Bukti Neuroimaging Fungsi Fronto-Kortikal dan Striatal yang Berubah Selepas Pentadbiran Diri Cocaine Berpanjangan di Rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 Nov; 36 (12): 2431-2440.

Diterbitkan dalam talian 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain dalam PMC.

Pergi ke:

Abstrak

Ketagihan kokain sering dimodelkan dalam paradigma percubaan di mana tikus belajar untuk mentadbir sendiri (SA) dadah. Walau bagaimanapun, sejauh mana model ini meniru perubahan fungsi yang diperhatikan dalam kajian neuroimaging klinikal mengenai ketagihan kokain masih tidak diketahui. Kami menggunakan pencitraan resonans magnetik (MRI) untuk menilai fungsi otak yang basal dan menimbulkan ke atas tikus yang tertakluk kepada skim SA cocaine yang dilanjutkan dan dilanjutkan. Secara khusus, kita mengukur isipadu darah serebrum basal (bCBV), suatu kaitan dengan metabolisme basal, dan menilai kereaktifan sistem dopaminergik dengan memetakan tindak balas MRI (phMRI) farmakologi yang ditimbulkan oleh amphetamine dopamine-releaser. Subjek yang dikesan kokain menunjukkan penurunan bCBV di kawasan fronto-cortical, accumbens nukleus, hippocampus ventral, dan thalamus. Kumpulan kokain juga menunjukkan tindak balas fungsi yang dilemahkan kepada amphetamine dalam kawasan ventrostriatal, kesan yang berkorelasi dengan pengambilan kokain keseluruhan. Hubungan terbalik antara bCBV dalam thalamus reticular dan tindak balas hadapan yang ditimbulkan oleh amphetamine didapati dalam subjek kawalan tetapi tidak dalam kumpulan kokain, menunjukkan bahawa interaksi yang merintangi dalam litar perhatian ini boleh dikompromikan oleh dadah. Yang penting, analisis histopatologi tidak mendedahkan perubahan ketara pada katil mikrovaskular di otak subjek yang terkena kokain, menunjukkan bahawa penemuan pencitraan tidak boleh dianggap sebagai kerosakan vaskular yang disebabkan oleh kokain. Hasil ini mendokumenkan bahawa cocaine SA yang kronik, diperpanjang-akses SA dalam tikus menghasilkan perubahan fokal fronto-kortikal dan striat yang berfungsi sebagai substrat neurobiologi yang munasabah untuk ekspresi perilaku pengambilan dadah kompulsif dalam haiwan makmal.

Kata kunci: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, ketagihan, tikus

PENGENALAN

Penggunaan kokain kronik menghasilkan perubahan neurobiologi yang berpanjangan yang dianggap mengatasi kehilangan kawalan ke atas pengambilan dadah yang menentukan ketergantungan kokain (Koob et al, 1998). Kajian neuroimaging manusia telah mula memberi gambaran mengenai perubahan dan hubungan mereka dengan tingkah laku atau gejala tertentu. Mengurangkan perfusi dan metabolisme frontostrial dalam penderaan kokain yang telah lama dilaporkan telah dilaporkan oleh pelbagai penyiasat (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Fungsi terganggu kawasan-kawasan frontal dikaitkan dengan defisit neuropsikologi yang berterusan dan kawalan terjejas ke atas pengambilan dadah yang sering mencetuskan kekambuhan (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Kajian tomografi pelepasan Positron (PET) dengan selektif D2 ligan dopamin (DA) telah menunjukkan bahawa subjek dengan kecanduan kokain menunjukkan pengurangan berterusan dalam D2 Ketersediaan reseptor DA (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004dan penurunan daya tindak balas dopaminergik dalam nukleus accumbens dan komponen lain dari 'rangkaian ganjaran' (Volkow et al, 1997), selaras dengan kepekaan yang menurun kepada jurulatih semulajadi yang diperhatikan dalam mata pelajaran ini (Volkow et al, 2007). Penyelidikan terkini mencadangkan bahawa penyambungan fungsional yang berubah dari litar catecholamine mungkin mendasari perencatan yang merosakkan fungsi kortikal yang diperhatikan dalam penderaan kokain, suatu penemuan yang menggambarkan laluan baru untuk proses neuroadaptasi yang berkaitan dengan keadaan ketagihan (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Penyalahgunaan kokain sering dimodelkan secara paradoks di mana tikus dilatih untuk mentadbir sendiri (SA) dadah. Dengan menggunakan corak SA yang berlainan, pengeksperimen dapat mereproduksi ciri ciri ketagihan dadah, termasuk pencarian dadah yang kompulsifVanderschuren dan Everitt, 2004), penggunaan ubat tidak terkawal (Ahmed dan Koob, 1998), dan motivasi meningkat kepada SA dadah (Paterson dan Markou, 2003). Ciri-ciri ini menjadikan model-model ini sebagai alat eksperimen yang mempunyai keupayaan muka yang cemerlang untuk menyiasat kejadian neuroplastik yang berkaitan dengan pengambilan dadah sukarela (Roberts et al, 2007). Walau bagaimanapun, korelasi klinikal tertentu terhadap kecanduan kokain, seperti respons respons DA yang tumpul di kawasan-kawasan striatal yang diperhatikan dalam kajian PET (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004, nampaknya tidak dimodelkan dengan tepat oleh paradigma kokain SA jangka pendek tradisional, di mana sebaliknya tindak balas dopaminergik 'peka' (iaitu, meningkat) biasanya diperhatikan (Narendran dan Martinez, 2008). Selain itu, sejauh mana model-model ini meniru pelbagai perubahan neurofunctional yang diperhatikan dalam kajian neuroimaging manusia masih tidak diketahui.

Dalam kajian ini, kami menggunakan pencitraan resonans magnetik (MRI) untuk memetakan fungsi otak yang basal dan menimbulkan kesan dalam model tikus kokain SA. Sambungan jangka panjang (52 days), protokol akses tambahan (12 h) SA digunakan untuk memodelkan ciri-ciri dos yang tinggi, penyalahgunaan kokain kronik pada manusia (Gawin dan Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Tempoh pantang berulang telah diperkenalkan untuk mengurangkan kesan toksik akut dari dadah dan untuk memastikan motivasi yang berterusan untuk mengendalikan diri dengan dos kokain yang tinggi (Roberts et al, 2007). Selepas masa detoksifikasi 10, kami mengukur volum darah serebrum mikrobekular basal (bCBV), penunjuk tidak langsung fungsi otak berehat (Gaisler-Salomon et al, 2009; kecil et al, 2004), dan menilai kereaktifan sistem dopaminergik dengan memetakan tindak balas fungsi yang ditimbulkan oleh amphetamine DA-releaser menggunakan protokol farmakologi MRI (phMRI) berdasarkan CBV (Gozzi et al, 2010; Hitam et al, 2004). Analisis korelasi antara tindak balas berehat (bCBV) dan amphetamine-evoked (rCBV) dilakukan dalam usaha untuk mengenal pasti disyskulasi dalam litar yang mengawal perekrutan dan responsif fungsi kawasan otak tertentu. Akhirnya, bedah siasat pemeriksaan histopatologi telah dijalankan untuk menilai potensi sumbangan kesan vaskular dan neurotoksik langsung dari cocaine SA yang berpanjangan kepada penemuan pencitraan.

BAHAN DAN KAEDAH

Eksperimen dijalankan mengikut peraturan Itali yang mengawal kebajikan haiwan dan perlindungan. Protokol juga disemak oleh jawatankuasa penjagaan haiwan setempat, selaras dengan garis panduan Prinsip Penjagaan Haiwan Makmal (penerbitan NIH 86-23, revisi 1985).

Cocaine SA

Peralatan untuk kokain SA

Tikus yang menjalani kokain SA diuji di dalam bilik pengendali seperti yang dinyatakan sebelum ini (Moretti et al, 2010). Setiap ruang eksperimen (Med Associates, St Albans, VT) dilengkapi dengan cahaya kios yang diletakkan di atas setiap tuil, dan dengan modul nada 2900-Hz. Pam infusi disambungkan melalui kateter luaran ke swivel cecair tunggal saluran (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Parameter pengambilalihan dan jadual pengendali dikawal oleh perisian Med-PC (Med Associates).

Prosedur Cocaine SA

Sejumlah tikus 30 lelaki berjerawat (Charles-River, Margate, Kent, UK) dengan berat 275-300 g ditempatkan secara berasingan di dalam bilik suhu dan kelembapan yang dikawal dengan air iklan libitum. Haiwan adalah makanan yang terhad sepanjang eksperimen untuk mengekalkan berat badan yang tetap 300 g (± 10 g).

Selepas ketibaan mereka, tikus telah disesuaikan untuk minggu 1 dan kemudiannya ditanam dengan kateter dalam urat jugular seperti yang dinyatakan sebelumnya (Moretti et al, 2010). Selepas tempoh pemulihan 7 hari, tikus diangkut ke ruang operasi. Prosedur kokain SA dimulakan dengan jadual peneguhan nisbah tetap (FR) 1. Setiap tekan pada tuas aktif dikaitkan dengan infusi 0.1 ml larutan kokain hidroklorida (3 mg / ml, sepadan dengan 300 μg per infusi dan 1 mg / kg pada tikus seberat 300 g) ditambah pencahayaan serentak rangsangan (isyarat ) cahaya dan kepupusan cahaya ruang selama 20 s. Tekan pada tuas 'tidak aktif' tidak mempunyai akibat yang diprogramkan. Setiap infusi ubat ('pemberian ganjaran') diikuti dengan penarikan tuas 20-s. Tiga sesi 'latihan' pertama ditamatkan selepas 50 suntikan atau 2 jam dari awal sesi. Dalam 30 sesi berikutnya, masa akses kokain diperpanjang hingga 12 jam (1800-0600 jam), dos unit dikurangkan menjadi 0.150 μg / infusi (0.1 ml larutan kokain 1.5 mg / ml, sepadan dengan 0.5 mg / kg pada tikus berat 300 g), dan FR secara beransur-ansur meningkat menjadi 3 (sesi 4-6) dan akhirnya menjadi 5 (baki 27 sesi).

Subjek yang hilang ketat kateter atau muncul tidak sihat (iaitu, menunjukkan tanda-tanda jangkitan) telah dikeluarkan dari kajian (subjek 11 sama sekali). Tempoh 48-72 yang berulang kali diperkenalkan pada hari-hari 16 (sesi 14, 72 h), 23 (sesi 18, 72 h), dan 31 (sesi 23, 48 h) untuk meminimumkan risiko keracunan akibat kokain yang teruk. Sesi 30 diikuti oleh pantang pesta yang lebih lama (5 days) diikuti oleh dua sesi tambahan. Selang tersebut diperkenalkan kerana keperluan untuk mengharmonikan masa imbasan MRI dan protokol SA terhadap bilangan subjek yang digunakan. Tempoh detoksifikasi 10 hari dalam sangkar rumah diperkenalkan sebelum percubaan pengimejan.

Prosedur kenderaan SA

Sekumpulan tikus 14 digunakan sebagai kumpulan rujukan asas. Subjek-subjek telah ditanam dengan kateter jugular dan tertakluk kepada latihan yang sama dan prosedur SA (termasuk nombor, jangka masa sesi SA, dan pantang) seperti yang diterangkan di atas, kecuali penggunaan kenderaan (saline, 0.1 ml) dan bukan kokain semasa pengendali sesi.

Magnetic Resonance Imaging

Penyediaan haiwan

Kajian pencitraan dilakukan pada hari 10 selepas sesi SA terakhir. Penyediaan haiwan dan parameter perolehan MRI telah dijelaskan secara terperinci (Gozzi et al, 2010; Hitam et al, 2004). Secara ringkas, tikus telah dibius dengan XOTUMEN% halothane, tracheotomized, dan berventilasi secara buasir dengan respirator mekanikal. Arteri dan vena femoral telah dicabut dan haiwan-haiwan itu lumpuh dengan D-tubocurarine. Selepas pembedahan, paras halothane ditetapkan kepada 3%. Suhu tubuh semua subjek dipertahankan dalam jangkauan fisiologi dan tekanan tekanan arteri bermakna (MABP) dipantau secara berterusan melalui arteri femoral.

Pengambilalihan imej MR

Siri masa anatomi dan fMRI diperoleh pada sistem Tesla Bruker Avance 4.7. Haiwan-haiwan itu diposisikan rawan dalam penyangga pegangan yang dibuat khas, dan koil penerimaan dua gelung kuadratur 'Brain Rat' Otak tikus (Bruker, Ettlingen, Jerman) dipasang di atas tengkorak binatang dan dipasang pada pemegang haiwan. Pemegang haiwan itu kemudian dipasang ke dalam resonator sangkar burung 72 mm (Bruker) yang hanya digunakan untuk transmisi frekuensi radio. Kedua-dua gegelung adalah komponen standard yang disediakan oleh pengeluar.

AT2volum anatomi-berat diperolehi menggunakan urutan RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, faktor RARE 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matriks, 20 bersebelahan 1 mm irisan) diikuti oleh pengambilalihan siri masa (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, faktor RARE 32, dt = 27) dengan liputan spatial yang sama, menghasilkan isipadu piksel berfungsi ≈1 mm3. Masa perolehan siri masa MRI adalah min 58 (pengulangan 128) untuk kedua-dua kumpulan.

Berikutan lima imej rujukan, 2.67 ml / kg agen kontras Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Perancis) disuntik untuk menjadikan isyarat fMRI sensitif kepada jumlah darah serebrum (rCBV)Mandeville et al, 1998; Hitam et al, 2003). D-amphetamine (0.5 mg / kg) ditadbir secara intravena 25 min selepas suntikan ejen sebaliknya, dan data MRI diperolehi dalam tempoh 25 min berikutan cabaran. Dos dari -amphetamine telah dipilih berdasarkan sebelumnya dalam vivo kajian (Hitam et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Dos memastikan pengaktifan otak yang kuat, tidak menghasilkan tindak balas rCBV 'siling' (Micheli et al, 2007), dan menimbulkan tindak balas MABP sementara yang diberi pampasan secara homostatik di bawah anestesia halothane (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Analisis Data

CBV basal

Data imej siri masa bCBV bagi setiap eksperimen dianalisis dalam rangka model linier am (Worsley et al, 1992). Subjek individu secara spasial dinormalisasikan kepada set susunan otak tikus stereotaxic MRI (Hitam et al, 2006a). Perubahan intensiti isyarat diubah menjadi bCBV (t) dengan asas piksel seperti yang diterangkan sebelumnya (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). siri masa bCBV dikira melalui tetingkap masa 4.5-min bermula 6.8 min selepas suntikan agen kontras. Jumlah bCBV min bagi subjek individu dicipta dengan purata poin waktu 10 masa bijak. Detrending linear diperkenalkan kepada akaun pembaziran agen kontras (Hitam et al, 2003). Statistik kumpulan bijak Voxel dijalankan menggunakan FSL (Smith et al, 2004) menggunakan kesimpulan Bayesian multilevel, dengan melicinkan spatial 0.7 mm, a Z ambang> 1.6, dan ambang kepentingan kluster yang diperbetulkan p= 0.01.

tindak balas phMRI kepada D-amphetamine

Perubahan intensiti isyarat MRI telah diubah menjadi CBV fraksional (rCBV) seperti yang dinyatakan sebelumnya (Mandeville et al, 1998) dan dihalang untuk menjelaskan penyingkiran agen kontras dari kolam darah (Hitam et al, 2003). Siri rCBV yang tidak dicemari, untuk cabaran amphetamine telah dikira meliputi penutupan 12.5-min dan tingkap selepas 24-min. Statistik bijak Voxel dijalankan menggunakan FEAT dengan peleburan ruang 0.7 mm dan menggunakan fungsi model (Supplementary Figure S1) menangkap profil sementara respon rCBV yang disebabkan amfetaminHitam et al, 2006b). Perbandingan kelompok peringkat tinggi telah dilakukan dengan kesimpulan Bayesian bertingkat dan disekat pada Z> 1.6 dengan ambang kepentingan kluster yang diperbetulkan p= 0.01. Untuk secara khusus menguji hipotesis reaktiviti striatal yang diubah kepada D-amphetamine dalam tikus kokain, topeng biner 3D kawasan subkortikal utama (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus striatum, ventral pallidum, BNST, dan amygdala) dijana menggunakan pembinaan semula digital atlas otak tikus (Hitam et al, 2006a) dan digunakan untuk memproses semula siri masa rCBV sebelum analisis FSL peringkat tinggi. Prosedur ini meningkatkan kuasa statistik analisis dengan mengurangkan bilangan perbandingan banyak (Huettel et al, 2004). Untuk menyiasat kekhususan serantau kesannya dengan cara bebas hipotesis dan menolak pengurangan umum dalam tindak balas amphetamine di seluruh otak, analisis yang sama diulangi pada set data rCBV yang tidak bertopeng (Supplementary Figure S5). Volum kepentingan (VOI) bermakna nilai bCBV dan kursus masa untuk cabaran amphetamine telah diekstrak seperti yang dinyatakan sebelumnya (Hitam et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Perbezaan statistik dalam bCBV min dinilai dengan menggunakan ujian ANOVA sehala diikuti dengan ujian Fisher untuk beberapa perbandingan.

Analisis korelasi

Peta-peta yang berkaitan dengan bCBV dan d-amphetamine yang dijangkiti tindak balas rCBV merentasi subjek dikira dalam kerangka GLM di peringkat kumpulan dengan merujuk kepada bCBV di kawasan perwakilan menggunakan FSL (Hitam et al, 2007a, 2007b). Beberapa wakil VOI dipilih berdasarkan keputusan peta bCBV antara kumpulan (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, korteks somatosensory, caudate putamen, nukleus accumbens, thalamus reticular, dan posteroventral thalamus). Bagi setiap VOI, matriks reka bentuk terdiri daripada pemampat yang menangkap kumpulan bermakna isyarat bCBV dalam struktur anatomi dan yang lain mengandungi vektor bCBV min sifar merentasi N subjek dalam kumpulan dari struktur rujukan yang dipilih. The ZImej statik dikira melalui kontras menangkap korelasi positif dan negatif dengan tindak balas rujukan, dan diukur dengan Z> 1.6 dan ambang kepentingan kluster yang diperbetulkan p= 0.01. Tinjauan regresi linear yang berkaitan dengan bCBV dan respons rCBV dikira dengan merancang bCBV dan maklum balas rCBV kepada amphetamine merentasi subjek individu, yang terakhir dinyatakan sebagai tindak balas min pada tetingkap masa 20 (4-24 min postinjection).

Histopatologi

Evaluasi histopatologi dilakukan pada subjek kokain 10 dan kawalan yang dipilih secara acuan 8 seperti yang dijelaskan sebelumnya (Barroso-Moguel et al, 2002). Selepas eksperimen MRI, tikus dikekalkan di bawah anestesia yang mendalam (halothane 5%), dan percambahan 15-min aortic media fixative (10% buffered formalin) dilakukan, didahului oleh infusi 5-min saline. Otak tersumbat dikeluarkan dan disimpan dalam penyelesaian fixative untuk selanjutnya 24-72 h. Pemangkasan otak kemudian dilakukan dengan menggunakan matriks otak (ASI Instruments) yang direka untuk tikus yang menimbang 200-400 g. Sampel tisu adalah parafin yang dibenamkan, dipotong ke dalam iris 5-μm-nipis, dan berwarna dengan gabungan hematoxylin-eosin dan Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Kawasan keping dan otak yang dianalisis ialah korteks cingulate dan prefrontal, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (sel purkinje), dan substantia nigra. Peperiksaan ini dilakukan oleh dua ahli patologi veterinar kajian-blind.

KEPUTUSAN

Cocaine Chronic SA

Semua subjek menyelesaikan sesi kokain 33 SA dengan jayanya sepanjang tempoh 52 hari. Jadual SA digunakan untuk memastikan pengambilan cocaine yang berpanjangan dan berterusan sepanjang kajian (Rajah 1). Pengambilan kumulatif purata kokain SA setiap subjek adalah 1138.4 ± 33.3 mg / tikus. Kedua-dua tekanan tahap aktif dan pengambilan kokain kelihatan agak stabil sepanjang perjalanan percubaan, walaupun regresi linear menekankan lemah tetapi signifikan (p<0.03, F = 4.62) kecenderungan peningkatan pengambilan kokain secara keseluruhan dari masa ke masa apabila semua sesi homogen dibandingkan (sesi 4-31, FR 3-5, selang pantang 48-72 jam) (Gambar Tambahan S2).

Rajah 1 

(a) Bilangan tekanan tuil aktif yang direkodkan dalam kumpulan kokain SA (N= 19) dan kawalan (saline SA, N= 14) dalam sesi SA. Prosedur Cocaine SA telah dimulakan dengan jadual tetulang tetap (FR) 1 tetulang. Tiga sesi latihan pertama ...

CBV basal

Untuk menyiasat kesan pentadbiran kokain kronik pada fungsi otak basal, kita mengukur bCBV dalam kokain SA dan mengawal subjek dan memetakan wilayah yang memaparkan perbezaan ketara secara statistik antara kumpulan. Tikus dengan kokain SA menunjukkan bCBV berkurangan secara signifikan di beberapa kawasan otak berbanding tikus kawalan (Angka 2 and Dan 3) .3). Kesannya menonjol dalam korteks medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal, septum, hippocampus ventral, kawasan teras nukleus accumbens, dan juga dalam bidang nukleus dan retikular thalamic. Tiada perbezaan dalam jumlah CBV di antara kumpulan yang diamati (p= 0.23, Pelajar t-test). Tiada korelasi didapati antara bCBV dan jumlah pengambilan kokain dalam semua VOI yang diperiksa (P> 0.16, semua VOI).

Rajah 2 

Pengagihan anatomi di kawasan menunjukkan bCBV yang jauh lebih rendah dalam tikus secara kronik mengendalikan diri kokain (cocaine SA; N= 20) vs subjek kawalan (kenderaan SA; N= 14; Z> 1.6, pembetulan kluster p= 0.001) di wakil mendatar ...
Rajah 3 

Mean bCBV dalam jumlah anatomi 3D wakil (VOIs, Hitam et al, 2006a) untuk kokain SA (N= 20) dan subjek kawalan (saline SA; N= 14). AcbC, inti nukleus accumbens; AcbSh, shell nukleus accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate cortex; ...

Tindak balas fungsional kepada D-Amphetamine

Untuk menguji kereaktifan dopaminergik striatal, kokain SA dan tikus kawalan dicabar dengan amphetamine DA-releaser, dan kehadiran perubahan fungsi dalam magnitud tindak balas rCBV yang ditimbulkan oleh dadah itu dinilai melalui statistik yang bijak voxel. Selaras dengan kajian terdahulu (Hitam et al, 2004), amphetamine menghasilkan pengaktifan kuat bahagian subkortikal dan kortikal dalam kedua-dua kumpulan subjek (Suplemen Rajah S3). Tikus secara kronik yang terdedah kepada kokain memperlihatkan tindak balas berfungsi dilemahkan kepada amphetamine di striatum berbanding tikus kawalan (Rajah 4 dan Rajah Tambahan S3). Kesannya juga jelas dalam profil masa rCBV yang tidak dihalang (Tambahan Rajah S4). Dalam tikus yang dikendalikan sendiri oleh kokain, magnitud respon striatik kepada amphetamine didapati berkait rapat dengan pengambilan kokain kumulatif (p= 0.03, Rajah 4). Fokus tambahan tindak balas fungsi yang dikurangkan kepada amphetamine diperhatikan dalam korteks sensorik dan motor orbitofrontal (Angka Tambahan S3 dan S5).

Rajah 4 

Pandangan ortogonal (a: horizontal, b: coronal, c: sagittal) di kawasan otak subkortikal menunjukkan tindak balas rCBV yang dilemahkan kepada D-amphetamine dalam tikus secara kronik mengendalikan diri kokain (cocaine SA; N= 20) vs subjek kawalan (kenderaan SA; N= 14; ...

Pentadbiran amphetamine menghasilkan peningkatan sementara dalam MABP (Rajah Tambahan S6). Kesannya tidak berkaitan secara temporal dengan tindak balas fungsi, dan berada dalam lingkungan aliran darah autoregulatory di mana respons vasopressive dikembalikan secara homostatically tanpa menghasilkan perubahan rCBV yang signifikan (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Gas darah arteri (hlmaCO2 dan paO2) diukur sebelum dan selepas siri masa fMRI (Jadual Tambahan S1). Tiada perbezaan ketara secara statistik dalam min atau selepas pemerolehan paCO2 nilai antara kumpulan telah dijumpai (p> 0.1, semua kumpulan; ANOVA sehala).

Korelasi antara Aktiviti Basal dan Terjun

Dalam percubaan untuk mewujudkan hubungan antara aktiviti fungsian asas dan membangkitkan dan menyiasat penyelarasan dalam mengawal kedua-dua negeri ini, kita mengukur korelasi antara bCBV dan amphetamine yang dijangkakan tindak balas dalam kawalan dan haiwan yang dikendalikan sendiri oleh kokain. Tiada hubungan antara tindak balas rCBV yang disebabkan oleh bCBV dan amphetamine ditemui dalam mana-mana kumpulan di mana-mana wilayah yang diperiksa, kecuali pengecualian thalamus reticular dan posterior-ventral yang mendedahkan, dalam subjek kawalan, hubungan songsang dengan rCBV yang disebabkan oleh amphetamine di hadapan - kawasan kortikal (Angka Tambahan S7 dan S8). Tidak terdapat korelasi seperti dalam kumpulan cocaine SA (Supplementary Figure S8).

Histopatologi

Penilaian histopatologi mengenai masalah otak putih dan kelabu, ruang lingkup glial dan interstitial, serta struktur makro dan mikro vaskular, ependymal, dan meningeal tidak menyerlahkan sebarang lesi neuroselular, interstisial, atau mikrovaskular dalam kedua-dua kumpulan. Secara spesifik, tiada tanda-tanda pyknosis atau atrofi selular, perubahan serat, nekrosis, dan edema interstitial diperhatikan di mana-mana kawasan otak diperiksa, atau tidak mengubah bedah mikrobekular dan kapilari (iaitu pelebaran membran basal atau pecah, pendarahan, penebalan endothelial atau dinding fibrosis, trombi atau oklusi, dan nekrosis atau pembongkaran sel endothelial).

PERBINCANGAN

Dokumen kajian sekarang bahawa cocaine SA yang kronik dan diperluas dalam tikus menghasilkan perubahan neuroimaging yang hampir meniru penemuan pencitraan ciri dalam penagih kokain manusia. Khususnya, kami telah memperhatikan bCBV yang berkurang, penanda fungsi otak yang berulang, di kawasan yang mempunyai sumbangan utama dalam fungsi kognitif yang lebih tinggi dan kawalan kendalian (fronto-cortical areas), keinginan dan jangkaan (fronto-hippocampal area), dan ganjaran (mesolimbic kawasan-kawasan). Lebih-lebih lagi, kokain SA dikaitkan dengan kereaktifan striatal yang dikurangkan kepada rangsangan dopaminergik, dan kehadiran perubahan fungsi putative dalam interlokal yang menghambat antara thalamus retikular dan pengaktifan kawasan fronto-cortikal. Keputusan kami memberikan bukti neuroimaging mengenai pelbagai perubahan dalam fungsi otak tikus berikutan pengambilan kokain kronik dan sukarela yang berfungsi sebagai substrat neurobiologi yang wajar untuk ekspresi perilaku pengambilan dadah kompulsif dalam haiwan makmal.

Penyalahgunaan dadah kronik sering dimodelkan dalam paradigma tingkah laku di mana tikus dilatih untuk secara sukarela mentadbir ubat tersebut. Di sini, kami melaksanakan protokol kokain SA yang dilanjutkan dan diperluas dengan tempoh penganiayaan yang berterusan (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson dan Kish, 1996) untuk meniru ciri-ciri dos yang tinggi, penyalahgunaan kokain kronik pada manusia. Paradigma berpanjangan SA telah dilaporkan untuk menghasilkan semula ciri-ciri klinikal utama kecanduan kokain termasuk penggunaan dadah yang kompulsif walaupun terdapat masalah alam sekitar (Vanderschuren dan Everitt, 2004), dan kecenderungan tinggi untuk berulang kembali kepada pencarian dadah (Deroche-Gamonet et al, 2004). Protokol kronik yang digunakan (meliputi ≈10% jangka hayat dewasa tikus, Sharp dan La Regina, 1998) membenarkan untuk meniru populasi pesakit dengan sejarah yang signifikan (> 6 bulan) ketagihan kokain seperti yang biasa didaftarkan dalam kajian neuroimaging manusia, sehingga memaksimumkan relevansi terjemahan penemuan kami. Lebih-lebih lagi, penggunaan akses yang meluas ke kokain (yaitu, ⩾6 jam) diketahui secara khusus memodelkan ciri-ciri ketagihan neurobehavioral tertentu, seperti perubahan berterusan dalam fungsi kognitif (Briand et al, 2008; George et al, 2007), meningkatkan motivasi untuk kokain (Paterson dan Markou, 2003), dan peningkatan dalam pengambilan dadah (Ahmed dan Koob, 1998). Tempoh berulang-ulang pantang dipaksa diperkenalkan untuk mengurangkan kesan-kesan toksik akut dadah dan untuk memastikan motivasi yang berterusan untuk mengawal dos kokain yang tinggiRoberts et al, 2007). Walaupun pengambilan kokain keseluruhan dicapai dengan protokol sekarang lebih tinggi dari yang diamati dengan paradigma akses pendek, nilai-nilai yang dicapai cukup jauh dari batas ketoksikan akut (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), yang menerangkan kekurangan maut dalam kajian ini.

Berbanding dengan protokol capaian tanpa had, di mana pengambilan dadah mempamerkan jumlah infus yang tinggi dan rendah pada hari seliWilson et al, 1994), protokol capaian yang diperluaskan yang digunakan di sini memastikan SA berkekalan kokain yang tinggi. Berbeza dengan apa yang dilaporkan oleh kumpulan lain (Ahmed dan Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), kita tidak melihat bukti kenaikan dos yang jelas, walaupun trend ke arah peningkatan pengambilan kokain selama sesi berturut-turut adalah jelas (Suplemen Gambar S2).

Satu batasan model yang digunakan adalah bahawa ia tidak termasuk ukuran tingkah laku penggunaan narkoba walaupun terdapat akibat buruk (misalnya, 'penentangan terhadap hukuman') Deroche-Gamonet et al, 2004), sifat tingkah laku yang dianggap sebagai kriteria diagnostik penting kecanduan manusia (Persatuan Psikiatri Amerika, 2008). Kerana ciri ini terdapat dalam ca. 20% tikus yang terdedah kepada kokain (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), perubahan imejan yang dipetakan dalam karya ini mungkin termasuk sumbangan daripada subset subjek yang menunjukkan tingkah laku ini. Walau bagaimanapun, sama ada sifat ini dicirikan oleh perubahan fungsional tertentu yang berasingan daripada yang diserlahkan dalam kajian ini masih akan ditentukan.

Tempoh pembersih 10 hari diperkenalkan sebelum kajian pencitraan untuk mengetepikan kesan pengambilan akut kokain dan meminimumkan kemungkinan gangguan gejala simptom akut pada ukuran fungsi otak. Kebanyakan perubahan neurokimia dan tingkah laku yang boleh dikaitkan dengan pengeluaran akut mempunyai permulaan yang hampir serta-merta, di antara 6 dan 72 h selepas penamatan akses ubat, dan biasanya berhenti dalam tempoh 2-7 dari sesi kokain yang lalu (Baumann dan Rothman, 1998; Harris dan Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler dan Miczek, 1998; Markou dan Koob, 1992). Oleh itu, tidak mungkin penemuan pengimejan mengandungi gangguan utama dari fenomena neurobiologi sementara yang berkaitan dengan pantang kokain akut. Sebaliknya, perubahan fungsi yang diperhatikan dijangkakan mengandungi sumbangan daripada proses neuroadaptasional yang lebih tahan lama (iaitu, inkubasi keinginan kokain) yang telah ditunjukkan untuk membina selepas penolakan kokain (Lu et al, 2004), dan itu adalah perkaitan translasi kerana ia boleh dikaitkan dengan kecenderungan untuk berulang.

Langkah-langkah MRI bCBV membolehkan pemetaan resolusi tinggi fungsi otak berehat yang rapat dengan metabolisme tenaga serantau dan aliran darah serebrum (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Data kami menunjukkan kehadiran bCBV yang dikurangkan dalam gyrus yang dikelilingi, korteks prefrontal, korteks orbitofrontal, dan juga bidang-bidang kokain SA koko dan hippocampal. Kesan frontostriatal adalah dalam persetujuan yang sangat baik dengan penyelidikan neuroimaging klinikal mengenai ketagihan kokain, di mana aktiviti-aktiviti berkebaran dan striatal dikurangkan secara konsisten (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) dan didapati berkait rapat dengan masalah kognitif, paksaan, dan kehilangan kawalan kendalian ke atas pengambilan ubat yang boleh menyebabkan berulang (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Yang penting, defisit kognitif telah diperhatikan dalam tikus yang dibenarkan akses (tetapi tidak terhad) ke kokain (Briand et al, 2008; George et al, 2007), fenomena yang melibatkan memori kerja dan tugas perhatian yang berterusan (dua tugas yang bergantung kepada korteks prefrontal) serta langkah pengiktirafan objek (tugas yang bergantung kepada hippocampus). Penglibatan sistem hippocampal juga konsisten dengan peranan yang dimainkan oleh struktur otak ini dalam pengertian dan ingatan konteks, dua fungsi yang diubah oleh penggunaan kokain dan dipercayai memainkan peranan dalam keinginan yang ditimbulkan Koob dan Volkow, 2010). Begitu juga, bCBV yang dikurangkan dalam accumbens nukleus tidak di luar jangkaan, memandangkan interconnection yang mantap antara aktiviti fronto-cortical dan menembak sel DA ventrostriatal dan melepaskan (Kalivas et al, 2005; Rakyat et al, 2007). Sejajar dengan ini, kajian pengimejan PET terbaru menunjukkan tahap DA yang lebih rendah di dalam penagih kokain berbanding subjek perbandingan (Martinez et al, 2009) dan penyelidikan primata mendedahkan penggunaan glukosa yang berkurang di kawasan-kawasan striatal apabila penggunaan kokain kronik, ciri yang menjadi lebih ketara dengan pendedahan kokain yang meningkatPorrino et al, 2007).

Pengurangan bCBV fokal juga diperhatikan dalam nukleus thalamic reticular dan raphe. Temuan terdahulu adalah konsisten dengan kajian neuroimaging manusia yang memperlihatkan neurotransmission GABAergic yang diubah dalam talamus penyalahgunaan cocaine (Volkow et al, 1998) dan bukti elektrofisiologi baru-baru ini mengenai keadaan berlarutan yang berlarut-larut di kawasan talamik retikular berikutan pentadbiran paya kokain (Urbano et al, 2009). Menariknya, sebagai serotonin melakukan tindakan penggambaran langsung pada neuron GABAergic dalam thalamus reticular (McCormick dan Wang, 1991), aktiviti berkurangnya nukleus dan yang diamati di kawasan pergunungan mungkin saling berkaitan secara fungsional dan sebahagian daripada litar tunggal yang cacat.

Tiada kaitan antara jumlah pengambilan cocaine dan bCBV didapati dalam mana-mana VOI yang diperiksa. Kekurangan korelasi dapat mencerminkan kepekaan individu yang berbeza terhadap kesan dadah, atau boleh dikaitkan dengan jumlah yang tinggi kokain yang dikendalikan sendiri yang mungkin melebihi kuantitas yang diperlukan untuk menghasilkan perubahan bCBV yang maksimal.

Dalam usaha untuk mengenal pasti korelasi fMRI terhadap penurunan respons dopaminergik striatal yang diperhatikan dalam kajian PET manusia (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), kami juga memetakan tindak balas fungsi yang ditimbulkan oleh amphetamine DA-releaser menggunakan protokol phMRI (Hitam et al, 2004; Bifone dan Gozzi, 2010). Beberapa kajian phMRI telah memberikan bukti yang kuat bahawa tindak balas hemodinamik striatal yang dihasilkan oleh amfetamin mencerminkan terutamanya kesan dopaminergik (dikaji semula dalam Knutson dan Gibbs, 2007). Sebagai contoh, amphetamine telah terbukti dapat meningkatkan BOLD atau rCBV meningkatkan kawasan ventrostriatal yang kaya dengan DA yang berkorelasi secara linear dengan konsentrasi DA sinaptik (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Hitam et al, 2007b; Preece et al, 2007). Selain itu, tindak balas rCBV yang disebabkan amfetamin telah dimansuhkan di kawasan-kawasan denervasi DA (Chen et al, 1997, 1999), kesan yang boleh dipulihkan selepas transplantasi janin atau batang (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Oleh itu, jumlah data ini menunjukkan bahawa tindak balas rCBV yang disebabkan amfetamin boleh digunakan sebagai penanda kepada neurotransmission DA striatal. Di dalam rangka kerja ini, kehadiran tindak balas rCBV yang dilemahkan kepada amphetamine dalam kumpulan kokain SA menunjukkan ke arah responsiveness yang kurang dari fungsi dopaminergik ventrostriat yang sama dengan apa yang diamati dalam kajian PET pada manusia (Narendran dan Martinez, 2008). Penemuan ini memberikan untuk pertama kalinya korelasi neuroimaging praklinikal yang masuk akal dari salah satu manifestasi klinikal ketagihan kokain yang dipercayai, yang dipercayai memainkan peranan penting untuk 'hypohedonia' dan amotivasi yang dilaporkan oleh subjek ketagihan dadah semasa penarikan berlarutanVolkow et al, 1997). Hasil ini mendokumentasikan korespondensi yang berpotensi penting antara perubahan neuroadaptasional klinikal dan praklinikal yang disebabkan oleh kokain pada sistem DA, aspek yang nampaknya tidak dimodelkan secara mencukupi oleh paradigma pendedahan kokain tradisional, di mana tindak balas dopaminergik 'peka' (iaitu, meningkat) (diulas oleh Narendran dan Martinez, 2008). Seperti juga tindak balas striatal yang dilemahkan tidak diperhatikan dalam kajian neuroimaging tikus menggunakan protokol pentadbiran ubat jangka pendek (5 hari)Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; dan Gozzi, hasil yang tidak diterbitkan), data kami mencadangkan bahawa, untuk ciri ini dimodelkan dalam tikus, akses yang berpanjangan dan diperluaskan kepada dos kokain yang tinggi mungkin diperlukan. Yang penting, tiada lesi mikroskopik yang ketara dalam ruang otak vaskular, neuroselular, dan interstitial otak yang terdedah kepada kokain diperhatikan. Hasilnya adalah penting, kerana ia membenarkan untuk menolak sumbangan potensi proses serebrovaskular yang tidak normal pada ukuran hemodinamik fungsi otak yang dilakukan (iaitu, bCBV dan rCBV).

Analisis korelasi antara respon rehat dan amphetamine-evoked (rCBV) menunjukkan hubungan songsang antara bCBV dalam kawasan thalamic retikular dan pengaktifan frontal amphetamine dalam subjek kawalan, tetapi tidak dalam kumpulan kokain. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa perencatan aktiviti thalamic reticular dapat meningkatkan neurotransmission dopaminergik fronto-kortikal (Jones et al, 1988), penemuan yang konsisten dengan penyambungan fungsional kawasan ini (Paxinos, 2008) dan kepadatan GABAergik yang tinggi nukleus thalamic retikular (Paxinos, 2008). Oleh kerana unjuran prefrontal ke nukleus retikular thalamik memainkan litar yang unik untuk mekanisme perhatian (Zikopoulos dan Barbas, 2006), kami hipotesis bahawa kehilangan korelasi antara fungsi basal dan menimbulkan yang diperhatikan dalam kumpulan kokain SA mungkin berkaitan dengan defisit yang diperhatikan dalam tikus yang dibenarkan akses ke kokain (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Peranan putative untuk disfungsi thalamo-frontal dalam ketagihan kokain disokong oleh kajian neuroimaging baru-baru ini yang menunjukkan penyambungan thalamo-kortikal yang berubah-ubah dalam penyalahgunaan kokain di bawah keadaan berehat (Gu et al, 2010) dan ketika melakukan tugas kognitif (Tomasi et al, 2007). Walau bagaimanapun, sebagai ukuran korelasi tidak mencerminkan persatuan kausal, penyelidikan selanjutnya adalah wajar untuk menjelaskan sifat sebenar penemuan ini.

Ringkasnya, kami menyediakan bukti fungsi otak yang telah diubah dalam tikus yang menjalani kokain SA yang berpanjangan dan diperpanjang. Selaras dengan penemuan neuroimaging klinikal, haiwan yang terkena kokain mendedahkan fungsi otak basal yang dikurangkan di kawasan fronto-cortikal dan thalamic, dan responsiveness dilemahkan di kawasan-kawasan striatal atas cabaran dengan amphetamine DA-releaser, kesan yang dikaitkan dengan pengambilan kokain keseluruhan. Konsistensi penemuan ini dengan langkah-langkah neuroimaging di pesakit kokain-kecanduan menyokong penggunaan paradigma SA yang berpanjangan dan diperluas di tikus untuk menyiasat neuroadaptations yang mendasari ketagihan kokain.

Penghargaan

Kami mengucapkan terima kasih kepada Valerio Crestan dan Giuliano Turrini atas sokongan teknisnya yang sangat baik kepada langkah-langkah phMRI, dan Pamela Rodegher dari Histolab, Verona, Itali, untuk persiapan histologi.

Nota

Semua penulis adalah pekerja GlaxoSmithKline. Para pengarang mengisytiharkan bahawa, kecuali pendapatan yang diterima daripada majikan utama mereka, tidak ada sokongan kewangan atau pampasan yang diterima daripada mana-mana entiti individu atau korporat sepanjang tahun 3 yang lalu untuk penyelidikan atau perkhidmatan profesional dan tidak ada pegangan kewangan peribadi yang dapat dilihat sebagai merupakan potensi konflik kepentingan.

Nota kaki

Maklumat Tambahan mengiringi kertas di laman web Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Bahan Tambahan

Rajah Tambahan S1

Rajah Tambahan S2

Rajah Tambahan S3

Rajah Tambahan S4

Rajah Tambahan S5

Rajah Tambahan S6

Rajah Tambahan S7

Rajah Tambahan S8

Legenda Rajah Tambahan

Jadual Tambahan S1

Rujukan

  • Ahmed SH. Krisis pengesahan model haiwan ketagihan dadah: melampaui penggunaan dadah yang tidak berurut ke arah ketagihan dadah. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Peralihan dari pengambilan dadah yang sederhana hingga sederhana: perubahan dalam titik set hedonik. Sains. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Persatuan Psikiatri Amerika 2000Diagnostik dan Manual Statistik Gangguan Mental (4th edn, disemak semula). Persatuan Psikiatrik Amerika: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Lesi otak yang disebabkan oleh pentadbiran kokain kronik kepada tikus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Perubahan pada respons serotonergik semasa pengambilan kokain pada tikus: persamaan dengan kemurungan utama pada manusia. Biol Psikiatri. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Fungsi dan farmakologi MRI dalam memahami fungsi otak Di: Hagan J (ed). Model Elektrolik dan Fungsional di Neuropsychiatry Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Sel induk embrio berkembang menjadi neuron dopaminergik berfungsi selepas pemindahan dalam model tikus Parkinson. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344-2349. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Perubahan yang berterusan dalam fungsi kognitif dan reseptor dopamin DFNUMX prefrontal berikutan akses yang diberikan tetapi tidak terhad kepada kokain yang diberikan sendiri. Neuropsychopharmacology. 2; 2008: 33-2969. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Pengesanan aktiviti neurotransmitter dopaminergik menggunakan MRI farmakologi: korelasi dengan PET, mikrodialisis, dan data tingkah laku. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Pengesanan kehilangan sel dopaminergik dan pemindahan saraf menggunakan MRI farmakologi, PET dan penilaian tingkah laku. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Peningkatan pemetaan pengaktifan neuron yang secara farmakologi disebabkan teknik IRON dengan ejen kolam darah superparamagnetik. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Perubahan hemodinamik otak yang ditengah oleh reseptor dopamin: peranan mikroskopik serebrum dalam gandingan neurovaskular yang dikendalikan oleh dopamine. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bukti untuk tingkah laku seperti ketagihan dalam tikus. Sains. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Sebelum M, PM Morris, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulasi antagonis dopamine tindak balas amfetamin seperti yang dikesan menggunakan MRI farmakologi. Neuropharmacology. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Kesan saraf dari pendedahan kokain berulang didedahkan oleh MRI berfungsi dalam tikus berjaga-jaga. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Kepelbagaian neural dan kelakuan yang berkaitan dengan peralihan dari penggunaan dikendalikan kepada peningkatan penggunaan kokain. Biol Psikiatri. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, SA Kecil, Rayport S. Bagaimana pencitraan fungsi asas basal-tinggi boleh membimbing perkembangan farmakoterapi baru untuk skizofrenia. Bull Schizophr. 2009; 35: 1037-1044. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Cocaine dan perangsang lain. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Akses yang diperluas kepada pentadbiran diri cocaine menghasilkan kekurangan memori kerja yang bergantung pada korteks prefrontal yang berpanjangan. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Methylphenidate lisan menormalkan aktiviti cingulate dalam ketagihan kokain semasa tugas kognitif yang penting. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667-16672. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. MR fungsional dalam penilaian demensia: korelasi pengukuran isipadu darah serebral dinamik yang tidak normal dengan perubahan dalam metabolisme serebrum pada tomografi pelepasan positron dengan fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Penyelidikan multimodality mengenai haemodinamik serebrum dan autoregulasi dalam phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonisme di serotonin 5HT2a reseptor memodulasi aktiviti berfungsi litar fronto-hippocampal. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, C Besar, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Kesan-kesan yang berbeza dari agen antipsikotik dan glutamatergik terhadap respons phMRI kepada phencyclidine. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Pengimejan resonans magnetik berfungsi mendedahkan substrat saraf yang berbeza untuk kesan antagonis reseptor orexin-1 dan orexin-2. PLOS ONE. 2011; 6: e16406. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Litar Mesocorticolimbic mengalami gangguan pada pengguna kokain kronik seperti yang ditunjukkan oleh hubungan fungsi negara berehat. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Harris G, antagonis Aston-Jones G. Beta-adrenergik melemahkan kecemasan pengeluaran pada tikus kokain dan morfin. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Satu laras litar termodifikasi genetik yang menyokong kecanduan nikotin manusia. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509-13514. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Pengimejan Resonans magnetik berfungsi. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Pencitraan fungsi kuantitatif otak: ke arah pemetaan aktiviti neuron oleh BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Fungsi dopamine dalam korteks prefrontal tikus adalah sensitif terhadap pengurangan tonik-mediasi GABA-mediated dalam nukleus mediodorsal thalamic. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Sistem glutamat dalam ketagihan kokain. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivasi yang tidak dapat dikendalikan dalam ketagihan: patologi dalam penghantaran prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Menghubungkan nukleus mengakui dopamin dan oksigenasi darah. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroscience of addiction. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ketagihan. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Kajian imaging otak terhadap penyalahgunaan kokain: implikasi untuk pembangunan ubat. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan: kajian semula data praplinikal. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Model tikus kokain pantang kokain. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Pencitraan fungsional dinamik jumlah darah serebral relatif semasa rangsangan forepaw tikus. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Kesan akses yang diperluaskan kepada dosis kokain yang rendah berbanding dosis kokain yang rendah terhadap pentadbiran diri, pengambilan semula kokain dan tahap mRNA otak dalam tikus. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptine membalikkan ketinggian dalam ambang rangsangan diri intrakranial yang diperhatikan dalam model tikus pengeluaran kokain. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Ketergantungan kokain dan ketersediaan reseptor D2 dalam subdivisi fungsi striatum: hubungan dengan tingkah laku mencari cocaine. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Tahap dopamine endogen yang lebih rendah pada pesakit dengan ketergantungan kokain: penemuan daripada pencitraan PET reseptor D2 / D3 berikutan pengurangan dopamin akut. Am J Psikiatri. 2009; 166: 1170-1177. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin dan noradrenaline menggembirakan neuron GABAergik guinea-pig dan kucing nukleus reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: serangkaian antagonis reseptor dopamine D (3) yang berpotensi dan terpilih. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Kajian komparatif mengenai kesan infusi diri intravena atau subkutan minipump infusi nikotin pada ekspresi subtipe reseptor nikotin neuronal otak. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Pengeluaran dari penganan kokain yang dikendalikan oleh diri sendiri atau bukan kontras: perbezaan dalam penyuaraan tekanan ultrasonik dalam tikus. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Cocaine penyalahgunaan dan kepekaan penghantaran dopamin striatal: kajian kritikal terhadap kesusasteraan pencitraan praplinikal dan klinikal. Sinaps. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin disfungsi dalam nukleus akut tikus semasa pengeluaran selepas akses tanpa had kepada kokain intravena. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Peningkatan motivasi untuk kokain sendiri yang ditadbir selepas pengambilan kokain meningkat. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Service System Elsevier: London; 1193pp.
  • Orang-orang LL, Kravitz AV, Guillem K. Peranan hypoactivity accumbal dalam ketagihan kokain. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Kesan kokain: sasaran beralih sepanjang perjalanan ketagihan. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Kesan spesifik dari campuran asid amino bebas tyrosin pada perubahan yang disebabkan amfetamin pada isyarat BOLD fMRI pada otak tikus. Sinaps. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Prosiding Mesyuarat dan Pameran Sains ISMRM Kedua Belas. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Pencitraan resonans magnetik berfungsi mengesan perbezaan spasi-temporal antara tikus yang dadah naif dan amphetamine; p. 228 ms.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Tindak balas dopaminergik terhadap kepekatan dopamin yang dinilai oleh empat amphetamine dos. Sinaps. 2009; 63: 764-772. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Bagaimana untuk membuat tikus ketagih kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614-1624. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Histokimia Kuantitatif myelin menggunakan Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Antagonis reseptor dopamine D (3) selektif SB-277011-A memfotensi tindak balas phMRI kepada cabaran amphetamine akut di otak tikus. Sinaps. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Templat MRI stereotaxic yang ditetapkan untuk otak tikus dengan peta pengagihan kelas tisu dan atlas anatomi berdaftar bersama: permohonan kepada MRI farmakologi. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Sambungan fungsional dalam otak yang aktif secara farmakologi: menyelesaikan rangkaian tindak balas yang berkaitan dengan d-amphetamine. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Dalam pemetaan vivo penyambungan fungsian dalam sistem neurotransmitter menggunakan MRI farmakologi. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI fungsian menggunakan agen kontras intravaskular: menjejaskan kursus masa serebrovaskular relatif (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analisis cluster wavelet kajian dan model isyarat didorong data dalam MRI farmakologi. Kaedah Neurosci. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • PM tajam, MC La Regina. 1998The Rat Laboratory CRC Press: Berlin; 240 ms.
  • SA Kecil, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Pengimejan mengaitkan fungsi otak dalam monyet dan tikus mengasingkan subkawasan hippocampal yang berbeza terdedah kepada penuaan. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181-7186. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Kemajuan dalam analisis imej dan pelaksanaan MR berfungsi dan struktur sebagai FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Kerosakan serebral dan akibat neuropsikologi penggunaan kokain kronik. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Disfungsi thalamo-cortikal pada penderita kokain: implikasi dalam perhatian dan persepsi. Psikiatri Res. 2007; 155: 189-201. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Mengganggu penyambungan fungsian dengan orang tengah dopaminergik dalam penderaan kokain. PLOS ONE. 2010; 5: e10815. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Bahasa Inggeris RJ, Moore M, Holman BL. Keabnormalan cerebral pada penderita kokain: demonstrasi oleh SPECT perfusi otak scintigraphy. Kerja dalam proses. Radiologi. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Pentadbiran 'pesta' akut kokain mengakibatkan interaksi thalamocortical yang berubah pada tikus. Psikiatri Biol. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Pencarian dadah menjadi kompulsif selepas pentadbiran diri kokain yang berpanjangan. Sains. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Ketersediaan reseptor dopamin D2 yang diturunkan dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal dalam penderita kokain. Sinaps. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan: hasil kajian pencitraan dan implikasi rawatan. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Kesan penyalahgunaan kokain kronik pada reseptor dopamine postsynaptik. Am J Psikiatri. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Perubahan metabolik otak jangka panjang dalam penderaan kokain. Sinaps. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebral aliran darah dalam pengguna kokain kronik: kajian dengan tomografi pelepasan positron. Br J Psikiatri. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Kepekaan yang dipertingkatkan kepada benzodiazepin dalam subjek mencemar cocaine yang aktif: Kajian PET. Am J Psikiatri. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Mengurangkan respons dopaminergik striatal dalam subjek yang bergantung kepada cocaine. Alam. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Kesan dos dan tempoh sesi pada kokain diri dalam tikus. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Transporter vesicular monoamine, berbeza dengan pengangkut dopamin, tidak diubah oleh pentadbiran sendiri kokain kronik di tikus. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Corak mengikat subregional heterogen 3H-WIN 35,428 dan 3H-GBR 12,935 dikawal secara berbeza oleh pentadbiran sendiri kokain kronik. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Analisis statistik tiga dimensi untuk pengaktifan CBF dalam otak manusia. J Cereb Aliran Metab Darah. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Dinamik serebrovaskular autoregulation dan hypoperfusion. Kajian MRI mengenai CBF dan perubahan dalam jumlah dan serentak darah otak mikrosekular semasa hipotensi hemoragik. Strok. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Unjuran prategasan ke nukleus retikular thalamik membentuk litar yang unik untuk mekanisme perhatian. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]