Litar kepupusan untuk ketakutan dan ketagihan bertindih dalam korteks prefrontal (2009)

Kawalan prefrontal kepupusan ketakutan yang terkondisi

Bukti terdahulu bahawa korteks prefrontal mungkin menjadi lokus kritikal untuk kepupusan terkumpul terkandas adalah pemerhatian bahawa lesi prefrontal menyebabkan defisit terpilih kepupusan (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Secara khusus, bahagian pembahagian cortex prefrontal medan tikus, yang dikenali sebagai korteks infralimbik (IL-mPFC), bertanggungjawab untuk kesan ini (Morgan dan LeDoux 1995; Rajah 1). Sejak itu, bukti terkumpul telah mencadangkan bahawa keplastikan dalam IL-mPFC adalah penting untuk memori kepupusan. Inhibitor sintesis protein (Santini et al. 2004), Perencat MAPK (Hugues et al. 2004), Penghalang reseptor NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) atau inaktivator farmakologi (tidak aktif)Sierra-Mercado et al. 2006) disuntik secara tempatan ke IL-mPFC mengganggu keupayaan untuk memulihkan kepupusan. Data-data ini menyokong tanggapan yang lama bahawa pembelajaran kepupusan menghasilkan kesan ingatan yang menghambat yang dihasilkan oleh penyesuaian (Konorski 1967; Rescorla 2004).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Dalam halaman ini
• Dalam tetingkap baru
• Muat turun sebagai PowerPoint Slide

Rajah 1. 

Dorsal versus kawasan ventral korteks prefrontal medial tikus berbeza kawalan rasa takut dan mencari dadah. Empat bahagian utama korteks prefrontal tengah tikus digambarkan sepanjang sempadan anatomi Paxinos dan Watson (3.0 mm anterior hingga bregma) (Paxinos dan Watson 2005). Aktiviti di rantau prelimbik (PL) menggalakkan ekspresi kecemasan yang ditakdirkan dan kelakuan mencari kokain. Punggung ke PL adalah korteks cingulate anterior dorsal (ACd), yang juga boleh menggalakkan ketakutan dan pencarian dadah. Korteks inframerah (IL), yang terletak pada lubang ke PL, menggalakkan kepupusan terkumpul dan kelakuan mencari kokain. Korteks dorsopeduncular paling banyak (DP) mungkin menyerupai IL dalam keupayaan untuk menghalang ketakutan dan pencarian dadah. Oleh itu, kawasan dorsal korteks prefrontal median meningkatkan ketakutan dan pencarian dadah (anak panah up), manakala kawasan ventral memberi kesan yang bertentangan terhadap tingkah laku, mengurangkan ketakutan dan pencarian dadah (anak panah turun).

Aktiviti IL-mPFC adalah pengantara utama memori yang menghalang kepupusan yang mendasari. Rekod satu unit mendedahkan bahawa respons respons CS dalam neuron IL-mPFC berkembang hanya selepas pembelajaran kepupusan telah berlaku, dan menghubungkan dengan tahap penumpasan kepupusan (Milad dan Quirk 2002). Kepekaan dalam IL-mPFC juga telah ditunjukkan untuk menggalakkan penyelenggaraan memori kepupusan, mengakibatkan penindasan ketakutan yang terkondisi (Herry dan Garcia 2002). Akhirnya, agen yang meningkatkan aktiviti metabolik dalam IL-mPFC (Gonzalez-Lima dan Bruchey 2004) dan stimulasi elektrik langsung IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Rajah 2B), kedua-duanya mempromosikan ekspresi kepupusan. Secara kolektif, data ini mencadangkan bahawa IL-mPFC mengetengahkan perencatan ketakutan.

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Dalam halaman ini
• Dalam tetingkap baru
• Muat turun sebagai PowerPoint Slide

Rajah 2. 

Meningkatkan aktiviti dalam korteks prelimbik meningkatkan ketakutan dan pencarian dadah, sementara meningkatkan aktiviti dalam korteks infralimbik mempunyai kesan yang bertentangan. (A) Mikrostimulasi elektrik (stim) daripada korteks prelimbic (PL) meningkatkan rasa takut terkecuali berbanding dengan kawalan tidak terkawal (cont). Nilai pada y-axis mewakili pembekuan peratus kepada nada kejutan CS. Mikrostimulasi dijalankan pada sesi kepupusan pertama (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Untuk mencari ubat, PL diaktifkan oleh penyerapan dopamin tempatan (30 nmol / sampingan) sebelum sesi pemusnahan, selepas latihan kepupusan yang meluas. Kepupusan asas yang bertindak balas pada sesi sebelum ujian PL ditunjukkan sebagai kawalan (cont). Nilai pada y-six mewakili menekan pada tuil kokain yang dipasangkan sebelum ini (McFarland dan Kalivas 2001). (B) Mikrostimulasi elektrik (stim) korteks infralimbik (IL) mengurangkan ketakutan yang terkondisi berbanding dengan kawalan tidak terkawal (cont). Data yang dikumpulkan dari kajian yang sama (Vidal-Gonzalez et al. 2006) pada rangsangan PL ditunjukkan dalam A. Untuk mencari ubat, IL diaktifkan oleh penyerapan setempat AMPA (0.1 nmol / sampingan) sebelum ujian penginstalan semula cocaine-primed (10 mg / kg, ip), selepas latihan kepupusan yang meluas. Pengembalian semula pada menekan pada tuil kokain yang sebelumnya digunakan digunakan sebagai ukuran mencari cocaine (y-axis). Nilai reinstatement untuk haiwan mikro dihidupkan dengan kenderaan sebelum ujian berulang ditunjukkan sebagai kawalan (cont)Peters et al. 2008a). Penempatan wakil elektroda microstimulating atau tips jarum infusi dalam PL (A) dan IL (B) ditunjukkan untuk kedua-dua eksperimen mencari ketakutan dan dadah ke kanan setiap graf. (*) P <0.05 berbanding dengan keadaan kawalan masing-masing.

Bukti terkini menunjukkan bahawa korteks prefrontal prelimbic yang lebih perdaharan (PL-mPFC)Rajah 1). Sedangkan neuron IL-mPFC meningkatkan aktiviti ke CS apabila ketakutan rendah, neuron PL-mPFC meningkatkan penembakan semasa kepupusan awal, apabila ketakutan tinggi (Baeg et al. 2001; Gilmartin dan McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). Tambahan pula, tempoh masa CS-menimbulkan tindak balas yang terkondisi dalam neuron PL-mPFC sangat dikaitkan dengan tempoh masa pembekuan dingin (Burgos-Robles et al. 2009). Mikrostimulasi PL-mPFC meningkatkan rasa ketakutan (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Rajah 2A), dan ketidakaktifan farmakologi PL-mPFC mengurangkan ketakutan yang terkondisi (Blum et al. 2006; Corcoran dan Quirk 2007). Stimulasi lebih banyak kawasan dorsal, seperti cortex cingulate anterior dorsal (ACd-mPFC), tidak menghasilkan kesan yang ketara terhadap ketakutan (Vidal-Gonzalez et al. 2006); Walau bagaimanapun, satu kajian baru-baru ini mendapati bahawa ketidakaktifan ACd-mPFC mampu mengurangkan ekspresi rasa takut, dan neuron ACd-mPFC diaktifkan oleh rangsangan takut (Bissiere et al. 2008). Ini menunjukkan bahawa ACd-mPFC mungkin menyerupai PL-mPFC sebagai tapak pengaktifan takut. Oleh itu, terdapat pembahagian dorsal-ventral fungsional dalam mPFC yang boleh dikonseptualisasikan sebagai suis "on-off" mengawal ekspresi takut (Rajah 1).

Output prefrontal yang merumuskan ungkapan ketakutan

Subbahagian mPFC yang tersendiri boleh mengawal rasa takut ekspresi secara beransur-ansur melalui sasaran yang berbeza di dalam amygdala. Unjuran daripada mPFC kepada amygdala adalah unjuran galaksi, glutamat,Brinley-Reed et al. 1995). Rangkaian PL-mPFC merangkumkan terutamanya kepada amygdala basal (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), yang penting bagi ekspresi ketakutan yang terkondisi (Anglada-Figueroa dan Quirk 2005; Herry et al. 2008). Laman utama penyimpanan memori ketakutan di amygdala adalah amygdala lateral (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), serta nukleus pusat (CE) amygdala (Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Kerana tidak ada unjuran terus dari neuron output LA ke CE, LA dianggap memacu ketakutan oleh unjuran tempatan menengah ke BA, yang pada gilirannya merangsang CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC dengan itu menggembirakan CE, dengan cara yang sama seperti LA, dengan sinaps relay dalam BA (Likhtik et al. 2005). Oleh itu, hasil bersih peningkatan aktiviti dalam PL-mPFC adalah peningkatan output dari CE (Rajah 3), yang menjana ketakutan melalui unjuran kepada hypothalamus dan brainstem (Hopkins dan Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Dalam halaman ini
• Dalam tetingkap baru
• Muat turun sebagai PowerPoint Slide

Rajah 3. 

Rajah litar yang menggambarkan peraturan prefrontal ketakutan yang terkawal dan tingkah laku mencari cocaine. Bahagian bawah dorsal dan ventral korteks prefrontal medial (PFC) ditunjukkan di pusat, dengan output masing-masing kepada amygdala mengawal ketakutan yang ditunjukkan pada kanan, dan mereka kepada nukleus akrab mengawal kokain mencari ditunjukkan pada kiri. Projek korteks prelimbic (PL) ke inti basal (BA) amygdala, yang merangsang nukleus pusat (CE) amygdala, sehingga mempromosikan ekspresi ketakutan yang terkondisi. BA juga menerima input excitatory dari lateral (LA) amygdala, yang juga mendorong ekspresi ketakutan yang terkondisi. Sebaliknya, korteks infralimbi (IL) menyerupai kelas neuron-neuron GABAergic yang dikenal sebagai massa sel interkalasi (ITC). Neuron ini menghalang CE, dengan itu menghalang ketakutan yang terkondisi dan mempromosikan kepupusan. Sebagai perbandingan, PL dan IL mengawal kokain yang mencari melalui unjuran perbezaan mereka kepada subdivisi teras dan cangkang nukleus accumbens. Projek PL ke teras, yang mempromosikan ekspresi perilaku mencari cocaine. Untuk pencarian kokain yang ditimbulkan oleh cue, ini mungkin melibatkan unjuran perantaraan melalui BA untuk mengakses teras (garis hijau nipis). Projek IL ke shell, yang mempromosikan ekspresi kepupusan. Ia tetap akan menentukan bagaimana keluaran dari kedua-dua bahagian akusatik ini secara berbeza memberi kesan kepada tingkah laku mencari kokain (lihat teks untuk maklumat lanjut). Hijau menggambarkan laluan yang mengaktifkan ketakutan dan mencari kokain. Merah menggambarkan laluan yang menghalang ketakutan dan mencari kokain.

IL-mPFC juga menghantar unjuran menggesa kepada amygdala, tetapi dengan sengaja mensasarkan kawasan-kawasan yang mengandungi neuron GABAergic di subdivisi lateral nukleus pusat dan dalam massa sel yang disambungkan (ITCs), yang diposisikan antara kompleks amygdala basolateral (BLA) dan CE (McDonald et al. 1996; Berretta et al. 2005; Rajah 3). ITCs ini boleh menjadi tempat keliatan untuk memori kepupusan, kerana ia menunjukkan keplastikan yang bergantung kepada reseptor NMDA (Royer dan Pare 2002). Aktiviti IL-mPFC kemudiannya boleh memancarkan kepupusan dengan menghalang penghapusan feed-forward ITC CE.

Selaras dengan model amygdala kawalan ekspresi takut, bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa kepupusan mungkin melibatkan gabungan pemacu excitatory yang dipertingkatkan kepada ITCs dan pengeluaran excitatory yang berkurangan dari LA. Secara khusus, Jüngling et al. (2008) mendapati bukti yang menyokong peningkatan presinaptik penghantaran glutamatergik ke ITC semasa kepupusan terkumpul berkekalan. Penglibatan ITC dalam bentuk memori kepupusan telah diuji secara langsung oleh Pare dan rakan sekerja, yang menunjukkan bahawa luka terpilih ITC menyebabkan ketakutan yang telah dihapuskan (Likhtik et al. 2008). Sebagai tambahan kepada potentiation inhibition, bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa kepupusan melibatkan depotentiasi jalur excitatory (Kim et al. 2007). Penulis mendapati bahawa kepupusan telah membalikkan peningkatan penyerapan yang disebabkan oleh penyerapan permukaan reseptor AMPA di LA, dan menghalang endositosis reseptor AMPA dalam kepupasan LA yang merosot. Secara kolektif, data ini mencadangkan bahawa kepupusan hasil daripada gabungan pemacu yang dipertingkatkan ke kawasan amygdala yang menghalang ekspresi takut (ITCs) dan output berkurangan dari kawasan yang mendorong rasa takut ekspresi (LA), idea yang disokong oleh pemodelan komputasi terkini (Li et al. 2009).

Kawalan prefrontal kepupusan mencari ubat yang dikondisi

Untuk tingkah laku mencari dadah, kami memberi tumpuan kepada model pengambilan diri kokain yang berulang. Dalam model ini, tikus belajar untuk menekan tuas untuk pengambilan kokain secara intravena dalam konteks kokain khusus selama beberapa hari sehingga tindak balas stabil. Apabila kokain digantikan dengan garam, kepupusan bertindak balas pada tuas cocaine-pairing berlaku sepanjang tempoh 1-2 wk. Setelah kepupusan, pencarian kokain dapat dikembalikan dengan menyampaikan isyarat diskrit yang dipasangkan dengan penghantaran kokain, dosis rendah kokain sendiri, atau stres (De Wit dan Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). Pengembalian semula ubat yang dicari selepas kepupusan difikirkan untuk berulang klinikal. Rangsangan yang mendorong kanser dapat mengaktifkan kokain mencari melalui mekanisme dopaminergik dalam PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland dan Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Rajah 2A). Kedua-dua D1 dan D2 reseptor dopamin telah terlibat dalam keupayaan dopamin prefrontal untuk mencetuskan kambuh semula, walaupun buktinya lebih kuat untuk reseptor D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sun dan Rebec 2005). Sesungguhnya, mengendalikan kokain terus ke PL-mPFC mencetuskan kokain semula (Park et al. 2002), mungkin disebabkan perencatan tempatan pengangkut dopamin (Komiskey et al. 1977).

Litar saraf yang mengantara kambuh mencari kokain baru-baru ini dipetakan oleh kawasan otak diskret secara farmakologi sebelum ujian penginstalan semula (McFarland dan Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Lihat 2005). PL-mPFC didapati kritikal untuk kambuh kokain, yang dicetuskan oleh pelbagai bentuk rangsangan yang mendorong kambuh, termasuk isyarat kokain, cocaine itu sendiri dan tekanan (McFarland dan Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin dan Lihat 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; tetapi lihat Di Ciano et al. 2007). Oleh itu, penyebaran inaktivator farmakologi atau antagonis dopamin ke PL-mPFC membawa kepada pengurangan tekanan untuk kokain semasa ujian berulang. Baru-baru ini, penolakan PL-mPFC juga didapati mengurangkan kambuh heroin yang disebabkan oleh isyarat-isyarat heroin dan heroin itu sendiri (LaLumiere dan Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; tetapi lihat Schmidt et al. 2005). Sebilangan besar kajian ini menunjukkan bahawa PL-mPFC mewakili simpul umum terakhir dalam rangkaian kambuh untuk kokain dan heroin. Oleh itu, sama dengan peranan PL-mPFC dalam ekspresi ketakutan, PL-mPFC juga menyokong ekspresi tingkah laku mencari ubat yang terkondisi (Rajah 1).

Memandangkan peranan perencatannya yang dicadangkan, penipuan IL-mPFC akan menyebabkan peningkatan tekanan untuk kokain selepas kepupusan. Walau bagaimanapun, ini belum diperhatikan dalam kajian terdahulu (McFarland dan Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin dan Floresco 2007; Koya et al. 2008). Dua faktor boleh memaklumkan perkara ini. Yang pertama ialah IL-mPFC biasanya tidak aktif sebelum mentadbir beberapa rangsangan berulang-ulang, yang mengakibatkan tahap kokain yang tinggi, yang menimbulkan peningkatan kokain yang lebih tinggi akan menjadi sukar untuk mengesan (iaitu, kesan siling). Yang kedua adalah bahawa isyarat diskret yang dipasangkan dengan penghantaran kokain tidak pernah dipadamkan sebelum ujian IL-mPFC; oleh itu, kepupusan Pavlovian tidak lengkap (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Sekiranya IL-mPFC tidak aktif selepas kepupusan kokain atau heroin dicari, terdapat pulangan pengembalian dadah yang kuat, selaras dengan peranan menghalang struktur ini (Ovari dan Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Tambahan pula, IL-mPFC merangsang secara farmakologi sebelum ujian berulang menyebabkan tahap kambuh yang diamati (Peters et al. 2008a; Rajah 2B), terus mencetuskan IL-mPFC dalam penindasan mencari dadah. Secara kolektif, bukti yang ada mencadangkan bahawa PL-IL membekalkan suis on-off untuk menyatakan kebiasaan mencari dadah yang terkondisi, seperti yang mereka lakukan untuk mengekspresikan ketakutan yang terkondisi, terutama selepas kepupusan (Buah ara. 1, 2).

Output prefrontal yang memodulasi mencari ubat

Sama seperti sambungan prefrontal-amygdala yang berbeza menyokong suis on-off untuk ketakutan yang terkondisi, anatomi sambungan prefrontal-accumbens menyokong suis on-off untuk pencarian kokain. Nukleus akruk inti (teras) menerima input terutamanya dari PL-mPFC, manakala nukleus accumbens shell (shell) menerima input terutamanya dari IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). Glutamat dilepaskan dari PL-mPFC dalam teras yang menyebabkan kecemasan untuk kedua-dua kokain dan heroin (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere dan Kalivas 2008; Rajah 3) melalui penghantaran AMPA-pengantaraCornish dan Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere dan Kalivas 2008). Unjuran IL-mPFC ke shell, sebaliknya, mempromosikan kepupusan mencari kokain, karena pemotongan jalur ini setelah kepupusan menghasilkan pengembalian cocaine yang dikondisikan yang mengingatkan yang terlihat dengan inaktivasi IL-mPFC (Peters et al. 2008a). Tambahan pula, apabila kepupusan berlaku, ekspresi shell subunit GluR1 dari reseptor AMPA meningkat, tetapi ungkapan inti tidak (Sutton et al. 2003). Ekspresi Shell GluR1 berkorelasi secara positif dengan tahap kepupusan tingkah laku dan negatif dengan keruntuhan yang disebabkan oleh kiuSutton et al. 2003). Oleh itu, IL-mPFC adalah input glutamatergik calon ke shell yang mungkin bertanggungjawab untuk tanda kepupusan (Rajah 3).

Kedua-dua inti dan shell menghantar unjuran GABAergic ke pallidum ventral, yang mengawal output motor yang diperlukan untuk pencarian dadah (Walaas dan Fonnum 1979; Zahm dan Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). Agonis GABA disuntik ke dalam pallidum ventral mengurangkan cari kokain (McFarland dan Kalivas 2001), dan dalam sesetengah kes locomotion (Mogenson dan Nielsen 1983; Cangkuk dan Kalivas 1995). Justeru, unjuran GABAergik daripada akrons ke pallidum dijangka akan menindas mencari dadah. Ini adalah konsisten dengan penghalang IL-mPFC yang ditengah-tengah pengambilan ubat mencari selepas kepupusan, tetapi tidak selaras dengan pengaktifan PL-mPFC yang pengantara pencarian dadah. Pengaktifan ubat mencari melalui teras mungkin melibatkan neuropeptide enkephalin. Neuron berkilat sederhana yang memproyeksikan dari teras ke pallidum express enkephalin (Zahm et al. 1985), yang, apabila dilepaskan semasa penembakan frekuensi tinggi, dapat merangsang reseptor μ opiod pallid (Waldhoer et al. 2004) yang menyebabkan pengurangan tahap GABA tempatan dan mengurangkan perencatan dalam pallidum (Kalivas et al. 2001; Schroeder dan Schneider 2002). Sesungguhnya, pengurangan opiod opiod dalam GABA pallid diperlukan untuk kambuh kokain (Tang et al. 2005), kesan yang mungkin diantarkan melalui pelepasan bersama enkephalin dalam laluan utama-pallidal accumbens (Torregrossa et al. 2008). Oleh itu, unjuran PL-mPFC menerusi inti ke pallidum boleh difikirkan untuk mengaktifkan pencarian dadah.

Kaedah kepada model

Walaupun model kami mencadangkan pertindihan dalam lepasan kepupusan kerana ketakutan dan ketagihan dalam korteks prefrontal dan perbezaan di dalam pengeluar hiliran seterusnya yang bertanggungjawab untuk pernyataan setiap tingkah laku ini, perbezaan ini mungkin tidak berbeza seperti yang kita cadangkan. Di samping ekspresi ketakutan yang terkondisi, amygdala juga boleh memainkan peranan dalam ekspresi pencarian dadah yang dikondisi. Aktiviti dalam BA adalah komponen yang diperlukan bagi litar yang mendasari pencarian yang ditimbulkan oleh isyarat (Kantak et al. 2002; McLaughlin dan Lihat 2003). Hal ini sememangnya dimediasi sebahagiannya oleh hubungan timbal balik antara PL-mPFC dan BA, serta ramalan dari BA langsung ke teras (Di Ciano dan Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Oleh itu, sekurang-kurangnya untuk pencarian dadah yang ditimbulkan oleh cue, nampaknya terdapat tumpang tindih dalam peranan unjuran dari PL-mPFC kepada BA dalam memulakan kedua-dua ketakutan dan mencari dadah (Rajah 3). Yang penting, CE amygdala juga mampu memulakan pencarian dadah, terutamanya untuk pengembalian semula tekanan yang disebabkan (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Oleh itu, output CE yang dipertingkatkan mungkin merupakan satu mekanisme biasa yang mendasari permulaan ketakutan dan tingkah laku mencari dadah.

Sebagai tambahan kepada peranannya dalam pernyataan tingkah laku mencari dadah, nukleus accumbens juga boleh terlibat dalam ekspresi ketakutan. Contohnya, penolakan serangga farmakologi mencukupi untuk mendapatkan penghindaran tempat serta tingkah laku ketakutan dalam tikus (Reynolds dan Berridge 2001, 2002). Walaupun ini menunjukkan bahawa aktiviti dalam kulit mungkin tonik menghalang ekspresi takut, ada juga beberapa bukti yang berlawanan, di mana lesi cangkang telah mengurangkan ekspresi ketakutan (Jongen-Relo et al. 2003). Walau bagaimanapun, sastera bercampur-campur, mungkin sebahagiannya disebabkan oleh ketidaktahuan umum untuk perbezaan teras vs kulit (Haralambous dan Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; untuk semakan, lihat Levita et al. 2002). Kajian masa depan adalah perlu untuk menentukan sejauh mana amygdala dan accumbens hanya khusus untuk ekspresi rasa takut dan mencari dadah, masing-masing.

Patologi prefrontal biasa untuk PTSD dan ketagihan?

Terdapat bukti yang semakin meningkat yang menyokong tanggapan bahawa gangguan tekanan post-traumatic (PTSD) dikaitkan dengan kegagalan kepupusan. Dalam kajian pencitraan manusia, kedua-dua ketebalan (Milad et al. 2005) dan aktiviti (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) daripada mPFC bantu (vmPFC) berkorelasi positif dengan penumpasan kepupusan. Pesakit PTSD mempamerkan penurunan aktiviti dalam vmPFC apabila terdedah kepada peringatan traumatik (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), menunjukkan bahawa vmPFC pada manusia adalah serupa dengan IL-mPFC dalam tikus. Malah, ia baru-baru ini telah menunjukkan bahawa pesakit PTSD kekurangan pemuliharaan kepupusan (Milad et al. 2008). Kegagalan untuk mengaktifkan kawasan-kawasan ini menyokong hipotesis bahawa keputusan PTSD dari kegagalan kepupusan disebabkan ketidakmampuan untuk mengaktifkan suis vmPFC-off untuk ketakutan (Rajah 4). Ia juga mungkin bahawa PTSD berlaku dari terlalu aktif pada suis, kerana ketebalan dan aktiviti korteks anterior cingulate anterior (dACC), homolog berfungsi tikus PL-mPFC, menghubungkan dengan ekspresi ketakutan (Milad et al. 2007a; Rajah 4).

 

Lihat versi yang lebih besar: 

• Dalam halaman ini
• Dalam tetingkap baru
• Muat turun sebagai PowerPoint Slide

Rajah 4. 

Homolog manusia kawasan prefrontal tikus yang memodulasi ketakutan dan ketagihan. Titik hijau mewakili kawasan dACC manusia yang dikaitkan dengan ekspresi takut, seperti yang dinilai oleh fMRI (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). Titik biru mewakili kawasan dalam penagih manusia yang dikaitkan dengan keinginan kokain selepas pendedahan kepada isyarat berkaitan kokain, seperti yang dinilai oleh fMRI (Garavan et al. 2000) atau pemetaan PET aliran darah cerebral menggunakan ¹⁵O-label air (Childress et al. 1999). Titik merah menggambarkan kawasan sekitar vmPFC yang dikaitkan dengan ketakutan kepupusan ketakutan, seperti yang dinilai oleh fMRI (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). Titik kuning mewakili setara vmPFC dalam subjek ketagihan. Rantau ini dinyahaktifkan, seperti yang dinilai oleh pemetaan metabolik PET dengan 2-deoxyglucose, semasa keadaan keinginan kokain, mencadangkan kegagalan untuk melibatkan kepupusan (Bonson et al. 2002). Secara kolektif, kajian-kajian ini mencadangkan bahawa vmPFC ini homolog kepada IL tikus, sedangkan kawasan dorsal dACC adalah homologous kepada PL tikus. (Imej otak MRI yang disalin dengan kebenaran daripada perisian BrainVoyager Brain Tutor, oleh Brain Innovation BV, Maastricht, Belanda.)

Dengan cara yang sama, penagih dadah nampaknya mengalami masalah yang terlalu aktif terhadap suis untuk mencari dadah. Petua berkaitan kokain mengaktifkan dACC dalam penagih (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), dan pengaktifan ini berkorelasi secara positif dengan penilaian subjektif keinginan kokain (Childress et al. 1999; Rajah 4). Oleh itu, "dadah di" kawasan ini mungkin sama dengan PL-mPFC dalam kajian tikus terhadap kambuh kokain. Sesungguhnya kawasan-kawasan ini adalah homolog secara anatomi dengan tikus PL-mPFC (Ongür dan Harga 2000; Stefanacci dan Amaral 2002). Kemungkinan bahawa "ubat-ubatan di" kawasan ini bertindih dengan "rasa takut pada" wilayah dicadangkan oleh pemerhatian bahawa pendedahan kepada isyarat berkaitan trauma pada pesakit PTSD dengan ketergantungan bahan comorbid mencetuskan keinginan kokain (Coffey et al. 2002).

Sebagai tambahan kepada pengaktifan kokain yang disebabkan oleh dACC, penagih memperlihatkan penurunan secara meluas dalam metabolisme prefrontal semasa keadaan berehat (Goldstein dan Volkow 2002). Kajian di monyet menunjukkan bahawa kawasan paling banyak sel-sel dari korteks prefrontal adalah yang pertama menunjukkan defisit dalam metabolisme selepas pendedahan kokain kronik (Porrino dan Lyons 2000; Porrino et al. 2007). Oleh itu, suis off prefrontal untuk mencari kokain boleh dikompromi oleh penggunaan kokain. Walau bagaimanapun, kajian masa depan adalah perlu untuk menentukan sama ada penagih manusia menunjukkan metabolisme prefrontal kekurangan sebelum penggunaan kokain, yang mungkin menyebabkan mereka terdedah kepada penyalahgunaan dadah.

Penagih manusia menyerupai pesakit dengan luka vmPFC pada langkah-langkah tertentu kawalan kendali kognitif (Bechara 2005). Kedua-dua kumpulan ini dicirikan oleh jenis kelakuan impulsif akibat ketidakupayaan untuk mengalami keadaan rangsangan negatif yang biasanya dikaitkan dengan keputusan yang berisiko (Bechara et al. 1996; Bechara dan Damasio 2002). Menariknya, pengaktifan vmPFC telah diperhatikan dalam penagih yang terdedah kepada isyarat berkaitan kokain menggunakan tomography emission positron (PET) untuk metabolisme glukosa (Bonson et al. 2002). Data-data ini menunjukkan bahawa penagih mengalami suis kekurangan dalam vmPFC, menjadikan mereka lebih mudah terdedah kepada kehadiran isyarat berkaitan kokain. Oleh itu, kami mencadangkan bahawa ketagihan, seperti gangguan kecemasan, boleh menyebabkan sebahagian daripada kegagalan kepupusan.

Kesakitan kebimbangan dan ketagihan

Interaksi antara litar untuk ketakutan dan ketagihan adalah konsisten dengan penemuan tingkah laku. Kegunaan kokain seumur hidup dikaitkan dengan peningkatan perasaan kecemasan, meningkat tiga hingga empat kali ganda dalam kejadian serangan panik, dan komorbiditi dengan PTSD (Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien et al. 2005). Jika subjek pertama ditayangkan untuk kehadiran gangguan kecemasan, kejadian penggunaan kokain meningkat, walaupun selepas menyesuaikan ciri-ciri sosiodemografi dan gangguan psikotik yang lain (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

Patologi asas dalam korteks prefrontal boleh membayangkan seseorang individu untuk kedua-dua gangguan dan ketagihan kecemasan. Memandangkan bahawa luka vmPFC mengakibatkan impulsif tingkah laku di kedua-dua manusia dan tikus (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), penurunan fungsi vmPFC boleh menyebabkan fenotip berisiko tinggi. Untuk menyokong ini, ia telah menunjukkan bahawa pesakit PTSD (Chemtob et al. 1994; Aidman dan Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) dan penagih dadah (Bechara dan Vander 2005; Verdejo-Garcia et al. 2007) dicirikan oleh fenotip impulsif. Walau bagaimanapun, kajian membujur dengan pemeriksaan tingkah laku sebelum pendedahan trauma adalah perlu untuk menentukan sama ada fenotip impulsif ini terbukti sebelum pembangunan PTSD.

Ketidaksuburan dalam fungsi prefrontal boleh timbul daripada pengalaman hidup yang menimbulkan tekanan, termasuk trauma, dan oleh itu individu yang mendesak untuk membangunkan PTSD dan ketagihan (Anderson et al. 2000; Weber dan Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Terdapat bukti epidemiologi yang menunjukkan kejadian lebih besar pada trauma awal kanak-kanak di pesakit PTSD (Caffo dan Belaise 2003). Dalam tikus, kedua-dua tekanan hidup awal dan tekanan dewasa boleh membawa kepada defisit dalam kepupusan ketakutan (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), mungkin disebabkan oleh penarikan balik dendritik dalam IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). Begitu juga, stres mendahului kambuh dalam model haiwan penyalahgunaan dadah dan pada manusia (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Kesan pendedahan tegasan pada fungsi prefrontal boleh berinteraksi dengan faktor genetik untuk menghasilkan fenotip mudah terdedah. Sebagai contoh, kehadiran alel reseptor D2 D1 AXNUMX telah dikaitkan dengan peningkatan kepekaan kepada PTSD (Comings et al. 1996) serta penyalahgunaan kokain (Noble et al. 1993; Comings et al. 1994). Kehadiran alel ini mengakibatkan tahap otak D2 dikurangkan (reseptor DXNUMX)Noble 2000), yang mengingatkan kekurangan dalam reseptor dopamin D2 yang mengikat diperhatikan dalam penagih manusia (Volkow et al. 2002). Pengurangan yang lebih besar dalam reseptor D2 yang striatal telah dikaitkan dengan defisit yang lebih besar dalam meretas metabolisme prefrontal dalam penagih (Volkow et al. 1993). Walaupun ia mesti ditentukan sama ada defisit D2 ini adalah punca atau hasil ketagihan, penemuan itu konsisten dengan penentu genetik yang mungkin untuk pembangunan ketagihan (Noble et al. 1997).

Merawat penagih seperti mangsa trauma

Ejen-ejen yang meningkatkan isyarat kepupusan dalam vmPFC mungkin merupakan rawatan yang berkesan untuk gangguan yang timbul daripada kegagalan kepupusan. Sehingga kini, kejayaan klinikal terbesar telah dicapai dengan d-cycloserine (DCS), agonis separa reseptor NMDA, yang diberikan bersama dengan terapi pendedahan untuk rawatan gangguan kecemasan. DCS telah ditunjukkan untuk memudahkan kepupusan acrophobia (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), gangguan kecemasan sosial (Hofmann et al. 2006), dan gangguan obsesif kompulsif (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Baru-baru ini DCS sedang disiasat sebagai rawatan yang mungkin untuk ketagihan (Brady et al. 2008), tetapi kajian dalam tikus menyokong keupayaannya untuk memusnahkan kepupusan kokain yang dicari dalam model keutamaan tempat pengguguran ubat ganjaran (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). Walaupun DCS difikirkan bertindak di amygdala (Ledgerwood et al. 2003), ia juga boleh bertindak dalam vmPFC, di mana penyatuan NMDA bergantung kepupusan berlaku (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

Dengan tanda yang sama, seseorang mungkin mempertimbangkan merawat korban trauma seperti penagih dadah. Data terkini mencadangkan bahawa N-setylcysteine, penghasil cysteine ​​over-the-counter, mungkin berkesan dalam merawat ketergantungan kokain (LaRowe et al. 2007). Ubat ini dianggap bertindak dengan memulihkan tahap glutamin dalam pengakuan penagih berdasarkan data daripada kajian tikus (Baker et al. 2003). Pengendalian sendiri kokain mengurangkan glutamat luar ekstraselular dengan akrab dengan menghasilkan pengurangan berkekalan pertukaran cystine-glutamat, dan N-pacetylcysteine ​​mengembalikan aktiviti penukar (Baker et al. 2003; Madayag et al. 2007). Pemulihan glutamat ekstraselular oleh N-pacetylcysteine ​​menghalang kambuh dalam model haiwan dengan merangsang reseptor glutamat metabolisme kumpulan II yang melepaskan (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). Yang penting, agonis mGluR2 / 3 mengurangkan kedua-dua kebimbangan dan pengembalian semula ubat mencari tikus (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters dan Kalivas 2006), menyokong hubungan glutamaterik antara ketakutan dan litar semula. Tambahan pula, N-setylcysteine ​​mampu mengurangkan keinginan yang ditimbulkan oleh isyarat kokain yang berkaitan dengan manusia (LaRowe et al. 2007), serta aktiviti yang ditimbulkan oleh kiu dalam cingulate cortex (LaRowe et al. 2005). Pendekatan "pemulihan glutamat" sedemikian mungkin dapat meningkatkan kehilangan glutamat akibat IL-mPFC yang tidak aktif, dengan itu bertindak untuk menindas kedua-dua kebimbangan dan pencarian dadah.

Menguji model

Ketagihan telah diiktiraf sebagai gangguan pembelajaran dan ingatan (Kelley 2004; Hyman 2005). Walau bagaimanapun, beberapa kajian secara langsung membandingkan litar saraf yang mengendalikan ingatan aversive adaptif, seperti yang diperolehi melalui penyingkiran ketakutan Pavlovia, dengan ingatan selera maladaptive, seperti yang diperolehi dalam model pentadbiran diri penyalahgunaan dadah. Kajian masa depan perlu direka bentuk untuk menguji kesahihan model litar yang telah dicadangkan (Rajah 3) dan juga untuk menentukan komponen tambahan litar, menjadi titik penumpuan atau perbezaan bagi ketakutan dan ketagihan.

Salah satu pendekatan yang berguna adalah menguji ketakutan yang dikondisikan dan kelakuan yang dituntut dadah yang terkondisi dalam tikus yang sama. Burke et al. (2006) menggunakan pendekatan yang sama untuk menilai kesan pendedahan kokain kronik terhadap kepupusan terkumpul berkekalan seterusnya dan mendapati tikus yang terkena kokain dipadamkan lebih perlahan daripada kawalan salin. Penyiasat menyimpulkan bahawa neuroadaptations yang disebabkan oleh kokain dalam korteks prefrontal atau sasaran efferentnya merosakkan perencatan berasaskan prefrontal. Ini adalah hipotesis yang menarik yang masih perlu disiasat. Sebagai contoh, kokain meningkatkan ekspresi pengaktif protein protein G-protein 3 (AGS3) dalam korteks prefrontal, dan membalikkan neuroadaptation yang disebabkan kokain ini mengurangkan cocaine mencari dalam ujian berulang kemudianBowers et al. 2004). Ia akan menjadi menarik jika membalikkan kenaikan kokain ini disebabkan oleh ekspresi AGS3 prefrontal mencukupi untuk memperbaiki defisit dalam kepupusan ketakutan yang diperhatikan di dalam Burke et al. (2006) belajar. Ujian subjek yang sama untuk mencari ketakutan dan pencarian dadah perlu disertakan dengan teknik lesi, kajian ekspresi c-fos, dan rakaman satu unit untuk menilai pertindihan lapan kepupusan.

Baru-baru ini, sistem cannabinoid telah mendapat perhatian untuk peranannya dalam kepupusan kepupusan (Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Agonis untuk reseptor cannabinoid CB1, apabila microinfused menjadi korteks prefrontal, memudahkan kepupusan kepupusan, sedangkan antagonis CB1 yang digunakan di dalam korteks prefrontal menghalang kepupusan kepupusan (Lin et al. 2008). Kesan-kesan ini selari dengan pentadbiran systemik agen CB1 mengenai ketakutan kepupusan (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Walaupun kesan ejen CB1 mengenai kepupusan mencari ubat tidak dikaji secara eksplisit, kesannya terhadap pengembalian semula ubat yang bercanggah dengan penemuan tersebut atas kepupusan kepupusan. Iaitu, agonis CB1 yang diberikan secara sistematik mendorong pengembalian semula kokain dan heroin, sedangkan antagonis CB1 menyekat pemulihan pengambilan dadah (De Vries et al. 2001, 2003). Untuk mencari heroin, kesan ini telah disetempatkan ke teras dan IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Oleh itu, kesan-kesan agen CB1 mengenai pencarian dadah adalah tentangan yang jelas terhadap kesannya terhadap kepupusan ketakutan. Kajian masa depan adalah perlu untuk menentukan mekanisme asas di sebalik percanggahan ini dalam model.

Walaupun kami telah mencadangkan bahawa hasil kepupusan, sekurang-kurangnya sebahagian, dari peningkatan aktiviti dalam litar penghambatan, kepupusan mungkin juga terjadi melalui aktiviti menurun dalam litar excitatory. Terdapat bukti bahawa litar perencat GABAergic dalam PL-mPFC aktif pada sesi kepupusan kokain pertama (Miller dan Marshall 2004). Penangguhan ini dalam PL-mPFC mungkin diperlukan untuk membolehkan pengaktifan dalam IL-mPFC untuk memudahkan pembelajaran kepupusan. PL-mPFC dan IL-mPFC tikus, dan homolog yang sepadan dalam monyet dan manusia, adalah kawasan yang saling berkaitan secara anatomi (Ongür dan Harga 2000; Chiba et al. 2001; Jones et al. 2005). Kajian masa depan adalah perlu untuk menentukan sama ada perencatan timbal balik berlaku di antara stesen pengeluaran bersenjata dan penghalang mPFC, atau sama ada PL-mPFC dan IL-mPFC bersaing untuk mengawal tingkah laku. Pharmacotherapeutics yang mengubah imbangan aktiviti ke arah pengaktifan vmPFC yang digabungkan dengan pengaktifan dACC akan menjadi calon yang ideal untuk rawatan kedua-dua kebimbangan dan ketagihan. Mungkin dua burung kebimbangan dan kecanduan boleh dibunuh dengan satu batu prefrontal.

Penghargaan

Penyelidikan yang diterangkan dalam kajian ini disokong oleh pemberian NIH MH05383 kepada JP, DA012513 dan DA005369 kepada PWK, dan MH058883 dan MH081975 kepada GJQ

Nota kaki

• ↵Pengarang yang sesuai dengan 3.

  ↵E-mel [e-mel dilindungi]; faks (787) 999-3057.

• Artikel dalam talian di http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1041309.

  • Menerima September 30, 2008.
  • Diterima Januari 20, 2009.
• Hak Cipta © 2009 oleh Press Laboratory Cold Spring Harbour

Rujukan

1. ↵
   1. Aidman, EV,
   2. Kollaras-Mitsinikos, L.

   (2006) Peluang personaliti dalam ramalan tindak balas tekanan posttraumatik. Psychol. Rep. 99: 569-580.

   CrossRefMedlineGoogle Scholar
2. ↵
   1. Alvarez-Jaimes, L.,
   2. Polis, I.,
   3. Parsons, LH

   (2008) Pelanggaran tingkah laku mencari heroin yang ditimbulkan oleh penangkapan antagonis CBKNUMX cannabinoid ke inti teras akusatik dan prefrontal nukleus, tetapi bukan amygdala basolateral. Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

   CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
3. ↵
   1. Anderson, SW,
   2. Damasio, H.,
   3. Tranel, D.,
   4. Damasio, AR

   (2000) Sekuel jangka panjang kerosakan korteks prefrontal yang diperoleh pada awal kanak-kanak. Dev. Neuropsychol. 18: 281-296.

   CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
4. ↵
   1. Anglada-Figueroa, D.,
   2. Quirk, GJ

   (2005) Lesi ungkapan amygdala basal ketakutan yang terkondisi tetapi tidak pupus. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

   Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
5. ↵
   1. Baeg, EH,
   2. Kim, YB,
   3. Jang, J.,
   4. Kim, HT,
   5. Mook-Jung, I.,
   6. Jung, MW

   (2001) Penyempitan cekap dan pembetulan saraf secara berkala terhadap pengadukan ketakutan pada korteks prefrontal tengah tikus. Cereb. Korteks 11: 441-451.

   Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
6. ↵
   1. Baker, DA,
   2. McFarland, K.,
   3. Tasik, RW,
   4. Shen, H.,
   5. Tang, XC,
   6. Toda, S.,
   7. Kalivas, PW

   (2003) Neuroadaptations dalam pertukaran cystine-glutamat mendedahkan kambuh kokain. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

   CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
7. ↵
   1. Baptista, MA,
   2. Martin-Fardon, R.
   3. Weiss, F.

   (2004) Kesan keutamaan glutamat metabotropik 2 / 3 agonist resonator LY379268 pada reinstatement terkondisi berbanding tetulang utama: Perbandingan antara kokain dan penguat konvensional yang kuat. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

   Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
8. ↵
   1. Bechara, A.

   (2005) Pengambilan keputusan, kawalan dorongan dan kehilangan tekad untuk menentang dadah: Perspektif neurokognitif. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

   CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
9. ↵
   1. Bechara, A.,
   2. Damasio, H.

   (2002) Pengambilan keputusan dan ketagihan (bahagian I): Mengurangkan pengaktifan keadaan somatik dalam individu yang bergantung kepada bahan apabila merenung keputusan dengan akibat masa depan yang negatif. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

   CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
10. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Vander, LM

    (2005) Pengambilan keputusan dan kawalan dorongan selepas kecederaan lobus depan. Curr. Pendapat. Neurol. 18: 734-739.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
11. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.,
    4. Anderson, SW

    (1994) Ketidakpenting terhadap akibat masa depan berikutan kerosakan pada korteks prefrontal manusia. Kognisi 50: 7-15.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
12. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, H.,
    4. Damasio, AR

    (1996) Kegagalan untuk bertindak balas secara autonomi kepada jangkaan masa depan yang akan datang berikutan kerosakan pada korteks prefrontal. Cereb. Korteks 6: 215-225.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) Pengaktifan korteks infralimbik meningkatkan ungkapan c-fos dalam neuron interkalasi amigdala. Neurosains 132: 943-953.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
14. ↵
    1. Terbaik, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Bukti untuk litar prefrontal disfungsional pada pesakit dengan gangguan agresif impulsif. Proc. Natl. Acad. Sci. 99: 8448-8453.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. Grace, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) Cortex cingulate anterior rostral memodulasi kecekapan pembelajaran ketakutan yang bergantung kepada amygdala. Biol. Psikiatri 63: 821-831.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Plasticity synaptic dalam amygdala sisi: Hipotesis selular ketakutan pengkondisian. Belajar. Mem. 8: 229-242.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) Peranan untuk korteks prefrontal dalam kenangan baru-baru ini dan kenangan jauh. Neuroreport 17: 341-344.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Pautan, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. London, ED

    (2002) Sistem saraf dan keinginan kokain yang ditimbulkan oleh cue. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-Cycloserine memudahkan pemusnahan keutamaan tempat dikonduksi cocaine. Behav. Brain Res. 172: 173-178.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Tasik, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Activator of G protein signaling 3: Pengawas kokain pemekaan dan pencarian dadah. Sel-sel otak 42: 269-281.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, ME,
    4. Moran, MM,
    5. Harga, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), The 70^th mesyuarat tahunan kolej mengenai masalah pergantungan dadah, d-Cycloserine dan kepupusan kokain.

    Google Scholar
22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Neural menghubungkan pendedahan kepada gambar traumatik dan bunyi dalam veteran pertempuran Vietnam dengan dan tanpa gangguan tekanan posttraumatic: Kajian tomografi emisi positron. Biol. Psikiatri 45: 806-816.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
23. ↵
    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Synaptology unjuran kortikal prefrontal ke amygdala basolateral: Kajian mikroskopik elektron dalam tikus. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Corak pemeliharaan afferent teras dan shell dalam "accumbens" sebahagian daripada stratum ventral tikus: Pengesanan imunohistokimia fluoro-emas retrogradely diangkut. J. Comp. Neurol. 338: 255-278.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) Penyepaduan kepupusan ketakutan memerlukan NMDA bergantung kepada korteks prefrontal yang meletup. Sel-sel otak 53: 871-880.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Respons terkondisi berkekalan dalam neuron prefrontal prelimbic berkorelasi dengan rasa takut dan kegagalan kepupusan. J. Neurosci. (dalam akhbar) ..

    Google Scholar
27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) Pendedahan kokain terdahulu mengganggu kepupusan penyejukan. Belajar. Mem. 13: 416-421.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
28. ↵
    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) Aspek psikologi kecederaan traumatik pada kanak-kanak dan remaja. Adolesc Kanak-Kanak. Psychiatr. Klinik. N. Am. 12: 493-535.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Madinah, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) Retrieval dan kepupusan memori. Sel. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
30. ↵
    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Peranan untuk korteks prefrontal dalam stress-dan pengambilan kokain yang disebabkan oleh kokain yang mencari tikus. Psychopharmacology 168: 66-74.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, MY

    (1994) Kemarahan, impulsivity, dan kawalan kemarahan dalam gangguan tekanan posttraumatik yang berkaitan dengan pertempuran. J. Rujuk. Klinik. Psychol. 62: 827-832.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) Meningkatkan neurotransmission cannabinoid meningkatkan kepupusan terkumpul. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
33. ↵
    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Unjuran Efferen kawasan infralimbik dan prelimbik korteks prefrontal tengah dalam monyet Jepun, Macaca fuscata. Brain Res. 888: 83-101.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
34. ↵
    1. Childress, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reivich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Pengaktifan Limbic semasa keinginan kokain yang disebabkan oleh kokain. Am. J. Psikiatri 156: 11-18.

    MedlineWeb SainsGoogle Scholar
35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodes, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Robbins, TW

    (2003) Aspek prestasi yang tidak dapat diselesaikan pada tugas masa tindak balas siri 5-pilihan berikut luka-luka pada corsal anting-anting cingulate, infralimbik dan orbitofrontal anterior dorsal: Kesan pembezaan pada selektiviti, impulsivity dan compulsivity. Behav. Brain Res. 146: 105-119.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) Rangsangan kokain-ramalan mendorong tingkah laku mencari dadah dan pengaktifan saraf di kawasan otak limbik selepas beberapa bulan pantang: Pembalikan oleh D₁ antagonis. Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 1976-1981.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, ME,
    3. Drobes, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Trauma dan bahan reaktif reaksi pada individu dengan komplikasi gangguan tekanan posttraumatik dan pergantungan kokain atau alkohol. Ubat Alkohol. 65: 115-127.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
38. ↵
    1. Pendatang, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) Dopamine D2 gen reseptor: Faktor risiko genetik dalam penyalahgunaan bahan. Ubat Alkohol. 34: 175-180.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
39. ↵
    1. Pendatang, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamine D₂ gen reseptor (DRD2) dan kerentanan kepada gangguan tekanan posttraumatic: Kajian dan replikasi. Biol. Psikiatri 40: 368-372.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) Aktiviti dalam korteks prelimbik adalah perlu bagi ungkapan yang dipelajari, tetapi tidak semula jadi, ketakutan. J. Neurosci. 27: 840-844.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) Penyebaran glutamat dalam nukleus accumbens mengantara kambuh dalam ketagihan kokain. J. Neurosci. 20: RC89.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
42. ↵
    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Penyalahgunaan bahan dan kebimbangan yang berkaitan panik: Kajian kritikal. Behav. Res. Ther. 28: 385-393.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Disfungsi dalam litar neural peraturan emosi-pendahuluan mungkin keganasan. Sains/Ilmu 289: 591-594.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Kesan d-sikloserin pada kepupusan: Terjemahan dari klinikal kepada kerja klinikal. Biol. Psikiatri 60: 369-375.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A.,
    3. Phelps, EA

    (2006) Memperluas model haiwan ketakutan kepada manusia. Biol. Psychol. 73: 39-48.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Mengembalikan semula tindak balas cocaine yang bertentangan dalam tikus. Psychopharmacology 75: 134-143.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Mekanisme cannabinoid dalam kambuh semula mencari kokain. Nat. Med. 7: 1151-1154.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Modan cannabinoid sifat pengukuhan dan motivasi heroin dan isyarat berkaitan heroin dalam tikus. Psychopharmacology 168: 164-169.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Interaksi langsung di antara amygdala basolateral dan inti teras accumbens mendasari kelakuan kokain yang dicari oleh tikus. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Peranan korteks prelimbik dalam pengambilalihan, pemerolehan semula atau kegigihan untuk bertindak balas untuk penguat kuasa yang berpasangan dengan dadah. Neurosains 150: 291-298.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Brewer, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) Disfungsi identifikasi ketidaksempurnaan, pencerobohan dan impulsif dalam veteran perang dengan gangguan tekanan selepas trauma. Psychol. Med. 38: 523-531.

    MedlineWeb SainsGoogle Scholar
52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Hitam, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Peraturan korteks prefrontal yang bergantung kepada konteks kokain diri dan tingkah laku semula dalam tikus. Eur. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Ke arah model kambuh ubat: Penilaian ke atas kesahihan prosedur pengembalian semula. Psychopharmacology 189: 1-16.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
54. ↵
    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Peranan untuk laluan CRF yang mengandungi nukleus pusat amygdala ke tempat tidur nukleus stria terminalis dalam reinstatement akibat tekanan kokain yang mencari tikus. Psychopharmacology 158: 360-365.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Kes, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Lihat, RE

    (2005) Peranan korteks prefrontal dorsomedial, amygdala basolateral, dan hippocampus dorsal dalam pengekalan semula kokain yang dicari secara kontekstual dalam tikus. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Bell, GH

    (2007) Interaksi amygdala basolateral dengan hippocampus dorsal dan korteks prefrontal dorsomedial mengawal pengambilan semula pengekstrakan akibat pengambilan kokain pada tikus. Eur. J. Neurosci. 26: 487-498.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Lobus depan dan pembangunan kognitif. J. Neurocytol. 31: 373-385.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Busby, SJ

    (2005) Korteks prefrontal dalam tikus: Unjuran ke pusat autonomi, motor, dan limbik subkortikal. J. Comp. Neurol. 492: 145-177.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) Peranan kawalan kognitif dalam ketergantungan kokain. Neuropsychol. Wahyu 17: 337-345.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.,
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Keinginan kokain yang digerakkan oleh cue: Kekhususan neuroanatomis bagi pengguna dadah dan rangsangan ubat. Am. J. Psikiatri 157: 1789-1798.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
61. ↵
    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.,
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) Rangsangan frekuensi rendah hippocampal dan tekanan ringan kronik juga mengganggu memori ketakutan kepupusan pada tikus. Neurobiol. Belajar. Mem. 89: 560-566.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) Neuron tunggal dalam korteks prefrontal tengah tikus mempamerkan tonik dan pengekstrakan phasic semasa pengesanan ketakutan jejak. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Ketagihan dadah dan asas neurobiologi yang mendasari: Neuroimaging bukti untuk penglibatan korteks frontal. Am. J. Psikiatri 159: 1642-1652.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
64. ↵
    1. Gonzalez-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Peningkatan memori kemerosotan oleh metilena penambah metabolik biru. Belajar. Mem. 11: 633-640.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) Hubungan antara kecemasan dan gangguan penggunaan bahan di kalangan individu dengan gangguan afektif yang teruk. Compr. Psikiatri 43: 245-252.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
66. ↵
    1. Grant, S.,
    2. London, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Pengaktifan litar memori semasa keinginan kokain yang ditimbulkan. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 12040-12045.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) Penyerapan bupivacaine ke dalam nukleus accumbens mengganggu pengambilalihan tetapi bukan ungkapan pengadukan ketakutan kontekstual. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Spesifikasi dalam corak unjuran teras dan shell accumbal dalam tikus. Neurosains 41: 89-125.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
69. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) Korteks Prefrontal preplontal jangka panjang, tetapi bukan kemurungan jangka panjang, dikaitkan dengan penyelenggaraan kepupusan ketakutan belajar pada tikus. J. Neurosci. 22: 577-583.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
70. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Menghidupkan dan mematikan ketakutan oleh litar neuron yang berbeza. Alam 454: 600-606.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) Pembiakan mikro antagonis reseptor D1, SCH23390 ke IL tetapi tidak BLA merosakkan penyatuan kepupusan pengesanan pendengaran. Neurobiol. Belajar. Mem. 90: 217-222.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Peningkatan terapi pendedahan dengan D-cycloserine untuk gangguan kecemasan sosial. Arch. Gen. Psikiatri 63: 298-304.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
73. ↵
    1. Cangkuk, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) Peranan litar mesoaccumbens-pallidal dalam aktivasi tingkah laku yang disebabkan oleh kebiasaan. Neurosains 64: 587-597.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Unjuran Amygdaloid ke mesencephalon, pons dan medulla oblongata di kucing. Exp. Brain Res. 32: 529-547.

    MedlineWeb SainsGoogle Scholar
75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) Penyerapan kepekaan selepas pengaktifan kinase protein diaktifkan mitogen ke dalam korteks prefrontal medial merosakkan memori kepupusan terkumpul. Belajar. Mem. 11: 540-543.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
76. ↵
    1. Hyman, SE

    (2005) Ketagihan: Satu penyakit pembelajaran dan ingatan. Am. J. Psikiatri 162: 1414-1422.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
77. ↵
    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Penganiayaan kanak-kanak, tekanan yang ditekankan, dan tekanan yang berkaitan dengan tekanan pada orang dewasa yang bergantung kepada cocaine baru-baru ini. Psychol. Penagih. Behav. 21: 233-238.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Tegasan yang tidak terkawal dapat menyebabkan kecacatan dendritik dalam korteks infralimbik dan ketahanan terhadap ketakutan kepupusan pada tikus. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Sambungan intrinsik korteks cingulate di tikus mencadangkan kewujudan pelbagai rangkaian yang terpisah secara fungsian. Neurosains 133: 193-207.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
80. ↵
    1. Jongen-Jam, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) Penglibatan perbezaan shell dan teras subterritori nukleus akut tikus dalam proses ingatan. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

    MedlineWeb SainsGoogle Scholar
81. ↵
    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Lesting, J.,
    5. Sangha, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Kawalan ketakutan dan kepupusan Neuropeptida S-pengantara: Peranan neuron GABAergik interkala di amygdala. Sel-sel otak 59: 298-310.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) Memisahkan kepupusan manusia yang bergantung kepada konteks diselesaikan oleh rangkaian prefrontal dan hippocampal ventromedial. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Penglibatan litar pallidal-thalamocortical dalam tingkah laku penyesuaian. Ann. NY Acad. Sci. 877: 64-70.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanidies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Penglibatan litar pallidothalamic dalam ingatan kerja. Neurosains 104: 129-136.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Motivasi yang tidak terurus dalam ketagihan: Patologi dalam penghantaran prefrontal-accumbens glutamat. Sel-sel otak 45: 647-650.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Hitam, Y.,
    3. Valencia, E.,
    4. Green-Jordan, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Kesan yang tidak boleh dirasakan dari pengaktifan lidocaine amygdala rostral dan caudal pada penyelenggaraan dan pengembalian semula tingkah laku cocaine mencari tikus. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Memori dan ketagihan: Berkongsi litar neural dan mekanisme molekul. Sel-sel otak 44: 161-179.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
88. ↵
    1. Kim, J.,
    2. Lee, S.,
    3. Park, K.,
    4. Hong, I.,
    5. Song, B.,
    6. Anak, G.,
    7. Park, H.,
    8. Kim, WR,
    9. Park, E.,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) penggantungan Amygdala dan ketakutan kepupusan. Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 20955-20960.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Isomer kokain dan tropacocaine: Kesan pengambilan 3H-catecholamine oleh synaptosomes otak tikus. Sains hidup. 21: 1117-1122.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Aktiviti Integratif Brain (University of Chicago Press, Chicago, IL).

    Google Scholar
91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Hope, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Peranan kortex prefrontal medial medial dalam inkubasi keinginan kokain. Neuropharmacology 56: 177-185.

    CrossRefMedlineGoogle Scholar
92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) d-cycloserine terapi pendedahan tambahan untuk gangguan obsesif-kompulsif. Biol. Psikiatri 62: 835-838.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) Pembebasan glutamat dalam teras teras nukleus diperlukan untuk mencari heroin. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P.

    (2005) Prosiding mesyuarat tahunan 35 Persatuan Neurosains (Washington, DC), reaktiviti Cue dan neuroimaging dalam subjek yang bergantung kepada kokain: Kajian percubaan placebo yang dikawal dua kali ganda yang melibatkan N-acetylcysteine.

    Google Scholar
95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.,
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Adakah keinginan kokain dikurangkan oleh N-setylcysteine? Am. J. Psikiatri 164: 1115-1117.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) Subpopulasi neuron dalam korteks prefrontal tengah mengodkan pembelajaran emosional dengan kod pecah dan kekerapan melalui input amygdala yang bergantung kepada reseptor dopamine D4 basolateral. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Kesan d-sikloserin pada kepupusan pembekuan dingin. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

    CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Unjuran yang berbeza daripada nukleus amygdaloid pusat menengahkan hubungan autonomi dan tingkah laku ketakutan yang terkondisi. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

    Abstrak
99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Sekatan tekanan yang disebabkan tetapi bukan pengambilan semula kokain yang disebabkan oleh penyerapan antagonis noradrenergik ke dalam nukleus katil stria terminalis atau nukleus utama amigdala. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

    Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
100. ↵
     1. Levita, L.,
     2. Dalley, JW,
     3. Robbins, TW

     (2002) Nucleus accumbens dopamin dan belajar takut kembali: Kajian dan beberapa penemuan baru. Behav. Brain Res. 137: 115-127.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
101. ↵
     1. Li, G.,
     2. Nair, SS,
     3. Quirk, GJ

     (2009) Model rangkaian realistik secara biologi pengambilalihan dan kepupusan persatuan ketakutan terkondisi dalam neuron amygdala lateral. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
102. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Pelletier, JG,
     3. Paz, R.,
     4. Pare, D.

     (2005) Kawalan prefrontal amygdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
103. ↵
     1. Likhtik, E.,
     2. Popa, D.,
     3. Apergis-Schoute, J.,
     4. Fidacaro, GA,
     5. Pare, D.

     (2008) Amygdala diselaraskan neuron diperlukan untuk menyatakan kepupusan kepupusan. Alam 454: 642-645.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
104. ↵
     1. Lin, HC,
     2. Mao, SC,
     3. Su, CL,
     4. Gean, PW

     (2008) Peranan korteks prefrontal CB1 reseptor dalam modulasi memori ketakutan. Cereb. Korteks 19: 165-176.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
105. ↵
     1. Madayag, A.,
     2. Lobner, D.,
     3. Kau, KS,
     4. Mantsch, JR,
     5. Abdulhameed, O.,
     6. Mendengar, M.,
     7. Grier, MD,
     8. Baker, DA

     (2007) Berulang N-pengurus serapan kristal mengubah kesan-kesan yang bergantung kepada plastik kokain. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
106. ↵
     1. Maren, S.

     (2005) Membina dan mengebumikan kenangan ketakutan di dalam otak. Ahli sains Neuroses 11: 89-99.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
107. ↵
     1. Marsicano, G.,
     2. Wotjak, CT,
     3. Azad, SC,
     4. Bisogno, T.,
     5. Rammes, G.,
     6. Cascio, MG,
     7. Hermann, H.,
     8. Tang, J.,
     9. Hofmann, C.,
     10. Zieglgänsberger, W.,
     11. et al.

     (2002) Sistem cannabinoid endogen menguasai kepupusan kenangan deras. Alam 418: 530-534.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
108. ↵
     1. Matsumoto, M.,
     2. Togashi, H.,
     3. Konno, K.,
     4. Koseki, H.,
     5. Hirata, R.,
     6. Izumi, T.,
     7. Yamaguchi, T.,
     8. Yoshioka, M.

     (2008) Tekanan postnatal awal mengubah kepupusan ketakutan yang bergantung kepada konteks pada tikus dewasa. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
109. ↵
     1. McDonald, AJ,
     2. Mascagni, F.,
     3. Guo, L.

     (1996) Unjuran korteks medial dan lateral prefrontal kepada amygdala: A Phaseolus vulgaris Kajian leucoagglutinin pada tikus. Neurosains 71: 55-75.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
110. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Kalivas, PW

     (2001) Litar mengitar semula pengambilan semula cocaine akibat tingkah laku mencari dadah. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
111. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Lapish, CC,
     3. Kalivas, PW

     (2003) Melepaskan glutamat pragmatik ke dalam teras nukleus accumbens mengantara pengambilan semula kokain yang disebabkan oleh tingkah laku mencari dadah. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
112. ↵
     1. McFarland, K.,
     2. Davidge, SB,
     3. Lapish, CC,
     4. Kalivas, PW

     (2004) Limbik dan litar motor yang mendasari kejutan akibat pengejaran akibat pengambilan kokain. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
113. ↵
     1. McLaughlin, J.,
     2. Lihat, RE

     (2003) Pengaktifan selektif daripada korteks prefrontal dorsomedial dan amygdala basolateral yang membekalkan pengubahsuaian yang dikondisikan kepada pengkalan cocaine yang dipadamkan dalam tikus. Psychopharmacology 168: 57-65.

     CrossRefMedlineGoogle Scholar
114. ↵
     1. McLaughlin, RJ,
     2. Floresco, SB

     (2007) Peranan subkumpulan yang berlainan daripada amygdala basolateral dalam pemulihan semula dan pemusnahan tingkah laku mencari makanan. Neurosains 146: 1484-1494.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
115. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quirk, GJ

     (2002) Neuron dalam medan isyarat corteks prefrontal tengah untuk kepupusan ketakutan. Alam 420: 70-74.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
116. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Vidal-Gonzalez, I.,
     3. Quirk, GJ

     (2004) Rangsangan elektrik korteks prefrontal medial mengurangkan ketakutan yang terkondisi dengan cara secara spesifik. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
117. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quinn, BT,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2005) Ketebalan korteks prefrontal ventrenedial pada manusia dikaitkan dengan ingatan kepupusan. Proc. Natl. Acad. Sci. 102: 10706-10711.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
118. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Rauch, SL,
     3. Pitman, RK,
     4. Quirk, GJ

     (2006) Ketakutan kepupusan pada tikus: Implikasi bagi pengimejan otak manusia dan gangguan kecemasan. Biol. Psychol. 73: 61-71.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
119. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Quirk, GJ,
     3. Pitman, RK,
     4. Orr, SP,
     5. Fischl, B.,
     6. Rauch, SL

     (2007a) Peranan korteks cingulate anterior dorsal manusia dalam ungkapan ketakutan belajar. Biol. Psikiatri 62: 1191-1194.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
120. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Wright, CI,
     3. Orr, SP,
     4. Pitman, RK,
     5. Quirk, GJ,
     6. Rauch, SL

     (2007b) Mengingati kepupusan ketakutan pada manusia mengaktifkan korteks prefrontal ventrenedial dan hippocampus secara konsert. Biol. Psikiatri 62: 446-454.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
121. ↵
     1. Milad, MR,
     2. Orr, SP,
     3. Lasko, NB,
     4. Chang, Y.,
     5. Rauch, SL,
     6. Pitman, RK

     (2008) Kehadiran dan memperoleh asal pemulangan yang dikurangkan kerana kepupusan ketakutan dalam PTSD: Hasil kajian kembar. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
122. ↵
     1. Miller, EK

     (2000) Korteks prefrontal dan kawalan kognitif. Nat. Wahyu Neurosci. 1: 59-65.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
123. ↵
     1. Miller, CA,
     2. Marshall, JF

     (2004) Keluaran korteks prelimbik yang diubah semasa pencarian dadah yang ditimbulkan. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
124. ↵
     1. Mogenson, GJ,
     2. Nielsen, MA

     (1983) Bukti bahawa akrab untuk menggambarkan unjuran GABAergic menyumbang kepada aktiviti locomotor. Brain Res. Bull. 11: 309-314.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
125. ↵
     1. Moran, MM,
     2. McFarland, K.,
     3. Melendez, RI,
     4. Kalivas, PW,
     5. Seamans, JK

     (2005) Cystine / glutamat menukar regulasi metabolit glutamate reseptor presynaptic menghalang penghantaran dan penggantian keguguran untuk pencarian cocaine. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
126. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. LeDoux, JE

     (1995) Sumbangan pembedahan korteks prefrontal medikal dorsal dan ventral medial kepada pemerolehan dan kepupusan ketakutan yang terkondisi pada tikus. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
127. ↵
     1. Morgan, MA,
     2. Romanski, LM,
     3. LeDoux, JE

     (1993) Kepupusan pembelajaran emosi: Sumbangan korteks prefrontal medial. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
128. ↵
     1. Mueller, D.,
     2. Porter, JT,
     3. Quirk, GJ

     (2008) Noradrenergic isyarat dalam korteks infralimbik meningkatkan keceriaan sel dan menguatkan ingatan untuk kepupusan ketakutan. J. Neurosci. 28: 369-375.

     Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
129. ↵
     1. Myers, KM,
     2. Davis, M.

     (2007) Mekanisme ketakutan kepupusan. Mol. Psikiatri 12: 120-150.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
130. ↵
     1. Noble, EP

     (2000) Ketagihan dan proses ganjarannya melalui polimorfisme D₂ gen reseptor dopamin: Kajian semula. Eur. Psikiatri 15: 79-89.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
131. ↵
     1. Noble, EP,
     2. Blum, K.,
     3. Khalsa, ME,
     4. Ritchie, T.,
     5. Montgomery, A.,
     6. Kayu, rc,
     7. Fitch, RJ,
     8. Ozkaragoz, T.,
     9. Sheridan, PJ,
     10. Anglin, MD

     (1993) Persatuan Allelic D₂ gen reseptor dopamin dengan pergantungan kokain. Ubat Alkohol. 33: 271-285.

     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar
132. ↵
     CrossRefMedlineWeb SainsGoogle Scholar