikat; ). Subjek dibenarkan untuk pulih dari pembedahan selama sekurang-kurangnya 7 hari sebelum permulaan latihan ICSS.

Radas

Latihan dan pengujian ICSS berlaku dalam ruang ujian pengendali modular yang jelas polikarbonat / aluminium yang terbungkus dalam bilik-bilik alam sekitar yang melemahkan bunyi dan pengudaraan (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, Amerika Syarikat); ). Bilik masing-masing mempunyai lantai grid dan ada tuas ditarik balik pada dinding sisi (, ). Subjek disambungkan kepada litar rangsangan elektrik oleh bipolar leads (Plastics One) dan commutators swivel swivel (Plastics One). Pemacu rangsang gelombang persegi berterusan (Med Associates) digunakan untuk menyampaikan rangsangan otak elektrik. Semua fungsi pengaturcaraan dikawal oleh komputer dengan resolusi 10-ms.

Prosedur ambang rangsangan diri intrapranial

Selepas pemulihan dari pembedahan, ambang untuk memberi ganjaran otak yang memuaskan ditentukan menggunakan prosedur intensiti semasa percubaan-diskrit yang direka secara awal oleh Kornetsky dan rakan-rakan (; ; ) dan diterangkan secara terperinci oleh , ). Tikus telah dilatih untuk menekan tuil pada nisbah tetap (FR) jadual 1 tetulang untuk mendapatkan kereta api 500-ms stimulasi elektrik. Setiap rangsangan terdiri daripada kereta api 500-ms dengan lebar nadi 0.2 ms dan kelewatan ms 0.2 antara pulangan positif dan negatif. Semua tikus pertama kali diuji pada kekerapan 50 Hz, dan jika paras semasa di mana mereka bertindak balas adalah di bawah 80 atau di atas 120 μA dan tidak stabil, maka frekuensi disesuaikan secara individu untuk setiap haiwan untuk mencapai julat arus yang dikehendaki dan dipertahankan tetap untuk keseluruhan prosedur percubaan (). Apabila stabil FR1 bertindak balas terhadap rangsangan elektrik telah ditubuhkan, ambang ICSS dinilai menggunakan prosedur berikut. Pada permulaan setiap percubaan, tikus menerima rangsangan noncontingent (S1), setelah itu mereka mendapat kesempatan, selama masa terbatas 7.5, untuk menekan tekan, yang mengakibatkan penyampaian stimulus kontingen (S2) yang sama dengan S1 sebelumnya. Tempoh 7.5-22.5 s (purata 15 s) telah berlalu antara penghantaran S2 dan penghantaran S1 seterusnya. Sekiranya tiada tindak balas berlaku, tempoh masa ini bermula pada akhir tempoh 7.5 yang diperuntukkan sebagai tindak balas. Tempoh masa ini rawak supaya haiwan tidak dapat 'meramalkan' penghantaran S1 seterusnya. A'trial 'terdiri daripada lima persembahan S1 pada keamatan semasa tetap (dalam μA). Tiga atau lebih jawapan pada keamatan itu dijumlahkan sebagai tambah (+) untuk percubaan itu, manakala dua atau kurang tindak balas dijaringkan sebagai tolak (-) untuk perbicaraan tersebut. Sekiranya haiwan menjaringkan satu (+) untuk percubaan pertama, percubaan kedua bermula pada intensitas 5 μA lebih rendah daripada yang pertama. Keamatan semasa terus berkurang dengan intensiti tetap sama sehingga haiwan menjaringkan satu (-) untuk dua percubaan berturut-turut. Apabila ini berlaku, keamatan semasa pada percubaan kedua di mana skor (-) yang diperoleh diulangi dan intensiti semasa kemudian naik oleh 5 μA untuk setiap percubaan sehingga haiwan menjaringkan (+) untuk dua percubaan berturut-turut. Setiap set intensiti semasa menaik atau menurun ditakrifkan sebagai 'lajur', dan sejumlah enam lajur menurun / menaik berganti telah dilakukan untuk setiap sesi. Keamatan di titik tengah antara (+) dan (-) ditakrifkan sebagai ambang lajur. Ambang bagi setiap sesi dikira sebagai min di ambang empat lajur yang terakhir; Oleh itu, ambang lajur pertama dan kedua, oleh itu, dikecualikan. Peningkatan dalam ambang ganjaran menunjukkan bahawa intensiti rangsangan yang sebelum ini dilihat sebagai pengukuhan tidak lagi dianggap sebagai memberi ganjaran, mencerminkan penurunan dalam fungsi ganjaran dan mencadangkan keadaan seperti depresi. Sebaliknya, menurunkan ambang ganjaran mencerminkan fungsi ganjaran yang meningkat ().

Untuk mengelakkan subjek daripada bertindak semasa interval percubaan, sebarang tindak balas semasa tempoh ini menangguhkan permulaan S1 untuk tambahan 22.5 s (panjang masa yang melebihi atau sama dengan tempoh rawak asal interval percubaan antara ). Jawapan 'dihukum' ini telah direkodkan sebagai tindak balas masa lapang dan mewakili ukuran impulsivity seperti tindak balas balas. Tinjauan tuas yang berlebihan dalam 2 selepas tindak balas awal tidak mempunyai kesan dan direkodkan sebagai tindak balas kluster.

Latensi tindak balas ditakrifkan sebagai masa antara penghantaran S1 dan tindak balas haiwan pada tuil. Latensi tindak balas purata untuk setiap sesi ujian ditakrifkan sebagai latensi tindak balas minima semua ujian yang mana haiwan itu bertindak balas. Selepas pemulihan dari pembedahan, tikus dilatih setiap hari dalam prosedur ICSS 2 h selepas suis diet. Berikutan penstabilan ambang, tikus menjalani berbasikal diet. Memandangkan panjang pemakanan diet (minggu 7), haiwan diuji hanya sekali seminggu untuk mengelakkan kehilangan implan elektrod. Tikus telah diberikan kesempatan untuk dilatih setiap hari semasa minggu 7th berbasikal diet, dan akhirnya mereka diuji setiap hari selama beberapa minggu 8, 9, dan 10 dari prosedur berbasikal diet.

Analisis statistik

Imobilisasi, berenang, dan memanjat masa dalam ujian berenang terpaksa pada hari pertama dan hari kedua ujian dianalisis menggunakan analisis satu arah varians (ANOVAs), dengan keadaan diet sebagai faktor antara subjek. ANOVA dua hala dengan keadaan pemakanan sebagai faktor antara subjek dan masa bin sebagai faktor dalam-subjek digunakan untuk menganalisis tempoh masa imobilitas. Penggunaan alkohol dianalisis menggunakan ANOVA dua hala dengan jadual diet sebagai faktor antara subjek dan fasa sebagai faktor subjek. Bonferroni yang dirancangkan diperbetulkan t- Pengujian digunakan untuk membandingkan Cbagaimana / Chow and Chow / Palatable kumpulan semasa dua fasa, dengan tahap kepentingan yang ditetapkan pada P nilai kurang daripada 0.025. Ambang ambang dan latensi ICSS setiap hari adalah purata dalam setiap fasa selama minggu 8, 9, dan 10. Mereka dianalisis dengan menggunakan ANOVA campuran tiga hala dengan jadual diet sebagai faktor antara subjek dan minggu dan fasa sebagai faktor dalam-subjek. Pakej perisian / grafik yang digunakan ialah Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, Amerika Syarikat), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, California, Amerika Syarikat), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, Amerika Syarikat ), PASW Statistik 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Amerika Syarikat), dan G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Hasil

Kesan pemilihan diet yang enak pada masa immobility dalam ujian berenang yang dipaksa

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1a, Chow/Pelatable tikus yang dikeluarkan dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang enak menunjukkan peningkatan masa immobility dalam kedua-dua prapel 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] dan ujian 5 minit [F(2,16) = 3.78, P<0.05], dibandingkan dengan Chow / Chow tikus. Peningkatan masa imobilitas tikus yang ditarik makanan yang dimakan adalah ~ 97% pada sesi pretest dan ~ 187% dalam sesi ujian, berbanding dengan tikus kawalan. Menariknya, masa immobility of Chow / Palatable tikus, apabila diuji apabila diet yang enak ditawarkan (fasa P), tidak berbeza dari kawalan Chow / Chow tikus sama ada ujian pramatang 15-min atau ujian 5-min. Oleh kerana ujian berenang terpaksa tidak boleh diulangi pada haiwan yang sama, reka bentuk antara subjek digunakan. Walau bagaimanapun, kerana saiz sampel kecil Chow / Chow subjek yang tersedia untuk kajian ini (n= 19, saiz kesan = 0.4, α kebarangkalian ralat = 0.05, kuasa = 0.4), Chow / Chow Haiwan yang diuji dalam dua fasa dikumpulkan ke dalam kumpulan tunggal, kerana mereka tidak berbeza secara statistik. Untuk kesempurnaan, data imobilitas ujian berenang dipaksa, dipasangkan ke dalam C dan P fasa untuk semua kumpulan, adalah seperti berikut (min ± SEM): fasa C pretest 107.8 ± 16.4 vs 323.3 ± 33.3, prestest P fasa 201.1 ± 33.5 vs 180.4 ± 61.5; ujian C fasa 23.8 ± 14.7 vs 101.2 ± 19.1, ujian P fasa 42.9 ± 4.8 vs 61.0 ± 17.1, Chow / Chow and Chow / Palatable, masing-masing. Selain itu, ANOVA dua hala yang dilakukan pada masa sampah immobiliti merentas 15min dari pretest atau min 5 ujian menunjukkan kesan utama yang signifikan dari Jadual Diet [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; ujian: F(2,16) = 3.78, P<0.05] dan Masa [pretest: F(4,64) = 18.55, P<0.001; ujian: F(4,64) = 15.44, P<0.001], tetapi interaksi Jadual Waktu Diet Waktu tidak signifikan [pretest: F(8,64) = 1.06, NS; ujian: F(8,64) = 0.97, NS].

Rajah 1 

Kesan akses kronik, sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak pada imobilitas, dinilai menggunakan ujian berenang paksa dalam tikus Wistar (min ± SEM: n = 19), dalam ujian pramatang 15-min (panel kiri), dan ujian 5-min (panel kanan). *Chow / Palatable (C fasa) ...

Kesan penting pada masa berenang juga diperhatikan dalam kedua-dua pretest [F(2,16) = 4.50, P<0.05] dan sesi ujian [F(2,16) = 5.27, P<0.02], dengan makanan yang enak ditarik Chow / Palatable tikus berenang ~ 22 dan ~ 27% kurang daripada Chow / Chow tikus semasa dua sesi, masing-masing (data tidak ditunjukkan). Sekali lagi, masa berenang Chow / Palatable tikus, yang telah diuji semasa fasa P, tidak berbeza dari kawalan Chow / Chow tikus dalam sesi sama ada. Masa pendakian tidak berbeza di kalangan kumpulan sama ada dengan pretest [F(2,16) = 0.52, NS] atau sesi ujian [F(2,16) = 3.13, NS] (data tidak ditunjukkan). Tidak ada perbezaan berat badan di kalangan kumpulan pada masa ujian [min ± SEM: 558 ± 26.8 vs 519 ± 21.8 vs 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable dalam fasa f vs Chow / Palatable dalam fasa C, masing-masing].

Kesan pemakanan diet rapi pada ujian penggunaan sukrosa

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2, tikus yang dikeluarkan dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak menunjukkan penurunan penggunaan sukrosa berbanding dengan Chow / Chow tikus yang terus diberi makan chow standard [Jadual Diet: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fasa: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Jadual Diet × Fasa: F(1,13) = 0.084, NS]. Sesungguhnya, Bonferroni diperbetulkan t-test menunjukkan bahawa pada hari pertama penarikan diri daripada diet berperisa coklat (C fasa), Chow / Palatable tikus minum jauh kurang sukrosa berbanding dengan Chow / Chow tikus. Penggunaan sukrosa daripada Chow / Palatable tikus dikeluarkan dari diet yang sangat enak menurun sebanyak lebih daripada 50% berbanding dengan Chow / Chow tikus. Terdapat kecenderungan untuk penggunaan sukrosa untuk menurun semasa fasa P; Walau bagaimanapun, trend ini tidak signifikan secara statistik. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam berat badan mutlak antara kumpulan pada masa ujian (min ± SEM: 575 ± 28.4 vs 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, masing-masing).

Rajah 2 

Kesan akses kronik, sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak pada penggunaan sukrosa dalam tikus Wistar (min ± SEM: n= 15). *Chow / Palatable berbeza daripada Chow / Chow, P<0.05 (Bonferroni diperbetulkan t-test).

Kesan pemakanan diet yang enak pada ambang rangsangan diri intrakranial

Ambang ICSS Chow / Chow and Chow / Palatable kumpulan dianalisis semasa fasa pengeluaran (C) dan fasa akses pembaharuan (P) selama tiga minggu berturut-turut (8, 9, dan 10). Seperti yang ditunjukkan oleh ANOVA tiga hala dan ditunjukkan dalam Rajah 3, akses sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak tidak mempunyai kesan yang signifikan ke ambang ICSS [Jadual Diet: F(1,14) = 0.05, NS; Jadual Diet × Fasa: F(1,14) = 1.58, NS; Jadual Diet × Minggu: F(2,28) = 0.29, NS; Jadual Diet × Fasa × Minggu: F(2,28) = 0.24, NS]. Dalam tempoh yang sama, pemilihan diet yang sangat enak tidak menjejaskan kependaman untuk bertindak balas [Jadual Diet: F(1,14) = 0.54, NS; Jadual Diet × Fasa: F(1,14) = 2.39, NS; Jadual Diet × Minggu: F(2,28) = 2.61, NS; Jadual Diet × Fasa × Minggu: F(2,28) = 0.30, NS] (Jadual 1). Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam berat badan mutlak di kalangan kumpulan pada masa ujian [min ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, masing-masing].

Rajah 3 

Kesan akses kronik, sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak pada fungsi ganjaran otak dinilai mengukur ambang batas rangsangan diri intrakranial (perubahan peratusan dari kawalan Chow / Chow) dalam tikus Wistar (bermaksud ± SEM: n= 16).
Jadual 1 

Kesan akses kronik, sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak pada latensi untuk bertindak balas dinilai menggunakan prosedur rangsangan diri intrakranial dalam tikus Wistar (min ± SEM: n= 16)

Perbincangan

Keputusan kajian ini menunjukkan bahawa pengeluaran dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak adalah bertanggungjawab untuk kemunculan ketidakupayaan dalam ujian berenang paksa. Selain itu, dikitar semula Chow / Palatable tikus menunjukkan tingkah laku seperti anhedonic seperti yang ditunjukkan oleh pengurangan penggunaan larutan sucrose% 0.8 yang biasa. Menariknya, akses yang diperpanjang dan berpanjangan kepada makanan yang sangat enak tidak meningkatkan ambang ganjaran dalam paradigma ICSS, yang akan ditafsirkan sebagai disfungsi sistem ganjaran otak.

Setelah menyingkirkan pemakanan yang sangat enak, tikus-tikikat bersepah menunjukkan peningkatan imobilitas dalam ujian berenang terpaksa. Sama pentingnya, masa immobility dalam Chow / Palatable tikus kembali ke paras kawalan berikutan akses semula kepada diet manis. Nilai therapeutic paradoks makanan yang sangat sedap diperhatikan dalam ujian berenang terpaksa adalah konsisten dengan kesan perlindungan diet yang tinggi lemak terhadap fenotip tingkah laku seperti depresi yang disebabkan oleh tekanan hidup awal atau tekanan kronik, , ; ). Sesungguhnya, diet yang tinggi lemak telah ditunjukkan untuk meningkatkan keterlibatan tinggi yang disebabkan oleh pemisahan ibu dan tanpa pembedahan (, , ). Selain itu, tikus yang memakan makanan tinggi lemak dilindungi daripada kesan seperti depresi yang disebabkan oleh tekanan psikososial yang tidak dapat diramalkan (). Tafsiran alternatif bahawa masa immobility meningkat di Chow / Palatable tikus boleh menjadi hasil dari keupayaan terapung yang lebih baik kerana peningkatan berat badan dapat dikesampingkan karena kedua-dua kelompok tidak banyak bervariasi dalam berat badan (, ). Kajian lanjut diperlukan untuk menentukan berapa minggu kitaran berbasikal diperlukan untuk membangunkan tingkah laku seperti kemurungan dan / atau kecemasan berikutan pengeluaran dari akses sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak, serta berapa lama tingkah laku maladaptive berterusan berikutan suis ke kurang mengamalkan diet chow biasa.

Ujian berenang terpaksa diketahui mempunyai kesahan ramalan yang baik kerana ia mengesan antidepresan yang digunakan secara klinikal dengan pasti (). Walau bagaimanapun, menerangkan bahawa imobilitas dalam ujian berenang paksa sebagai langkah berkaitan kemurungan masih sangat kontroversi. Selama bertahun-tahun, terdapat banyak penjelasan dan teori mengenai makna tindak balas imobilitas dalam ujian berenang paksa. Imobilitas dalam ujian renang terpaksa ditafsirkan secara meluas sebagai tingkah laku pasif dan hubungan kelakuan negatif perasaan (; ). Imobilitas dalam ujian renang paksa telah ditafsirkan sebagai ketidakupayaan atau keengganan untuk mengekalkan usaha, dan bukannya sebagai hipoaktif umum); keengganan ini berkorelasi dengan penemuan klinikal yang menunjukkan pesakit yang mengalami masalah psikomotor yang ketara dalam ujian yang memerlukan perbelanjaan usaha yang berterusan, oleh itu memberikan beberapa kesahihan konstruktif untuk ujian ini (). Walaupun berhati-hati perlu dilakukan untuk mengelakkan terlalu banyak keterlaluan bacaan tingkah laku dalam ujian berenang yang dipaksa, ia juga perlu diperhatikan bahawa imobilitas yang lebih besar dalam ujian berenang terpaksa disebabkan oleh banyak faktor termasuk predisposisi genetik (), kesan tekanan (; ; ), perubahan dalam pengambilan makanan (), dan pengeluaran dadah akut (). Banyak faktor-faktor ini juga mempengaruhi atau diubah oleh kemelesetan utama pada manusia. Oleh itu, ujian berenang terpaksa seolah-olah mengukur dimensi tingkah laku yang berkaitan dengan kemurungan dan menunjukkan dirinya sebagai model yang menarik untuk menilai faktor-faktor berkaitan kemurungan dalam haiwan.

Kami menunjukkan bahawa tikus dengan akses berselang-seli kepada makanan yang sangat enak memperlihatkan penurunan penggunaan larutan sukrosa. Sucrose adalah penguat semulajadi; oleh itu, pengurangan penggunaan atau keutamaan untuk larutan sukrosa telah dicadangkan untuk mencerminkan kepekaan yang menurun terhadap ganjaran dan, lebih umum, anhedonia (; ; ). Satu titik perbincangan yang berkaitan adalah berkaitan dengan kesan negatif terhadap penggunaan sukrosa yang diperhatikan apabila tikus ditarik dari diet manis dan enak. Orang mungkin mengharapkan bahawa tikus yang tidak makan dari makanan manis akan meningkat, dan bukannya menurun, pengambilan larutan sukrosa mereka kerana kesan kekurangan sukrosa. Walau bagaimanapun, penyelesaian yang digunakan untuk menilai anhedonia dalam kajian ini mempunyai peratusan sukrosa yang sangat rendah (0.8%), seperti biasa bagi jenis kajian ini (; ; ), tetapi dalam penentangan jelas terhadap diet yang sangat enak, yang mempunyai peratusan sukrosa yang tinggi (~ 50%). Oleh itu, kedua-dua cita rasa tidak jelas sama sekali.

Penggunaan sukrosa daripada Chow / Chow and Chow / Palatable kumpulan cenderung berbeza sebagai fungsi fasa, seperti ditunjukkan oleh trend yang kuat (P= 0.08) daripada interaksi antara Jadual Diet dan faktor Fasa. Perbandingan pasca-hoc menunjukkan bahawa kumpulan berbeza hanya dalam fasa C, tetapi tidak dalam fasa P, menunjukkan bahawa akses yang diperbaharui kepada diet yang sangat enak dapat melegakan tingkah laku seperti anhedonic, sama dengan apa yang diperhatikan dalam ujian berenang paksa . Keputusan ini sepadan dengan keupayaan makanan yang dilaporkan, seperti diet tinggi lemak, untuk membalikkan anhedonia yang disebabkan oleh pemisahan ibu, diukur sebagai penurunan keutamaan untuk penyelesaian sukrosa. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa, hanya satu interaksi yang tidak penting antara kedua-dua faktor itu didapati, ia juga boleh dikatakan bahawa penurunan umum penggunaan 0.8% sukrosa diperhatikan dalam Chow / Palatable Kumpulan mungkin bergantung kepada penyesuaian deria, haboniasi hedonik, atau kontras hedonik negatif kerana pendedahan kronik terhadap diet 50% sucrose.

Hasil kajian ini mengesahkan hipotesis bahawa akses sekejap-sekejap yang kronik kepada makanan yang sangat enak adalah bertanggungjawab untuk munculnya kesan emosi negatif dan memperbaharui akses kepadanya dapat melegakan kesan afektif negatif yang ditimbulkan (, , ; ), sama dengan apa yang hipotesis untuk perkembangan pergantungan dadah (; ). Pengeluaran dari ubat-ubatan penyalahgunaan telah secara meluas ditunjukkan disertai oleh tingkah laku seperti kemurungan diukur sebagai peningkatan pesakit tingkah laku dalam ujian berenang paksa, menurunkan penggunaan sukrosa, atau menurunkan fungsi ganjaran otak di ICSS. Sesungguhnya, daya imobilitas yang meningkat dalam ujian berenang yang dipaksa telah ditunjukkan semasa pengeluaran dari nikotin (; ; ), etanol (; ; ), kokain (; ; ), amphetamine (), MDMA (; ), opiat (; ), dan phencyclidine (PCP) (). Selain itu, terdapat bukti bukti yang menunjukkan bahawa rawatan kronik dengan dadah penyalahgunaan termasuk amfetamin (; ), nikotin (), dan cannabinoids (; ) boleh menghasilkan anhedonia semasa pengeluaran, seperti yang diukur oleh pengurangan penggunaan sukrosa / sacarin. Di samping itu, pengeluaran dari dadah penyalahgunaan mengakibatkan peningkatan spontan dalam ambang ganjaran untuk ICSS, kesan yang dikongsi oleh amphetamine (), kokain (), alkohol (), THC (), dan nikotin (). Ketinggian dalam ambang ICSS juga telah diperhatikan apabila penarikan secara farmakologik dicetuskan dalam pergantungan opiat dan nikotin (; ; ). Pengeluaran yang dipercepatkan adalah prosedur di mana seorang antagonis digunakan untuk menyekat aktiviti berterusan ubat pengukuhan pada sasaran reseptor. Prosedur ini membawa masa pengeluaran di bawah kawalan percubaan dan merupakan alat yang berkesan untuk mengkaji proses pergantungan apabila pengeluaran spontan sukar untuk diukur atau diperolehi.

Yang menghairankan, dalam kajian ini, akses sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak tidak mempengaruhi ambang ICSS. Kesan akses kepada rasa manis atau rasa enak pada fungsi ganjaran otak tidak dipelajari secara meluas, dan penemuan sedia ada berbeza. menunjukkan bahawa kekurangan dari penguat nondrug, saccharin -a pemanis bukan kalori - tidak dikaitkan dengan tingkah laku seperti depresi dan dapat menurunkan ambang ICSS. Berbeza, baru-baru ini menunjukkan bahawa 18-23 h / hari akses ke diet kafeteria, yang mengakibatkan pembangunan obesitas, dapat meningkatkan ambang ganjaran. Oleh itu, kekurangan kesan pada ambang ICSS dalam kajian kami boleh dijelaskan oleh banyak faktor yang berbeza, termasuk citarasa yang digunakan, tempoh akses kepada diet, dan pembangunan - atau tidak - obesiti. Di samping itu, penjelasan alternatif untuk kekurangan sebarang perubahan spontan di ambang ICSS di Malaysia Chow / Palatable tikus adalah bahawa penarikan mungkin perlu secara farmakologi dicetuskan untuk mengesan defisit dalam fungsi ganjaran otak. Lebih-lebih lagi, tikus pemakanan berdimensi menunjukkan perubahan dalam ambang ganjaran otak pada masa yang berbeza dari yang dipilih dalam kajian ini. Oleh itu, syarat-syarat latihan tertentu juga berpotensi untuk menjelaskan kekurangan kesan dalam paradigma ICSS. Kajian masa depan diperlukan untuk mengesahkan hipotesis ini. Perbezaan antara keputusan negatif yang diperolehi dalam eksperimen ICSS dan hasil positif yang dilihat dalam pengambilan sukrosa dan ujian berenang terpaksa merupakan titik perbincangan yang menarik. Walaupun ujian yang digunakan dalam kajian ini semua menilai tingkah laku seperti kemurungan, mereka mengukur hasil tingkah laku yang ketara: ujian berenang yang dipaksa melakukan langkah-langkah yang tidak dapat dilakukan dalam situasi yang mengancam nyawa; Ujian penggunaan sukrosa mengukur motivasi subjek untuk merangsang rangsangan; dan ICSS, melalui rangsangan langsung neuron bundle forebrain medial, mengukur intensiti minimum semasa yang memperkuat tingkah laku. Memandangkan kepelbagaian paradigma mendalam yang digunakan, kemungkinan ketiga ujian bergantung kepada substrat neurobiologi yang berbeza dan neurotransmiter yang berbeza terlibat. Oleh itu, keseragaman hasil dalam ujian yang berbeza mungkin tidak semestinya menjadi satu-satunya hasil yang diharapkan. Sebagai contoh, dalam satu lagi kajian yang serupa dengan apa yang diperhatikan di sini, tekanan ringan kronik dapat mengurangkan pengambilan larutan sukrosa, tetapi tidak mengubah prestasi ICSS dalam tikus bertudung PVG).

Hasil kajian ini selanjutnya mengesahkan hipotesis bahawa akses kronik, berselang-seli kepada makanan yang sangat enak bertanggungjawab terhadap kemunculan keadaan emosi negatif, yang seterusnya dapat memicu makan kompulsif. Sesungguhnya, kesusasteraan pra-klinikal dan klinikal yang meluas menyerlahkan hubungan yang kuat antara emosional dan makan berlebihan (; ), dan peranan penting yang dimainkan oleh sistem kortikotropin-melepaskan (CRF) (; ; ; ; ). Dalam konteks spesifik model haiwan yang kami gunakan di sini, kami telah menunjukkan sebelum ini bahawa dalam tikus terdedah kepada akses sekejap-sekejap kepada diet yang sangat enak, kedua-dua makanan kompulsif dan penyesuaian perilaku yang bergantung kepada pengeluaran (iaitu hypophagia diet kurang pilihan, kebimbangan seperti tingkah laku, dan defisit motivasi untuk mendapatkan makanan yang kurang memuaskan) disekat oleh antagonis reseptor CRF 1 selektif (). Di samping itu, penarikan diri dari diet yang sangat enak dikaitkan dengan peningkatan ekspresi CRF dalam nukleus utama amygdala, bebas dari sebarang pengaktifan paksi HPA, seperti yang ditunjukkan oleh kekurangan sama ada pembebasan kortikosteron atau ekspresi CRF dalam nukleus paraventricular hipotalamus di antara kawalan dan makanan berlumba-lumba makanan subjek (). Oleh itu, walaupun tidak diuji secara langsung dalam kertas kerja ini, ia boleh berspekulasi bahawa tingkah laku seperti depresi yang disebabkan oleh akses sekejap-sekejap yang kronik kepada makanan yang enak dapat dimediasi oleh neuroadaptations dalam sistem CRF extrahypothalamic. Sesungguhnya, sistem CRF mengetengahkan tindak balas tingkah laku, autonomi, dan endokrin kepada tekanan, dan telah dicadangkan untuk memainkan peranan utama dalam pelbagai keadaan patofisiologi yang melibatkan tindak balas yang tidak normal terhadap stres, seperti kemurungan (). Badan bukti yang besar, yang disebabkan oleh pemerhatian di kedua-dua haiwan dan makmal makmal, telah menunjuk kepada kerelevanan CRF / CRF yang terlalu aktif1 sistem reseptor dalam kemurungan. Yang penting, fenotip yang berkaitan dengan kecemasan dan kemurungan yang disebabkan pendedahan kronik kepada stres dalam haiwan telah terbukti bergantung kepada CRF yang terlalu aktif1 sistem reseptor di kawasan pendusta limbik, termasuk amygdala, bebas daripada tindakan CRF pada aktiviti paksi HPA (; ).

Kesimpulan

Kami telah menunjukkan sebelum ini bahawa tikus-tikus yang dikeluarkan dari persembahan makanan yang enak menurunkan pengambilan diet chow yang boleh diterima, menurunkan usaha motivasi untuk mendapatkan diet chow, dan menyatakan kelakuan seperti kecemasan). Kami kini melanjutkan penemuan ini dengan menunjukkan bahawa akses sekejap-sekejap yang kronik kepada diet manis juga mendorong imobilitas yang tinggi dan anhedonia, yang biasanya ditafsirkan sebagai perilaku seperti depresi (). Imobilitas itu bergantung kepada pengeluaran, kerana kelakuan maladaptive ini telah dibalikkan dengan memperbaharui akses kepada diet yang sangat enak. Keputusan ini sepadan dengan hipotesis bahawa penarikan dari akses kronik, sekejap-sekejap kepada makanan yang sangat enak mendorong keadaan afektif negatif (, ). Oleh itu, makan secara kompulsif boleh berkhasiat sendiri dengan keadaan emosi negatif yang bergantung kepada pengeluaran, sama seperti apa yang telah diperkatakan untuk pembangunan ketagihan dadah (; ).

Penghargaan

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Stephen St Cyr untuk bantuan teknis, dan Duncan Momaney dan Tamara Zeric untuk bantuan editorial. Penerbitan ini dimungkinkan oleh Grant Numbers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, dan AA016731 dari Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah (NIDA), Institut Kesihatan Mental Negara (NIMH), dan Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Alkohol dan Alkohol (NIAAA ), oleh Profesor Pembangunan Kerjaya Peter Paul (PC). Kandungannya semata-mata adalah tanggungjawab penulis dan tidak semestinya mewakili pandangan rasmi Institut Kesihatan Nasional.

Nota kaki

 

Konflik kepentingan

Tiada konflik kepentingan.

 

Rujukan

  • Adam TC, Epel ES. Tekanan, makan dan sistem ganjaran. Physiol Behav. 2007; 91: 449-458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Genotype- dan kecenderungan bergantung kepada pengalaman terhadap tindak balas seperti kemurungan dalam ujian terpaksa berenang. Psychopharmacology (Berl) 2002; 164: 138-143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Kecemasan Behavioral pada tikus selepas tekanan pranatal. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77-82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Pengeluaran dari pentadbiran morfin kronik menyebabkan peningkatan keterlaluan dalam ujian berenang tikus. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 217-220. [PubMed]
  • APA. Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. 4. Washington, DC: Persatuan Psikiatri Amerika; 2000. Semakan Teks.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti penagihan gula: kesan tingkah laku dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Pendedahan kronik kepada cannabinoids semasa remaja tetapi tidak semasa perlakuan dewasa melemahkan tingkah laku emosi dan neurotransmission monoaminergik. Neurobio Dis. 2010; 37: 641-655. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Pengeluaran selepas pendedahan berulang kepada D-amphetamine berkurangan bertindak balas terhadap penyelesaian sukrosa yang diukur dengan jadual nisbah progresif tetulang. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 99-106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Satu tugas menunda penyesuaian yang diubah suai untuk menilai pilihan impulsif antara penguat isokorik pada tikus jantan yang tidak dilepaskan: kesan 5-HT (2A / C) dan 5- Agonis reseptor HT (1A). Psychopharmacology (Berl) 2011; 219: 377-386. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Borsini F, Meli A. Adakah ujian berenang terpaksa membuat model yang sesuai untuk mendedahkan aktiviti antidepresan? Psychopharmacology (Berl) 1988; 94: 147-160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Model pemangsa tikus: ujian pernafasan pernafasan berenang dan ekor yang dipaksa dipotong pada tikus dan tikus. In: Enna SJ, Williams M, editor. Protokol Semasa dalam Neurosains. Unit 8.10A. Bab 8. New York: Wiley; 2011. pp. 8.10A.1-8.10A.14.
  • Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Sekatan reseptor kappa opioid membuktikan perkembangan tingkah laku seperti kemurungan yang disebabkan oleh pengambilan kokain dalam tikus. Neuropharmacology. 2012; 62: 167-176. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Faktor corticotropin yang melepaskan di dalam cangkang akrilik nukleus menyebabkan kemurungan berenang, kebimbangan, dan anhedonia serta perubahan dalam keseimbangan dopamin / acetylcholine tempatan. Neurosains. 2012; 206: 155-166. [PubMed]
  • Cooper SJ, Francis RL. Kesan pentadbiran chlordiazepoxide akut atau kronik pada parameter pemakanan menggunakan dua tekstur makanan di dalam tikus. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743-746. [PubMed]
  • Corwin RL. Tikus mengejek: model tingkah laku berlebihan sekejap? Selera makan. 2006; 46: 11-15. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Gambaran keseluruhan simposium - ketagihan makanan: fakta atau fiksyen? J Nutr. 2009; 139: 617-619. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Memakan mikrostruktur dalam obesiti yang disebabkan oleh diet yang mudah terdedah berbanding tikus tahan: kesan pusat urocortin 2. J Physiol. 2007; 583: 487-504. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Akses sekejap-sekejap ke makanan pilihan mengurangkan keberkesanan menguatkan chow pada tikus. Am J Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Pengambilan sistem CRF mengiringi sisi gelap makan kompulsif. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, EP Zorrilla. Penyesuaian, penyesuaian yang berkaitan dengan kecemasan dan metabolik pada tikus betina dengan akses bergantian kepada makanan pilihan. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonisme reseptor sigma-1 menghalang makan seperti kompulsif. Neuropsychopharmacology. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub di hadapan cetakan. [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cryan JF, Mombereau C. Dalam mencari tetikus tertekan: utiliti model untuk mempelajari tingkah laku yang berkaitan dengan kemurungan dalam tikus yang diubah suai secara genetik. Mental Psikiatri. 2004; 9: 326-357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Pengeluaran dari amphetamine kronik menyebabkan kesan perilaku depresif seperti tikus. Biol Psikiatri. 2003; 54: 49-58. [PubMed]
  • Dallman MF. Obesiti yang disebabkan oleh tekanan dan sistem saraf emosi. Trend Endocrinol Metab. 2010; 21: 159-165. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A. Neural substrates psikostimulus penarikan disebabkan anhedonia. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119-178. [PubMed]
  • De Castro JM. Hubungan kekangan kognitif kepada makanan spontan dan pengambilan cecair manusia yang hidup bebas. Physiol Behav. 1995; 57: 287-295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Pengeluaran dari pendedahan kronik ke amphetamine, tetapi bukan nikotin, membawa kepada defisit yang segera dan berkekalan dalam tingkah laku motivasi tanpa menjejaskan interaksi sosial dalam tikus. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359-368. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Tingkah laku aktif dalam tikus dipaksa berenang ujian yang berbeza dihasilkan oleh antidepresan serotonergik dan noradrenergik. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
  • Ahli Parlimen Epping-Jordan, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatic menurun dalam fungsi ganjaran otak semasa pengeluaran nikotin. Alam. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Tikus makan Cheesecake dan persoalan ketagihan makanan. Nat neurosci. 2010; 13: 529-531. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Morfin menurunkan ambang rangsangan diri: kekurangan toleransi dengan pentadbiran jangka panjang. Sains. 1977; 195: 189-191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Pengubahan dalam BDNF dan trkB mRNA berikut rawatan kokain atau penyulit cocaine atau pengeluaran. Brain Res. 2006; 1071: 218-225. [PubMed]
  • Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Diet tinggi lemak secara selektif melindungi terhadap kesan stres sosial kronik dalam tetikus. Neurosains. 2011; 192: 351-360. [PubMed]
  • Gardner EL, Vorel SR. Penyampaian Cannabinoid dan peristiwa yang berkaitan dengan ganjaran. Neurobiol Dis. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Makanan emosi dalam berat badan berlebihan, berat badan normal, dan individu yang kurang berat badan. Makan Behav. 2003; 3: 341-347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Perilaku seperti depresi yang disebabkan oleh alkohol dikaitkan dengan pengurangan kortikal norepinephrine. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395-401. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Yhimbine ubat anxiogenik mengembalikan makanan enak yang dicari dalam model kambuh tikus: peranan reseptor CRF1. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2188-2196. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Reseptor Dopamine D2 dalam disfungsi ganjaran seperti ketagihan dan pemakanan kompulsif dalam tikus gemuk. Nat neurosci. 2010; 13: 635-641. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Pengeluaran nikotin yang terkondensasi secara mendadak mengurangkan aktiviti sistem ganjaran otak. J Neurosci. 2005; 25: 6208-6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Nicotine pentadbiran sendiri secara akut mengaktifkan sistem ganjaran otak dan mendorong peningkatan sensitiviti ganjaran yang tahan lama. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1203-1211. [PubMed]
  • Koob GF. Peranan sistem tekanan otak dalam ketagihan. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Tekanan, penyisihan jalur ganjaran dadah, dan peralihan kepada pergantungan dadah. Am J Psikiatri. 2007; 164: 1149-1159. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Ambang rangsangan diri intrapranial: model untuk kesan hedonik ubat penyalahgunaan. Arch Psychiatry Gen. 1979; 36: 289-292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Kesan perubahan tekstur makanan pada parameter metabolik: corak pemakanan jangka pendek dan jangka panjang dan berat badan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780-R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Hubungan kelakuan dan biologi terhadap kekangan diet dalam kehidupan normal. Selera makan. 1989; 12: 83-94. [PubMed]
  • Lloyd RB, Nemeroff CB. Peranan kortikotropin-melepaskan hormon dalam patofisiologi kemurungan: implikasi terapeutik. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609-617. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Kebimbangan postpartum jangka panjang dan tingkah laku seperti depresi pada tikus ibu yang tertakluk kepada pemisahan ibu dipelihara oleh pemakanan lemak yang tinggi. Behav Brain Res. 2010a; 208: 72-79. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Diet kafetaria yang selesa dapat memperbaiki gejala seperti kecemasan dan depresi berikutan persekitaran awal yang buruk. Psychoneuroendocrinology. 2010b; 35: 717-728. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Latihan sukarela dan diet tinggi lemak baik meningkatkan profil tingkah laku dan tindak balas tekanan dalam tikus lelaki yang terdedah kepada tekanan hidup awal: peranan hippocampus. Psychoneuroendocrinology. 2010c; 35: 1553-1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Kesan jangka panjang nikotin pada ujian berenang paksa pada tikus: model eksperimen untuk kajian kemurungan yang disebabkan oleh asap. Neurochem Int. 2006; 49: 481-486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Ambang tetulang intrakranial negatif dan positif: kesan morfin. Psychopharmacologia. 1974; 38: 1-13.
  • Markou A, Koob GF. Postcocaine anhedonia. Model haiwan pengeluaran kokain. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Membina kesahihan paradigma ambang rangsangan diri: kesan ganjaran dan manipulasi prestasi. Physiol Behav. 1992; 51: 111-119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Meningkatkan kebimbangan dan gejala 'depresi' selepas MDMA (ekstasi) dalam tikus: hyperthermia yang disebabkan oleh dadah tidak meramalkan hasil jangka panjang. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 465-474. [PubMed]
  • Mela DJ. Penentu pilihan makanan: hubungan dengan obesiti dan kawalan berat badan. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S-255S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P. Penindasan minuman sukrosa oleh tekanan kronik yang tidak dapat diramalkan: analisis metodologi. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507-517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologi kemurungan. Neuron. 2002; 34: 13-25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Pengambilan rangsangan diri dan pengambilan sukrosa intrapranial berbeza sebagai langkah-langkah hedonik berikutan tekanan kronik yang ringan: perbezaan antara interstrain dan antara individu. Behav Brain Res. 2000; 107: 21-33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Penambahbaikan imobilitas dalam ujian berenang paksa dengan rawatan subakut atau berulang dengan phencyclidine: model skizofrenia baru. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531-2537. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Mengekalkan kesan pentadbiran kokain pranatal terhadap tingkah laku emosi dalam tikus. Physiol Behav. 2000; 70: 149-156. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Papp M, Willner P, Muscat R. Model haiwan anhedonia: pelemahan penggunaan sukrosa dan penyesuaian keutamaan tempat dengan tekanan ringan yang tidak dapat diramalkan. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 255-259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Sisi gelap ketagihan makanan. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Paterson NE, Myers C, Markou A. Kesan pengeluaran berulang daripada pentadbiran amphetamine berterusan pada fungsi ganjaran otak dalam tikus. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 440-446. [PubMed]
  • Pellegrino LPA. Atlas stereotaxic otak tikus. New York: Plenum; 1979.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder J, Unterwald EM. Pengeluaran dari pentadbiran kronik kokain akan mengurangkan isyarat reseptor delta opioid dan meningkatkan kecemasan dan tingkah laku seperti kemurungan dalam tikus. Neuropharmacology. 2008; 54: 355-364. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Kesan reseptor nikotin dan nicotinik pada kebimbangan dan kemurungan. Neuroreport. 2002; 13: 1097-1106. [PubMed]
  • Polivy J, Herman CP. Diet dan binging. Analisis kausal. Am Psychol. 1985; 40: 193-201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresi: model haiwan baru yang sensitif terhadap rawatan antidepresan. Alam. 1977; 266: 730-732. [PubMed]
  • Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, et al. Kesan jangka panjang pembezaan MDMA pada sistem serotoninergik dan percambahan sel hippocampal di tikus jenis liar 5-HTT. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149-1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Kemurungan akibat penarikan dadah: perubahan serotonergik dan keplastikan dalam model haiwan. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696-726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Pendedahan kepada nikotin dan etanol dalam tikus remaja: kesan pada tingkah laku seperti depresi semasa pendedahan dan pengeluaran. Behav Brain Res. 2011; 221: 282-289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, et al. Delta kronik 9-tetrahydrocannabinol semasa remaja menimbulkan perubahan ketergantungan seks dalam profil emosi pada tikus dewasa: hubungan kelakuan dan biokimia. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2760-2771. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia dan defisit motivasi dalam tikus: kesan tekanan sosial yang kronik. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, et al. Penyisihan antara opioid dan CRF1 peka minum sensitif di tikus alkohol Sardinia yang lebih suka. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Tikus-tikus reseptor Sigma-1 memaparkan fenotip seperti depresi. Behav Brain Res. 2009a; 198: 472-476. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Antagonis sigma-reseptor BD-1063 menurunkan asupan etanol dan tetulang dalam model haiwan yang berlebihan. Neuropsychopharmacology. 2009b; 34: 1482-1493. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, et al. Pengaktifan reseptor sigma menggalakkan minuman berlebihan seperti tikus alkohol di Sardinia. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1207-1218. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, LH Emas, Stinus L, Koob GF. Kepekaan relatif terhadap naloxone pelbagai indeks penarikan balik opiate: analisis tindak balas dos kuantitatif. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Mengurangkan ganjaran otak yang dihasilkan oleh pengeluaran etanol. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 5880-5884. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Peranan CRF dan neuropeptida lain dalam pengembalian semula tekanan akibat pengambilan dadah. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Menggunakan ujian berenang berenang untuk menilai aktiviti seperti antidepresan dalam tikus. Nat Protoc. 2012; 7: 1009-1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Irama sirkulasi dan kemurungan: kesan latihan dalam model haiwan. Am J Physiol. 1999; 276: R152-R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, et al. Mood- dan antecedents berasaskan pengekangan untuk membingungkan episod dalam bulimia nervosa: kemungkinan pengaruh sistem serotonin. Psychol Med. 2005; 35: 1553-1562. [PubMed]
  • Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Kekurangan kesan seperti kemurungan kekurangan sacarin pada tikus: ujian berenang paksa, penguat perbezaan kadar rendah dan prosedur rangsangan diri intrakranial. Behav Neurosci. 2003; 117: 970-977. [PubMed]
  • Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Neurokimia dan perubahan tingkah laku yang ditimbulkan oleh rejimen tekanan sekejap yang kronik: implikasi untuk beban allostatik. Brain Res. 2002; 953: 82-92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Mengurangkan keutamaan diet menghasilkan peningkatan emosional dan risiko untuk kambuh makanan. Biol Psikiatri. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  • Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Kesan pendedahan wap etanol yang berpanjangan terhadap tingkah laku berenang yang dipaksa, dan neuropeptida Y dan tahap faktor pembebasan kortikotropin dalam otak tikus. Alkohol. 2010; 44: 487-493. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Warne JP. Membentuk tindak balas stres: interaksi pilihan makanan enak, glucocorticoids, insulin dan obesiti abdomen. Mol Cell Endocrinol. 2009; 300: 137-146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E. Model kecacatan kognitif: perubahan kognitif dalam kemurungan. Bull Psychopharmacol. 1982; 18: 27-42. [PubMed]
  • West CH, Weiss JM. Kesan ubat antidepresan pada tikus dibiakkan untuk aktiviti rendah dalam ujian berenang. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67-79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Aktiviti seperti antidepresan agonis 5-HT1A diukur dengan ujian berenang terpaksa. Psychopharmacology (Berl) 1990; 101: 497-504. [PubMed]
  • Willard MD. Obesiti: jenis dan rawatan. Pakar Am Fam. 1991; 43: 2099-2108. [PubMed]
  • Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, KA Nealey, Ziegler CE, et al. Kesan wap alkohol sekejap-sekejap atau heroin denyutan pada indeks afektif somatik dan negatif semasa pengeluaran spontan dalam tikus Wistar. Psychopharmacology (Berl) 2012 Epub menjelang cetak. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Model Willner P. Haiwan mengenai kemurungan: gambaran keseluruhan. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425-455. [PubMed]
  • Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Kesahan dan kegunaan definisi semasa makan pesta. Int J Eat Disord. 2009; 42: 674-686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Akibat epidemiologi dan ekonomi wabak global obesiti dan diabetes. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]
  • Zorrilla EP, Koob GF. Kemajuan dalam pembangunan antagonis 1-releasing kortikotropin. Drug Discov Today. 2010; 15: 371-383. [Artikel percuma PMC] [PubMed]