Disfungsi korteks prefrontal dalam ketagihan: penemuan neuroimaging dan implikasi klinikal (2011)

KAJIAN LENGKAP

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Alam Ulasan Neurosains 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrak

Kehilangan kawalan ke atas pengambilan dadah yang berlaku dalam ketagihan pada mulanya dipercayai disebabkan oleh gangguan litar ganjaran subkortikal. Walau bagaimanapun, kajian pencitraan dalam kelakuan ketagihan telah mengenal pasti penglibatan utama korteks prefrontal (PFC) kedua-duanya melalui pengawalseliaan kawasan ganjaran limbik dan penglibatannya dalam fungsi eksekutif pesanan tinggi (contohnya, kawalan kendiri, atribusi dan kesedaran). Kajian ini memberi tumpuan kepada kajian neuroimaging fungsional yang dijalankan dalam dekad yang lalu yang telah mengembangkan pemahaman kita tentang penglibatan PFC dalam penagihan dadah. Gangguan PFC dalam ketagihan menggariskan bukan sahaja pengambilan dadah yang kompulsif tetapi juga menyumbang kepada kelakuan yang merugikan yang berkaitan dengan ketagihan dan hakisan bebas.

PENGENALAN

Ketagihan dadah merangkumi kitaran semula mabuk, pesta, penarikan dan keinginan yang menyebabkan penggunaan dadah yang berlebihan walaupun akibat buruk (Gambarajah 1). Dadah yang didera oleh manusia meningkatkan dopamin dalam litar ganjaran dan ini dipercayai mendasari kesan ganjaran mereka. Oleh itu, kebanyakan kajian klinikal dalam ketagihan telah memberi tumpuan kepada kawasan dopamin tengah (kawasan ventral tegmental dan substantia nigra) dan struktur ganglia basal yang mereka projek (striatum ventral, di mana nukleus accumbens terletak dan striatum dorsal) yang dikenali terlibat dalam penghargaan, penyesuaian dan pembentukan tabiat1, 2, 3. Walau bagaimanapun, kajian pramatlin dan klinikal baru-baru ini dibawa ke cahaya dan mula menjelaskan peranan korteks prefrontal (PFC) dalam ketagihan4. Sejumlah proses yang ditakrifkan kepada PFC yang asas untuk fungsi neuropsychologi yang sihat - merangkumi emosi, kognisi dan tingkah laku - dan yang membantu menjelaskan mengapa gangguan PFC dalam ketagihan boleh memberi kesan negatif terhadap pelbagai kelakuan (Jadual 1).

Rajah 1 | Manifestasi kelakuan sindrom iRISA penagihan dadah.

Angka ini menunjukkan simptom klinikal teras ketagihan dadah - mabuk, pesta, penarikan dan keinginan - sebagai manifestasi tingkah laku sindrom penghambatan tindak balas dan ketiadaan gangguan (iRISA). Pentadbiran diri dadah mungkin mengakibatkan mabuk, bergantung kepada ubat, jumlah dan kadar penggunaan, dan pemboleh ubah individu. Episod Bingeing berkembang dengan beberapa ubat, seperti kokain retak, dan penggunaan dadah menjadi kompulsif - lebih banyak ubat yang digunakan dan untuk jangka masa yang lebih lama daripada yang dimaksudkan - menunjukkan kawalan kendiri yang dikurangkan. Ubat-ubatan lain (contohnya, nikotin dan heroin) dikaitkan dengan penggunaan ubat yang lebih teratur. Selepas pemberhentian penggunaan dadah yang berlebihan atau berulang, gejala penarikan diri berkembang, termasuk kurang motivasi, anhedonia, emosi negatif dan kereaktifan tekanan yang dipertingkatkan. Keinginan yang berlebihan atau pengambilan dadah, atau lain-lain, proses yang lebih automatik seperti perhatian berat sebelah dan tanggapan yang terkondensasi, kemudian dapat membuka jalan ke penggunaan dadah tambahan walaupun individu kecanduan cuba menahan diri (lihat Jadual 1 untuk ciri klinikal kecanduan dalam konteks iRISA dan peranan PFC dalam ketagihan). Rajah diubahsuai, dengan kebenaran, dari Ref. 7 © (2002) Persatuan Psikiatri Amerika.

Jadual 1 | Proses yang berkaitan dengan korteks prefrontal yang terganggu dalam ketagihan

Berdasarkan penemuan pencahayaan dan kajian pramatang yang baru muncul5, 6, kami mencadangkan 10 tahun lalu yang mengganggu fungsi PFC membawa kepada sindrom penghamburan tindak balas yang merosakkan dan pengikatan sifat (iRISA) dalam ketagihan (Rajah 1) - sindrom yang dicirikan dengan mengaitkan pertimbangan yang berlebihan kepada isyarat dadah dan ubat-ubatan, menurunkan sensitiviti kepada penguat bukan ubat dan keupayaan menurun untuk menghalang tingkah laku maladaptive atau merugikan7. Hasil daripada defisit teras ini, mencari dan mengambil dadah menjadi pemacu motivasi utama, yang berlaku dengan mengorbankan aktiviti-aktiviti lain8 dan memuncak dalam tingkah laku yang melampau untuk mendapatkan ubat9.

Di sini kita mengkaji semula kajian pencitraan ke dalam peranan PFC dalam ketagihan dari dekad yang lalu, mengintegrasikan mereka ke dalam model iRISA dengan matlamat untuk mendapatkan pemahaman yang lebih besar mengenai disfungsi PFC dalam ketagihan. Khususnya, ini adalah penilaian sistematik yang pertama mengenai peranan kawasan yang berbeza dalam PFC yang berfungsi secara heterogen dalam mekanisme neuropsychologi yang mendasari kitar semula ketagihan ketagihan. Kami mengkaji tomography emission positron (PET) dan fungsian MRI (fMRI) berfungsi memberi tumpuan kepada kawasan PFC yang terlibat dalam penagihan. Ini termasuk korteks orbitofrontal (OFC), korteks cingulate anterior (ACC) dan korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC) (lihat Jadual 1 untuk kawasan Brodmann; lihat maklumat tambahan S1 (jadual) untuk kawasan Brodmann yang tidak dibincangkan dalam teks utama). Kami menganggap hasil kajian ini (Gambarajah 2) dalam konteks peranan yang dimainkan oleh PFC di iRISA: pertama, dalam tindak balas terhadap kesan langsung dari dadah dan isyarat berkaitan dadah; kedua, dalam tindak balas terhadap ganjaran bukan dadah, seperti wang; ketiga, dalam fungsi eksekutif yang lebih tinggi, termasuk kawalan kendali; dan keempat, dalam kesedaran tentang penyakit itu. Kami membentangkan satu model mudah yang membantu untuk membimbing hipotesis kami mengenai peranan pelbagai subkawasan PFC dalam endophenotype ketagihan dadah (Rajah 3), seperti diterangkan dengan lebih terperinci di bawah. Untuk kajian praplinikal mengenai PFC dalam ketagihan atau akaun mendalam ke fungsi eksekutif PFC, kami merujuk pembaca kepada ulasan lain10, 11.

Rajah 2 | Kajian neuroimaging baru-baru ini mengenai aktiviti PFC dalam individu kecanduan dadah.

Bidang pengaktifan (diukur dengan menggunakan MRI, tomografi pelepasan positron (PET) atau tomografi kalkulasi emisi tunggal foton (SPECT)) (Maklumat tambahan S1 (meja)) diringkaskan dalam ruang stereotaxic, ditunjukkan pada permukaan dorsal dan ventral bahagian) dan permukaan sisi dan medial (bahagian tengah dan bahagian bawah, masing-masing) dari otak manusia. a | Perubahan aktiviti yang berkaitan dengan ciri neuropsychologi dalam ketagihan. Bidang prefrontal cortex (PFC) menunjukkan perbezaan dalam aktiviti antara individu dengan penagihan dan kawalan yang sihat semasa tugas yang melibatkan perhatian dan ingatan bekerja (ditunjukkan dalam warna hijau), membuat keputusan (ditunjukkan dalam cahaya biru), kawalan kendalian (ditunjukkan dalam warna kuning), emosi dan motivasi (ditunjukkan dalam warna merah), dan reaktifiti dan pentadbiran ubat (ditunjukkan dalam oren). Di samping itu, dalam beberapa aktiviti kawasan PFC berkaitan dengan prestasi tugas atau penggunaan dadah (ditunjukkan dalam warna biru gelap). b | Perubahan aktiviti yang berkaitan dengan ciri-ciri klinikal dalam ketagihan, termasuk mabuk dan bingung (ditunjukkan dalam warna merah; ubat-ubatan telah digunakan dalam masa 48 dalam kajian), keinginan (ditunjukkan dengan merah jambu, ubat digunakan 1-2 minggu sebelum kajian) dalam ungu, ubat digunakan lebih daripada 3 minggu sebelum kajian). Kawasan yang menunjukkan pengaktifan dalam kajian di mana tahap ketagihan tidak ditentukan atau tidak dapat ditentukan juga ditunjukkan (ditunjukkan dalam coklat). Ini adalah kajian yang sama seperti yang digambarkan dalam a. Pengajian dimasukkan hanya jika koordinat x, y dan z disediakan dan jika koordinat ini berada dalam lingkungan kelabu PFC; kajian di mana koordinat x, y dan z tidak dapat ditempatkan atau dilabel dengan salah tidak dimasukkan. Semua koordinat x, y dan z ditukarkan ke ruang Talairach (menggunakan GingerAle, aplikasi Java Cross-platform untuk Meta-Analysis) sebelum membuat rencana. Toolkit Analisis Ketumpatan Kulat Multi-Aras 213, 214 telah digunakan (lihat laman web perisian University of Colorado CANLab; lihat juga maklumat tambahan S8 (angka)).

Rajah 3 | Satu model penglibatan PFC dalam iRISA dalam ketagihan.

Model bagaimana interaksi antara subregion korteks prefrontal (PFC) boleh mengawal perubahan kognitif, emosi dan tingkah laku dalam ketagihan. Model ini menunjukkan bagaimana perubahan aktiviti subkawasan PFC dalam individu kecanduan berkaitan dengan gejala klinikal ketagihan kecanduan - mabuk dan bingung, dan penarikan dan keinginan - berbanding dengan aktiviti PFC dalam individu yang sihat, tidak ketagihan atau negeri. Model ini memberi tumpuan terutamanya terhadap kawalan perencatan dan peraturan emosi. Oval biru mewakili subkawasan PFC dorsal (termasuk PFC dorsolateral (DLPFC), korteks cingulate anterior dorsal (dACC) dan gyrus frontal inferior; lihat Jadual 1) yang terlibat dalam kawalan pesanan tinggi (proses 'sejuk'). Oval merah mewakili subkawasan PFC ventral (korteks orbitofrontal medial (mOFC), PFC ventromedial dan ACC rostroventral) yang terlibat dalam proses berkaitan emosi (proses 'panas') yang lebih automatik. Fungsi neuropsychologi yang berkaitan dengan ubat-ubatan (sebagai contoh, kesungguhan insentif, pengambilan dadah, kecenderungan perhatian dan pencarian dadah) yang dikawal oleh subregion ini diwakili oleh warna gelap dan fungsi yang berkaitan dengan bukan dadah (contohnya usaha yang berterusan) diwakili oleh nu lebih ringan . a | Dalam keadaan yang sihat, fungsi kognitif yang berkaitan dengan bukan dadah, emosi dan tingkah laku yang mendominasi (ditunjukkan oleh ovals berwarna terang besar) dan tindak balas automatik (emosi dan kecenderungan tindakan yang boleh menyebabkan pengambilan dadah) ditindas oleh input dari PFC dorsal ( ditunjukkan oleh anak panah tebal). Oleh itu, jika seseorang dalam keadaan sihat terdedah kepada ubat-ubatan, tingkah laku pengambilan ubat yang berlebihan atau tidak wajar dicegah atau dihentikan ('Berhenti!'). b | Semasa menginginkan dan menarik diri, fungsi, emosi dan tingkah laku kognitif yang berkaitan dengan ubat mula mengerjakan fungsi yang tidak berkaitan dengan ubat-ubatan, mewujudkan konflik mengenai pengambilan dadah ('Berhenti?'). Menurunkan perhatian dan / atau nilai ditugaskan kepada rangsangan yang berkaitan dengan bukan dadah (ditunjukkan oleh ovals berwarna gelap yang lebih kecil), dan pengurangan ini dikaitkan dengan pengurangan kawalan kendiri dan dengan anhedonia, kereaktifan tekanan dan kebimbangan. Terdapat juga peningkatan (ditunjukkan oleh ovals gelap yang berlapis gelap) dalam pengiktirafan ubat-bias dan keinginan yang ditimbulkan oleh cue dan pengambilan dadah. c | Semasa mabuk dan pesta, fungsi kognitif bukan ubat yang lebih tinggi (ditunjukkan oleh bujur biru muda kecil) ditekan oleh peningkatan input (ditunjukkan oleh anak panah tebal) dari kawasan yang mengatur fungsi 'panas' yang berkaitan dengan ubat (besar bujur merah gelap). Artinya, terdapat penurunan input dari kawasan kontrol kognitif orde tinggi (ditunjukkan oleh anak panah putus-putus), dan wilayah 'panas' mendominasi input kognitif orde tinggi. Oleh itu, perhatian yang lebih sempit untuk memberi tumpuan kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah ke atas semua penguat lain, peningkatan impulsif dan emosi asas - seperti ketakutan, kemarahan atau cinta - dilepaskan, bergantung pada konteks dan kecenderungan individu. Hasilnya adalah bahawa tingkah laku automatik, yang didorong oleh rangsangan, seperti penggunaan dadah kompulsif, pencerobohan dan kesetiaan, mendominasi ('Go!').

Dalam menilai Ulasan ini, pembaca perlu merangkumi sejumlah besar hasil, yang dapat membuktikan cukup membingungkan kerana kesimpulan yang pasti tidak selalu diberikan. Ini benar terutamanya untuk penyetempatan fungsi: sebagai contoh, apakah ACC punggung dan DLPFC terlibat dalam tindak balas keinginan atau kawalan terhadap keinginan, atau keduanya? Menentukan subkawasan PFC mana yang menjadi mediasi fungsi mana yang sangat sukar, mungkin kerana fleksibiliti neuroanatomik dan kognitif fungsi ini - iaitu, peserta dapat menggunakan beberapa strategi ketika melakukan tugas neuropsikologi, dan sistem prefrontal nampaknya mempunyai tahap fleksibiliti fungsi yang lebih besar daripada lebih banyak sistem sensorimotor primer. Satu lagi dekad penyelidikan mungkin terbukti sangat berharga dalam pemahaman kita mengenai peranan PFC dalam penagihan dadah. Menggabungkan hasil dari lesi praklinikal dan kajian farmakologi, dengan mempertimbangkan struktur kortikal dan subkortikal lain dalam ketagihan - PFC saling berkaitan dengan kawasan otak yang lain (lihat Kotak 1 untuk perbincangan kajian awal yang memeriksa rangkaian ini dalam konteks ketagihan) - dan menggunakan komputasi pemodelan dapat membantu lebih jauh dalam menentukan kemungkinan fungsi psikologi untuk memilih wilayah PFC dan dalam meningkatkan pemahaman kita tentang penglibatan mereka dalam penagihan dadah. Ulasan kami adalah langkah ke arah ini.

Kotak 1 | Perubahan berkaitan ketagihan dalam sambungan dan struktur PFC

Korteks prefrontal (PFC) saling berkaitan dengan kawasan dan rangkaian otak kortikal dan subkortikal lain, termasuk 'rangkaian mod lalai' (DMN) dan 'rangkaian perhatian dorsal', yang terlibat dalam proses kawalan eksekutif seperti perhatian dan penghambatan^{43, 155, 156}. Walaupun persoalan bagaimana rangkaian ini - dan kawasan otak yang saling berkaitan - kesan penagihan dadah yang baru baru-baru ini mula diterokai, kajian hubungan kebolehan berfungsi di negara telah menunjukkan janji dalam mendedahkan pola yang meramalkan keparahan penyakit dan hasil rawatan. Contohnya, dalam perokok rokok, korteks cingulate anterior dorsal (dACC) -kelaburan awal adalah berkorelasi dengan keterukan ketagihan nikotin; menggunakan patch nikotin dengan ketara meningkatkan kekuatan koheren beberapa laluan sambungan ACC, termasuk struktur garis tengah frontal¹⁵⁷. Di samping itu, dalam perokok yang menonjol, penambahbaikan gejala penarikan selepas terapi penggantian nikotin dikaitkan dengan korelasi songsang yang meningkat antara rangkaian kawalan eksekutif dan DMN, dengan penyambungan fungsi yang berubah dalam DMN, dan dengan sambungan fungsi yang diubah antara rangkaian kawalan eksekutif dan kawasan terlibat dalam ganjaran¹⁵⁸. Kajian terbaru mengenai ketagihan nikotin menyesuaikan pendekatan multi-pengimejan yang penting di mana sambungan diterokai berkaitan dengan integriti bahan kelabu dan reaktifiti kiu^{159, 160}.

Kekuatan keterkaitan berfungsi khusus rangkaian juga menurun dalam ketagihan yang lain. Dalam individu yang ketagihan kokain, ACC rostroventral (sebahagian daripada DMN) mempunyai sambungan yang lebih rendah dengan orang tengah, di mana neuron dopamine terletak¹⁶¹, dan hasil yang sama telah dilaporkan dalam kajian lain¹⁶². Pengurangan dalam sambungan fungsi juga telah dilaporkan dalam ketagihan heroin¹⁶³, di mana sambungan telah dimodulasi oleh isyarat berkaitan dadah¹⁶⁴ dan dikaitkan dengan tempoh penggunaan heroin yang lebih lama¹⁶⁵. Kajian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada hubungan keadaan rehat meramalkan prestasi tugas, dan bagaimana ubat-ubatan penyalahgunaan atau ubat-ubatan yang berpotensi mengubah langkah-langkah ini - sebagai contoh, adakah pentadbiran ubat meningkatkan kedua-dua hubungan otak rehat dan pengaktifan yang disebabkan oleh tugas atau bolehkah peningkatan rehat atau keadaan asas dikaitkan dengan pengurangan pengaktifan yang disebabkan oleh tugas? Soalan-soalan ini penting kerana jawapannya akan membantu menentukan titik akhir klinikal yang disesuaikan secara individu-contohnya, dos ubat boleh dikurangkan berdasarkan hubungan fungsional keadaan rehat asas seseorang sendiri.

Kajian pengimejan struktur telah menunjukkan penurunan ketumpatan bahan kelabu PFC atau ketebalan merentas populasi ketagihan (sehingga kehilangan% 20). Sebagai contoh, pengurangan PFC perkara abu-abu, khususnya dalam PFC dorsolateral (DLPFC), telah didokumenkan dalam individu yang kecanduan alkohol. Penurunan ini dikaitkan dengan penggunaan alkohol sepanjang hayat yang lebih lama^{166, 167} dan fungsi eksekutif yang lebih teruk¹⁶⁷, dan berterusan dari 6-9 bulan hingga 6 tahun atau lebih pantang^{168, 169, 170}. Walaupun beberapa keputusan bercanggah¹⁷¹, kebanyakan kajian pada individu yang ketagih kokain^{172, 173, 174}, methamphetamine¹⁷⁵, heroin¹⁷⁶ (walaupun pada terapi penggantian methadone^{177, 178}) dan nikotin^{159, 160, 179, 180} laporkan pengurangan perkara kelabu PFC yang sama - yang paling jelas dalam DLPFC, ACC dan korteks orbitofrontal (OFC) - yang dikaitkan dengan tempoh yang lebih lama atau peningkatan keterukan penggunaan dadah. Kekerapan perubahan struktur ini di luar akhir penggunaan ubat-ubatan dan ke pantang jangka panjang menunjukkan pengaruh faktor-faktor pra-morbid atau stabil yang mungkin menimbulkan prediksi individu terhadap penggunaan dadah dan ketagihan semasa pembangunan (Kotak 3). Walau bagaimanapun, keabnormalan struktur seperti ini tidak dilihat oleh pengguna remaja alkohol¹⁸¹ atau ganja¹⁸², yang menunjukkan pengurangan PFC ini juga boleh menjadi konsekuensi dos yang bergantung kepada penggunaan dadah. Sama ada ia menimbulkan kecanduan atau akibat kecanduan, jumlah bahan kelabu PFC yang lebih rendah, terutamanya dalam medial OFC, dikaitkan dengan membuat keputusan yang tidak masuk akal¹⁸³ yang boleh membawa kepada akibat bencana dalam kehidupan individu kecanduan.

Kesan langsung pendedahan dadah

Di sini, kami mengkaji semula kajian yang menilai kesan-kesan ubat perangsang dan tidak merangsang aktiviti PFC (Maklumat tambahan S2 (jadual)). Model kami meramalkan peningkatan aktiviti yang disebabkan oleh dadah di kawasan PFC yang terlibat dalam proses berkaitan dadah - termasuk tindak balas emosi, tingkah laku automatik dan penglibatan eksekutif yang lebih tinggi (contohnya, medial OFC (mOFC) dan PFC ventrenedial dalam keinginan, OFC dalam jangkaan dadah, ACC dalam berat sebelah perhatian dan DLPFC dalam membentuk kenangan kerja berkaitan dadah). Ia juga meramalkan pengurangan ubat-ubatan dalam aktiviti yang berkaitan dengan bukan ubat di kawasan PFC yang sama, terutamanya semasa keinginan dan pesta dalam orang yang kecanduan dadah, dibincangkan di bawah (Gambarajah 3). Selaras dengan ramalan terdahulu, pentadbiran kokain secara intravena kepada orang kokain yang mengalami kecanduan semalaman yang bertambah tinggi telah meningkatkan laporan diri yang tinggi dan keinginan, dan terutamanya peningkatan tindak balas bergantung kepada tahap oksigen darah (BOLD) dalam pelbagai subkumpulan PFC12, 13. Menariknya, aktiviti di sebelah kiri OFC, korteks frontopolar dan ACC dimodulasi oleh jangkaan ubat (iaitu, aktiviti lebih besar selepas jangkaan berbanding penghantaran intravena kokain yang tidak dijangkakan), manakala kawasan subkortikal bertindak balas terutamanya terhadap kesan farmakologi kokain (iaitu, tiada modulasi oleh jangkaan); arah khusus kesannya berbeza dengan kawasan minat (ROI) 13. Dalam kajian 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG), pentadbiran metilfenidat dadah perangsang (MPH) kepada pengguna kokain aktif meningkatkan metabolisme glukosa seluruh otak14. Di sini, OFC sisi kiri menunjukkan metabolisme yang lebih tinggi sebagai tindak balas kepada yang tidak dijangkakan daripada yang diharapkan oleh MPH; corak yang bertentangan dengan kesan BOLD dalam kajian di atas13 mungkin mencerminkan kepekaan temporal yang berlainan dari modalitas pengimejan (lihat di bawah).

Obat-obatan stimulan juga meningkatkan aktiviti PFC dalam haiwan makmal. Sebagai contoh, aliran darah serebrum serantau (rCBF) dalam monyet rhesus dadah najis meningkat dalam DLPFC selepas pentadbiran bukan kontinjen dan di ACC semasa pentadbiran sendiri dengan kadar tetap cocaine15, 16. Kajian PET FDG dalam model haiwan yang sama menunjukkan bahawa pentadbiran diri kokain meningkat metabolisme di OFC dan ACC ke tahap yang lebih besar apabila akses ke kokain diperpanjang daripada ketika akses adalah terhad17 (perhatikan bahawa akses yang diperluaskan, tetapi tidak terbatas atau akses pendek, adalah dikaitkan dengan peralihan dari pengambilan dadah sederhana hingga sederhana, seperti yang berlaku dalam ketagihan18). Begitu juga, pengambilan kokain intracerebroventricular dalam tikus menyebabkan tindak balas fMRI yang besar di kawasan otak terpilih, termasuk PFC19.

Diambil bersama, kesan utama cocaine (dan perangsang lain seperti MPH) pada PFC adalah untuk meningkatkan aktiviti PFC, seperti diukur oleh metabolisme glukosa, CBF atau BOLD (walaupun dalam satu kajian baru-baru ini, kokain mengurangkan jumlah darah serebrum PFC dalam monyet macaque20 ). Oleh kerana panjang akses kepada jangkaan dadah dan dadah memodulasi aktiviti PFC, peningkatan aktiviti yang berlaku semasa pentadbiran ubat mungkin menunjukkan penyesuaian neuroplastik yang berlaku dalam peralihan dari penggunaan pertama atau sekali-sekala untuk kegunaan biasa, seperti yang berkaitan dengan ubat neuropsikologi proses, termasuk jangkaan yang berkaitan dengan ubat-ubatan (dan tanggapan yang terkondensasi), menekan atau gerhana proses berkaitan bukan ubat, seperti jangkaan - atau motivasi untuk - mengejar matlamat yang berkaitan dengan bukan ubat (Rajah 3).

Dalam perokok rokok, rCBF dikurangkan di ACC dorsal kiri (dACC) dan ini dikaitkan dengan penurunan keinginan selepas merokok rokok pertama hari21. Hubungan yang sama dilaporkan antara rCBF dalam OFC dan keinginan selepas suntikan heroin yang teruk pada orang yang bergantung kepada heroin22. Kesan antara kokain (dan perangsang lain) dan jenis ubat lain pada aktiviti PFC mungkin mencerminkan perbezaan dalam kesan farmakologi langsung ubat-ubatan di PFC dan kawasan otak lain (kannabinoid, mu opioid dan nikotin reseptor, yang merupakan sasaran untuk marijuana, heroin dan nikotin, masing-masing mempunyai pengedaran otak serantau yang berbeza) atau sasaran bukan CSK (kokain dan methamphetamine mempunyai kesan sympathomimetic periferi yang berbeza dari kesan periferal ganja atau alkohol), atau ia mungkin mencerminkan kebolehubahan dalam metodologi faktor (contohnya, sama ada kajian menganalisis nilai mutlak atau relatif (atau dinormalisasi) 23. Ia juga mungkin berkaitan dengan kesan keinginan yang disebabkan oleh dadah: dengan ubat-ubatan seperti kokain, keinginan individu yang kecanduan meningkatkan 10-15 minit selepas merokok, sedangkan kajian-kajian yang dibincangkan di atas melaporkan penurunan keinginan segera selepas nikotin atau pentadbiran heroin. Dilihat dalam cahaya ini, dan konsisten dengan model kami, hasil kolektif menunjukkan bahawa apabila pengambilan ubat mengurangkan keinginan, ini dikaitkan dengan penurunan aktiviti PFC berkaitan dadah, dan sebaliknya. Sejajar dengan pengurangan yang berkaitan dengan ubat ini, kami menjangkakan aktiviti PFC yang berkaitan dengan bukan ubat meningkat, seperti yang berlaku (lihat di bawah).

Kesan antara hasil dalam seksyen ini, dan sepanjang kajian ini, juga boleh dikaitkan dengan perbezaan antara modaliti pengimejan yang pelbagai - satu isu yang harus diiktiraf pada awal kajian ini. Sebagai contoh, PET FDG mengukur aktiviti metabolik glukosa purata pada min 30, manakala fMRI BOLD dan PET CBF mencerminkan perubahan yang lebih pantas dalam corak pengaktifan. Modal ini juga berbeza dalam langkah-langkah asas mereka: tidak mungkin untuk menetapkan garis mutlak dengan BOLD fMRI, sedangkan mungkin dengan PET dan spin label MRI arteri. Satu lagi perbezaan umum antara kajian adalah keadaan asas individu, contohnya, tempoh pantang dapat mempengaruhi langkah keinginan dan pengeluaran.

Maklum balas kepada isyarat berkaitan dadah

Pada teras kecanduan dadah adalah tindak balas yang terkondisi terhadap rangsangan yang dikaitkan dengan ubat yang berkembang pada pengguna biasa - seperti objek yang digunakan untuk mentadbir dadah, orang yang memperoleh ubat atau keadaan emosional yang pada masa lalu sama ada lega atau dipicu dengan menggunakan dadah - yang kemudian memacu keinginan untuk pengambilan dadah dan penyumbang penting untuk berulang. Kajian pencitraan telah menilai tindak balas yang dikondisikan ini dengan mendedahkan orang kecanduan kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah, contohnya, dengan menunjukkan gambar berkaitan dadah. Di sini, kita mengkaji semula kajian yang membandingkan tindak balas PFC untuk pendedahan mengenai individu dan kawalan kecanduan (maklumat tambahan S3 (jadual)), dan kemudian kita membincangkan kajian-kajian yang meneroka kesan pantang, harapan dan intervensi kognitif terhadap respons PFC terhadap dadah - isyarat yang berkaitan (Maklumat tambahan S4 (jadual)). Kami meramalkan bahawa dalam individu kecanduan, respons PFC kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah menyerupai tindak balas terhadap ubat itu sendiri, berikutan pengkondisian, dan intervensi itu menyebabkan pengurangan tindak balas terkawal dadah dalam PFC.

Kesan pendedahan di atas aktiviti PFC. Walaupun ada beberapa pengecualian24, 25, 26, kajian fMRI melaporkan bahawa berbanding dengan kawalan, individu kecanduan dadah menunjukkan respons BOLD yang dipertingkatkan dalam PFC kepada isyarat berkaitan dadah yang berkaitan dengan kawalan isyarat (Maklumat tambahan S3 (jadual)). Keputusan ini dilaporkan di DLPFC kiri, meninggalkan gyrus frontal medial dan gyrus subkalosal kanan (Brodmann area 34) di perokok rokok muda27, dan di DLPFC dan ACC dua hala dalam jangka pendek28 dan alkoholik jangka panjang29. Peningkatan yang sama telah dilaporkan dalam kajian (termasuk kajian FDG PET) bagi individu yang ketagihan kokain yang menonton video yang berkaitan dengan kokain30 dan perokok berat menonton video berkaitan rokok semasa mengendalikan rokok31. Seringkali, tidak ada perbezaan antara penagih dan penagih ketagihan dalam penilaian valens atau arousal, atau bahkan dalam tindak balas autonomi (contohnya, tindak balas pengaliran kulit) kepada isyarat yang berkaitan dengan ubat29, yang menunjukkan bahawa ukuran neuroimaging lebih sensitif dalam mengesan kumpulan perbezaan dalam tanggapan yang terkondisi terhadap isyarat berkaitan dadah. Yang penting, tindak balas PFC yang disebabkan oleh isyarat dikaitkan dengan keinginan31 dan keterukan penggunaan ubat27, dan meramalkan kedua-dua prestasi berikutnya pada tugas pengiktirafan emosi yang sedia ada32 dan menggunakan ubat 3 bulan kemudian29, menunjukkan bahawa langkah-langkah ini mempunyai kaitan klinikal. Memandangkan tiada pengaktifan PFC ditimbulkan oleh pertuturan yang berkaitan dengan dadah cues33 (yang mengaktifkan kawasan subkortikal bukan34), kesan-kesan ini hanya boleh diinduksi apabila isyarat berkaitan dadah dilihat secara sedar, tetapi ini perlu dipelajari selanjutnya.

Satu kajian yang menarik meneroka pengaktifan PFC yang berkaitan dengan isyarat semasa pendedahan dadah farmakologi akut. Dalam lelaki yang bergantung kepada heroin yang menerima suntikan heroin semasa melihat video yang berkaitan dengan ubat, CBF di OFC adalah berkaitan dengan kegunaan ubat, dan CBF dalam DLPFC (Brodmann area 9) berkaitan dengan kebahagiaan22 (Maklumat tambahan S2 (jadual)). Dalam konteks ini, adalah menarik perhatian bahawa rasa alkohol yang lazim (berbanding jus litchi) boleh meningkatkan aktiviti BOLD PFC dalam peminum muda, dan tindak balas ini berkorelasi dengan penggunaan alkohol dan keinginan35 dan mungkin didorong oleh neurotransmiter dopamin dalam litar ganjaran subkortikal36 . Sebaliknya, dalam peminum alkohol yang tidak bergantung atau perokok rokok, aktiviti OFC yang berkaitan dengan kiub dikurangkan oleh pentadbiran alkohol atau nikotin, masing-masing37. Penemuan ini bergema dengan penemuan bahawa dalam subjek yang tidak ketagihan, pentafsiran MPH intravena menurunkan metabolisma dalam kawasan PFC ventral38 (Kotak 2). Kajian masa depan boleh membandingkan secara langsung respons PFC kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah dalam individu yang tidak bergantung dan bergantung dan seterusnya meneroka kesan mabuk pada respons PFC yang berkaitan dengan isyarat. Modeling bingeing dalam subjek menyalahgunakan dadah akan menjadi informatif untuk reka bentuk campur tangan untuk mengurangkan tingkah laku kompulsif yang ditimbulkan oleh cue.

Kotak 2 | Peranan dopamin dan neurotransmitter lain

Reseptor Dopamine D2, yang paling ketara dinyatakan dalam kawasan subkortikal seperti midbrain dan striatum dorsal dan ventral, juga diedarkan sepanjang korteks prefrontal (PFC). Satu siri kajian tomography emission positron (PET) melaporkan penurunan reseptor dopamin D2 yang lebih rendah pada individu yang kecanduan methamphetamine¹⁸⁴, kokain³⁸ atau alkohol¹⁸⁵, dan pada orang yang mengidap obesiti¹⁸⁶, dan pengurangan ini dikaitkan dengan penurunan aktiviti metabolik asas dalam korteks orbitofrontal (OFC) dan korteks cingulate anterior (ACC). Ini menunjukkan bahawa kehilangan isyarat dopamin melalui reseptor D2 mungkin menggambarkan beberapa defisit dalam fungsi prefrontal yang dilihat dalam ketagihan - idea yang disokong oleh data awal yang menunjukkan bahawa reseptor dopamine D2 striatal dikaitkan dengan tindak balas PFC medial untuk wang dalam kokain -disbatkan individu¹⁸⁷. Pengurangan reseptor dopamin D2 yang dikurangkan juga dilaporkan dalam perokok berat lelaki, kedua-duanya selepas merokok seperti biasa dan selepas jam pantulan 24; dalam keadaan sated, ketersediaan reseptor dopamin D2 dalam ACC bilateral telah berkorelasi negatif dengan keinginan untuk merokok (korelasi positif diperhatikan untuk striatum dan OFC)¹⁸⁸. Bukti pengurangan dopamin dalam PFC dorsolateral (DLPFC) juga dilaporkan dalam kronik muda ketamin pengguna, dan tahap pengurangan dikaitkan dengan penggunaan ubat mingguan yang lebih tinggi¹⁸⁹. Kajian PET yang lain melaporkan pelepasan dopamine yang dilemahkan dengan keterlaluan sebagai tindak balas terhadap ubat pemberian ubat perangsang intravena (contohnya, metilfenidat) pada penderita kokain dan alkohol, dengan pengurangan selari dengan pengalaman yang dilaporkan sendiri yang tinggi^{38, 185}.

Selaras dengan data dari kajian haiwan, ini menyebabkan individu kecanduan menunjuk kepada fungsi dopaminergik yang tumpul yang mantap - baik pada peringkat awal dan sebagai tindak balas kepada cabaran langsung - yang dikaitkan dengan keinginan yang semakin meningkat dan keterukan penggunaan. Satu tindak balas dopamin yang tumpul yang mantap adalah ramalan pilihan sebenar untuk kokain berbanding wang dalam individu cocaine-kecanduan yang menonjol, yang menunjukkan bahawa ia mungkin menjadi subjek predispose kepada kambuh¹⁹⁰. Keputusan juga menunjukkan bahawa, dengan mengawal magnitud peningkatan dopamin di striatum¹⁸⁵, OFC menganggap peranan penting dalam modulasi nilai reinforcers; gangguan peraturan ini mungkin mendasari nilai tambah yang dikaitkan dengan ganjaran dadah dalam mata pelajaran ketagihan. Selaras dengan cadangan ini, metabolisme di medial OFC dan ACC ventral pada penderita kokain meningkat selepas pentadbiran perangsang intravena, sementara itu dikurangkan dalam kawalan; peningkatan metabolik serantau di kalangan penderaan dikaitkan dengan keinginan ubat³⁸.

Opioid endogen juga menengahi tindak balas ganjaran banyak ubat penyalahgunaan, terutamanya heroin, alkohol dan nikotin. Penggunaan dadah berulang telah dikaitkan dengan penurunan pembebasan opioid endogen, kesan yang boleh menyumbang kepada gejala penarikan, termasuk disforia. Satu kajian yang menggunakan [¹¹C] carfentanil menunjukkan bahawa penderita kokain mempunyai potensi pengikat reseptor PFC mu yang lebih tinggi (menunjukkan tahap opioid endogen yang lebih rendah) daripada kawalan yang tidak ketagihan yang sihat, dan ini berterusan di korteks hadapan anterior dan ACC sepanjang minggu-minggu 12 pantang¹⁹¹. Penerima reseptor opiate yang terikat di DLPFC dan ACC sebelum rawatan dikaitkan dengan penggunaan kokain yang lebih besar dan tempoh pantangan yang lebih pendek, dan disyorkan untuk menjadi prediktor hasil rawatan yang lebih baik daripada penggunaan ubat asas dan alkohol¹⁹². Hasil yang sama dilaporkan dalam lelaki alkohol yang tidak diketahui¹⁹³, sedangkan paras mu (atau kappa) opiate reseptor mengikat dibalikkan oleh metadon kronik dalam heroin-ketagihan individu¹⁹⁴.

Potensi pengikat PFC yang berkurangan untuk radioligand transporter serotonin telah dilaporkan dalam penyebar methamphetamine¹⁹⁵, pengguna MDMA rekreasi muda¹⁹⁶ dan dalam alkohol yang pulih¹⁹⁷. Pengurangan penyerapan serotonin mungkin mencerminkan neuroadaptations untuk peningkatan serotonin sinaptik, tetapi ia juga boleh mencerminkan kerosakan pada terminal saraf serotonergik. Sistem neurotransmitter lain yang mengatur PFC dan terlibat dalam neuroadaptations yang berlaku dengan penggunaan ubat berulang di haiwan makmal termasuk glutamat¹⁹⁸ dan cannabinoid^{199, 200} sistem. Walau bagaimanapun, setakat ini tidak ada kajian yang diterbitkan dengan radioterapi untuk memaparkan sistem ini dalam ketagihan manusia.

Lihat Maklumat tambahan S7 (jadual) untuk gambaran keseluruhan kajian membandingkan sistem neurotransmitter antara individu kecanduan dan kawalan yang sihat.

Pengaktifan PFC untuk petunjuk yang relevan juga telah dilaporkan dalam ketagihan tingkah laku. Sebagai contoh, lelaki muda yang bermain permainan internet selama lebih dari 30 jam seminggu menunjukkan pengaktifan BOLD di OFC, ACC, PFC medial dan DLPFC ketika melihat gambar permainan, dan pengaktifan ini dikaitkan dengan keinginan untuk bermain39. Begitu juga, dibandingkan dengan subjek kawalan, penjudi patologi menonton video perjudian menunjukkan peningkatan pengaktifan di DLPFC kanan dan gyrus frontal inferior40, dan pengaktifan ini berkorelasi dengan dorongan untuk berjudi41. Sebaliknya, satu lagi kajian pada penjudi patologi menunjukkan tindak balas PFC BOLD ventromedial kiri yang berkurang terhadap kemenangan berbanding kalah dalam tugas seperti perjudian, dan ukuran pengurangan itu berkorelasi dengan keparahan ketagihan judi, seperti yang dinilai dengan kuesioner perjudian Arah berlawanan dari perubahan aktiviti (hiperaktivasi berbanding hipoaaktif jika dibandingkan dengan kawalan) mungkin didorong oleh ROI (contohnya, penyahaktifan berkaitan tugas PFC ventromedial sering dilihat dan dikaitkan dengan peranan rangkaian 'otak lalai '42) , perbezaan keinginan (keinginan dilaporkan dalam Rujukan 43, 39, 40 tetapi bukan Rujukan 41), perbezaan tugas atau faktor metodologi, yang diringkaskan di akhir bahagian ini.

Gangguan yang dicirikan oleh gangguan kawalan penggunaan makanan juga dikaitkan dengan kereaktifan PFC yang tidak normal terhadap isyarat. Ini tidak dijangka, memandangkan gangguan dan ketagihan ini melibatkan kompromi yang serupa dalam rangkaian neuron44, termasuk penurunan ketersediaan reseptor dopamin D2 striatal45. Sebagai contoh, wanita dengan anoreksia atau bulimia yang secara pasif melihat gambar makanan (berbanding gambar yang tidak berkaitan dengan makanan) menunjukkan peningkatan tindak balas fMRI BOLD pada PFC46 ventromedial kiri. Berbanding dengan pesakit dengan bulimia, pesakit dengan anoreksia menunjukkan pengaktifan OFC kanan yang lebih besar sebagai tindak balas terhadap gambar makanan, yang mungkin melibatkan wilayah ini dalam kawalan diri yang terlalu ketat; sebaliknya, aktiviti DLPFC yang tersisa pada gambar-gambar ini menurun pada pesakit dengan bulimia jika dibandingkan dengan kawalan yang sihat, yang mungkin menyebabkan kawasan ini hilang kawalan terhadap pengambilan makanan46. Dalam kajian lain, wanita muda dengan gangguan makan, tetapi bukan subjek kawalan, menunjukkan pengaktifan PFC ventromedial kiri semasa pemilihan kata paling negatif dari kumpulan kata berkaitan imej badan negatif (berbanding semasa pemilihan kata paling netral dari set perkataan neutral) 47. Perbezaan seperti itu tidak diperhatikan untuk kata-kata negatif secara umum, yang menunjukkan pengaktifan wilayah ini didorong oleh kata-kata yang paling berkaitan dengan masalah sebenar kumpulan pesakit ini. Diambil bersama dengan hasil dalam penjudi patologi yang dijelaskan di atas42, tindak balas PFC ventromedial dapat mengesan perkaitan emosional yang menjadi perhatian paling tinggi terhadap populasi pesakit yang dimaksudkan (iaitu, menang atau mengelakkan kerugian bagi individu dengan perjudian patologi, gambar badan untuk individu dengan gangguan makan dan petunjuk yang berkaitan dengan ubat untuk individu yang ketagihan dadah) dan dapat berfungsi sebagai sasaran untuk mengesan intervensi terapi dalam ketagihan, seperti yang disarankan baru-baru ini48, 49.

Kesan pantang, harapan dan campur tangan kognitif. Di sini, kami mencadangkan bahawa campur tangan kognitif dan pantang jangka panjang melemahkan tindak balas yang ditimbulkan oleh cue di PFC, dan jangkaan yang berkaitan dengan ubat dan pantang jangka pendek mempunyai kesan yang bertentangan. Kesan pantang jangka pendek terhadap aktiviti berkaitan dengan PFC telah dikaji secara meluas dalam ketagihan nikotin (maklumat tambahan S4 (jadual)). Dalam kajian MRI label spin arteri, pantang larangan 12-jam dalam perokok meningkat keinginan, CBF global dan CBF serantau di OFC, dan penurunan CBF di kanan PFC, dengan perubahan CBF dalam semua ROI yang berkaitan dengan gejala craving and withdrawal50. Kereaktifan reagen yang dipertingkatkan juga dilaporkan untuk tempoh pantang yang lebih lama - sehingga hari 8 di DLPFC, ACC dan gyrus frontal inferior dalam perokok wanita51 - dan juga berkorelasi positif dengan keinginan52. Walau bagaimanapun, beberapa kajian melaporkan tiada kesan pantang ke atas aktiviti PFC yang disebabkan oleh isyarat 53. Ini mungkin boleh dikaitkan dengan faktor-faktor lain yang menyumbang kebolehubahan yang besar kepada keputusan, seperti jangkaan untuk merokok pada akhir kajian 54. Sesungguhnya, seperti yang dibincangkan di atas13, jangkaan semata-mata mungkin meniru kesan pengambilan dadah akut ke atas pengaktifan PFC dalam individu kecanduan. Kajian di mana ketiga-tiga pembolehubah - jangkaan untuk pentadbiran dadah, pendedahan kepada isyarat berkaitan dadah dan pantang - diterokai untuk kesan utama dan kesan interaksi ke atas aktiviti PFC akan berguna, terutamanya jika mereka melibatkan sampel besar. Dinamik temporal reaktifitas PFC juga terus diterokai dalam kajian membujur, menjejaki individu yang sama sepanjang tempoh pantang jangka panjang.

Barisan penyelidikan yang menjanjikan meneroka modulasi tingkah laku reaktifiti isyarat. Sebagai contoh, peranan untuk mOFC dalam penindasan keinginan dicadangkan oleh penemuan dari kajian PET terbaru di pengguna kokain. Ketagihan semakin meningkat selepas menonton video isyarat berkaitan kokain, dan tahap keinginan berkaitan dengan metabolisme glukosa di PFC55 medial. Yang penting, apabila para peserta diperintahkan - sebelum menonton video - untuk menghalang keinginan, metabolisme di kanan mOFC menurun, dan ini dikaitkan dengan pengaktifan gyrus frontal inferior yang betul (Brodmann area 44), yang merupakan wilayah penting dalam kawalan kendalian. Dalam perokok rokok mencari rawatan, arahan untuk menahan keinginan sambil menonton video yang berkaitan dengan merokok dikaitkan dengan pengaktifan DLPFC dan ACC, walaupun tanpa diduga, pengaktifan ini berkorelasi positif dengan keinginan56. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa arah perubahan aktiviti dan hubungan dengan keinginan boleh dimodulasi oleh strategi tingkah laku yang digunakan untuk menindas keinginan. Dalam kajian yang elegan, perokok rokok diarahkan untuk mempertimbangkan kesan sampingan terhadap jangka panjang terhadap penggunaan rangsangan yang digambarkan dalam gambar (isyarat yang berkaitan dengan rokok dan berkaitan dengan makanan) 57. Memandangkan kesan jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan aktiviti di kawasan PFC yang dikaitkan dengan kawalan kognitif (DLPFC dan gyrus frontal inferior) dan dengan aktiviti menurun di kawasan PFC yang dikaitkan dengan keinginan (mOFC dan ACC). Di samping itu, keinginan yang dilaporkan sendiri menurun apabila subjek mempertimbangkan akibat jangka panjang, dan ia berkait rapat dengan aktiviti dalam dACC dan DLPFC. Analisis pengantaraan menunjukkan bahawa hubungan antara peningkatan aktiviti dalam DLPFC dan pengurangan yang berkaitan dengan peraturan dalam keinginan tidak lagi signifikan selepas termasuk penurunan aktiviti dalam striatum ventral dalam model. Walau bagaimanapun, kajian praplinik yang menggunakan alat ablasi atau optogenetik adalah perlu untuk memahami dengan lebih baik interaksi PFC dan striatum ventral dalam menindas tindak balas keinginan. Diambil bersama, hasil kajian menggunakan pendekatan tingkah laku untuk menindas keinginan memberi sokongan kepada model yang dicadangkan (Gambar 3), yang membezakan antara kawasan PFC yang memfasilitasi usaha kognitif yang berkaitan dengan bukan dadah dan kawalan kendalian (DLPFC, dACC dan gyrus frontal inferior) dan mereka yang mencerminkan kebimbangan emosi berkaitan dadah, keinginan dan tingkah laku kompulsif (mOFC dan ACC ventral).

Untuk meringkaskan, pendedahan kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah meniru kesan pentadbiran dadah langsung ke atas aktiviti PFC dalam individu kecanduan dadah, walaupun kesan jangka masa pantang dan jangkaan penggunaan dadah (dan proses yang berkaitan seperti membentuk kenangan berkaitan ubat) , dan sumbangan mereka yang unik kepada fungsi PFC, akan tetap dinilai dalam saiz sampel yang besar. Dengan memperluaskan kajian reaktifiti kiu untuk memasukkan fungsi neuropsikologi tambahan, dan dengan meneroka arah korelasi antara aktiviti PFC dan titik akhir tertentu (contohnya, keinginan), kepentingan fungsi pengaktifan kawasan PFC khusus dalam ketagihan akan menjadi lebih jelas. Cadangan lebih lanjut untuk kajian masa depan dalam kereaktifan isyarat adalah melakukan perbandingan langsung antara sesi (contohnya, menahan diri berbanding keadaan kenyang) dan keadaan tugas (sebagai contoh, ubat-ubatan berbanding isyarat neutral) dan melaksanakan korelasi seluruh otak dengan perubahan tingkah laku masing-masing. Kajian masa depan juga boleh membandingkan tempoh dan corak pengaktifan PFC berikutan pendedahan dadah akut dan berikutan pendedahan kepada isyarat yang berhawa dingin dalam subjek yang sama. Pengajian dalam individu yang tidak ketagihan boleh digunakan untuk menilai impak kekurangan (contohnya makanan) dan keperluan mendesak (contohnya, kelaparan, keinginan seksual dan motivasi pencapaian) terhadap reaktifiti PFC. Contohnya, dalam kawalan sihat yang muda, keinginan makanan yang dibayangkan - disebabkan oleh diet yang monoton - dikaitkan dengan pengaktifan di beberapa kawasan limbik dan paralimbik, termasuk ACC (Brodmann area 24) 58.

Adalah penting untuk diperhatikan bahawa kerana kita tidak mengkaji kesusasteraan striatal ventral - dan dengan itu perbandingan langsung tidak boleh dibuat antara PFC dan tindak balas subkortikal kepada rangsangan ini - kita tidak dapat membuat kesimpulan, namun menggoda ini mungkin, aktiviti PFC itu sendiri boleh menyumbang kepada kesan ganjaran dadah dan isyarat dadah.

Maklum balas kepada ganjaran bukan dadah

Kami mencadangkan bahawa dalam individu dengan ketagihan dadah, aktiviti PFC sebagai tindak balas kepada ganjaran yang berkaitan dengan bukan dadah adalah bertentangan dengan perubahan aktiviti PFC yang mencirikan pemprosesan berkaitan dadah (Rajah 3). Khususnya, pada orang yang kecanduan yang berada dalam keadaan keinginan, mabuk, penarikan diri atau pantang dini, kepekaan PFC terhadap ganjaran yang berkaitan dengan narkotika akan dilemahkan dengan ketara berbanding dengan subjek yang tidak ketagihan yang sihat. Memang, sensitiviti menurun terhadap ganjaran berkaitan bukan ubat adalah satu cabaran dalam pemulihan terapeutik pesakit dengan gangguan penggunaan bahan. Oleh itu, adalah penting untuk mengkaji bagaimana individu-individu kecanduan dadah bertindak balas kepada penguatkuasaan bukan ubat yang berkaitan dengan dadah.

Kepekaan yang menurun terhadap ganjaran bukan ubat telah dijelaskan sebagai penyesuaian allostatik59. Dalam tafsiran ini, penggunaan ubat yang kerap dan dosis tinggi membawa kepada perubahan otak kompensasi yang membatasi proses hedonik dan motivasi selera ('ganjaran'), sebaliknya menguatkan sistem penghinaan (lawan atau 'anti-ganjaran') Proses ini serupa dengan toleransi, di mana kepekaan terhadap ganjaran berkurang. Ia juga ditangkap oleh hipotesis proses lawan yang dikemukakan oleh Slomon dan Corbit60, 61, yang menggambarkan dinamika temporal tindak balas emosi yang bertentangan; di sini, peneguhan negatif (sebagai contoh, penarikan) berlaku berbanding peneguhan positif (contohnya, tinggi disebabkan oleh ubat) dalam peralihan dari penggunaan ubat sesekali kepada ketagihan. Proses ini relevan dengan reaktiviti emosi dan peraturan emosi, yang, sejauh mana emosi didefinisikan sebagai 'keadaan yang ditimbulkan oleh penguat '62, pasti terganggu dalam ketagihan dadah, terutama semasa pemprosesan bias dadah seperti keinginan dan pesta.

Anhedonia adalah ciri yang mendasari ketergantungan dadah64, dan kriteria untuk gangguan kemurungan utama - yang termasuk anhedonia sebagai gejala teras - dipenuhi oleh banyak individu kecanduan dadah (contohnya, 50% orang-orang kecanduan kokain65). Persatuan yang kuat antara mood dan gangguan penggunaan bahan tidak terhad kepada depresi66; Sebagai contoh, kesusahan emosi adalah faktor risiko untuk ubat relapse67. Walau bagaimanapun, penyelidikan tentang bagaimana pemprosesan emosi yang diubah telah dikaitkan dengan gangguan penggunaan bahan adalah dalam infancy68, 69, seperti yang dibincangkan di bawah (Maklumat tambahan S5 (jadual)).

Wang adalah penguat abstrak, sekunder dan umum yang berkesan yang memperoleh nilainya melalui interaksi sosial, dan ia digunakan dalam pembelajaran emosi dalam pengalaman manusia sehari-hari; Oleh itu, pemprosesan ganjaran ini secara kompromi boleh menunjukkan mekanisme pembelajaran emosi yang tidak berfaedah dalam ketagihan. Defisit seperti itu, yang lebih jelas memandangkan nilai motivasi dan gairah yang kuat yang biasanya dikaitkan dengan ganjaran ini, akan menguatkan idea bahawa dalam ketagihan, rangkaian ganjaran otak 'dirampas' oleh ubat-ubatan, walaupun kemungkinan untuk defisit yang ada sebelumnya dalam pemprosesan ganjaran juga tidak boleh dikesampingkan.

Satu kajian fMRI menyiasat bagaimana individu dan kawalan ketagihan kokain bertindak balas untuk menerima ganjaran wang untuk prestasi yang betul pada perhatian yang berterusan dan tugas pilihan paksa70. Dalam kawalan, ganjaran wang yang berterusan (keuntungan yang tidak berbeza dalam blok tugas dan yang dapat diramalkan sepenuhnya) dikaitkan dengan kecenderungan OFC sisi kiri untuk bertindak balas secara berperingkat (aktiviti meningkat secara monoton dengan jumlah: keuntungan tinggi> keuntungan rendah> tidak ada keuntungan), sedangkan DLPFC dan ACC rostral sama dengan jumlah wang (keuntungan tinggi atau rendah> tanpa keuntungan). Corak ini selaras dengan peranan OFC dalam memproses ganjaran relatif, seperti yang didokumentasikan dalam subjek bukan manusia71 dan manusia72, 73, 74, 75, 76, dan dengan peranan DLPFC dalam perhatian77. Subjek ketagihan kokain menunjukkan penurunan isyarat fMRI di OFC kiri untuk mendapatkan keuntungan yang tinggi berbanding dengan kawalan dan kurang sensitif terhadap perbezaan antara ganjaran wang di OFC kiri dan di DLPFC. Hebatnya, lebih daripada separuh subjek ketagihan kokain menilai nilai semua jumlah wang sama (iaitu, AS $ 10 = AS $ 1000) 78. Lapan puluh lima peratus varians dalam penilaian ini dapat dikaitkan dengan tindak balas OFC lateral dan medial frontal gyrus (dan amigdala) terhadap ganjaran wang dalam mata pelajaran ketagihan. Walaupun penemuan ini perlu ditiru dalam ukuran sampel yang lebih besar dan dengan tugas yang lebih sensitif, namun mereka menunjukkan bahawa beberapa individu yang ketagihan kokain mungkin mengurangkan kepekaan terhadap perbezaan relatif dalam nilai penghargaan. 'Perataan' kecerunan penguat yang dirasakan seperti itu mungkin mendasari penilaian berlebihan atau berat sebelah terhadap ganjaran segera (seperti ubat yang ada) 79 dan pemberian potongan ganjaran yang lebih besar tetapi tertunda80, 81, oleh itu mengurangkan dorongan motivasi yang berterusan. Hasil ini mungkin relevan secara terapi kerana pengukuhan monetari di lingkungan yang diawasi dengan baik telah terbukti meningkatkan pantang ubat82, dan mungkin juga relevan dalam meramalkan hasil klinikal. Sejajar dengan idea ini, dalam populasi subjek yang serupa, tahap hypoactivation dACC dalam tugas di mana prestasi yang betul diberi imbuhan secara monetari berkorelasi dengan kekerapan penggunaan kokain, sedangkan tahap hipoaktifasi rostroventral ACC (hingga mOFC) berkorelasi dengan tugas- penindasan keinginan yang diingini83. Terdapat hubungan terbalik dari ROI PFC ini dengan reaktiviti isyarat di otak tengah pada subjek yang ketagihan kokain tetapi tidak pada subjek kawalan, yang menyiratkan subbahagian ACC ini dalam peraturan tindak balas ubat automatik84.

Harus diingat bahawa dalam kajian yang diterangkan di atas, subjek tidak diminta untuk memilih antara ganjaran kewangan. Kami meramalkan bahawa pilihan juga akan mengikuti fungsi linier (pilihan yang lebih tinggi ke atas ganjaran yang lebih rendah) dalam kawalan sihat lebih daripada daripada individu kecanduan, yang kami harapkan untuk menunjukkan kurang fleksibiliti dalam pilihan (memilih dadah ke atas penguat lain), terutamanya semasa keinginan dan pesta bingung . Kajian yang membolehkan mata pelajaran untuk dipilih antara pasukan penguat kebanyakannya telah dijalankan di haiwan makmal. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa, apabila diberi pilihan, haiwan yang terdedah kepada dadah yang terdahulu memilih ubat daripada novelty85, perilaku ibu yang mencukupi86 dan juga makanan87, 88, 89, yang menunjukkan bahawa pendedahan dadah dapat mengurangkan nilai yang dirasakan oleh ganjaran semula jadi, diperlukan untuk terus hidup. Dalam penyelidikan neuroimaging manusia baru-baru ini di mana subjek boleh memenangi rokok atau wang, perokok sesekali lebih bermotivasi untuk mendapatkan wang daripada rokok, sedangkan perokok bergantung kepada usaha sama untuk memenangi wang atau rokok90. Kumpulan yang sama dengan interaksi ganjaran diperhatikan di kanan OFC, DLPFC dua hala dan meninggalkan ACC, oleh itu perokok yang sesekali di rantau ini menunjukkan aktiviti yang lebih tinggi untuk merangsang meramalkan ganjaran kewangan yang meningkat daripada rangsangan meramalkan ganjaran rokok, sedangkan perokok yang bergantung tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam aktiviti otak antisipatory. Kawasan-kawasan ini juga menunjukkan pengaktifan yang lebih tinggi kepada wang dalam sesekali daripada perokok yang bergantung kepada90.

Keputusan ini, bersama-sama dengan hasil tingkah laku ujian neuropsikologi dalam individu kokain-kecanduan91, 92 (lihat juga Box 2), menyumbang kepada pemahaman kami tentang bagaimana pilihan keutamaan relatif dapat berubah dalam ketagihan seperti yang disukai oleh ubat bersaing dengan (dan kadang-kadang melebihi) keutamaan untuk pasukan lain, dengan penurunan bersamaan dengan keupayaan untuk memberikan nilai relatif kepada ganjaran yang berkaitan dengan narkoba.

Kereaktifan emosi.

Beberapa kajian yang dikaji di atas membandingkan tindak balas PFC terhadap rangsangan yang tidak mementingkan keprihatinan tetapi menimbulkan emosi dengan tindak balas terhadap petunjuk yang berkaitan dengan kebimbangan (contohnya, berkaitan dengan ubat) . PFC hiperaktif sebagai tindak balas kepada gambar dari semua kategori emosi dalam subjek ketagihan alkohol25, PFC anterior hipoaaktif sebagai tindak balas kepada gambar yang menyenangkan pada individu yang ketagihan heroin26, dan pada pesakit dengan gangguan makan Respons PFC terhadap gambar yang tidak menyenangkan adalah normal28, 46. Oleh itu, berbeza dengan ramalan model kami (Gbr. 47), tidak ada perbezaan dalam tindak balas PFC antara petunjuk yang berkaitan dengan ubat-ubatan dan afektif tetapi bukan ubat dalam mana-mana kajian ini. Hasil ini, dan kepelbagaian dalam corak hasil, dapat dikaitkan dengan - antara faktor lain - sebilangan kecil kajian, perbezaan antara kajian (seperti ukuran sampel, ubat utama penyalahgunaan dan tempoh pantang) dan kepekaan ukuran yang digunakan. Kajian masa depan akan mendapat manfaat menggunakan rakaman potensial yang berkaitan dengan peristiwa atau elektroensefalografi, yang mempunyai resolusi temporal yang jauh lebih tinggi daripada fMRI atau PET.

Gambaran yang lebih jelas muncul apabila kajian menggabungkan pemprosesan emosi ke dalam tugas kognitif-tingkah laku (Maklumat tambahan S5 (jadual)). Sebagai contoh, apabila diperlukan untuk berempati dengan protagonis dalam satu siri kartun, masing-masing yang menggambarkan cerita pendek, individu-individu kecanduan methamphetamine memberikan sedikit jawapan yang betul daripada kawalan kepada soalan "apa yang akan menjadikan watak utama merasa lebih baik?" 93. Berbanding subjek kawalan, individu kecanduan juga menunjukkan hypoactivation dalam OFC (dan hiperaktivasi dalam DLPFC) apabila menjawab soalan ini. Dengan pengecualian satu kajian dalam individu heroin yang ketagihan 94, kajian yang serupa juga melaporkan perbezaan antara kumpulan ketagihan dan kawalan dalam respons PFC kepada tugas yang memerlukan pemprosesan rangsangan emosi seperti wajah, kata-kata atau adegan kompleks. Sebagai contoh, apabila lelaki dengan ketagihan alkohol menilai intensiti lima ungkapan wajah, ungkapan negatif dikaitkan dengan pengaktifan rendah di ACC kiri tetapi aktivasi yang lebih tinggi di DLPFC kiri dan kanan dACC berbanding dengan kawalan95. Di samping itu, berbanding dengan kawalan sihat, pengguna kokain menunjukkan ACC dan hypoactivations PFC dorsomedial semasa melaksanakan tugas diskriminasi huruf semasa pembentangan satu set gambar yang menyenangkan (berbanding neutral) dan hiperaktivasi dalam DLPFC dua hala semasa pembentangan yang tidak menyenangkan (berbanding menyenangkan) gambar96. Begitu juga, berbanding dengan kawalan sihat, perokok ganja menunjukkan hipokopikasi ACC kiri, dan DLPFC kanan dan hyperactivations gyrus frontal inferior sebagai tindak balas kepada pembentangan muka marah bertopeng (berbanding muka neutral); tindak balas ACC yang betul dikaitkan secara positif dengan kekerapan kegunaan dadah dan tindak balas ACC bilateral yang dikaitkan dengan tahap kannabinoid kencing dan penggunaan alkohol97. Sebaliknya, dACC kiri adalah hiperaktif dalam mata pelajaran yang bergantung kepada methamphetamine berbanding dengan kawalan apabila menilai ekspresi emosi pada wajah dalam tugas yang berpadanan yang menjejaskan (berbanding menilai bentuk angka abstrak) dan ini dikaitkan dengan permusuhan yang lebih tinggi dan sensitiviti interpersonal subjek ketagihan98.

Secara keseluruhan, kajian ini menunjukkan bahawa DLPFC kebanyakannya hiperaktif semasa memproses emosi pada individu yang ketagihan berbanding subjek kawalan, terutama untuk emosi negatif. ACC menunjukkan hasil bercampur, walaupun dengan lebih banyak kajian menunjukkan hipoaaktif daripada hiperaktif. Ada kemungkinan bahawa hiperaktif DLPFC dapat mengimbangi hipoaaktif ACC, yang akan menjelaskan kekurangan perbezaan prestasi tugas antara pengguna dadah dan kawalan yang sihat dalam kebanyakan kajian ini. Tingkah laku yang merugikan dan / atau impulsif dapat dilihat semasa menghadapi cabaran emosi yang lebih besar seperti tekanan, keinginan atau tugas yang lebih sukar. Jelas, peranan wilayah-wilayah ini dalam kaitannya dengan model yang dicadangkan (Gambar 3) perlu difahami dengan lebih baik. Ada kemungkinan bahawa, dengan merekrut fungsi eksekutif PFC yang lebih tinggi secara pramatang (dimediasi oleh DLPFC), rangsangan emosi negatif meningkatkan risiko penggunaan dadah pada individu yang ketagihan, terutama dalam situasi yang memberikan tekanan tambahan pada sumber kawalan kognitif yang terhad. Tafsiran ini selaras dengan persaingan antara proses yang berkaitan dengan ubat dan bukan ubat dan antara proses 'sejuk' dan 'panas' dalam model (Gamb. 3c).

Walaupun beberapa kajian di atas menggunakan rangsangan beralasan negatif, persoalan yang berlanjutan adalah adakah kepekaan yang diubah terhadap penguat bukan ubat pada individu yang ketagihan juga berlaku untuk penguat negatif seperti kehilangan wang. Kajian pada haiwan menunjukkan bahawa subjek 'ketagih' menunjukkan pencarian ubat yang berterusan walaupun ubat itu dikaitkan dengan kejutan elektrik99. Pada manusia, hipoaaktif dalam PFC ventrolateral kanan pada perokok semasa kehilangan wang, dan pada penjudi semasa keuntungan wang, telah dilaporkan100 (Maklumat tambahan S5 (jadual)). Walaupun lebih banyak kajian diperlukan, implikasi pengurangan kepekaan terhadap penguat negatif dalam ketagihan mempunyai implikasi praktikal kerana, selain peneguhan positif (seperti baucar dan hak istimewa), penegak negatif (seperti penahanan) semakin banyak digunakan dalam pengurusan penyalahgunaan dadah. Intervensi dapat dioptimumkan dengan memilih jenis dan dos penguat yang paling berkesan. Kajian masa depan juga dapat membantu untuk memastikan sama ada individu yang ketagihan boleh mengambil dadah kerana mereka mudah bosan, kecewa, marah atau takut, mungkin akibat perubahan fungsi PFC. Ambang yang rendah untuk mengalami salah satu daripada emosi ini, atau ketidakupayaan untuk mengekalkan tingkah laku yang diarahkan pada matlamat (contohnya, menyelesaikan tugas yang membosankan) ketika mengalami emosi ini, mungkin dikaitkan dengan kawalan perencatan yang terganggu (iaitu peningkatan impulsif) seperti yang dikaji di bawah. Pada individu yang ketagihan kokain, aktiviti PFC terbiasa sebelum waktunya untuk penyampaian berulang tugas insentif perhatian berterusan101, yang dapat menjadi ukuran keberlanjutan usaha yang berkompromi dan mengakibatkan penglibatan yang tidak mencukupi dalam aktiviti rawatan.

Kawalan menghalang dalam penagihan

Ketagihan dadah ditandai dengan gangguan kognitif yang ringan, namun meluas102 yang dapat mempercepat perjalanannya, mengancam pantang berpanjangan103 atau meningkatkan pengurangan dari rawatan104, 105. PFC penting untuk banyak proses kognitif ini, termasuk perhatian, memori kerja, pengambilan keputusan dan penundaan pengurangan (Jadual 1), yang semuanya dikompromikan pada individu yang ketagihan, seperti yang dikaji di tempat lain106. Fungsi kognitif penting lain dari PFC adalah kawalan diri, dan di sini kita memberi tumpuan kepada peranan PFC dalam proses ini dalam ketagihan (Maklumat tambahan S6 (jadual)). Kawalan kendiri merujuk, antara pengoperasian lain, kepada kemampuan seseorang untuk membimbing atau menghentikan tingkah laku, terutama ketika tingkah laku itu mungkin tidak optimum atau menguntungkan, atau dianggap sebagai tindakan yang tidak betul. Ini berkaitan dengan ketagihan kerana, walaupun terdapat beberapa kesedaran mengenai akibat buruk dari ubat-ubatan (lihat juga bahagian di bawah ini mengenai kesedaran penyakit dalam ketagihan), individu yang ketagihan terhadap dadah menunjukkan kemampuan yang lemah untuk menghalang pengambilan ubat yang berlebihan. Pengendalian penghambatan yang terganggu, yang merupakan operasi utama dalam pengendalian diri, juga berkemungkinan menyumbang kepada penglibatan dalam kegiatan jenayah untuk mendapatkan ubat tersebut, dan untuk mendasari gangguan emosi negatif, seperti yang disarankan di atas. Kerosakan ini juga boleh menyebabkan individu ketagihan. Selaras dengan laporan sebelumnya107, kawalan diri kanak-kanak semasa dekad pertama kehidupan mereka meramalkan pergantungan bahan pada dekad ketiga kehidupan mereka108.

Pergi / tidak pergi dan hentikan tugas masa tindak balas isyarat.

Tugas yang sering digunakan untuk mengukur kendalian kendaran ialah tugas pergi / tidak pergi dan tugas masa reaksi isyarat berhenti (SSRT). Dalam tugas pergi / tidak pergi, orang-orang yang ketagihan kokain menunjukkan lebih banyak kesilapan pengabaian dan komisi daripada kawalan dan ini telah dikaitkan dengan hypoactivation dalam dACC semasa percubaan berhenti109. Dalam satu lagi kajian, defisit tingkah laku perencatan dalam pengguna kokain telah diperburuk oleh beban memori yang lebih tinggi; sekali lagi, hypoactivation dACC dikaitkan dengan prestasi tugas yang kurang baik110. Begitu juga, lelaki heroin-ketagih menunjukkan masa tindak balas yang perlahan dalam tugas pergi / tidak-pergi, bersama-sama dengan hypoactivation di ACC dan medial PFC111. Keputusan dari SSRT lebih sukar untuk diterjemahkan. Sebagai contoh, ACC menjadi hipoaktif semasa hambatan tindak balas yang berjaya berbanding dengan respon kegagalan yang gagal dalam lelaki cocaine-addicted, dan prestasi tingkah laku mereka adalah serupa dengan kawalan 112. ACC juga hipoaktif semasa kedua-dua penyesuaian tingkah laku yang berhati-hati dan mengambil risiko terhadap tugas ini dalam alkohol yang berlebihan, terutamanya dalam subjek dengan dorongan alkohol yang lebih tinggi pada masa fMRI scan113. Sebaliknya, ACC adalah hiperaktif semasa kesilapan penghamburan113, mungkin kerana alkoholik yang berlebihan menggunakan perhatian yang lebih besar dalam memantau isyarat berhenti daripada kawalan - fungsi yang dikaitkan dengan ACC. Aktiviti yang meningkat di kawasan lain PFC juga dilaporkan dalam perokok rokok selepas pantang larut 24-jam, tetapi (berbeza dengan jangkaan untuk peningkatan pengaktifan serantau) ketepatan telah dikurangkan114 (Maklumat tambahan S4 (jadual)).

Kebolehubahan yang besar dalam hasil daripada kajian ini mungkin disebabkan oleh perbezaan dalam analisis, jenis perbandingan dan perbezaan prestasi antara kumpulan, sebagai tambahan kepada pembolehubah lain. Walau bagaimanapun, corak muncul di mana dACC adalah hipoaktif semasa tugas-tugas kawalan kendalian ini, dan hipokaktiviti ini kebanyakannya dikaitkan dengan prestasi terjejas, terutamanya dengan tempoh pantang yang lebih pendek. Intervensi tingkah laku kognitif yang disasarkan dapat mengurangkan disfungsi ini. Sebagai contoh, isyarat bermaklumat (seperti memberi amaran terhadap percubaan yang tidak akan berlaku) meningkatkan kawalan perencatan dalam tugas go / no-go, dan ini dikaitkan dengan pengaktifan ACC dipertingkatkan dalam individu-individu kecanduan metamfetamin115. Intervensi kognitif-tingkah laku seperti ini boleh digunakan sebagai latihan pemulihan saraf dan digabungkan dengan pentadbiran ubat serentak, seperti yang dibincangkan di bawah.

Tugas-tugas Stroop.

 Kawalan perencatan juga boleh dinilai dengan menggunakan tugas Stroop-warna116 perkataan. Prestasi yang lebih perlahan dan lebih banyak kesilapan semasa percubaan yang tidak sepatutnya dalam tugas ini adalah ciri penting yang disfungsi PFC. Penyelidikan Neuroimaging telah menunjukkan bahawa dACC dan DLPFC terlibat dalam tugas ini117, 118, 119, dengan peranan yang berbeza untuk kawasan-kawasan ini dalam pengesanan konflik (dACC) dan resolusi (DLPFC) 120.

Pengajian menggunakan tugas Stroop perkataan warna dalam laporan kecacatan individu yang kebanyakannya menggema yang dilaporkan di atas. Misalnya, pendera kokain mempunyai CBF yang lebih rendah di dACC kiri dan kanan DLPFC semasa percubaan incongruent berbanding percubaan kongruent, sedangkan ACC yang betul menunjukkan corak yang bertentangan; Lebih-lebih lagi, pengaktifan ACC yang betul berkait rapat dengan penggunaan kokain121 (maklumat tambahan S6 (jadual)). Dalam lelaki menggunakan ganja, CBF yang lebih rendah semasa tugas ini dilaporkan di beberapa kawasan PFC, termasuk ACC perenial, PFC pelebaran dan DLPFC122. Subjek yang bergantung kepada methamphetamine juga menunjukkan hypoactivations dalam rangkaian kawalan penghalang, termasuk dACC dan DLPFC semasa melaksanakan tugas ini123. Selaras dengan kesan pantang pada tugas go / no-go yang dilaporkan di atas114, perokok rokok yang diuji selepas pantang 12-jam telah melambatkan masa tindak balas, dan dipertingkatkan dACC dan mengurangkan hak tindak balas DLPFC terhadap percubaan yang tidak sepadan pada kata warna Tugas Stroop124 (Maklumat tambahan S4 (jadual)). Yang penting, kajian fMRI menunjukkan bahawa pengaktifan PFC pelantar (Brodmann area 10 dan 32) semasa tugas Stroop perkataan berwarna dilakukan 8 minggu sebelum rawatan rawatan meramalkan hasil yang diramalkan pada orang-orang ketagihan kokain125.

Dalam varian emosi tugas ini, kata-kata warna digantikan dengan kata-kata emosi atau gambar yang berkaitan dengan bidang perhatian individu tertentu, seperti kata-kata yang berkaitan dengan alkohol untuk individu yang ketagihan alkohol. Walaupun kedua-dua ujian Stroop klasik dan emosi melibatkan keperluan untuk menekan tindak balas untuk mengganggu maklumat rangsangan sambil secara selektif mengekalkan perhatian pada sifat rangsangan yang diperlukan untuk menyelesaikan tugas, hanya tugas Stroop emosi yang menggunakan perkaitan emosi sebagai distraktor. Reka bentuk Stroop emosional seperti itu berpotensi lebih jauh untuk membezakan aktiviti PFC yang berubah dalam ketagihan: adakah ini dapat digeneralisasikan kepada sebarang jenis konflik atau adakah ia berlaku secara khusus semasa konflik dalam konteks yang berkaitan dengan ubat?

Kajian fMRI dalam pengguna perangsang menunjukkan kecenderungan perhatian kepada kata-kata yang berkaitan dengan dadah: individu kecanduan, tetapi tidak mengawal, menunjukkan kecenderungan perhatian yang lebih kepada kata-kata yang berkaitan dengan dadah (diukur sebagai latensi tindak balas median warna yang dikenal pasti kata-kata yang berkaitan dengan ubat dikurangkan median latensi tindak balas warna-warna yang dikenal pasti dengan betul dari kata-kata neutral yang sepadan), yang dikaitkan dengan tindak balas PFC kiri awalan yang dipertingkatkan. Maklum balas tersebut tidak diperhatikan untuk tugas Stroop warna126. Begitu juga, gambar yang berkaitan dengan dadah menguatkan jawapan dACC kepada maklumat berkaitan tugas dalam perokok rokok127. Penemuan ini mencadangkan bahawa dalam ketagihan, lebih banyak sumber atas diperlukan untuk memberi tumpuan kepada tugas-tugas kognitif apabila isyarat berkaitan dadah hadir sebagai pengganggu (dengan itu perhatian berat sebelah) semasa tugas. Berlawanan dengan keputusan ini dan lain-lain128 adalah kajian dalam pengguna kokain semasa, di mana kata-kata yang berkaitan dengan ubat tidak dikaitkan dengan prestasi lebih lambat atau lebih banyak kesalahan83, 129. Kesenjangan ini boleh dikaitkan dengan reka bentuk tugas atau status mencari rawatan peserta kajian; kami meramalkan bahawa konflik yang dipertingkatkan antara kata-kata yang berkaitan dengan dadah dan kata-kata neutral mencirikan individu-individu yang cuba menjauhkan diri daripada dadah. Bukti untuk kesan seperti perokok rokok baru-baru ini diterbitkan130.

Kesan pentadbiran ubat semasa tugas-tugas kawalan yang menghalang.

Kekurangan dalam pengaturan emosi dan kawalan perencatan pada individu yang ketagihan dan peningkatan aktiviti PFC dengan pemberian ubat langsung (lihat di atas dan maklumat Tambahan S2 (jadual)) bersama-sama dapat menyokong hipotesis ubat-ubatan sendiri131, 132. Menurut hipotesis ini, pentadbiran diri ubat - dan peningkatan yang berkaitan dalam aktiviti PFC - memperbaiki kekurangan emosi dan kognitif yang terdapat pada individu yang ketagihan dadah. Kesan rawatan diri seperti ini sebelumnya telah diakui oleh komuniti rawatan, seperti yang dibuktikan dengan menggunakan metadon (opioid sintetik) sebagai terapi penggantian agonis standard untuk ketergantungan heroin. Dalam kajian fMRI, memerhatikan petunjuk yang berkaitan dengan heroin dikaitkan dengan keinginan yang kurang semasa post-dos daripada semasa sesi methadone pra-dos pada individu yang ketagihan heroin, dengan penurunan yang bersamaan dalam tindak balas yang berkaitan dengan isyarat di OFC133 dua hala (Maklumat tambahan S4 (jadual)). Sokongan empirikal mula berkumpul untuk kesan yang serupa pada individu yang ketagihan kokain. Sebagai contoh, kokain intravena (yang meningkatkan tahap dopamin ekstraselular) pada pengguna kokain meningkatkan kawalan penghambatan dalam tugas pergi / tidak, dan ini dikaitkan dengan normalisasi aktiviti ACC dan peningkatan aktivasi DLPFC yang betul semasa menjalankan tugas134. MPH intravena (yang juga meningkatkan tahap dopamin ekstraselular) juga meningkatkan prestasi SSRT pada penyalahgunaan kokain, dan ini berkorelasi positif dengan pengaktifan yang berkaitan dengan penghambatan korteks frontal kiri kiri dan berkorelasi negatif dengan aktiviti dalam PFC ventromedial; selepas MPH, aktiviti di kedua-dua wilayah menunjukkan kecenderungan untuk normalisasi135. Satu kajian PET menunjukkan bahawa MPH oral mengurangkan metabolisme yang berkurang di kawasan otak limbik - termasuk OFC dan DLPFC lateral - yang mengikuti pendedahan kepada petunjuk berkaitan kokain pada individu yang ketagihan kokain136. Ia juga mengurangkan kesilapan komisen, ukuran impulsif yang biasa, semasa tugas Stroop emosi yang berkaitan dengan ubat-ubatan, baik pada individu dan kawalan ketagihan kokain, dan pada individu yang ketagihan penurunan ini dikaitkan dengan normalisasi pengaktifan dalam ACC rostroventral (melanjutkan ke mOFC) dan dACC; pengaktifan yang berkaitan dengan tugas dACC sebelum pentadbiran MPH berkorelasi dengan penggunaan alkohol seumur hidup yang lebih pendek137 (Gamb. 4). Walaupun masih perlu dikaji sama ada atau bagaimana kesan noradrenergik MPH menyumbang kepada kesan 'normalisasi' pada pengguna kokain, namun hasil ini menunjukkan bahawa kesan peningkatan dopamin MPH dapat digunakan untuk memudahkan perubahan tingkah laku pada individu yang ketagihan ( sebagai contoh, meningkatkan kawalan diri), terutamanya jika rawatan MPH digabungkan dengan intervensi kognitif tertentu.

Rajah 4 | Kesan methylphenidate oral pada aktiviti korteks cingulate anterior dan berfungsi dalam ketagihan kokain.

Methylphenidate meningkatkan respons MRI cingulate berfungsi dan mengurangkan kesilapan komisi pada reaksi kognitif (reaktiviti reagen yang diselesaikan) dalam individu dengan kecanduan kokain. a | Peta paksi bagi kawasan kortikal yang menunjukkan tindak balas yang dipertingkatkan kepada methylphenidate (MPH) berbanding dengan plasebo dalam individu kokain yang ketagihan. Kawasan ini ialah korteks cingulate anterior dorsal (dACC; kawasan Brodmann 24 dan 32) dan ACC rostroventromedial (rvACC) yang meluas ke korteks orbitofrontal medial (mOFC; kawasan Brodmann 10 dan 32). Tahap penting (skor T) dari pengaktifan adalah kod warna (ditunjukkan oleh skala warna). b | Korelasi antara isyarat BOLD (dibentangkan sebagai perubahan isyarat% dari plasebo) dalam rvACC yang dilanjutkan kepada mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; kawasan Brodmann 10 dan 32) semasa memproses kata-kata dan ketepatan berkaitan dadah pada tugas fMRI (kedua-duanya adalah skor delta: MPH tolak plasebo). Subjek adalah individu 13 dengan gangguan penggunaan kokain dan kawalan sihat 14. Rajah dikeluarkan, dengan kebenaran, dari Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Semua hak terpelihara.

Perlu diingatkan bahawa kesan agonis dopamin pada menormalkan tindak balas tingkah laku otak terhadap cabaran emosi atau kognitif mungkin bergantung pada corak penggunaan ubat-ubatan yang kompulsif126 atau perbezaan individu lain, seperti kawalan kendali dasar dan penggunaan dadah seumur hidup, tetapi kemungkinan ini masih perlu dipelajari dalam saiz sampel yang lebih besar. Juga, probe bukan dopaminergik (contohnya, agonis reseptor cholinergik atau AMPA) boleh menawarkan sasaran farmakologi tambahan untuk rawatan kecanduan kokain138.

Secara ringkasnya, hasil kajian ke dalam kawalan perencatan dalam penagihan dadah menunjukkan bahawa terdapat hipokaktiviti dACC dan kawalan perencatan kekurangan dalam individu yang kecanduan dadah. Aktiviti PFC yang dipertingkatkan telah dilaporkan selepas pantang-pantang jangka pendek, apabila terdedah kepada isyarat yang berkaitan dengan dadah dan kepada ubat itu sendiri (atau agen farmakologi yang serupa). Walau bagaimanapun, walaupun pendedahan dadah juga dikaitkan dengan prestasi yang lebih baik dalam tugas kognitif ini, pantang-pantang jangka pendek dan pendedahan kepada isyarat berkaitan dadah mempunyai hasil yang bertentangan dengan prestasi tugas. Dilihat dalam konteks model yang dicadangkan (Rajah 3), walaupun ubat-ubatan penyalahgunaan menawarkan bantuan sementara, pengambilan ubat kronik dengan ubat-ubatan ini mempunyai kesan jangka panjang - mengurangkan mekanisme kawalan kendalian dan gangguan emosi yang berkaitan - yang mungkin tidak dapat dikurangkan dengan pantang jangka pendek, dan yang terdedah kepada kebangkitan semula terhadap isyarat yang berkaitan dengan dadah. Normalisasi fungsi-fungsi ini, menggunakan campur tangan farmakologi dan kognitif-tingkah laku berasaskan empiris dan disasarkan - dalam kombinasi dengan penguat yang relevan - harus menjadi tujuan dalam merawat kecanduan.

Kesedaran penyakit dalam ketagihan

Kapasiti untuk melihat ke dalam dunia dalaman kita (merangkumi interoception tetapi merangkumi kesedaran diri emosi, motivasi dan kognitif yang lebih tinggi) sebahagiannya bergantung pada PFC. Memandangkan kemerosotan fungsi PFC pada orang dengan ketagihan yang ditinjau di atas, ada kemungkinan bahawa kesedaran terhad mengenai sejauh mana gangguan tingkah laku atau keperluan rawatan dapat mendasari apa yang secara tradisional dianggap sebagai 'penolakan' dalam penagihan dadah - iaitu , anggapan bahawa pesakit yang ketagihan dapat memahami kekurangannya sepenuhnya tetapi memilih untuk mengabaikannya mungkin salah. Sesungguhnya, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa individu yang ketagihan tidak sepenuhnya mengetahui betapa teruknya penyakit mereka (iaitu tingkah laku mencari dan mengambil ubat-ubatan dan akibatnya) dan ini mungkin berkaitan dengan kekurangan dalam rangkaian kawalan139.

Beberapa kajian telah memberikan bukti untuk memisahkan antara persepsi diri dan tingkah laku sebenar dalam ketagihan. Sebagai contoh, dalam kawalan yang sihat, kelajuan dan ketepatan tindak balas untuk keadaan monetari yang tinggi berbanding dengan isyarat netral dalam tugas perhatian pilihan pilihan paksa yang diberi imbuhan, berkorelasi dengan penglibatan yang dilaporkan sendiri dalam tugas tersebut; sebaliknya, laporan penglibatan tugas subjek kokain terputus dari prestasi tugas mereka yang sebenarnya, yang menunjukkan perbezaan antara motivasi yang dilaporkan sendiri dan tingkah laku berdasarkan matlamat70. Dengan menggunakan tugas yang baru dibangunkan di mana para peserta memilih gambar pilihan mereka dari empat jenis gambar dan kemudian melaporkan apa yang mereka fikirkan sebagai jenis gambar yang paling mereka pilih91, perbezaan antara laporan diri dan pilihan sebenar - yang menunjukkan penglihatan yang lemah terhadap tingkah laku pilihan seseorang - adalah paling teruk pada pengguna kokain semasa, walaupun juga dapat dilihat oleh pengguna berpantang, di mana ia berkorelasi dengan kekerapan penggunaan kokain baru-baru ini92.

Mekanisme yang mendasari pemisahan ini mungkin merupakan tindak balas tindak balas tingkah laku dan autonomi semasa pembelajaran pembalikan, seperti yang telah terbukti berlaku selepas lesi OFC pada monyet 140. Terdapat beberapa bukti untuk perbezaan saraf-tingkah laku yang serupa juga pada manusia. Dalam kajian potensi yang berkaitan dengan peristiwa yang menggunakan tugas yang dilaporkan di atas70, subjek kawalan menunjukkan tindak balas elektrokortikal dan masa reaksi yang berubah-ubah dalam keadaan wang tinggi berbanding dengan keadaan isyarat neutral, dan kedua-dua ukuran perhatian yang bermotivasi ini saling berkaitan. Pola ini tidak diperhatikan dalam kumpulan ketagihan kokain, di mana kemampuan untuk bertindak balas dengan tepat terhadap wang (iaitu semakin banyak kelenturan tingkah laku terhadap penguat ini), berkorelasi negatif dengan kekerapan penggunaan kokain baru-baru ini141. Kajian lain menunjukkan bahawa, dalam tugas perjudian, pilihan subjek kawalan dipandu oleh kesalahan sebenarnya dan fiktif, sedangkan perokok rokok hanya dipandu oleh kesalahan sebenarnya yang telah mereka buat, walaupun kesalahan fiktif mendorong tindak balas saraf yang kuat142, sekali lagi menunjukkan kepada perbezaan tingkah laku neural – dalam ketagihan. Dalam model yang dicadangkan (Gbr. 3), mekanisme ini diwakili oleh penurunan input dari wilayah kawalan kognitif yang lebih tinggi ke wilayah yang terkait dengan pemprosesan emosi dan tindak balas yang terkondisi.

Yang penting, pada manusia, pemisahan neural-behavioral dapat disahkan dengan membandingkan laporan diri pesakit dengan laporan informan137 seperti ahli keluarga atau penyedia rawatan, atau dengan ukuran objektif prestasi pada ujian neuropsikologi143. Penting untuk diingat bahawa langkah-langkah laporan diri memberikan gambaran penting mengenai penentangan tersebut, tetapi memandangkan keterbatasan laporan diri, pengembangan langkah-langkah pengertian dan kesedaran yang lebih objektif sangat penting untuk tujuan penyelidikan dan klinikal. Dua langkah yang menjanjikan adalah kesedaran kesalahan dan mempengaruhi pemadanan. Kesedaran kesilapan dalam tugas go / no-go didapati berkurang pada penyalahgunaan ganja muda dan ini dikaitkan dengan pengurangan DLPFC dua hala dan ACC kanan, dan dengan penggunaan ubat semasa yang lebih besar144. Pada subjek yang bergantung kepada metamfetamin, PFC ventrolateral dua hala berlaku semasa mempengaruhi pemadanan dan ini dikaitkan dengan alexithymia145 yang dilaporkan sendiri. Oleh kerana kesedaran yang lebih baik mengenai keparahan penggunaan dadah meramalkan pantang sebenar sehingga 1 tahun selepas rawatan alkoholik, kajian ini dapat meningkatkan pemahaman kita mengenai kambuh dalam ketagihan dadah, yang berpotensi meningkatkan pendekatan intervensi yang ada sekarang, misalnya, dengan menyasarkan individu ketagihan yang telah mengurangkan kesedaran diri untuk campur tangan yang disesuaikan.

Batasan kajian dan arah masa depan

Batasan utama Kajian ini adalah tumpuan terpilih kami terhadap PFC dengan mengorbankan tidak termasuk semua kawasan otak kortikal dan struktur subkortikal yang lain. Seni bina menyokong fungsi eksekutif pesanan tinggi dan kawalan atas ke bawah adalah rumit dan difikirkan melibatkan beberapa rangkaian berfungsi yang termasuk, sebagai tambahan kepada PFC, kawasan lain seperti korteks parietal unggul, insula, thalamus dan cerebellum147. Akibatnya, dan juga memberikan batasan-batasan yang melekat pada kajian neuroimaging manusia rentas, penyebab kausalitas harus dielakkan - iaitu, PFC tidak boleh langsung memacu defisit yang diterangkan dalam kajian ini. Meta-analisis masa depan di mana gangguan rangkaian fungsional dalam ketagihan diterokai harus disemai dengan hasil dari kajian mekanistik di haiwan makmal.

Isu yang ketara dengan banyak kajian yang dikaji berkaitan dengan penggunaan analisis ROI fungsional yang kadang-kadang kekurangan analisis statistik yang lebih ketat dalam analisis keseluruhan otak. Contohnya, untuk mengatasi masalah kuasa rendah, keputusan yang dilaporkan kadang-kadang terhad kepada analisis pasca-hoc di kawasan yang menunjukkan hasil yang signifikan merentas semua mata pelajaran kepada semua syarat tugas; Analisis keseluruhan otak utama (contohnya, kumpulan atau jenis rangsangan) atau kesan interaksi, atau hubungan dengan prestasi tugas atau titik akhir klinikal, tidak dilakukan secara konsisten. Oleh itu, keputusan ROI seperti itu boleh mewakili ralat Jenis I tetapi mereka juga boleh terlepas substrat saraf utama yang terlibat dalam fenomena yang sedang disiasat, sebagai contoh, keinginan atau kawalan keinginan. Satu cara untuk mengelakkan batasan analisis pasca-hoc adalah untuk melakukan analisis keseluruhan otak dan menggunakan anori yang ditetapkan secara rawak ROIs148, 149, yang juga boleh membantu menyeragamkan tatanama ROI merentasi kajian. Isu-isu umum yang lain berkaitan dengan persembahan data sebenar yang tidak lengkap (seperti tidak menyediakan kedua-dua maksud dan varians, atau tidak menyediakan scatterplots apabila melaporkan korelasi), yang dapat mengaburkan arah kesan (pengaktifan versus deactivation), berpotensi menambah variabilitas dalam hasil yang diterbitkan (contohnya, hiperaktivasi boleh merujuk kepada pengaktifan yang lebih tinggi atau penyahaktifan yang lebih rendah dari garis dasar). Ringkasnya, bidang ini akan mendapat manfaat daripada penyeragaman - prosedur yang berkaitan dengan pengimejan, tugas, analisis dan pencirian subjek - yang akan memudahkan interpretasi dapatan. Standardisasi juga penting untuk membenarkan penyepaduan set data dari pelbagai makmal - penyatuan data sedemikian akan sangat penting untuk kajian genetik yang bertujuan untuk memahami interaksi antara gen, perkembangan otak, fungsi otak dan kesan ubat-ubatan pada proses-proses ini. Sebagai contoh, penciptaan set data pengimejan yang besar akan menjadi penting dalam memahami bagaimana gen yang dikaitkan dengan kerentanan untuk ketagihan mempengaruhi otak manusia selepas pendedahan dadah akut dan berulang. Lebih-lebih lagi, keupayaan untuk mengintegrasikan set data pengimejan yang besar - seperti yang baru-baru ini dilakukan untuk imej MRI yang menghubungkan sambungan fungsi150 - akan membolehkan pemahaman yang lebih baik mengenai neurobiologi ketagihan yang pada masa akan datang boleh berfungsi sebagai biomarker untuk membimbing rawatan.

Walaupun terdapat beberapa pengecualian (melibatkan PFC yang betul, terutamanya ACC dan DLPFC, dalam proses penghambaan pampasan) data yang ditinjau di sini tidak menunjukkan corak jelas yang menunjukkan lateralisasi perubahan otak dalam individu kecanduan. Walaubagaimanapun, lateralisasi bukan tumpuan penyelidikan dalam mana-mana kajian yang dikaji. Memandangkan terdapat bukti untuk terganggu laterality semasa mengetuk jari pada penyelesai kokain151, kajian yang secara khusus menyiasat lateralisasi PFC dalam iRISA dalam ketagihan diperlukan. Selain itu, terdapat perbezaan jantina yang jelas dalam tindak balas terhadap ubat-ubatan dan dalam peralihan kepada ketagihan, dan kajian pencitraan meningkatkan pemahaman kita tentang ciri-ciri seksual dimorphik otak manusia. Walau bagaimanapun, setakat ini beberapa kajian yang dikawal dengan baik telah memberi tumpuan kepada perbezaan seks dalam peranan PFC dalam ketagihan; Sebaliknya, banyak kajian menggunakan subjek wanita atau lelaki (kebanyakannya lelaki). Pengajian juga diperlukan untuk meneroka kesan berpotensi untuk memodulasi ciri individu lain; Kepentingan tertentu adalah kesan gangguan bersama-sama (misalnya, kemurungan mungkin memburukkan lagi defisit dalam individu yang kecanduan152) dan kegelisahan penggunaan ubat dan tempoh pantang (contohnya, kokain boleh mengurangkan atau menutupi kognitif 153 atau emosi154 yang merosakkan dalam kokain - individu yang dilarang). Kajian membujur akan membolehkan pemeriksaan isu-isu ini, yang sangat penting bagi mereka yang menahan diri daripada ubat-ubatan dengan harapan bahawa fungsi PFC akan sembuh. Tambahan pula, perbandingan antara pelbagai jenis bahan yang disalahgunakan akan membezakan antara faktor-faktor yang khusus kepada ubat-ubatan tertentu daripada faktor-faktor yang boleh menjadi umum di kalangan populasi ketagihan. Daripada merawat heterogenitas perubahan saraf dan tingkah laku dalam ketagihan sebagai bunyi bising, kajian boleh meneroka dengan matlamat menjawab soalan-soalan utama: adalah disfungsi PFC dalam iRISA yang lebih menonjol dalam individu kecanduan tertentu daripada yang lain? Adakah dadah pengambilan ubat mengambil lebih banyak pada sesetengah individu daripada yang lain? Bagaimana penggunaan dadah co-morbid, yang mana lebih banyak peraturan daripada pengecualian (sebagai contoh, kebanyakan alkohol adalah nikotin-ketagih), mempengaruhi neurobiologi dalam ketagihan? Apakah implikasi kebolehubahan ini terhadap hasil rawatan dan pemulihan? Yang paling penting, bagaimana kita boleh menggunakan hasil makmal ini pada fungsi PFC dalam ketagihan untuk memaklumkan reka bentuk intervensi rawatan yang berkesan?

Ringkasan dan kesimpulan

Secara umum, kajian neuroimaging telah menunjukkan pola munculnya disfungsi PFC umum pada individu yang ketagihan dadah yang dikaitkan dengan hasil yang lebih negatif - lebih banyak penggunaan ubat, prestasi tugas yang berkaitan dengan PFC yang lebih buruk dan kemungkinan besar kambuh. Pada individu yang ketagihan dadah, pengaktifan PFC yang meluas apabila mengambil kokain atau ubat lain dan setelah menunjukkan isyarat yang berkaitan dengan ubat digantikan oleh hipoaaktif PFC yang meluas semasa terdedah kepada cabaran emosi dan kognitif yang lebih tinggi dan / atau semasa penarikan berlarutan apabila tidak dirangsang. Peranan PFC yang paling berkaitan dengan ketagihan termasuk kawalan diri (iaitu, peraturan emosi dan kawalan penghambatan) untuk menghentikan tindakan yang tidak menguntungkan individu, atribusi keunggulan dan pemeliharaan gairah motivasi yang diperlukan untuk terlibat dalam tujuan tingkah laku, dan kesedaran diri. Walaupun aktiviti di antara kawasan PFC sangat terintegrasi dan fleksibel, sehingga mana-mana satu wilayah terlibat dalam pelbagai fungsi, PFC dorsal (termasuk dACC, DLPFC dan gyrus frontal inferior) telah terutama terlibat dalam fungsi kawalan atas dan fungsi meta-kognitif , PFC ventromedial (termasuk subgenual ACC dan mOFC) dalam peraturan emosi (termasuk penyesuaian dan pemberian suntikan insentif kepada ubat-ubatan dan isyarat yang berkaitan dengan ubat), dan ventrolateral PFC dan lateral OFC dalam kecenderungan dan impulsif tindak balas automatik (Jadual 1). Disfungsi wilayah PFC ini dapat menyumbang kepada perkembangan keinginan, penggunaan kompulsif dan 'penolakan' penyakit dan keperluan untuk rawatan - ciri khas penagihan dadah. Disfungsi PFC ini mungkin dalam beberapa keadaan mendahului penggunaan ubat dan memberikan kerentanan untuk mengembangkan gangguan penggunaan bahan (Kotak 3) Terlepas dari arah kausalitas, hasil kajian neuroimaging yang ditinjau di sini menunjukkan kemungkinan bahwa biomarker tertentu dapat disasarkan untuk tujuan intervensi. Contohnya, mungkin kelainan PFC ini dapat digunakan untuk mengenal pasti anak-anak dan remaja yang akan mendapat banyak manfaat daripada usaha pencegahan penyalahgunaan dadah secara intensif, dan mungkin ubat-ubatan dapat memperbaiki kekurangan ini dan membantu individu yang ketagih untuk terlibat dalam rawatan pemulihan.

Kotak 3 | Kerentanan dan kecenderungan penggunaan dadah

Kajian mengenai bagaimana kerentanan pra-morbid - seperti pendedahan pranatal terhadap ubat, sejarah keluarga atau polimorfisme gen terpilih dan interaksi mereka - fungsi korteks prefrontal kesan (PFC) adalah penting untuk reka bentuk campurtangan masa depan dan kemungkinan usaha pencegahan; kajian-kajian ini menyoroti kepentingan penargetan biomarker yang jelas mengenai kelemahan penggunaan dadah dan kecanduan. Sebagai contoh, mengurangkan aliran darah serebral global (CBF) yang mutlak (CBF), dan meningkatkan CBF relatif dalam PFC dorsolateral (DLPFC) (10%) dan korteks cingulate anterior (ACC) (9%) dilaporkan pada remaja dengan berat pendedahan kokain pranatal²⁰¹. PFC hiperaktif juga dilaporkan dalam pengguna muda MDMA²⁰², ganja²⁰³ atau alkohol²⁰⁴ semasa tugas pergi / tidak pergi, di mana mereka melakukan secara normal (Maklumat tambahan S6 (jadual)). Begitu juga dengan mengawal kanak-kanak dan kanak-kanak yang mempunyai ibu bapa yang alkohol tetapi berdaya tahan, kanak-kanak yang mempunyai ibu bapa yang alkohol dan terdedah kepada minum alkohol (dikelaskan berdasarkan tahap masalah minum semasa remaja) mempunyai PFC dorsomedial yang betul hiperaktif, sementara korteks orbitofrontal dua hala (OFC) adalah hipoaktif, walaupun kekurangan perbezaan tingkah laku apabila membaca kata-kata emosi senyap. Di seluruh sampel, hyperactivity dorsomedial PFC tersebut dikaitkan dengan gejala yang lebih eksternal dan dengan agresif²⁰⁵ (Maklumat tambahan S5 (jadual)). Oleh itu, perubahan dalam aktiviti PFC mungkin memberi pampasan dalam jangka pendek (seperti yang dibuktikan oleh prestasi tugas yang sama), tetapi dalam jangka masa panjang boleh mempromosikan penyalahgunaan dan kecanduan bahan dalam individu ini, walaupun ini masih dapat dipastikan.

Mekanisme yang mendasari kelemahan sedemikian, atau yang memberikan perlindungan terhadap, mengembangkan ketagihan mungkin melibatkan perubahan neurotransmiter dopaminergik. Contohnya, ketersediaan reseptor dopamin D2 dan metabolisme PFC serantau adalah lebih tinggi di kalangan ahli keluarga beralkohol muda dan tidak terjejas daripada subjek tanpa sejarah keluarga sedemikian, yang bertentangan dengan hasil yang lazim dilaporkan dalam individu kecanduan (Kotak 2; lihat Maklumat tambahan S7 (jadual))²⁰⁶. Individu yang mempunyai riwayat keluarga penyalahgunaan alkohol melaporkan emosiiti positif yang lebih rendah, dan ini dikaitkan dengan ketersediaan reseptor dopamin D2 yang lebih rendah dan menurunkan metabolisme OFC. Oleh itu, adalah mungkin bahawa ketersediaan penerima reseptor dopamine D2 dan aktiviti metabolik yang dipertingkatkan dalam PFC dalam individu yang mempunyai sejarah keluarga penyalahgunaan alkohol meningkatkan tahap emosional positif - walaupun ini tetap berada di bawah paras kawalan sihat - ke tahap yang mungkin ada melindungi individu ini daripada menimbulkan ketagihan. Ia juga mungkin bahawa keadaan optimum diperlukan untuk penyelenggaraan perlindungan tersebut, dan keadaan suboptimal (contohnya, stres kronik) dapat mendedahkan individu-individu yang sama kepada ketagihan di kemudian hari, tetapi ini masih harus ditentukan dalam kajian membujur. Mekanisme lain, seperti dismorfologi otak²⁰⁷, mungkin juga penting dalam memberikan kerentanan terhadap ketagihan.

Sumbangan genetik kepada ketagihan terhadap ketagihan juga penting. Sebagai contoh, pengguna ganja yang berkala dengan alel risiko gen yang menyandarkan reseptor cannabinoid 1 (CB1) atau amino hydrolase asid lemak 1 (enzim yang memetabolisme cannabinoids endogen) mempunyai reaktif yang berkaitan dengan ubat yang lebih besar dalam kawasan PFC limbik²⁰⁸. Yang penting, gen tersebut melalui interaksi alam sekitar boleh digunakan untuk meramalkan tingkah laku merugikan masa depan. Sebagai contoh, peningkatan 1 tahun dalam jisim badan remaja perempuan yang sihat boleh diramalkan dengan pengaktifan OFC lateral yang disebabkan oleh isyarat yang berkaitan dengan makanan, tetapi hanya dalam pembawa reseptor dopaminergik dopaminergic alleles D4 (DRD4) Allele mengulangi 7 atau yang DRD2 TaqIA A1 alel²⁰⁹. Kajian terkini juga mencadangkan bahawa interaksi antara polimorfisme tertentu dan familial - termasuk pendedahan dadah pranatal - boleh mempengaruhi pembangunan OFC^{210, 211}. Sebagai contoh, satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa volum perkara kelabu OFC (mOFC) medial telah dimodulasi oleh genotip monoamine oxydase A, sedemikian bahawa varian rendah aktiviti gen ini mendorong masalah abu-abu mOFC yang berkurang dalam individu yang ditimbulkan kokain²¹², dan ini dikaitkan dengan penggunaan kokain seumur hidup lebih lama.

pautan

MAKLUMAT LANJUT

• Halaman utama Rita Z. Goldstein

• Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group homepage

• Institut Kebangsaan mengenai laman web Penyalahgunaan Dadah

• Laman web Universiti Canon CANLab Software

Penghargaan

Kajian ini disokong oleh geran dari Institut Nasional Penyalahgunaan Dadah AS (R01DA023579 hingga RZG), program NIAAA Intramural dan Jabatan Tenaga, Pejabat Penyelidikan Biologi dan Alam Sekitar (untuk sokongan infrastruktur). Kami berterima kasih atas sumbangan AB Konova dalam reka bentuk gambar 2. Kami berhutang budi kepada pengulas kami yang komennya sangat dihargai dan membimbing penyusunan semula naskah asli kami.

Kenyataan kepentingan bersaing

Penulis mengisytiharkan tiada kepentingan kewangan yang bersaing.

Maklumat tambahan

Maklumat tambahan mengiringi kertas ini.

Rujukan

1. Bijaksana, RA Neurobiologi ketagihan. Curr. Pendapat. Neurobiol.6, 243-251 (1996).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Dasar neuropsikologi tingkah laku ketagihan. Otak Res. Otak Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Dadah yang disalahgunakan oleh manusia lebih baik meningkatkan kepekatan dopamin sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bergerak bebas. Pro. Natl Acad. Sains. USA85, 5274-5278 (1988).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, penyakit paksaan dan dorongan: penglibatan korteks orbitofrontal. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Pentadbiran diri kokain mengubah morfologi dendrit dan dendrit duri dalam nukleus accumbens dan neokorteks. Synapse39, 257–266 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Perubahan dalam morfologi dendrit dan dendrit dendrit pada nukleus accumbens dan korteks prefrontal berikutan rawatan berulang dengan amfetamin atau kokain. Eur. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Ketagihan dadah dan asas neurobiologinya: bukti neuroimaging untuk penglibatan korteks frontal. Am. J. Psikiatri159, 1642–1652 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Otak manusia yang ketagih: pandangan dari kajian pencitraan. J. Clin. Melabur.111, 1444-1451 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Ketagihan dadah: neurobiologi tingkah laku menjadi serba salah. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Artikel

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Perspektif baru mengenai peranan korteks orbitofrontal dalam tingkah laku adaptif. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Artikel

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Penyesuaian tingkah laku yang disebabkan konflik: petunjuk untuk fungsi eksekutif korteks prefrontal. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Artikel

12. Kufahl, PR et al. Tindak balas neural terhadap pentadbiran kokain akut di otak manusia yang dikesan oleh fMRI. Neuroimage28, 904-914 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Harapan memodulasi tindak balas otak manusia terhadap kokain akut: kajian imaging kecacatan magnet berfungsi. Biol. Psychiatry63, 222-230 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Jangkaan meningkatkan metabolisme otak serantau dan kesan penguatkan stimulan pada penderita kokain. J. Neurosci.23, 11461-11468 (2003).

Kajian ini menunjukkan bahawa pengaktifan otak serantau yang diakibatkan oleh MPH intravena dipengaruhi oleh jangkaan bahawa subjek mempunyai ketika ubat diberikan, menunjukkan bahawa kesan dadah dalam individu kecanduan tidak hanya berfungsi ciri farmakologi dadah tetapi masa lalu pengalaman dan jangkaan yang menjana.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Pengaktifan kortikal semasa penggunaan kokain dan kepupusan pada monyet rhesus. Psychopharmacology208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Pengaktifan otak yang disebabkan oleh cocaine ditentukan oleh tomografi pelepasan positron neuroimaging dalam monyet rhesus sedar. Psychopharmacology159, 154-160 (2002).

o Artikel

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Kesan metabolik otak akut kokain pada monyet rhesus dengan sejarah penggunaan kokain. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Peralihan dari pengambilan ubat sederhana hingga berlebihan: perubahan titik hedonik. Sains282, 298–300 (1998).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Mengesan perubahan kokain yang disebabkan oleh sistem dopaminergik mesokortikolimbik tikus sedar. J. Neurosci. Kaedah 139, 167-176 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI kokain pentadbiran sendiri di monyet mendedahkan penghambatan fungsi ganglia basal. Neuropsychopharmacology36, 1187-1198 (2011).

o Artikel

21. Zubieta, JK et al. Tindak balas aliran darah serebral serantau untuk merokok dalam perokok tembakau selepas pantang semalaman. Am. J. Psychiatry162, 567-577 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

22. Jual, LA et al. Maklum balas neural yang berkaitan dengan isyarat membangkitkan keadaan emosi dan heroin dalam penagih penagih. Ubat Alkohol Dadah.60, 207-216 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Kesan nikotin pada metabolisme serebrum serebrum serantau dalam peredaran perokok tembakau. Neurosains101, 277-282 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Aktiviti otak yang berbeza dalam alkohol dan peminum sosial kepada isyarat alkohol: hubungan dengan keinginan. Neuropsychopharmacology29, 393-402 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Mengurangkan aktiviti saraf dalam litar ganjaran semasa rujukan peribadi dalam alkohol yang abstain - kajian FMRI. Hum. Brain Mapp.30, 1691-1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologis substrat keinginan nafsu dan anhedonia pada lelaki yang bergantung pada opioid baru-baru ini. Alkohol Dadah Bergantung.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Kawasan otak yang berkaitan dengan penggunaan alat dan pengetahuan tindakan mencerminkan pergantungan nikotin. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Pengaktifan otak yang ditimbulkan oleh rangsangan positif secara afektif dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah berulang dalam subjek alkohol detoksifikasi. Alkohol. Klinik. Exp. Res.31, 1138-1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Pengaktifan cue yang disebabkan oleh striatum dan korteks prefrontal medial dikaitkan dengan kebangkitan seterusnya dalam alkohol yang tidak diketahui. Psychopharmacology175, 296-302 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Keinginan kokain yang ditimbulkan oleh cue: kekhususan neuroanatomis bagi pengguna dadah dan rangsangan dadah. Am. J. Psychiatry157, 1789-1798 (2000).

Dalam pengguna kokain, menonton filem berkaitan cocaine mendorong pengaktifan ACC yang lebih besar daripada menonton filem yang jelas secara seksual. Kajian ini mencadangkan bahawa isyarat yang berkaitan dengan ubat dalam individu yang menimbulkan dadah mengaktifkan substrat neuroanatomis yang sama seperti rangsangan secara semulajadi yang menggugah dalam kawalan yang sihat.

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Perubahan metabolik otak semasa keinginan rokok. Arch. Gen Psychiatry59, 1162-1172 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Pendedahan kepada isyarat merokok semasa tugas pengiktirafan emosi dapat memodulasi pengaktifan fMRI limbic dalam perokok rokok. Penagih. Biol.14, 469-477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Imej yang berkaitan dengan rokok yang melekat memodulasi aktiviti otak dalam perokok. Hum. Brain Mapp.30, 896-907 (2009).

34. Childress, AR et al. Permulaan semangat: aktivasi limbik oleh dadah "tidak kelihatan" dan isyarat seksual. PLOS ONE3, e1506 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Pendedahan kepada rasa alkohol memunculkan pengaktifan neurocircuitry mesocorticolimbic. Neuropsychopharmacology33, 1391-1401 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Perbezaan seks dalam pembebasan dopamine striatal pada orang dewasa muda selepas cabaran alkohol lisan: kajian imaging tomography emission positron dengan raclopride [11C]. Biol. Psychiatry68, 689-696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Substrat neural merokok akibat alkohol mendesak pada perokok minum harian. Neuropsikofarmakologi35, 692–701 (2010).

o Artikel

38. Volkow, ND et al. Pengaktifan korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate dalam subjek cocaine-addicted tetapi tidak dalam kawalan: berkaitan dengan ketagihan. J. Neurosci.25, 3932-3939 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Aktiviti otak yang berkaitan dengan permainan yang menggalakkan ketagihan permainan dalam talian. J. Psychiatr. Res.43, 739-747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Kegiatan otak yang disebabkan oleh isyarat pada penjudi patologi. Biol. Psikiatri58, 787–795 (2005).

o Artikel

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Corak pengaktifan otak yang berkaitan dengan reaktiviti isyarat dan keinginan pada penjudi masalah, perokok berat dan kawalan yang sihat: kajian fMRI. Ketagih. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Perjudian patologi dikaitkan dengan pengurangan pengaktifan sistem ganjaran mesolimbi. Alam Neurosci.8, 147-148 (2005).

o Artikel

43. Raichle, ME et al. Mod fungsi otak lalai. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676-682 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Litar neuron yang bertindih dalam ketagihan dan kegemukan: bukti patologi sistem. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Dopamine otak dan obesiti. Lancet.357, 354-357 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Aktiviti korteks prefrontal medial yang dikaitkan dengan provokasi gejala dalam gangguan makan. Am. J. Psychiatry161, 1238-1246 (2004).

o Artikel

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Pemprosesan neural rangsangan perkataan negatif mengenai imej badan pada pesakit dengan gangguan makan: kajian fMRI. Neuroimage50, 1333-1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Kesan rawatan bupropion pada pengaktifan otak yang disebabkan oleh isyarat rokok yang berkaitan dengan perokok. Arch. Gen Psychiatry68, 505-515.

49. Franklin, T. et al. Kesan vareniklin pada respons merokok sifar dan keinginan yang ditimbulkan oleh isyarat merokok. Arch. Gen Psychiatry68, 516-526.

50. Wang, Z. et al. Substrat neural daripada nafsu rokok yang diinduksi oleh pesakit dalam perokok kronik. J. Neurosci.27, 14035-14040 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Reaktif fMRI otak terhadap imej yang berkaitan dengan merokok sebelum dan semasa pantang larangan merokok. Exp. Klinik. Psychopharmacol.17, 365-373 (2009).

o Artikel

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE pantang merokok 24-jam memperkuat pengaktifan fMRI-BOLD terhadap isyarat merokok dalam korteks serebrum dan striatum dorsal. Psikofarmakologi204, 25–35 (2009).

o Artikel

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Kesan jangkaan dan pantang terhadap tindak balas neural terhadap isyarat merokok pada perokok rokok: kajian fMRI. Neuropsikofarmakologi31, 2728–2738 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Harapan merokok yang diarahkan memodulasi aktiviti saraf yang disebabkan: kajian awal. Nicotine Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Kawalan kognitif keinginan ubat menghalang kawasan ganjaran otak di penderaan kokain. Neuroimage49, 2536-2543 (2010).

Kajian ini menunjukkan bahawa apabila penderita kokain cuba untuk menindas keinginan, ini mengakibatkan perencatan kawasan otak limbik yang berkait dengan pengaktifan korteks frontal inferior yang betul (Brodmann area 44), yang merupakan kawasan utama untuk kawalan kendalian.

o Artikel

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Substrat saraf menentang keinginan semasa pendedahan rokok. Biol. Psychiatry62, 642-651 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Laluan Prefrontal-striatal mendasari peraturan kognitif keinginan. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811-14816 (2010).

Memandangkan kesan jangka panjang untuk meminum rokok dikaitkan dengan penurunan keinginan dan penurunan aktiviti di kawasan PFC yang dikaitkan dengan keinginan, dan dengan peningkatan aktiviti di kawasan PFC yang dikaitkan dengan kawalan kognitif. Kajian ini menawarkan intervensi kognitif-tingkah laku tertentu untuk mengurangkan keinginan yang ditimbulkan oleh cue.

o Artikel

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Imej keinginan: pengaktifan keinginan makanan semasa fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan: hasil daripada kajian pencitraan dan implikasi rawatan. Mol. Psikiatri9, 557–569 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Ketagihan dadah, disregulasi ganjaran, dan allostasis. Neuropsikofarmakologi24, 97–129 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Teori motivasi proses lawan. I. Dinamika sementara kesan. Psikol. Rev.81, 119–145 (1974).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Teori motivasi proses lawan. II. Ketagihan rokok. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis dari otak dan emosi. Behav. Brain Sci.23, 177-191; perbincangan 192-233 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. dalam Ketergantungan Dadah dan Dadah (Edwards, G.) 182-187 (Buku Lexington, 1976).

65. Emas, MS dalam Penyalahgunaan Bahan: Buku Teks Komprehensif (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181-199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Peranan disregulasi afektif dalam ketagihan dadah. Klinik. Psikol. Rev.30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Peranan tekanan dalam ketagihan adalah berulang. Curr. Psikiatri Rep.9, 388-395 (2007).

o Artikel

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Pengalaman emosi dalam penyalahgunaan bahan yang terdedah kepada gambar yang mengandungi neutral, positif, dan rangsangan afektif negatif. Alkohol Dadah Bergantung.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Disfungsi eksekutif pada individu yang bergantung kepada bahan semasa penggunaan dadah dan pantang: pemeriksaan terhadap tingkah laku, kognitif, dan hubungan emosi ketagihan. J. Int. Neuropsikol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Adakah sensitiviti kortikal prefrontal menurun kepada ganjaran kewangan yang dikaitkan dengan motivasi terjejas dan kawalan kendiri dalam ketagihan kokain? J. Psychiatry164, 43-51 (2007).

Ganjaran kewangan yang berterusan dikaitkan dengan corak pengaktifan neuron yang teguh dalam subjek kawalan yang sihat tetapi tidak dalam subjek ketagihan kokain. Di samping itu, kajian ini melaporkan hasil yang konsisten dengan kesedaran diri terhadap kecanduan kokain.

o Artikel

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Keutamaan ganjaran relatif dalam korteks orbitofrontal primata. Alam398, 704–708 (1999).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Pola tindak balas pembezaan dalam korteks striatum dan orbitofrontal terhadap ganjaran kewangan pada manusia: kajian pencitraan resonans magnetik fungsional parametrik. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Pencitraan fungsional tindak balas neural terhadap jangkaan dan pengalaman keuntungan dan kerugian kewangan. Neuron30, 619–639 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Pengaktifan korteks orbitofrontal manusia ke rangsangan makanan cair dikaitkan dengan kesenangan subjektifnya. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI visualisasi aktiviti otak semasa tugas penangguhan insentif wang. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Perwakilan abstrak dan hukuman dalam korteks orbitofrontal manusia. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Pembalikan pembelajaran yang berkaitan dengan ganjaran selepas pengecualian pembedahan dalam korteks prefrontal orbito-frontal atau dorsolateral pada manusia. J. Cogn. Neurosci.16, 463-478 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Kepekaan subjektif untuk kecerunan monetari dikaitkan dengan pengaktifan frontolimbic untuk memberi ganjaran kepada pelaku kokain. Ubat Alkohol Dadah.87, 233-240 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Pengekodan ganjaran potongan masa dalam korteks orbitofrontal tidak bergantung pada perwakilan nilai. Neuron51, 509–520 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Penyalahgunaan Kirby, KN & Petry, NM Heroin dan kokain mempunyai kadar diskaun yang lebih tinggi untuk ganjaran yang ditangguhkan daripada pengguna alkohol atau kawalan bukan dadah. Ketagihan99, 461–471 (2004).

o Artikel

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Aktiviti kortikal frontoparietal bergantung kepada methamphetamine dan subjek perbandingan yang melaksanakan tugas penolakan kelewatan. Hum. Brain Mapp.28, 383-393 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Apa yang baru dalam rawatan ketagihan kokain? Rep Psikiatri.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hiperaktif korteks cortex anterior kepada tugas emosi yang ketara dalam ketagihan kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453-9458 (2009).

o Artikel

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Maklum balas dopaminergik terhadap kata-kata ubat dalam ketagihan kokain. J. Neurosci.29, 6001-6006 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Persaingan antara kesan bermanfaat kokain dan kebaharuan. Behav. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Artikel

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Perbandingan dua rangsangan pengukuhan positif: anak anjing dan kokain sepanjang tempoh selepas bersalin. Behav. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Keistimewaan neuroanatomis tanggapan yang terkondisi terhadap kokain berbanding makanan pada tikus. Physiol. Behav.93, 637-650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Pilihan tingkah laku pada monyet rhesus: kokain berbanding makanan. Sains201, 534–535 (1978).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Kesan kelewatan kepada pengukuhan terhadap pilihan antara kokain dan makanan pada monyet rhesus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Ketergantungan nikotin dicirikan oleh pemprosesan ganjaran yang tidak teratur dalam motivasi memandu rangkaian. Biol. Psychiatry67, 745-752 (2010).

Perokok kadang-kadang menunjukkan tindak balas tingkah laku yang lebih tinggi dan kereaktifan mesokortikolimbi untuk merangsang rangsangan kewangan berbanding ganjaran rokok, sedangkan dalam perokok yang bergantung kepada respons ini sama untuk kedua-dua jenis ganjaran. Ini menunjukkan ketidakseimbangan dalam ganjaran insentif yang dikaitkan dengan ganjaran dadah-meramalkan berbanding ganjaran bukan ubat yang meramalkan isyarat dalam ketagihan dadah.

91. Moeller, SJ et al. Pilihan yang dipertingkatkan untuk melihat gambar kokain dalam ketagihan kokain. Biol. Psychiatry66, 169-176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Wawasan terjejas dalam ketagihan kokain: bukti makmal dan kesan ke atas tingkah laku kokain. Brain.133, 1484-1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Perubahan dalam aktiviti kortikal penyalahguna methamphetamine lelaki melakukan tugas empati: kajian fMRI. Hum. Psychopharmacol.25, 63-70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Perubahan dalam pemprosesan rangsangan afektif yang berkaitan dengan bukan dadah dalam penagih heroin yang tidak diketahui. Neuroimage49, 971-976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Blunted rostral anterior cingulate response semasa tugas penyahkodan mudah ekspresi wajah emosi negatif dalam pesakit alkohol. Alkohol. Klinik. Exp. Res.31, 1490-1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Sambutan saraf yang berubah dari sistem emosi yang sesuai dengan kecanduan kokain: Kajian fMRI. Penagih. Biol.15, 504-516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Mengubah tindak balas afektif pada perokok ganja: kajian FMRI. Alkohol Dadah Bergantung.105, 139–153 (2009).

98. Pembayar, DE et al. Perbezaan dalam aktiviti kortikal antara individu-individu yang bergantung kepada methamphetamine dan sihat yang melaksanakan tugas yang menyentuh muka yang menjejaskan. Ubat Alkohol Dadah.93, 93-102 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bukti untuk tingkah laku seperti ketagihan pada tikus. Sains305, 1014–1017 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Tindak balas tindak balas dan kepekaan prefrontal ventral untuk memberi ganjaran dan hukuman di penjudi masalah lelaki dan perokok. Neuropsychopharmacology34, 1027-1038 (2009).

o Artikel

101. Goldstein, RZ et al. Kesan amalan pada tugas perhatian yang berterusan dalam penderita kokain. Neuroimage35, 194-206 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Keparahan gangguan neuropsikologi dalam kecanduan kokain dan alkohol: bersekutu dengan metabolisme dalam korteks prefrontal. Neuropsychologia42, 1447-1458 (2004).

o Artikel

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Peranan kawalan kognitif dalam pergantungan kokain. Neuropsikol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kerosakan kognitif, pengekalan dan pantang di kalangan penyalahgunaan kokain dalam rawatan tingkah laku kognitif. Alkohol Dadah Bergantung.71, 207–211 (2003).

o Artikel

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Defisit kognitif meramalkan pengekalan rawatan rendah pada pesakit kokain yang bergantung. Ubat Alkohol Dadah.81, 313-322 (2006).

o Artikel

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. dalam Neuroimaging in the Addiction (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Disinhibition neurobehavioral pada zaman kanak-kanak meramalkan usia awal pada permulaan gangguan penggunaan bahan. Am. J. Psychiatry160, 1078-1085 (2003).

o Artikel

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. Kecerunan kawalan diri zaman kanak-kanak meramalkan kesihatan, kekayaan, dan keselamatan awam. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693-2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Coaulate hypoactivity pada pengguna kokain semasa tugas GO-NOGO seperti yang dinyatakan oleh pengimejan resonans magnetik fungsional yang berkaitan dengan peristiwa. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Disfungsi eksekutif dalam ketagihan kokain: bukti untuk aktiviti frontal, cingulate, dan cerebellar yang tidak sesuai. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Fungsi pencegahan tindak balas terjejas dalam tanggungan heroin yang tidak diketahui: kajian fMRI. Neurosci. Lett.438, 322-326 (2008).

112. Li, CS et al. Neural menghubungkan kawalan impuls semasa hambatan isyarat berhenti di lelaki yang bergantung kepada kokain. Neuropsychopharmacology33, 1798-1806 (2008).

o Artikel

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Mengubah kawalan dorongan dalam pergantungan alkohol: ukuran saraf prestasi isyarat berhenti. Alkohol. Klinik. Tamat Res.33, 740–750 (2009).

o Artikel

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Pengambilan merokok memodulasi korteks frontal kanan bawah tetapi bukan pengaktifan kawasan motor tambahan semasa kawalan perencatan. Neuropsikofarmakologi35, 2600-2606 (2010).

o Artikel

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cingulate cortex dan manfaat petunjuk ramalan terhadap penghambatan tindak balas pada individu yang bergantung kepada perangsang. Biol. Psikiatri63, 184–190 (2008).

Penunjuk maklumat yang menonjolkan kawalan perencatan dalam tugas go / no-go, dan ini dikaitkan dengan pengaktifan ACC yang dipertingkatkan dalam individu-individu kecanduan methamphetamine. Kajian ini menawarkan intervensi kognitif-tingkah laku khusus yang boleh digunakan untuk meningkatkan kawalan perencatan dalam ketagihan.

116. Stroop, JR Kajian campur tangan dalam reaksi lisan bersiri. J. Exp. Psychol.18, 643-662 (1935).

o Artikel

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Satu kajian MRI fungsional yang berkaitan dengan peristiwa tugas gangguan kata warna. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Korteks cingulate anterior memediasi pemilihan proses dalam paradigma konflik perhatian Stroop. Pro. Natl Acad. Sains. USA87, 256–259 (1990).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Penyiasatan anatomi fungsi perhatian menggunakan ujian Stroop. Neuropsychologia31, 907-922 (1993).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Korteks cingulate anterior dan pengesanan konflik: kemas kini teori dan data. Cogn. Mempengaruhi. Behav. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Disfungsi kortikal prefrontal di penderita kokain abstinent. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456-464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Kadet, JL & Bolla, KI Aktiviti otak yang tidak normal di kawasan otak prefrontal pada pengguna ganja yang berpantang. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Artikel

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Terjejas fungsi kortikal prefrontal dan mengganggu kawalan kognitif adaptif pada penyalahgunaan metamfetamin: kajian pencitraan resonans magnetik yang berfungsi. Biol. Psikiatri65, 706–709 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Merokok mengurangkan aktiviti cingulate anterior yang berkaitan dengan konflik di perokok rokok yang menonjol yang melaksanakan tugas tenggelam. Neuropsychopharmacology35, 775-782 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Pretreatment otak pengaktifan semasa tugas stroop dikaitkan dengan hasil pada pesakit yang bergantung pada kokain. Biol. Psikiatri64, 998–1004 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Pengaruh kompulsif penyalahgunaan dadah pada modulasi dopaminergik terhadap berat sebelah perhatian dalam pergantungan perangsang. Arch. Gen Psychiatry67, 632-644 (2010).

Individu yang bergantung pada perangsang menunjukkan kecenderungan perhatian terhadap kata-kata yang berkaitan dengan ubat, yang berkorelasi dengan pengaktifan isyarat korteks prefrontal kiri yang lebih besar; bias perhatian lebih tinggi pada orang yang mempunyai pola penyalahgunaan perangsang yang sangat kompulsif. Kajian ini juga menunjukkan bahawa kesan cabaran dopaminergik pada gangguan perhatian dan pengaktifan otak yang berkaitan bergantung pada tahap kesungguhan asas seseorang.

127. Luijten, M. et al. Substrat Neurobiological of bias perhatian yang berkaitan dengan merokok. Neuroimage54, 2374-2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Substrat syaraf penolakan perhatian terhadap isyarat berkaitan merokok: kajian fMRI. Neuropsychopharmacology35, 2339-2345 (2010).

o Artikel

129. Goldstein, RZ et al. Peranan cingulate anting dan medan orbitofrontal medial dalam pemprosesan isyarat dadah dalam ketagihan kokain. Neurosains144, 1153-1159 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Perbezaan dalam aktiviti saraf "bawah-atas" dan "top-down" pada perokok semasa dan bekas perokok: bukti untuk substrat saraf yang boleh mendorong pantang nikotin melalui peningkatan kawalan kognitif. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hipotesis pengambilan diri terhadap gangguan ketagihan: memberi tumpuan kepada pergantungan heroin dan kokain. Am. J. Psychiatry142, 1259-1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hipotesis ubat-ubatan diri terhadap gangguan penggunaan bahan: pertimbangan semula dan aplikasi baru-baru ini. Harv. Psychiatry4, 231-244 (1997).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Kesan akut dos penyelenggaraan methadone pada respon FMRI otak terhadap isyarat berkaitan heroin. Am. J. Psychiatry.165, 390-394 (2008).

o Artikel

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Kesan akut kokain pada neurobiologi kawalan kognitif. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Penanda biologi kesan methylphenidate intravena pada meningkatkan kawalan perencatan pada pesakit kokain yang bergantung. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455-14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Methylphenidate membebankan otak limbik selepas pendedahan kokain di penderaan kokain. PLOS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Methylphenidate lisan menormalkan aktiviti cingulate dalam ketagihan kokain semasa tugas kognitif yang penting. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667-16672 (2010).

MPH lisan menurunkan impulsivity dalam tugas Stroop emosi yang berkaitan dengan ubat-ubatan, dan pengurangan ini dikaitkan dengan normalisasi pengaktifan dalam ACC rostroventral (memperluaskan kepada mOFC) dan dACC dalam individu-individu kecanduan kokain. Hasil ini menunjukkan bahawa MPH lisan mungkin mempunyai manfaat terapeutik dalam meningkatkan fungsi kognitif-perilaku dalam individu kokain-kecanduan.

o Artikel

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Sistem reseptor saraf cholinergik yang diubahsuai dalam subjek cocaine-addicted. Neuropsychopharmacology35, 1485-1499 (2010).

o Artikel

139. Goldstein, RZ et al. Neurocircuitry wawasan terjejas dalam ketagihan dadah. Trend Cogn. Sci.13, 372-380 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Mencabut tindak balas tingkah laku dan autonomi selepas lesi korteks orbitofrontal primata. Pro. Natl Acad. Sains. USA105, 9787–9792 (2008).

o Artikel

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Kepekaan kompromi kepada ganjaran kewangan pengguna kokain semasa: kajian ERP. Psychophysiology45, 705-713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Perokok otak mengira, tetapi mengabaikan, isyarat ralat fiktif dalam tugas pelaburan berurutan. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Artikel

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, Penolakan ketagihan DR dan disfungsi kognitif: penyelidikan awal. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Kesedaran ralat terganggu dan hipoaaktif korteks cingulate anterior pada pengguna ganja kronik. Neuropsikofarmakologi34, 2450-2458 (2009).

Pengguna ganja menunjukkan defisit dalam kesadaran kesalahan komisen, dan ini dikaitkan dengan hipokaktiviti dalam ACC dan insula kanan dalam tugas pergi / tidak-pergi. Kajian ini menunjuk kepada defisit dalam peranan ACC dan insula dalam pemantauan kesedaran interoceptive dalam ketagihan dadah.

o Artikel

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neural berkorelasi mempengaruhi pemprosesan dan pencerobohan dalam pergantungan metamfetamin. Lengkungan. Jeneral Psikiatri.68, 271–282 (2010).

PFC ventrolateral adalah hipoaktif semasa menjejaskan pemadanan dalam mata pelajaran yang bergantung kepada methamphetamine, dan ini dikaitkan dengan lebih banyak melaporkan diri alexithymia, menunjuk kepada mekanisme yang membatasi wawasan emosi dan mungkin menyumbang kepada peningkatan ketagihan dalam ketagihan.

146. Kim, JS et al. Peranan pandangan alkoholik dalam pantang minum alkohol pada lelaki alkohol Korea. J. Medan Korea. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Senibina dwi-rangkaian kawalan dari atas ke bawah. Tren Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Artikel

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Analisis pekeliling dalam sistem neurosains: bahaya pencelupan berganda. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o Artikel

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Kemerdekaan dalam analisis ROI: di mana voodoo itu? Soc. Cogn. Mempengaruhi. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Artikel

150. Biswal, BB et al. Menuju ilmu penemuan fungsi otak manusia. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734-4739 (2010).

o Artikel

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Kehilangan lateral pada pengguna kokain kronik: penyiasatan fMRI terhadap kawalan sensorimotor. Psikiatri Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Meningkatkan isyarat merokok yang dikaitkan dengan keperitan kemurungan dalam individu yang bergantung kepada nikotin: kajian awal fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Julai 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artikel

153. Woicik, PA et al. Neuropsychology kecanduan kokain: kokain baru-baru ini menggunakan kerosakan topeng. Neuropsychopharmacology34, 1112-1122 (2009).

o Artikel

154. Dunning, JP et al. Perhatian termotivasi kepada kokain dan petunjuk emosi pada pengguna kokain yang berpantang dan semasa - kajian ERP. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Mod fungsi otak lalai: sejarah ringkas idea yang berkembang. Neuroimage37, 1083–1090; perbincangan 1097–1089 (2007).

o Artikel

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Sambungan fungsional di otak yang berehat: analisis rangkaian hipotesis mod lalai. Pro. Natl Acad. Sains. USA100, 253–258 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Perkaitan ketagihan nikotin dan tindakan nikotin dengan rangkaian fungsional korteks cingulate yang berasingan. Lengkungan. Jeneral Psikiatri66, 431–441 (2009).

o Artikel

o PubMed

158. Cole, DM et al. Penggantian nikotin dalam perokok yang menonjol meningkatkan gejala penarikan kognitif dengan modulasi dinamik rangkaian otak berehat. Neuroimage52, 590-599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Perbezaan anatomi dan ciri-ciri rangkaian yang berasaskan kereaktifan isyarat merokok. Neuroimage54, 131-141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Faktor-faktor yang mendasari perubahan struktur prefrontal dan insula dalam perokok. Neuroimage54, 42-48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Mengganggu penyambungan fungsian dengan orang tengah dopaminergik dalam penderaan kokain. PLOS ONE5, e10815 (2010).

o Artikel

o PubMed

162. Gu, H. et al. Litar Mesocorticolimbic mengalami gangguan pada pengguna kokain kronik seperti yang ditunjukkan oleh hubungan fungsi negara berehat. Neuroimage53, 593-601 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Perubahan dalam kesalinghubungan fungsional cortex cingulate anterior ventral dalam penderita heroin. Chin. Med. J.123, 1582-1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Analisis konektivitas fungsi litar neural keinginan opiate: "lebih" daripada "berbeza"? Neuroimage20, 1964-1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Menggabungkan maklumat spatial dan temporal untuk meneroka perubahan rangkaian negeri berehat di individu yang bergantung kepada heroin. Neurosci. Lett.475, 20-24 (2010).

166. Fein, G. et al. Kerugian bahan kelabu kortikal dalam individu yang bergantung kepada alkohol rawatan. Alkohol. Klinik. Exp. Res.26, 558-564 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Morfometri otak dan prestasi kognitif dalam alkohol yang disahkoksifikasi dengan fungsi psikososial yang dipelihara. Neuropsychopharmacology32, 429-438 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tugas dan memori kerja dalam alkoholisme: hubungan dengan litar frontocerebellar. Neuropsikofarmakologi35, 1868–1878 (2010).

o Artikel

169. Makris, N. et al. Mengurangkan jumlah sistem ganjaran otak dalam alkoholisme. Biol. Psychiatry.64, 192-202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Kesan pantang pada morfologi otak dalam alkohol: satu kajian MRI. Eur. Arch. Klinik Psikiatri. Neurosci.259, 143-150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Kesan kokain pada perubahan struktur otak: Volumetri MRI menggunakan morfometri berdasarkan tensor. Tergantung Alkohol Dadah.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Peningkatan kepekatan bahan abu-abu di kortik, orbitofrontal, cingulate, dan korteks temporal pesakit kokain. Biol. Psychiatry51, 134-142 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Kadet, JL & Bolla, KI Komposisi tisu kortikal frontal dalam penyalahgunaan kokain: kajian pengimejan resonans magnetik. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Artikel

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Jumlah bahan kelabu Cerebellar berkorelasi dengan tempoh penggunaan kokain dalam subjek kokain yang bergantung. Neuropsychopharmacology32, 2229-2237 (2007).

o Artikel

175. Schwartz, DL et al. Perbezaan morfometrik global dan tempatan pada individu-individu yang bergantung kepada methamphetamine baru-baru ini. Neuroimage50, 1392-1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Ketumpatan bahan kelabu secara negatif berkorelasi dengan tempoh penggunaan heroin dalam individu yang bergantung kepada heroin seumur hidup muda. Brain Cogn.71, 223-228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Ketumpatan bahan kelabu prefrontal dan temporal berkurang dalam pergantungan nafsu. Psychopharmacology184, 139-144 (2006).

178. Liu, H. et al. Pengurangan jumlah bahan kelabu depan dan cingulate dalam pergantungan heroin: morfometri berasaskan voksel yang dioptimumkan. Klinik Psikiatri. Neurosci.63, 563-568 (2009).

179. Brody, AL et al. Perbezaan antara perokok dan bukan perokok dalam jumlah dan ketumpatan bahan kelabu serantau. Biol. Psychiatry55, 77-84 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Pengurangan ketebalan korteks orbitofrontal medial pada perokok. Biol. Psikiatri68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Jumlah korteks prefrontal pada remaja dengan gangguan penggunaan alkohol: kesan jantina yang unik. Alkohol. Klinik. Exp. Res.32, 386-394 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Morfometri korteks prefrontal di kalangan pengguna ganja remaja: kesan jantina yang halus. Penagih. Biol.14, 457-468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Bahan kelabu korteks orbitofrontal dikurangkan dalam individu-individu yang bergantung kepada bahan. Biol. Psychiatry65, 160-164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Tahap rendah reseptor Dopamine D2 otak dalam penyalahgunaan methamphetamine: bersekutu dengan metabolisme dalam korteks orbitofrontal. Am. J. Psychiatry158, 2015-2021 (2001).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Penurunan mendadak dalam pembebasan dopamin dalam striatum dalam alkohol detoksifikasi: kemungkinan penglibatan orbitofrontal. J. Neurosci.27, 12700-12706 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Reseptor D2 dopamine yang rendah dikaitkan dengan metabolisme prefrontal dalam subjek obes: faktor penyumbang yang mungkin. Neuroimage42, 1537-1543 (2008).

o Artikel

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Ketersediaan reseptor dopamine Striatal meramalkan tindak balas prefrontal thalamic dan median untuk memberi ganjaran kepada pesakit kokain tiga tahun kemudian. Synapse2, 64-397 (402).

188. Fehr, C. et al. Persatuan reseptor dopamin d2 yang berkekalan rendah dengan ketergantungan nikotin sama seperti yang dilihat dengan ubat penyalahgunaan yang lain. Am. J. Psychiatry165, 507-514 (2008).

o Artikel

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Fungsi dopaminergik prefrontal diubah dalam pengguna ketamine rekreasi kronik. Am. J. Psychiatry162, 2352-2359 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Pelepasan dopamin yang disebabkan oleh Amphetamine: dengan ketara ditumbuk dalam ketergantungan kokain dan meramalkan pilihan untuk mengawal kokain sendiri. Am. J. Psychiatry164, 622-629 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Mengawal reseptor mu-opioid otak di kalangan pengguna kokain yang berlainan: kursus masa dan hubungan dengan keinginan kokain. Biol. Psychiatry57, 1573-1582 (2005).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. Pengikat reseptor mu-opioid meramalkan hasil rawatan di luar pesakit kokain yang menyalahgunakan kokain. Biol. Psychiatry68, 697-703 (2010).

193. Williams, TM et al. Reseptor otak opioid yang mengikat dalam pantang awal daripada pergantungan alkohol dan hubungan dengan keinginan: kajian [PET] diprenorphine PET [11C]. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740-748 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Pencitraan reseptor opioid dengan tomografi pelepasan positron dan cyclofoxy [18F] dalam jangka panjang, bekas penagih heroin yang dirawat metadon. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070-1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Ketumpatan transporter serotonin otak dan pencerobohan di kalangan penyalahgunaan methamphetamine. Arch. Gen Psychiatry63, 90-100 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Pelepasan tomografi positron kajian tomografi dopamine dan pengangkutan serotonin dalam pengguna 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("ekstasi"): hubungan dengan prestasi kognitif. Psychopharmacology200, 439-450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Pencitraan tomografi pelepasan Positron pengangkut serotonin dalam subjek dengan sejarah alkoholisme. Biol. Psychiatry55, 766-771 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hipotesis homeostasis glutamat itu ketagihan. Alam Rev. Neurosci.10, 561-572 (2009).

o Artikel

199. Laviolette, SR & Grace, AA Peranan sistem reseptor cannabinoid dan dopamin dalam rangkaian pembelajaran emosi saraf: implikasi untuk skizofrenia dan ketagihan. Sel. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakologi sistem endocannabinoid: interaksi fungsional dan struktur dengan sistem neurotransmitter lain dan kesannya dalam ketagihan tingkah laku. Ketagih. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Dihidupkan semula aliran darah serebrum pada remaja dengan pendedahan kokain utero yang ditimbulkan oleh MRI perfusi berfungsi. Pediatrics120, e1245-e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Bukti peningkatan pengaktifan yang mendasari kawalan kognitif dalam pengguna ekstasi dan ganja. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Artikel

o PubMed

203. Tapet, SF et al. Pemprosesan MRI fungsional pada pengguna marijuana remaja yang tersendiri. Psychopharmacology194, 173-183 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal disfungsi menandakan risiko yang sudah ada dan disfungsi prefrontal medial adalah berkaitan dengan masalah minum pada kanak-kanak alkoholik. Biol. Psikiatri68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Litar afektif dan risiko alkoholisme pada akhir remaja: perbezaan tindak balas frontostriatal antara anak-anak yang lemah dan berdaya tahan terhadap ibu bapa alkohol. Alkohol. Klinik. Tamat Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Tahap reseptor dopamin D2 yang tinggi dalam ahli keluarga alkohol yang tidak terjejas: faktor perlindungan mungkin. Arch. Gen Psychiatry63, 999-1008 (2006).

o Artikel

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Ketebalan kortikal yang tidak normal dan corak korelasi perilaku otak pada individu dengan pendedahan alkohol pranatal yang berat. Cereb. Cortex18, 136-144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Kesan individu dan tambahan gen CNR1 dan FAAH terhadap tindak balas otak terhadap isyarat ganja. Neuropsikofarmakologi35, 967–975 (2010).

o Artikel

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Tindak balas litar ganjaran terhadap makanan meramalkan peningkatan masa depan jisim badan: kesan penyederhanaan DRD2 dan DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Artikel

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Korteks orbitofrontal dan penggunaan dadah semasa remaja: peranan pendedahan pranatal terhadap kebiasaan merokok dan genotip BDNF. Arch. Gen Psychiatry66, 1244-1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Gangguan korteks orbitofrontal laterality pada anak-anak daripada keluarga pergantungan alkohol multiplex. Biol. Psychiatry65, 129-136 (2009).

o Artikel

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Interaksi penyakit gen x pada bahan kelabu orbitofrontal dalam ketagihan kokain. Arch. Gen Psychiatry68, 283-294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analisis data neuroimaging berfungsi: arah semasa dan masa depan. Soc. Cogn. Mempengaruhi. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Artikel

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Menilai konsistensi dan kekhususan data neuroimaging menggunakan analisis meta. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Methylphenidate oral menormalkan aktiviti cingulate dan mengurangkan impulsif dalam ketagihan kokain semasa menjalankan tugas kognitif. Neuropsikofarmakologi36, 366–367 (2011).

o Artikel

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Neuroanatomi fungsional korteks orbitofrontal manusia: bukti dari pencitraan neuro dan neuropsikologi. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o Artikel

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala dan korteks prefrontal ventrenedial: sumbangan fungsional dan disfungsi dalam psikopati. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557-2565 (2008).

o Artikel

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Penggunaan alkohol merosakkan pengesanan ralat prestasi dalam korteks mediofrontal. Science298, 2209-2211 (2002).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Definisi Cytoarchitectonic kawasan prefrontal dalam korteks manusia normal: II. Pemboleh ubah di lokasi kawasan 9 dan 46 dan hubungan dengan Sistem Koordinat Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Artikel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Korteks prefrontal lateral: organisasi arkitekon dan berfungsi. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781-795 (2005).