KOMEN: Ini gambaran keseluruhan mengenai penglibatan korteks frontal dalam ketagihan. Bahagian otak ini adalah mengenai kawalan eksekutif, merancang dan mencapai matlamat, bersama dengan kawalan impuls.
KAJIAN KESELAMATAN: Ketagihan: Penyakit Pepijat dan Penglibatan Memandu Korteks Orbitofrontal
Cereb. Korteks (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 dan Joanna S. Fowler2
+ Pengikut Pengarang
1Medical and
Jabatan Kimia 2, Makmal Kebangsaan Brookhaven, Upton, NY 11973 dan
3Jabatan Psikiatri, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, AS
Abstrak
Memahami perubahan dalam otak yang berlaku dalam peralihan dari normal ke tingkah laku ketagihan mempunyai implikasi besar dalam kesihatan awam. Di sini, kita menyifatkan bahawa walaupun levi ganjaran (nukleus accumbens, amygdala), yang menjadi pusat kepada teori ketagihan dadah, mungkin penting untuk memulakan pentadbiran diri dadah, keadaan ketagihan juga melibatkan gangguan litar yang terlibat dengan tingkah laku yang kompulsif dan dengan memandu. Kami menganggap bahawa pengaktifan dopaminergik sekejap bagi litar ganjaran menengah kepada pentadbiran diri dadah membawa kepada disfungsi korteks orbitofrontal melalui litar striato-thalamo-orbitofrontal. Ini disokong oleh kajian pencahayaan yang menunjukkan bahawa dalam penyalahgunaan dadah dikaji semasa pengeluaran yang berlarutan, korteks orbitofrontal adalah hipoaktif berkadaran dengan tahap reseptor D2 dopamin di striatum. Sebaliknya, apabila penderita ubat diuji sejurus selepas penggunaan kokain terakhir atau semasa keinginan yang disebabkan oleh dadah, korteks orbitofrontal hipermetabolic berkadaran dengan intensiti nafsu. Kerana korteks orbitofrontal terlibat dengan pemacu dan dengan tingkah laku berulang-ulang yang kompulsif, pengaktifan yang tidak normal dalam subjek ketagihan dapat menjelaskan mengapa ubat-ubatan diri dadah kompulsif berlaku walaupun dengan toleransi terhadap kesan dadah yang menyenangkan dan dengan adanya tindak balas yang merugikan. Model ini menunjukkan bahawa keseronokan per se tidak mencukupi untuk mengekalkan pentadbiran dadah yang kompulsif dalam subjek ubat-ubatan dan ubat-ubatan yang boleh mengganggu pengaktifan litar striato-thalamo-orbitofrontal boleh memberi manfaat dalam rawatan ketagihan dadah.
Penyelidikan mengenai ketagihan dadah telah memberi tumpuan kepada mekanisme yang mendasari kesan menguatkan dadah penyalahgunaan. Kajian ini telah membawa kepada pengenalan litar neuron dan neurotransmitter yang terlibat dengan tetulang ubat. Kaitan dengan kaitan ubat adalah sistem dopamin (DA). Ia telah menyatakan bahawa keupayaan dadah penyalahgunaan untuk meningkatkan DA di kawasan otak limbik (nukleus accumbens, amygdala) adalah penting untuk kesan pengukuhan mereka (Koob dan Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Walau bagaimanapun, peranan DA dalam penagihan dadah adalah kurang jelas. Selain itu, walaupun kesan menguatkan dadah penyalahgunaan mungkin menjelaskan kelakuan pengambilan dadah awal, pengukuhan tidak seumpama tidak mencukupi dalam menjelaskan pengambilan dadah kompulsif dan kehilangan kawalan dalam subjek ketagihan. Sebenarnya, pengambilan ubat-ubatan sendiri berlaku walaupun terdapat toleransi terhadap respons yang menyenangkan (Fischman et al., 1985) dan kadang-kadang walaupun terdapat kesan buruk ubat (Koob dan Bloom, 1988). Telah ditegaskan bahawa ketagihan dadah adalah hasil daripada perubahan dalam sistem DA dan dalam litar ganjaran yang terlibat dalam penangkapan dadah menengah kepada pentadbiran ubat kronik (Dackis and Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Walau bagaimanapun, juga mungkin bahawa litar otak selain daripada yang mengawal respons yang menyenangkan terhadap ubat-ubatan penyalahgunaan terlibat dengan ketagihan dadah.
Dalam menganalisis litar mana yang lain daripada yang terlibat dengan proses ganjaran terlibat dengan penagihan, adalah penting untuk menyedari bahawa gejala utama ketagihan dadah pada manusia adalah pengambilan ubat kompulsif dan pemacu sengit untuk mengambil ubat dengan mengorbankan tingkah laku lain (Persatuan Psikiatrik Amerika, 1994). Oleh itu, kita menganggap bahawa litar yang terlibat dengan pemanduan dan tingkah laku perseverif terlibat dengan ketagihan dadah. Secara lebih khusus, kita menyatakan bahawa rangsangan DA sekejap kepada penggunaan dadah kronik menyebabkan gangguan korteks orbitofrontal melalui litar striato-thalamo-orbitofrontal, yang merupakan litar yang terlibat dalam mengawal pemacu (Stuss and Benson, 1986). Disfungsi litar ini menyebabkan tingkah laku kompulsif dalam subjek ketagihan dan motivasi yang berlebihan untuk mendapatkan dan mentadbir ubat tanpa mengira akibat buruknya. Hipotesis ini disokong oleh kajian pengimejan yang memperlihatkan gangguan ke atas kawasan otak striatal, thalamic dan orbitofrontal dalam penyalahguna dadah (Volkow et al., 1996a). Kajian ini meringkaskan kajian-kajian yang menumpukan perhatian terutamanya dalam korteks orbitofrontal dan kajian kecanduan kokain dan alkohol. Kajian ini juga memberikan penerangan singkat tentang anatomi, fungsi dan patologi korteks orbitofrontal yang berkaitan dengan ketagihan dan mencadangkan satu model penagihan dadah baru yang menyeru kedua-dua sedar (keinginan, kehilangan kawalan, keasyikan dadah) dan proses tidak sedar (dikondisikan jangkaan, kompulsiviti, impulsivity, obsessiveness) yang terhasil daripada disfungsi litar striato-thalamo-orbitofrontal.
Anatomi dan Fungsi Korteks Orbitofrontal Berkaitan dengan Ketagihan
Korteks orbitofrontal adalah kawasan neuronatomikal yang berkaitan dengan kawasan otak yang diketahui terlibat dengan kesan penguatkuasaan dadah penyalahgunaan. Lebih khusus lagi, nukleus accumbens, yang dianggap sebagai sasaran untuk menguatkan kesan ubat penyalahgunaan (Koob dan Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), memproyeksikan korteks orbitofrontal melalui nukleus mediodorsal thalamus ( Ray dan Harga, 1993). Sebaliknya, korteks orbitofrontal menyediakan unjuran yang padat untuk accumbens nukleus (Haber et al., 1995). Korteks orbitofrontal juga menerima unjuran terus dari sel DA di kawasan tegegalal ventral (Oades dan Halliday, 1987), yang merupakan inti DNA yang berkaitan dengan kesan penguat dadah (Koob dan Bloom, 1988). Di samping itu, korteks orbitofrontal juga menerima unjuran langsung dan tidak langsung (melalui thalamus) dari kawasan otak limbik lain yang diketahui terlibat dengan tetulang ubat, seperti amygdala, cingulate gyrus dan hippocampus (Ray and Price, 1993, Carmichael et al., 1995 ). Ini menjadikan korteks orbitofrontal bukan sahaja sasaran langsung untuk kesan ubat-ubatan penderaan tetapi juga wilayah yang dapat mengintegrasikan maklumat dari pelbagai kawasan limbik dan, oleh sebab hubungan timbal baliknya, sebuah wilayah yang juga dapat memodulasi tindanan limbik ini kawasan otak untuk pentadbiran dadah (Rajah 1).
Rajah 1.
Rajah neuroanatomik dari sambungan korteks orbitofrontal yang berkaitan dengan tetulang ubat dan ketagihan. VTA = kawasan tegegalal ventral, NA = nukleus accumbens, TH = thalamus, OFC = korteks orbitofrontal.
Di antara pelbagai fungsi korteks orbitofrontal, peranannya dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran sangat relevan ketika menganalisis potensi penglibatannya dalam penagihan dadah. Sebagai permulaan, pada haiwan makmal penempatan elektrod rangsangan ke dalam korteks orbitofrontal dengan mudah mendorong rangsangan diri (Phillips et al., 1979). Kesan ini nampaknya dimodulasi oleh DA kerana disekat oleh pentadbiran antagonis reseptor DA (Phillips et al., 1979). Juga diakui bahawa korteks orbitofrontal, selain memproses maklumat mengenai sifat rangsangan yang bermanfaat (Aou et al., 1983; Tremblay dan Schulz, 1999), juga terlibat dalam mengubah tingkah laku haiwan apabila ciri-ciri penguat ini rangsangan berubah (Thorpe et al., 1983) dan dalam pembelajaran rangsangan - pengukuhan (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Walaupun fungsi-fungsi ini telah dicirikan untuk penguat fisiologi seperti makanan (Aou et al., 1983), kemungkinan mereka mempunyai peranan yang serupa untuk penguat farmakologi.
Dalam haiwan makmal yang merosakkan korteks frontal orbital, ia merosakkan pembalikan persatuan rangsangan stimulus, dan menyebabkan keteguhan dan penentangan terhadap kepupusan tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Ini mengingatkan apa yang berlaku kepada penagih dadah yang kerap mendakwa bahawa apabila mereka mula mengambil ubat yang mereka tidak boleh berhenti walaupun ubat tidak lagi menyenangkan.
Satu lagi fungsi relevan untuk kajian ini adalah penglibatan korteks orbitofrontal dalam keadaan motivasi (Tucker et al., 1995). Kerana dipercayai bahawa litar striato-kortikal adalah penting dalam penghambatan tindak balas umum dalam konteks di mana mereka tidak mencukupi (Marsden dan Obeso, 1994), disfungsi striato-thalamo-orbitofrontal sekunder untuk penggunaan dadah kronik boleh mengambil bahagian dalam motivasi yang tidak mencukupi untuk mendapatkan dan mentadbir sendiri dadah dalam subjek ketagihan.
Walau bagaimanapun, sangat sedikit kajian haiwan yang secara langsung menyelidiki peranan korteks orbitofrontal dalam penguat ubat. Subjek ini dibahas dengan lebih terperinci di tempat lain (Porrino dan Lyons, 2000). Di sini kita ingin perhatikan bahawa kajian-kajian ini melibatkan korteks orbitofrontal pada tindak balas terkondisi yang disebabkan oleh ubat penyalahgunaan. Sebagai contoh, tikus yang terdedah kepada persekitaran di mana mereka sebelumnya telah menerima kokain menunjukkan pengaktifan korteks orbitofrontal tetapi tidak pada inti yang berpusat (Brown et al., 1992). Juga tikus dengan lesi korteks frontal orbital tidak menunjukkan keutamaan tempat yang dikondisikan kokain (Isaac et al., 1989). Begitu juga lesi nukleus mediodorsal thalamic (termasuk nukleus paraventricular) telah terbukti mengganggu tingkah laku yang diperkuatkan (Mc Alona et al., 1993; Young dan Deutch, 1998) dan untuk mengurangkan pentadbiran diri kokain (Weissenborn et al., 1998 ). Ini relevan kerana tindak balas terkawal yang disebabkan oleh penyalahgunaan dadah telah terlibat dalam keinginan yang ditimbulkan pada manusia dengan pendedahan kepada rangsangan yang berkaitan dengan pentadbiran ubat (iaitu tekanan, wang, jarum suntik, jalanan) (O'Brien et al., 1998). Tindak balas keinginan ini, pada gilirannya, adalah salah satu faktor yang menyumbang kepada kekambuhan pengguna dadah (McKay, 1999).
Kami juga ingin ambil perhatian bahawa dalam tikus KO pengangkut transporter, pentadbiran sendiri kokain menghasilkan pengaktifan korteks orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Penemuan ini sangat menarik kerana dalam hal ini, pembedahan diri ubat-ubatan ini tidak dikaitkan dengan aktivasi nukleus accumbens, yang diakui sebagai sasaran untuk menguatkan kesan-kesan ubat penyalahgunaan. Oleh itu, kajian ini mencadangkan kepentingan korteks orbitofrontal dalam mengekalkan pentadbiran diri dadah di bawah syarat-syarat di mana nukleus accumbens tidak semestinya diaktifkan.
Walaupun tidak untuk rangsangan yang berkaitan dengan dadah, kajian pencitraan dalam subjek manusia juga telah membuktikan penglibatan korteks orbitofrontal dalam tingkah laku yang diperkuat dan dalam tanggapan yang terkondisi. Sebagai contoh, pengaktifan korteks orbitofrontal dalam subjek manusia telah dilaporkan apabila prestasi dalam tugas kognitif dikaitkan dengan ganjaran kewangan tetapi tidak apabila tidak (Thut et al., 1997), dan juga ketika mengharapkan rangsangan yang dikondisikan (Hugdahl et al., 1995).
Patologi Korteks Orbitofrontal dalam Subjek Manusia
Pada manusia, patologi pada korteks orbitofrontal dan striatum telah dilaporkan pada pesakit dengan gangguan kompulsif obsesif (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), yang berkongsi dengan ketagihan kualiti tingkah laku kompulsif. Lebih-lebih lagi, pada pesakit dengan sindrom Tourette, obsesi, paksaan dan impulsif, yang semuanya adalah tingkah laku dalam ketagihan dadah, didapati berkaitan dengan peningkatan aktiviti metabolik pada korteks orbitofrontal dan striatum (Braun et al., 1995). Juga laporan kes baru-baru ini pada pesakit dengan lesi vaskular dari korteks orbitofrontal menggambarkan sindrom peminjaman kereta haram secara kompulsif yang menyebabkan sering dipenjarakan dan yang digambarkan oleh subjek sebagai menimbulkan kelegaan yang menyenangkan (Cohen et al., 1999).
Kepentingan untuk kajian ini juga laporan yang membabitkan talamus dengan tingkah laku yang kompulsif. Perlu diberi perhatian ialah kajian kes klinikal yang menerangkan rangsangan diri kompulsif pada pesakit dengan elektrod merangsang yang ditanamkan di thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Selfstimulation yang kompulsif dalam pesakit ini digambarkan sebagai mengingatkan diri sebagai ubat-ubatan diri kompulsif yang dilihat dalam subjek ketagihan.
Pengajaran Pengimejan dalam Penyalahgunaan Bahan
Kebanyakan kajian pencitraan yang terlibat dengan ketagihan telah menggunakan tomography emission positron (PET) bersamaan dengan fluoro-d-glukosa 2deoxy-2- [18F], analog glukosa, untuk mengukur metabolisme glukosa otak serantau. Oleh kerana metabolisme glukosa otak berfungsi sebagai penunjuk fungsi otak, strategi ini membolehkan pemetaan kawasan otak yang berubah sebagai fungsi pentadbiran dadah atau penarikan dadah dan membolehkan identifikasi apa-apa hubungan antara perubahan dalam fungsi dan gejala otak serantau dalam penyalahguna dadah . Walau bagaimanapun, pelbagai sasaran molekul yang terlibat dalam neurotransmiter DA dan neurotransmiter lain, seperti reseptor, pengangkut dan enzim, juga telah disiasat. Dos radiasi yang relatif rendah dari pemancar positron telah membenarkan ukuran lebih daripada satu sasaran molekul dalam subjek tertentu.
Kajian Imaging dalam Ketagihan Cocaine
Aktiviti Korteks Orbitofrontal semasa Detoksifikasi
Kajian menilai perubahan pada masa yang berlainan selepas detoksifikasi telah dijalankan ke atas penderaan kokain dan subjek alkohol. Dalam kes penyelewengan kokain, kajian-kajian ini menunjukkan bahawa semasa pengeluaran awal (dalam minggu 1 penggunaan cocaine terakhir) metabolisme dalam korteks orbitofrontal dan striatum jauh lebih tinggi daripada yang di dalam kawalan (Volkow et al., 1991). Metabolisme dalam korteks orbitofrontal sangat berkaitan dengan intensiti keinginan; semakin tinggi metabolisme, semakin kuat keinginan.
Sebaliknya, penderaan kokain yang dikaji semasa pengeluaran yang berlarutan mempunyai pengurangan yang ketara di beberapa kawasan frontal, termasuk korteks orbitofrontal dan gyrus cingulate anterior, berbanding dengan kawalan tidak menyalahgunakan (Volkow et al., 1992). Penurunan ini berterusan walaupun subjek diuji semula 3-4 bulan selepas tempoh detoksifikasi awal.
Dopamin dan Aktiviti Korteks Orbitofrontal
Untuk menguji jika gangguan dalam aktiviti korteks orbitofrontal dan gingus cingulate anterior dalam penyalahgunaan kokain yang disifatkan disebabkan oleh perubahan dalam aktiviti otak DA, kami mengkaji hubungan antara perubahan reseptor DA D2 dan perubahan dalam metabolisme serantau. Apabila dibandingkan dengan kawalan, penderita kokain (dalam bulan 1 penggunaan cocaine yang terakhir) menunjukkan paras reseptor DA D2 yang jauh lebih rendah di striatum dan pengurangan ini berterusan bulan 3-4 selepas detoksifikasi. Penurunan dalam tahap reseptor D2 yang tinggi dikaitkan dengan penurunan metabolisme dalam korteks orbitofrontal dan dalam gyrus cingulate anterior (Volkow et al., 1993a). Subjek dengan tahap reseptor D2 terendah menunjukkan nilai metabolik yang paling rendah di kawasan otak (Rajah 2).
Rajah 2.
Hubungan antara metabolisme glukosa otak serantau dalam gingus cingulate (r = 0.64, df 24, P <0.0005) dan korteks orbitofrontal (r = 0.71, df 24, P <0.0001) dan ketersediaan reseptor dopamin D2 (Indeks Nisbah) dalam striatum dalam detoksifikasi penyalahgunaan kokain.
Persatuan metabolisme dalam korteks orbitofrontal dan cingulate gyrus dengan reseptor DA D2 yang striatal ditafsirkan sebagai mencerminkan sama ada peraturan tidak langsung oleh DA di kawasan-kawasan ini melalui unjuran striato-thalamo-cortical (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) atau peraturan kortikal reseptor DA D2 yang striatal melalui laluan cortico-striatal (Le Moal dan Simon, 1991). Bekas kes itu akan mencetuskan kecacatan utama dalam laluan DA manakala yang terakhir akan membayangkan kecacatan utama dalam korteks orbitofrontal dan dalam gyrus cingulate pada penderita kokain.
Kerana pengurangan metabolisme dalam korteks orbitofrontal dan gingus cingulate pada penderita kokain dikaitkan dengan tahap reseptor D2, minat untuk menilai jika peningkatan aktiviti DA sinaptik dapat membalikkan perubahan metabolik ini. Untuk tujuan ini kajian telah dilakukan yang menilai kesan peningkatan DA (dicapai oleh pentadbiran metilfenidat dadah psikostimulus) pada metabolisme glukosa otak serantau dalam penderita kokain detoksifikasi. Methylphenidate (MP) meningkatkan metabolisme dalam gyrus anting cingulate, thalamus kanan dan cerebellum. Di samping itu, dalam penderaan kokain di mana MP menggerakkan tahap keinginan yang ketara (tetapi tidak pada mereka yang tidak melakukannya) MP meningkatkan metabolisme dalam korteks orbitofrontal kanan dan striatum kanan (Rajah 3).
Rajah 3.
Gambar-gambar metabolik otak serantau dari penderita kokain yang di mana metilfenidate didorong keinginan sengit dan satu di dalamnya ia tidak. Perhatikan pengaktifan korteks orbitofrontal kanan (R OFC) dan putamen kanan (R PUT) dalam subjek melaporkan keinginan sengit.
Peningkatan aktiviti metabolik dalam gyrus cingulate selepas pentadbiran MP mencadangkan bahawa hipometabolisme dalam penyalahgunaan kokain mencerminkan sebahagiannya menurunkan pengaktifan DA. Sebaliknya, MP hanya meningkatkan metabolisme dalam korteks orbitofrontal dalam subjek-subjek di mana ia meningkatkan keinginan. Ini menunjukkan bahawa aktiviti hipometabolik korteks orbitofrontal dalam penderita kokain yang disahkoksifikasi mungkin melibatkan gangguan neurotransmitter lain selain DA (iaitu glutamat, serotonin, GABA). Ini juga mencadangkan bahawa walaupun peningkatan DA mungkin diperlukan, ia tidak mencukupi dengan sendirinya untuk mengaktifkan korteks orbitofrontal.
Oleh kerana korteks orbitofrontal terlibat dengan persepsi tentang rangsangan rangsangan yang diperkuatkan, pengaktifan pembezaan korteks orbitofrontal dalam subjek yang melaporkan keinginan sengit boleh mencerminkan penyertaannya sebagai fungsi kesan menguatkan MP. Walau bagaimanapun, kerana pengaktifan korteks orbitofrontal juga dikaitkan dengan jangkaan rangsangan (Hugdahl et al., 1995), pengaktifannya dalam subjek di mana keinginan MP yang diinduksi boleh mencerminkan jangkaan dalam subjek-subjek ini menerima satu lagi dos MP. Selain itu, pengaktifan litar yang menandakan ganjaran yang dijangkakan mungkin secara sedar dianggap sebagai keinginan. Bahawa korelasi dengan keinginan juga diperhatikan di striatum yang paling mungkin mencerminkan hubungan neuroanatomisnya dengan korteks orbitofrontal melalui litar striato-thalamoorbitofrontal (Johnson et al., 1968).
Pengaktifan korteks orbitofrontal oleh Ahli Parlimen, sejenis dadah farmakologi yang serupa dengan kokain (Volkow et al., 1995), boleh menjadi salah satu mekanisme yang melibatkan kokain dan ketagihan dadah selanjutnya dalam subjek ketagihan.
Cortex Orbitofrontal dan Cocaine Craving
Hyperactivity dari korteks orbitofrontal nampaknya dikaitkan dengan laporan diri keinginan kokain. Ini telah diperhatikan, seperti yang diterangkan dalam bahagian sebelumnya, pada penderita kokain diuji tidak lama selepas penggunaan kokain terakhir dan apabila pentadbiran MP menghasilkan peningkatan intensitas nafsu.
Pengaktifan korteks orbitofrontal juga telah ditunjukkan dalam kajian yang direka untuk menilai kawasan otak yang menjadi aktif semasa pendedahan kepada rangsangan yang direka untuk mendapatkan keinginan kokain. Untuk satu kajian keinginan kokain ditimbulkan oleh wawancara tema kokain (penyediaan kokain untuk pentadbiran diri). Metabolisme glukosa otak serantau semasa temubual tema kokain berbanding dengan temuramah tema neutral (genogram keluarga). Temubual tema kokain meningkat metabolisme dengan ketara dalam korteks orbitofrontal dan meninggalkan korteks insula apabila dibandingkan dengan temuduga tema neutral (Wang et al., 1999). Meningkatkan metabolisme korteks orbitofrontal sebagai tambahan kepada pengaktifan dalam amygdala, korteks prefrontal dan cerebellum juga dilaporkan dalam kajian yang menggunakan rakaman adegan kokain yang direka untuk mendapatkan keinginan (Grant et al., 1996).
Walau bagaimanapun, kajian yang mengukur perubahan dalam aliran darah serebrum (CBF) sebagai tindak balas kepada rakaman video kokain yang dilaporkan pengaktifan gyrus cingulate dan amygdala tetapi bukan daripada korteks orbitofrontal semasa keinginan (Childress et al., 1999). Sebab kegagalan ini untuk mengesan pengaktifan korteks orbitofrontal tidak jelas.
Dopamine Stimulation, Thalamus dan Cocaine Craving
Perubahan kepekatan DA di dalam otak manusia boleh diuji dengan PET menggunakan raclopride [11C], ligan yang mengikat reseptor DA D2 sensitif terhadap persaingan dengan DA endogen (Ross dan Jackson, 1989, Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Ini dilakukan dengan mengukur perubahan dalam mengikat raclopride [11C] yang disebabkan oleh campur tangan farmakologi (iaitu MP, amphetamine, kokain). Kerana pengikatan raclopride [11C] sangat direkabentuk (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) pengurangan ini terutamanya mencerminkan perubahan DA sinaptik sebagai tindak balas kepada ubat. Ambil perhatian bahawa bagi kes MP, yang meningkatkan DA dengan menghalang pengangkut DA (Ferris et al., 1972), perubahan dalam DA adalah fungsi bukan sahaja dari tahap sekatan pengangkut tetapi juga jumlah DA yang dibebaskan . Sekiranya tahap sekatan DA transporter yang sama diinduksi merentas dua kumpulan subjek, maka perbezaan dalam pengikatan raclopride [11C] kebanyakannya disebabkan oleh perbezaan pembebasan DA. Dengan menggunakan strategi ini, telah ditunjukkan bahawa dengan penuaan terdapat penurunan dalam pembebasan DA striatal dalam subjek manusia yang sihat (Volkow et al., 1994).
Perbandingan tindak balas kepada MP di antara penderita kokain dan kawalan mendedahkan bahawa pengurangan MP-induced in raclopride [11C] mengikat di striatum dalam penyalahgunaan kokain kurang daripada separuh daripada yang dilihat dalam kawalan (Volkow et al., 1997a). Sebaliknya, dalam penderaan kokain, tetapi tidak di dalam kawalan, MP berkurangan secara signifikan pengikatan raclopride [11C] dalam thalamus (Rajah 4a). Pengurangan MP disebabkan oleh raclopride [11C] di thalamus, tetapi tidak di striatum, dikaitkan dengan kenaikan MP yang disebabkan oleh laporan diri keinginan (Rajah 4b). Ini sangat menarik kerana DA pemuliharaan thalamus adalah terhad kepada nukleus mediodorsal dan paraventricular, yang merupakan geganti nukleus kepada korteks orbitofrontal dan cingulate gyrus masing-masing (Groenewegen, 1988), dan kerana terdapat pengikatan kokain dan MP yang signifikan di dalam thalamus (Wang et al., 1993, Madras dan Kaufman, 1994). Ia juga menarik kerana kawalan biasa tidak menunjukkan tindak balas dalam thalamus, yang jika ada apa-apa yang akan menunjukkan laluan DA thalamic yang tidak normal dalam subjek ketagihan. Oleh itu, seseorang boleh membuat spekulasi bahawa dalam subjek ketagihan aktiviti pengaktifan DA thalamic (mungkin nukleus mediodorsal) boleh menjadi salah satu mekanisme yang membolehkan pengaktifan korteks orbitofrontal.
Rajah 4.
(A) Kesan metilfenidat (MP) terhadap pengikatan [11C] raclopride di thalamus (Bmax / Kd) pada kawalan dan penyalahgunaan kokain. (B) Hubungan antara perubahan yang disebabkan oleh MP dalam Bmax / Kd di thalamus dan perubahan yang disebabkan oleh MP dalam laporan diri keinginan untuk pengguna kokain (r = 61, df, 19, P <0.005).
Ringkasan Pengajian Pencitraan di Pengasas Cocaine
Kajian pengimejan telah memberikan bukti kelainan pada striatum, thalamus dan korteks orbitofrontal pada penderita kokain. Di striatum, penderita kokain menunjukkan penurunan dalam tahap reseptor DA D2 serta pembebasan DA yang tumpul. Di dalam thalamus, penderita kokain menunjukkan respons yang lebih baik dari laluan thalamic DA. Dalam korteks orbitofrontal, penderita kokain menunjukkan hiperaktif selepas penggunaan terakhir kokain dan juga semasa keinginan ubat yang diinduksi secara percubaan dan hipokaktiviti semasa pengeluaran, yang dikaitkan dengan pengurangan reseptor DA D2 yang striatal. Kami membuat spekulasi bahawa pengurangan striat dalam pembebasan DA dan reseptor DA D2 menghasilkan penurunan pengaktifan litar ganjaran yang membawa kepada hipoaktif daripada gyrus cingulate dan boleh menyumbang kepada korteks orbitofrontal.
Kajian Pengimejan dalam Alkohol
Aktiviti Korteks Orbitofrontal semasa Detoksifikasi
Beberapa kajian telah dilakukan untuk menilai perubahan metabolik pada subjek alkohol semasa detoksifikasi. Sebilangan besar kajian secara konsisten menunjukkan penurunan metabolisme frontal, termasuk gyrus cingulate anterior dan korteks orbitofrontal, pada subjek alkoholik. Walaupun kajian menunjukkan pemulihan yang signifikan pada langkah awal metabolisme dengan detoksifikasi alkohol, jika dibandingkan dengan kawalan, alkoholik masih mempunyai metabolisme yang lebih rendah pada korteks orbitofrontal dan di gyrus cingulate anterior (Volkow et al., 1997b). Begitu juga kajian yang dilakukan dengan tomografi yang dihitung pelepasan foton tunggal telah menunjukkan penurunan yang ketara dalam CBF pada korteks orbitofrontal pada subjek alkoholik semasa detoksifikasi (Catafau et al., 1999). Fakta bahawa perubahan korteks orbitofrontal ada 2-3 bulan setelah detoksifikasi (Volkow et al., 1997b) menunjukkan bahawa mereka bukan fungsi penarikan dari alkohol tetapi mewakili perubahan yang lebih lama. Lebih-lebih lagi, fakta bahawa tikus yang mabuk berulang dengan alkohol membawa kepada kemerosotan neuron pada korteks frontal orbital (Corso et al., 1998) menunjukkan kemungkinan bahawa hipometabolisme berterusan pada korteks orbitofrontal pada orang alkoholik dapat mencerminkan kesan neurotoksik alkohol.
Dopamin dan Aktiviti Korteks Orbitofrontal
Gangguan striato-thalamo-orbitofrontal juga telah dicadangkan untuk mengambil bahagian dalam keinginan dan kehilangan kawalan dalam alkoholisme (Modell et al., 1990). Walaupun kajian PET telah mendokumenkan pengurangan ketara dalam reseptor DA D2 dalam alkoholik apabila dibandingkan dengan kawalan (Volkow et al., 1996b), tiada kajian telah dilakukan untuk menentukan sama ada terdapat hubungan antara pengurangan reseptor D2 dan perubahan dalam aktiviti metabolik dalam korteks orbitofrontal dalam subjek alkohol.
Walaupun DA adalah relevan dalam kesan penguat alkohol (El-Ghundi et al., 1998), kesannya terhadap neurotransmitter lain (opiates, NMDA, serotonin, GABA) juga telah terlibat dalam kesan pengukuhan dan ketagihan (Lewis, 1996 ).
GABA dan Aktiviti Korteks Orbitofrontal
Kesan alkohol pada neurotransmitasi GABA adalah kepentingan khusus bahawa pada dos yang disalahgunakan oleh manusia, alkohol memudahkan neurotransmission GABA. Ia juga telah dihipoteskan bahawa ketagihan alkohol adalah akibat penurunan fungsi otak GABA (Coffman dan Petty, 1985). Walau bagaimanapun, adalah tidak jelas bagaimana perubahan dalam fungsi otak GABA dapat menyumbang kepada kelakuan ketagihan dalam subjek alkohol. PET telah digunakan untuk mengkaji sistem GABA otak dengan mengukur perubahan metabolik otak serantau yang disebabkan oleh cabaran akut dengan ubat benzodiazepin - kerana benzodiazepin, seperti alkohol, juga memudahkan neurotransmitasi GABA dalam otak (Hunt, 1983) - dan dengan mengukur secara langsung kepekatan reseptor benzodiazepine di dalam otak manusia.
Maklum balas metabolik otak serantau terhadap lorazepam dalam mata pelajaran alkohol yang telah disetoksifikasi telah dibandingkan dengan kawalan yang sihat. Lorazepan menurunkan metabolisme glukosa seluruh otak pada tahap yang sama dalam subjek yang normal dan alkohol (Volkow et al., 1993c). Walau bagaimanapun, subjek alkohol menunjukkan kurang daripada respons daripada kawalan dalam korteks thalamus, striatum dan orbitofrontal. Penemuan ini ditafsirkan sebagai mencerminkan sensitiviti menurun untuk neurotransmiter yang melambatkan dalam litar striato-thalamo-orbitofrontal dalam alkohol semasa detoksifikasi awal (2-4 minggu selepas penggunaan alkohol yang terakhir). Kajian seterusnya menilai sejauh mana tindak balas tumpul ini dinormalkan dengan detoksifikasi yang berlarutan. Kajian ini menunjukkan bahawa walaupun selepas detoksifikasi yang berlarutan (8-10 minggu selepas detoksifikasi), alkohol mempunyai tindak balas tumpul dalam korteks orbitofrontal apabila dibandingkan dengan kawalan (Volkow et al., 1997b). Ini menunjukkan bahawa sikap tidak sabar-sabar terhadap korteks orbitofrontal bukan sekadar fungsi penarikan alkohol tetapi boleh mencerminkan pengurangan sensitiviti serantau di kawasan serentak dalam perencatan alkohol.
Bukti lebih lanjut mengenai penglibatan GABA dalam perubahan fungsi yang berkekalan dalam korteks orbitofrontal alkoholik juga diberikan oleh kajian yang mengukur tahap reseptor benzodiazepin dalam otak penyalahgunaan alkohol detoksifikasi (detoksifikasi> 3 bulan) menggunakan [123I] Iomazenil. Kajian ini menunjukkan bahawa alkoholik detoksifikasi mempunyai penurunan yang signifikan dalam tahap reseptor benzodiazepin di korteks orbitofrontal jika dibandingkan dengan kawalan (Lingford-Hughes et al., 1998). Pengurangan tahap reseptor benzodiazepin di korteks orbitofrontal dapat menjelaskan tindak balas metabolik otak serantau yang lemah terhadap pentadbiran lorazepam di kawasan otak ini pada subjek alkoholik. Seseorang dapat mendalilkan bahawa akibat dari penurunan kepekaan terhadap neurotransmisi GABA dapat menjadi cacat pada kemampuan isyarat penghambat untuk menghentikan pengaktifan korteks orbitofrontal pada subjek ini.
Serotonin dan Aktiviti Korteks Orbitofrontal
Korteks orbitofrontal menerima penyerapan serotonergik yang ketara (Dringenberg dan Vanderwolf, 1997) dan oleh itu, keabnormalan serotonin juga boleh menyumbang kepada fungsi tidak normal di kawasan otak ini. Bukti bahawa ini mungkin diberikan oleh kajian yang mengukur perubahan dalam metabolisme otak serantau sebagai tindak balas terhadap m-chlorophenylpiperazine (mCPP), ubat serotonin agonis / antagonis campuran, dalam alkohol dan kawalan. Kajian ini menunjukkan bahawa pengaktifan teraruh mCPP dalam thalamus, korteks orbitofrontal, caudate dan gyrus frontal tengah sangat ketara dalam alkoholik berbanding dengan kawalan (Hommer et al., 1997). Ini ditafsirkan sebagai mencerminkan lekapan striato-thalamo-orbitofrontal yang menonjol dalam alkoholik. Sambutan yang tidak normal kepada mCPP menunjukkan penglibatan sistem serotonin dalam keabnormalan yang dilihat dalam litar ini dalam pesakit alkohol. Untuk menyokong ini adalah kajian yang menunjukkan pengurangan pengangkut serotonin, yang berfungsi sebagai penanda untuk terminal serotonin, dalam subjek alkohol mesencephalon (Heinz et al., 1998). Dalam hal ini, ia juga menarik perhatian bahawa serotonin mengambil semula ubat perencat telah terbukti berkesan dalam menurunkan pengambilan alkohol dalam subjek alkohol (Balldin et al., 1994).
Ringkasan Kajian Pengimejan dalam Alkohol
Kajian imaging telah memberikan bukti kelainan pada striatum, thalamus dan korteks orbitofrontal dalam alkoholik. Dalam striatum, alkohol korteks thalamus dan orbitofrontal mempunyai tindak balas metabolik otak serentak sama ada dari rangsangan GABAergic atau serotonergik yang mencetuskan sikap menonjol dalam litar ini. Selain itu alkohol detoksifikasi juga menunjukkan penurunan metabolisme, aliran dan reseptor benzodiazepine dalam korteks orbitofrontal. Oleh itu, kelainan ini mungkin mencerminkan perubahan sebahagian dalam aktiviti GABAergic dan serotonergik.
Ketagihan Dadah sebagai Penyakit Drive dan Perilaku Kompulsif
Di sini kita menyatakan bahawa pendedahan berulang kepada ubat penyalahgunaan mengganggu fungsi striato-thalamo-orbitofrontal litar. Sebagai akibat daripada disfungsi ini, tindak balas yang terkondisi berlaku apabila subjek ketagihan terdedah kepada rangsangan ubat dan / atau ubat-ubatan yang mengaktifkan litar ini dan menyebabkan pemacu sengit untuk mendapatkan dadah (secara sedar dilihat sebagai keinginan) pentadbiran dadah (secara sedar dilihat sebagai kehilangan kawalan). Model ketagihan ini meramalkan bahawa persepsi yang dirasakan oleh dadah keseronokan adalah sangat penting untuk pentadbiran pentadbiran diri awal tetapi dengan keseronokan pentadbiran kronik tidak dapat menjelaskan pengambilan ubat kompulsif. Sebaliknya, disfungsi lekukan striatothalamo-orbitofrontal, yang diketahui terlibat dengan tingkah laku perseveratif, menyumbang pengambilan kompulsif. Kami berpendapat bahawa tindak balas yang menyenangkan diperlukan untuk membentuk persatuan yang terkondisi untuk ubat untuk mendapatkan pengaktifan korteks orbitofrontal pada pendedahan berikutnya. Korteks orbitofrontal, sekali diaktifkan, akan menyebabkan apa yang dirasakan secara sedar sebagai dorongan atau pemanduan yang sengit untuk mengambil dadah walaupun subjek mungkin mempunyai isyarat kognitif yang bertentangan memberitahunya agar tidak melakukannya. Sebaik sahaja dia mengambil ubat pengaktifan DA yang berlaku semasa mabuk mengekalkan pengaktifan litar striato-thalamo-orbitofrontal, yang menetapkan corak pengaktifan yang mengakibatkan ketekunan tingkah laku (pentadbiran dadah) dan yang secara sedar dilihat sebagai kehilangan kawalan.
Analogi yang mungkin berguna untuk menjelaskan pemisahan keseronokan daripada pengambilan dadah dalam subjek ketagihan mungkin berlaku semasa kekurangan makanan yang berpanjangan apabila subjek akan memakan apa-apa makanan tanpa menghiraukan cita rasa, walaupun ia menjijikkan. Di bawah keadaan ini, keinginan untuk makan tidak didorong oleh keseronokan makanan tetapi dengan pemanduan yang kuat dari kelaparan. Oleh itu, nampaknya semasa kecanduan pentadbiran dadah kronik telah mengakibatkan perubahan otak yang dianggap sebagai keadaan yang mendesak tidak sama dengan yang diperhatikan pada keadaan makanan yang teruk atau kekurangan air. Walau bagaimanapun, berbeza dari keadaan keadaan fisiologi yang mana pelaksanaan tingkah laku itu akan mengakibatkan pemadaman dan penamatan tingkah laku, dalam hal subjek kecanduan gangguan korteks orbitofrontal ditambah dengan kenaikan DA yang ditimbulkan oleh pentadbiran ubat menetapkan corak pengambilan ubat kompulsif yang tidak ditamatkan oleh rangsangan dan / atau rangsangan bersaing.
Semasa pengeluaran dan tanpa rangsangan dadah, litar striato-thalamo-orbitofrontal menjadi hipofungsional, menyebabkan pengurangan penurunan untuk tingkah laku motivasi matlamat. Corak derangements dalam aktiviti dalam litar ini, hipoaktif apabila tidak ada rangsangan dadah dan / atau ubat-ubatan berkaitan dan hiperaktif semasa mabuk, adalah sama dengan kelainan yang dilihat dengan epilepsi, yang dicirikan oleh peningkatan dalam aktiviti stadium abnormal semasa tempoh ictal dan aktiviti menurun semasa keadaan interaktif (Saha et al., 1994). Keabnormalan jangka panjang dalam korteks orbitofrontal dapat menyebabkan seseorang untuk meramalkan bahawa pengaktifan pengambilan obat kompulsif dapat terjadi bahkan setelah berpanjangan jangka waktu pantang ubat akibat pengaktifan litar ganjaran (nukleus accumbens, amygdala) dengan pendedahan sama ada dengan obat atau kepada rangsangan ubat-ubatan. Malah, kajian dalam haiwan makmal menunjukkan pengambilan semula pengambilan dadah kompulsif selepas pengeluaran dadah yang berlarutan apabila pendedahan semula kepada ubat (Ahmed dan Koob, 1998).
Persoalan menarik yang dihasilkan dari model ini adalah sejauh mana keabnormalan dalam korteks orbitofrontal adalah khusus kepada gangguan yang berkaitan dengan pengambilan dadah atau sama ada ia mengakibatkan tingkah laku kompulsif lain. Walaupun tidak terdapat banyak data mengenai kelaziman tingkah laku kompulsif yang lain dalam subjek ketagihan, ada beberapa bukti dari kajian yang melaporkan penyalahguna bahan yang mempunyai skor yang lebih tinggi dalam skala Personal Compulsive daripada penyalahgunaan dadah (Yeager et al., 1992). Lebih-lebih lagi kajian telah menunjukkan bahawa dalam perjudian patologi, yang merupakan satu lagi kelainan tingkah laku kompulsif, terdapat persatuan dengan alkohol tinggi dan / atau penyalahgunaan dadah (Ramirez et al., 1983).
Model ketagihan ini mempunyai implikasi terapeutik kerana ini menunjukkan bahawa ubat-ubatan yang dapat menurunkan ambang untuk pengaktifannya atau meningkatkan ambang untuk penghambatannya dapat bermanfaat secara terapi. Dalam hal ini adalah menarik bahawa ubat antikonvulsan gamma vinil GABA (GVG), yang menurunkan kegembiraan neuron dengan meningkatkan kepekatan GABA di otak, telah terbukti berkesan dalam menyekat pentadbiran diri ubat-ubatan dan memberi keutamaan tanpa mengira ubat penyalahgunaan yang diuji (Dewey et al., 1998, 1999). Walaupun kemampuan GVG untuk menyekat peningkatan DA yang disebabkan oleh ubat dalam inti nukleus diduga bertanggung jawab atas keberkesanannya dalam menghambat pilihan tempat yang terkondisi dan pentadbiran diri, di sini kita mendalilkan bahawa kemampuan GVG untuk menurunkan kegembiraan neuron juga mungkin terlibat melalui gangguannya dengan pengaktifan rangkaian striato-thalamo-orbitofrontal. Juga, kerana litar striato-thalamo-orbitofrontal diatur oleh beberapa neurotransmitter (Modell et al., 1990), ubat bukan dopaminergik yang memodulasi jalan ini juga boleh bermanfaat dalam merawat ketagihan dadah. Dalam hal ini adalah menarik untuk diperhatikan bahawa ubat-ubatan yang meningkatkan kepekatan serotonin di otak menurunkan pentadbiran kokain sendiri (Glowa et al., 1997) sedangkan prosedur yang menurunkan serotonin meningkatkan titik putus untuk pentadbiran kokain (Loh dan Roberts, 1990), penemuan yang ditafsirkan sebagai serotonin mengganggu dorongan untuk pengambilan ubat sendiri.
Walaupun kajian pencitraan seolah-olah membabitkan litar striato-thalamoorbitofrontal dalam penagihan dadah, kawasan otak lain, seperti gyrus cingulate anterior, struktur temporal medial (amygdala dan hippocampus) dan korteks insula, juga kelihatan terlibat. Walaupun kajian pencitraan telah mengenal pasti korteks orbitofrontal dalam ketagihan, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk mengenal pasti kawasan-kawasan dalam korteks orbitofrontal dan thalamus yang terlibat.
Nota
Penyelidikan ini disokong sebahagiannya oleh Jabatan Tenaga AS (Pejabat Kesihatan dan Penyelidikan Alam Sekitar) di bawah Kontrak DE-ACO2-98CH10886, Institut Penyalahgunaan Dadah di bawah Grant no. DA 06891 dan Institut Penyalahgunaan Alkohol dan Alkohol di bawah Grant no. AA 09481.
Alamat surat menyurat kepada Nora D. Volkow, MD, Jabatan Perubatan, Bldg 490, Upton, NY 11973, Amerika Syarikat. E-mel: [e-mel dilindungi].
Rujukan
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Peralihan dari pengambilan dadah yang sederhana hingga sederhana: perubahan titik set hedonik. Sains 282: 298-300.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
2. ↵
Persatuan Psikiatrik Amerika (1994) Manual diagnostik dan statistik untuk gangguan mental. Washington, DC: Persatuan Psikiatri Amerika.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Pengaruh katekolamin pada aktiviti neuron yang berkaitan dengan ganjaran dalam korteks orbitofrontal monyet. Brain Res 267: 165-170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Ballin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Percubaan terbuka selama enam bulan dengan Zimelidine dalam pesakit alcoholdold: pengurangan hari pengambilan alkohol. Ubat Alkohol Bergantung pada 35: 245-248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Kadar metabolik glukosa serebral dalam gangguan kompulsif obsesif: perbandingan dengan kadar dalam kemurungan unipolar dan kawalan biasa. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Neuroanatomi fungsional sindrom Tourette: kajian FDG – PET. II: Hubungan antara metabolisme serebrum serantau dan perilaku dan ciri kognitif penyakit yang berkaitan. Neuropsikofarmakologi 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bukti untuk pengaktifan neuron bersyarat berikutan pendedahan kepada persekitaran kokain yang dipasangkan: peranan struktur limbik forebrain. Neurosains 12: 4112-4121.
Abstrak
8. ↵
Mentega CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Keadaan dan kepupusan tindak balas ganjaran makanan selepas ablasi selektif korteks frontal dalam monyet rhesus. Exp Neurol 7: 65-67.
9. Carmichael ST, Price JL (1995) Sambungan Limbic pada korteks orbital dan medial prefrontal dalam monyet macaque. Comp Neurol 363: 615-641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Perubahan aliran serebral serantau serantau pada pesakit alkohol kronik yang disebabkan oleh cabaran naltrexone semasa detoksifikasi . J Nucl Med 40: 19-24.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Pengaktifan Limbik semasa keinginan kokain disebabkan oleh isyarat. Am J Psikiat 156: 11–18.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
12. ↵
Tahap plasma GABA Coffman, JA, Petty F (1985) dalam alkoholik kronik. Am J Psychiatric 142: 1204-1205.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Seorang lelaki yang meminjam kereta. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Kemerosotan neuron otak yang disebabkan oleh mabuk alkohol episodik dalam tikus: kesan nimodipine, 6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione, dan MK-801. Klinik Alkohol Exp Res 22: 217-224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Emas MS (1985) Konsep baru dalam kecanduan kokain: hipotesis pengurangan dopamin. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergic inhibitory release dopamine endogen diukur di vivo dengan 11C- raclopride dan tomografi pelepasan positron. J Neurosci 12: 3773-3780.
Abstrak
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Strategi baru untuk rawatan ketagihan kokain. Sinaps 30: 119-129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Strategik farmakologi untuk rawatan ketagihan nikotin. Sinaps 31: 76-86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Pengaktifan neokortik: modulasi oleh pelbagai jalur yang bertindak ke atas sistem cholinergik dan serotonergik pusat. Exp Brain Res 116: 160-174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Gangguan ekspresi gen reseptor dopamin D1 mengurangkan tingkah laku mencari alkohol. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Ahli Parlimen Epping-Jordan, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Penurunan dramatik dalam fungsi ganjaran otak semasa pengeluaran nikotin. Alam 393: 76-79.
CrossRefMedline
22. ↵
Sebutan keupayaan isomer amphetamine, deoxyperadrol dan methylphenidate untuk menghalang pengambilan catecholamine ke dalam hirisan cortex cerebral tikus, persediaan synaptosomal korteks serebrum tikus, hipotalamus dan striatum dan ke dalam adrenergik saraf (Ferment R, Tang F, Maxwell R (1972) aorta arnab. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Perkembangan toleransi akut kepada kesan kardiovaskular dan subjektif kokain. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine menurunkan pentadbiran sendiri kokain dalam monyet rhesus. NeuroReport 8: 1347-51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoureggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Pengaktifan litar memori semasa keinginan kokain yang ditimbulkan. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Pertubuhan sambungan aferen nukleus thalamic mediodorsal dalam tikus, yang berkaitan dengan topografi mediodorsal-prefrontal. Neurosains 24: 379-431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Hubungan anatomi korteks prefrontal dengan sistem striatopallidal, thalamus dan amygdala: bukti untuk organisasi selari. Prog Brain Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmiter dalam ganglia asas primata manusia dan bukan manusia. Hum Neurobiol 5: 159-168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Litar prefrontal orbit dan medial melalui ganglia basal primata. J Neurosci 15: 4851-4867.
Abstrak
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Ganglia basal. In: Sistem saraf tikus (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Akhbar Akademik.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knob MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Am J Psychiatric 155: 1544-1549.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
32. ↵
Kesan m-chlorophenylpiperazine pada pemanfaatan glukosa otak serantau: perbandingan tomografi pelepasan positron antara subjek alkohol dan kawalan (contoh: Homer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M . J Neurosci 1997: 17-2796.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mekanisme otak dalam pengkelasan klasik manusia: kajian aliran darah PET. NeuroReport 6: 1723-1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Kesan etanol pada penghantaran GABAergik. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Ke arah neuroanatomy gangguan obsesif-kompulsif. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Luka korteks prefrontal berbeza mengganggu keutamaan tempat dikuatkan cocaine tetapi tidak dihindari. Behav Neurosci 103: 345-355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Unjuran dari sektor yang diperincikan dengan kelakuan korteks prefrontal ke ganglia basal, septum dan diencephalon monyet. J Exp Neurol 21: 20-34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Unjuran topografi di globus pallidus dan substantia nigra luka terpilih yang terpilih di dalam nukleus caudate precommissural dan putamen di monyet. Exp Neurol 33: 584-596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Mekanisme selular dan molekul kebergantungan dadah. Sains 242: 715-723.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
40. ↵
Rangkaian dopaminergik Mesocorticolimbic Le Moal M, Simon H (1991): nota fungsian dan peraturan. Physiol Rev 71: 155-234.
Teks Penuh PERCUMA
41. ↵
Lewis MJ (1996) Penguat alkohol dan terapeutik neuropharmacological. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17-25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) kebergantungan jika tidak terdapat atrofi kelabu. Br J Psychiat 173: 116-122.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Break-points pada jadual nisbah progresif yang diperkuat oleh kenaikan kokain intravena selepas pengurangan serotonin forebrain. Psychopharmacology (Berlin) 101: 262-266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Cocaine berkumpul di kawasan kaya dopamine otak primata selepas pentadbiran iv: perbandingan dengan pengedaran mazindol. Sinaps 18: 261-275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Fungsi ganglia basal dan paradoks pembedahan stereotaxic pada penyakit Parkinson. Otak 117: 877–897.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Kesan lesi punggung thalamic dan ventral medial dorsal pada pemerolehan pilihan tempat yang dikondisikan: bukti lanjut untuk penglibatan sistem striatopallidal ventral dalam proses yang berkaitan dengan ganjaran. Neurosains 52: 605-620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Kajian faktor-faktor yang berulang kepada penggunaan alkohol, dadah dan nikotin: kajian kritikal terhadap metodologi dan penemuan. J Stud Alkohol 60: 566-576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Disfungsi neurofisiologi dalam ganglia basal / limbik striatal dan thalamocortical sebagai mekanisme patogenetik gangguan kompulsif obsesif. J Neuropsychiat 1: 27-36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Penglibatan ganglia asas / limbik dan penglibatan thalamocortical dalam keinginan dan kehilangan kawalan dalam alkoholisme. J Neuropsychiat 2: 123-144.
50. Nauta WJH (1971) Masalah lobus frontal: penafsiran semula. J Psychiat Res 8: 167-189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) analisis PET raclopride pusat [11C] mengikat pada pesakit muda yang sihat dan pesakit schizophrenic, kebolehpercayaan dan kesan usia. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) sistem tegar Ventral (A10): neurobiologi. 1. Anatomi dan penyambungan. Brain Res 434: 117-65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Faktor penyekat penyalahgunaan dadah: bolehkah mereka menerangkan paksaan? Psikofarmakologi 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Kesan nikotin pada nukleus accumbens dan kesamaan dengan ubat-ubatan yang ketagihan. Alam 382: 255-257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Korteks prefrontal orbital dan medial dan penganiayaan psychostimulant: kajian dalam model haiwan. Cereb Cortex 10: 326-333.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Rangsangan diri thalamic kompulsif: kes dengan korelasi metabolik, elektrofisiologi dan perilaku. Sakit 27: 277-290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Pola penyalahgunaan bahan dalam penjudi patologi yang menjalani rawatan. Addict Behav 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Penyusunan unjuran dari nukleus mediodorsal thalamus ke korteks prefrontal orbital dan medial pada monyet macaque. Comp Neurol 337: 1-31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Cocaine diri pentadbiran dalam tikus knockoff dopaminetransporter. Alam Neurosci 1: 132-137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) Korteks orbitofrontal. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetik sifat pengumpulan 3H raclopride dalam tetikus di vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaceuticals untuk pengimejan otak. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Tingkah laku seperti kecanduan dengan rangsangan sendiri berterusan sistem mediothalamic. Arch Psychiatry Nervenkr 230: 55-61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Korteks orbitofrontal dan amygdala basolateral menyandikan hasil yang diharapkan semasa pembelajaran. Alam Neurosci 1: 155-159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seaman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Dopamine endogen mengurangkan ketumpatan reseptor DXAMAM Dopamine yang diukur oleh raclopride 2H: implikasi untuk tomografi emisi positron otak manusia. Sinaps 3: 3-96.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Lobak frontal. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Korteks orbitofrontal: aktiviti neuron dalam monyet berkelakuan. Exp Brain Res 49: 93-115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Pengaktifan otak manusia dengan ganjaran kewangan. NeuroReport 8: 1225-1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Preferensi ganjaran relatif dalam korteks orbitofrontal primata. Alam 398: 704-708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Pengasingan diri sosial dan emosi. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Perubahan dalam metabolisme glukosa otak dalam ketergantungan dan pengeluaran kokain. Am J Psychiatric 148: 621-626.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Perubahan metabolik otak jangka panjang dalam penyalahgunaan kokain. Sinaps 11: 184-190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Ketersediaan reseptor dopamin D2 yang dikaitkan dengan penurunan metabolisme terdepan dalam penderaan kokain. Sinaps 14: 169-177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproduktif berulang langkah 11C raclopride mengikat dalam otak manusia . J Nucl Med 34: 609-613.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Mengurangkan tindak balas serebrum terhadap perencatan neurotransmiter dalam alkoholik. Am J Psychiatric 150: 417-422.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) dalam otak manusia. Sinaps 11: 16-255.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Adakah methylphenidate seperti kokain? Kajian mengenai farmakokinetik dan pengedarannya dalam otak manusia. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Ketagihan kokain: hipotesis yang diperolehi daripada kajian pencitraan dengan PET. J Addict Dis 15: 55-71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Menurunkan reseptor dopamine tetapi tidak dalam pengangkut dopamine dalam alkoholik. Klinik Alkohol Exp Res 20: 1594-1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Mengurangkan respons dopaminergik striatal dalam mata pelajaran yang bergantung kepada cocaine. Alam 386: 830-833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Keseluruhan JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Maklum balas metabolik otak daerah kepada lorazepam dalam alkohol semasa detoksifikasi awal dan lewat alkohol. Klinik Alkohol Exp Res 21: 1278-1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Perbandingan dua radioligands PET untuk pengimejan reseptor dopamin ekstrastrial dalam otak manusia. Sinaps 15: 246-249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Pengaktifan metabolik otak serantau semasa keinginan yang ditimbulkan oleh pengambilan pengalaman dadah sebelumnya. Life Sci 64: 775-784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Lesi excitotoksik nukleus thalamic mediodorsal melemahkan pentadbiran diri cocaine intravena. Psychopharmacology (Berlin) 140: 225-232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Daun R (1992) Perbandingan sejuta profil keperibadian penyembuh bahan kronik dan populasi pesakit umum. Psychol Rep 71: 71-79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
CD muda, Deutch AY (1998) Kesan lesi nukleus paraventricular thalamic pada aktiviti locomotor yang disebabkan kokain dan pemekaan. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;