Pembedahan optogenetik litar korteks prefrontal tengah (2014)

Maklumat Pengarang ► Nota Artikel ► Maklumat hak cipta dan Lesen ►

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain dalam PMC.

Kortex prefrontal medial (mPFC) secara kritis terlibat dalam pelbagai fungsi kognitif, termasuk perhatian, kawalan kendalikan, pembentukan tabiat, memori kerja dan ingatan jangka panjang. Selain itu, melalui hubungan salingan yang padat dengan kawasan subkortikal (contohnya, thalamus, striatum, amygdala dan hippocampus), mPFC difikirkan untuk mengetepikan kawalan eksekutif ke atas pemprosesan rangsangan aversive dan appetitive. Kerana mPFC telah terlibat dalam pemprosesan pelbagai rangsangan kognitif dan emosi, ia difikirkan berfungsi sebagai hab pusat dalam litar otak mengintegrasikan gejala gangguan psikiatri. Teknologi optogenetik baru membolehkan pembahagian mukasurat anatomi dan fungsional dengan resolusi ruang dan temporal yang tidak pernah berlaku sebelum ini. Ini memberikan pandangan baru yang penting dalam sumbangan subpopulations neuronal tertentu dan hubungan mereka dengan fungsi mPFC dalam keadaan kesihatan dan penyakit. Dalam kajian ini, kami membentangkan pengetahuan semasa yang diperolehi dengan kaedah optogenetik mengenai fungsi mPFC dan disfungsi dan menyatukan ini dengan penemuan dari pendekatan campur tangan tradisional yang digunakan untuk menyiasat litar mPFC dalam model haiwan pemprosesan kognitif dan gangguan psikiatri.

Cytoarchitecture mPFC

Rangkaian mPFC tempatan terdiri terutamanya daripada sel-sel pyramidal excitatory (80-90% daripada jumlah penduduk) dan melarang internudon GABAergic (10-20% daripada jumlah penduduk), yang kedua-duanya boleh dibahagikan lagi kepada jenis sel yang berbeza berdasarkan morfologi, sifat fisiologi dan molekul (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Subtipe GABAergic subtypes yang dipelajari dengan teliti termasuk penyebaran perisikan pesat parvalbumin spektrum (PV), dan penargetan dendritik somatostatin (SOM) interneuron. Interneurons PV adalah kepentingan klinikal tertentu, kerana bilangan mereka diketahui menurun dalam pesakit skizofrenia (dibincangkan di bawah) (Beasley dan Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Kedua-dua jenis interneuron memberikan kawalan yang kuat terhadap litar tempatan, kerana mereka dapat menyegerakkan aktiviti spekulasi sel-sel piramida yang menjana ayunan neuron (Kvitsiani et al., 2013). Fotostimulasi selektif bagi PV dan SOM interneurons yang menyatakan ChR2 dalam mPFC tikus telah ditunjukkan untuk menghasilkan tindak balas litar yang berbeza (Kvitsiani et al., 2013). Neuron Parvalbumin didapati mengawal output neuron piramida utama, kerana ia memberikan perencangan yang cepat, kuat dan seragam pada penembusan sel utama (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Somatostatin neurons pula memodulasi input neuron pyramidal utama yang diterima dan kesan penghambaan fotostimulasi segerak neuron-neuron ini adalah lemah, lebih berubah-ubah dan diregangkan lebih lama (Kvitsiani et al., 2013). Pendekatan optogenetik membuktikan sumbangan kritikal terhadap penembakan interneuron GABAergik kepada ayunan gamma dan kelakuan emosi (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Little and Carter, 2013). Neuron piramida dalam lapisan V (lihat di bawah) mPFC boleh dicirikan sebagai sel tebal tebal tebal, sel subkortik dan sel-sel yang menonjol, sel-sel yang menonjol secara kasar (Dembrow dan Johnston, 2014). Modulasi optogenetik mendedahkan bahawa sel-sel yang mencerminkan secara beransur-ansur menyesuaikan kedua-dua subtipe dan menunjukkan bahawa interneurons PV secara sengaja menghalang subcortically memproyeksikan neuron piramida (Lee et al., 2014a). Subtipe sel pyramidal juga boleh dibezakan berdasarkan ungkapan dopamine D1 atau reseptor D2 dopamine (D1-R dan D2-R), yang mana neuron D1-R telah terlibat dalam kawalan ke atas pengambilan makanan oleh pengaktifan optogenetik terpilih bagi populasi ini ( Land et al., 2014).

Lapisan dan sambungan mPFC

Pertubuhan laminar mPFC tikus sedikit berbeza dari kawasan kortikal lain, yang mempunyai lapisan input yang berbeza IV (Uylings et al., 2003). Unjuran efferent korteks granular ke kawasan subkortis timbul dari lapisan V dan VI yang mendalam, dan sambungan cortico-cortico berbutir kebanyakannya dibuat oleh neuron di lapisan dangkal II dan III (Douglas dan Martin, 2004). Namun, tikus mPFC tidak mempunyai lapisan input klasik IV (Uylings et al., 2003). Selain itu, kedua lapisan mPFC yang dalam dan dangkal menerima input jarak jauh dari kawasan kortikal dan subkortikal dan projek ke struktur lain (limbic) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover dan Vertes, 2007).

Corak laminar mempunyai implikasi penting untuk memproses isyarat di mPFC. Unjuran afferent yang berasal dari kawasan limbic dan kortikal terutamanya mensasarkan lapisan dangkal I dan II / III (Romanski et al., 1999). Kekangan teknikal yang panjang telah menghambat pemetaan sambungan fungsional, kerana tumpang tindih tulang belakang dan kekentalan aksial tidak semestinya menunjukkan sambungan berfungsi dan rakaman yang dipasangkan tidak sesuai untuk meneroka sambungan jarak jauh (Petreanu et al., 2007). Selain itu, kebanyakan input penggambaran jarak jauh dipotong dalam kepingan akut, menghalang pengukuran dengan rangsangan elektrik. Pengaktifan optogenetik terminal Presynaptic yang mengungkapkan ChR2 menunjukkan bahawa neuron piramida lapisan II PLC telah menerima input fungsian daripada mPFC contralateral, nukleus midline thalamic (MTN), amygdala basolateral (BLA), dan hippocampus ventral (HPC, Little and Carter, 2012). Serat input ini sinaps pada lokasi dendritik yang berbeza, yang sering diramalkan oleh anatomi sahaja, dan sambungan menunjukkan kecenderungan untuk populasi duri jumlah yang berbeza (Little and Carter, 2012). Oleh kerana isipadu tulang belakang telah dicadangkan untuk mengaitkan dengan kekuatan arus postsynaptic (EPSC; Humeau et al., 2005), konektivitas anatomi dan fungsian yang sesuai dengan fungsinya meletakkan kedudukan mPFC untuk mengintegrasikan dan menyampaikan maklumat daripada sumber aferen keutamaan. Kedua-dua dmPFC dan vmPFC sangat saling berkaitan dengan thalamus (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Hubungan Thalamocortical adalah penting untuk mengantarkan proses sensasi, persepsi, dan kesedaran (John, 2002; Alitto dan Usrey, 2003). Sebagai tambahan kepada input thalamic yang diterima oleh neuron lapisan II (Little and Carter, 2012), neuron thalamik yang sinaps pada neuron lapisan mPFC saya juga dikenal pasti dengan optogenetik (Cruikshank et al., 2012). Photostimulation unjuran thalamocortical yang berasal dari midline dan paralaminar nukleus thalamic mendorong respon sinaptik yang cepat dan mantap dalam lapisan saya interneconstraksi akhir-akhiran, yang lebih teruja daripada sel-sel piramida (Cruikshank et al., 2012). Interneurons ini mampu memacu penyebaran makanan ke hadapan sel-sel piramida lapisan II / III (Cruikshank et al., 2012). Sebaliknya, pengaktifan farmakologi lapisan I neurortik interneuron menggunakan agonis cholinergik tidak mendorong perencatan ke hadapan umpan (Christophe et al., 2002). Tambahan pula, maklum balas sinaptik terhadap interna-mPFC muktamad dikekalkan apabila photostimulation berulang-ulang unjuran thalamocortical (Cruikshank et al., 2012). Penemuan optogenetik ini mencadangkan bahawa neuron-unjuran unjuran thalamocortical dapat memacu transmisi dalam tempoh masa yang agak lama (minit), yang diperlukan untuk fungsi memori berfungsi (dibincangkan di bawah).

Subkawasan mPFC juga saling berkait rapat (Heidbreder dan Groenewegen, 2003). Kesambungan antara ILC dan PLC telah dinilai dengan cara mengesan dan baru-baru ini juga oleh alat optogenetic (Vertes, 2004; Ji dan Neugebauer, 2012). Ji dan Neugebauer menunjukkan bahawa photostimulation sel-sel pyramidal ILC mengurangkan aktiviti spontan dan membangkitkan dalam sel Pyramidal PLC, yang mungkin ditengahi oleh perencatan makanan umpan (Ji dan Neugebauer, 2012). Sebaliknya, kedua-dua aktiviti spontan dan membangkitkan dalam ChR2 menyatakan neuron pyramidal neuron dalam lapisan-lapisan meningkat apabila pengaktifan optik populasi neuron ini, tanpa menjejaskan perilaku pemotongan neuron ILC (Ji dan Neugebauer, 2012). Memandangkan projek ILC dan PLC berbeza dengan otak dan mempunyai peranan berbeza dalam beberapa proses, termasuk tingkah laku biasa, ekspresi kelakuan yang dikondisikan dan ketagihan (Killcross and Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), mekanisme ini membolehkan ILC menghalang output PLC, sementara pada masa yang sama mengaktifkan zon sasaran subkortikalnya.

MPFC banyak projek ke kawasan otak kortikal dan subkortikal yang lain, yang membolehkan ia menguasai fungsi-fungsi viser, awalan, limbik dan kognitif (Miller dan Cohen, 2001; Hoover dan Vertes, 2007). Kajian jejak telah menunjukkan pergeseran dorsoventral di sepanjang mPFC dari rantau sasaran yang paling dominan sensor dmPFC ke kawasan sasaran limbic vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover dan Vertes, 2007). Unjuran glutamatergic mPFC ke inti dan inti nukleus accumbens (NAc) telah diterangkan dengan baik dan disahkan oleh pendekatan optogenetik (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Menariknya, dengan microinjection vektor ChR2 AAV yang bergantung kepada Cre pada Dlxi12b :: Cre tikus, Lee et al. (2014c) menyediakan keterangan untuk kewujudan neuron GABAergic mPFC yang mempunyai jangkaan jangka panjang ke NAc. Ini menunjukkan bahawa tidak semua neuron GABAergik yang tinggal di mPFC adalah interneuron tempatan. Di samping itu, unjuran PLC glutamaterik terhadap BLA telah dikaji menggunakan teknologi optogenetics. Laluan ini dianggap penting untuk mengintegrasikan pemprosesan kognitif yang lebih tinggi dengan tindak balas emosi semula jadi (Yizhar, 2012), suatu proses diselaraskan dalam gangguan mood (dibincangkan dengan lebih terperinci di bawah). Little and Carter (2013) optkoetically disasarkan lapisan II PLC dan mengenal pasti dua populasi sel piramid berbeza dalam lapisan ini sama ada projek ke mPFC contralateral atau BLA. Neuron unjuran PLC ini adalah serupa dengan sifat anatomi dan fisiologi, merumitkan pemeriksaan fungsi litar mereka. Photostimulation of mPFC contralateral atau terminal presinaptic BLA ChR2 yang dipersembahkan dengan rakaman sel keseluruhan mPFC atau BLA yang memproyeksikan neuron piramida menunjukkan bahawa BLA kepada neuron PLC BLA-memproyeksikan menunjukkan sambungan sinaptik yang kuat. Transmisi sinaptik yang dipertingkatkan dalam laluan ini dikaitkan dengan kepadatan tulang belakang yang meningkat, jumlah tulang belakang yang lebih besar dan penargetan sinaptik. Lebih-lebih lagi, input BLA dimasukkan ke dubur berhampiran dengan neuron PLC-BLA, yang mampu memperoleh EPSC lebih kuat daripada unjuran yang mensasarkan dendrite (Little and Carter, 2013). Unjuran PLC-BLA juga menargetkan sebahagian kecil internudon GABAergic di BLA, yang dalam beberapa kes menimbulkan penghambaan umpan balik penyebaran GABAergic (Hübner et al., 2014). Sambungan unik ini antara PLC dan BLA dapat membolehkan komunikasi bi-arah yang sangat efisien, yang boleh menjadi penting untuk kawalan atas ke atas merangsang rangsangan emosi.

Penyiasatan awal ini menunjukkan kemungkinan unik optogenetics untuk menyelidik litar mPFC pada tahap sel individu, sambungan intra-mPFC dan jangkauan afferent dan efferent jarak jauh. Photostimulation dalam persiapan kepingan akut adalah kaedah yang sangat relevan untuk membedah hubungan fungsional anatomi dan mengukur sifat sinaptik antara populasi neuronal yang berbeza. Walau bagaimanapun, untuk menentukan sama ada sambungan tertentu dikaitkan dengan proses kognitif yang ditakrifkan, dalam vivo modulasi aktiviti saraf diperlukan. Dalam bahagian berikut, kami akan membincangkan penemuan yang diperoleh daripada campur tangan optogenetik dalam haiwan bergerak bebas.

Prestasi ingatan memori, kewaspadaan dan kawalan temporal

Memori kerja adalah proses otak kompleks yang merujuk kepada penyimpanan maklumat sementara (skala masa detik hingga minit) yang diperlukan untuk prestasi kognitif (Baddeley, 1992). MPFC telah terlibat dalam proses ini kerana didapati bahawa ketidakaktifan farmakologi dari prestasi memori kerja PLC terjejas (Gilmartin dan Helmstetter, 2010). Fungsi ingatan bekerja boleh dinilai menggunakan tugas jejak ketakutan, di mana rangsangan yang diadili diikuti oleh rangsangan tanpa syarat yang tidak bersyarat selepas kelewatan beberapa saat. Neuron prefrontal diketahui menunjukkan tembakan berterusan semasa kelewatan (Gilmartin dan McEchron, 2005), mencadangkan peranan mPFC dalam mengekalkan perwakilan rangsangan yang dikondisikan semasa penangguhan. Walau bagaimanapun, keterangan bersebab untuk keperluan aktiviti neuronal mPFC yang menjejaskan kelewatan baru-baru ini telah disediakan menggunakan campur tangan optogenetik. Gilmartin et al. (2013menyatakan ArchT dalam neuron PLC (menggunakan promoter CAG bukan selektif) untuk membenarkan perencatan secara khusus semasa fasa penangguhan tugas pengesan ketakutan. Sesungguhnya, pameran foto semasa pembelajaran terjejas kelewatan persatuan antara rangsangan yang terkondisi dan tidak bersyarat, mengesahkan bahawa pembengkakan neuron PLC diperlukan untuk prestasi memori yang berfungsi semasa mengesan ketakutan. Satu tugas yang berbeza untuk mengukur prestasi memori yang bekerja adalah pengendali yang menangguhkan tugas penggantian, di mana tuil pengganti haiwan menekan dengan kelewatan yang telah ditetapkan untuk mendapatkan ganjaran (Dunnett et al., 1999). Lesi excitotoxic dan inaktivasi farmakologi mPFC secara khusus merosakkan pemerolehan dan ekspresi tugas penggantian yang ditangguhkan dengan kelewatan yang lama, menunjukkan bahawa aktiviti mPFC adalah penting apabila permintaan memori yang bekerja tinggi (Rossi et al., 2012). Luka striatum ventral atau hippocampus dorsal, kawasan yang banyak dihubungkan dengan mPFC, tidak membawa kepada prestasi penggantian yang ditangguhkan. Yang penting, pengaktifan IMR-interneuron yang diintegrasikan oleh ChR2 dalam PLC secara selektif semasa kelewatan juga berkurangnya prestasi dalam tugas ini (Rossi et al., 2012). Bersama-sama, kajian-kajian ini menunjukkan bahawa aktiviti PLC diperlukan untuk prestasi ingatan yang bekerja dan menunjukkan bahawa photoactivation interneurons PV dapat meniru kesan lesi kronik dan inaktivasi farmakologi secara spatially dan temporally tepat.

Fungsi memori kerja mPFC dimodulasi oleh beberapa sistem monoamin, termasuk sistem noradrenalin dan dopamin (DA) (Rossetti dan Carboni, 2005; Robbins dan Roberts, 2007). Semasa ingatan kerja ruang, paras noradrenaline ekstraselular meningkat dalam mPFC dan rangsangan farmakologi alpha-2A adrenoreceptors dalam prestasi memori kerja PLC yang dipertingkatkan (Rossetti dan Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Menggunakan optogenetik, didapati bahawa pengaktifan unjuran noradrenergik yang ditunjukkan oleh ChR2 dari locus coeruleus menimbulkan penembakan yang berterusan, selaras memori selaraskan kerja, dalam PLC dan neuron pyramidal ACC, yang dimediasi melalui pengaktifan alpha1 presynaptic dan adrenoreceptors alpha2 postsynaptic (Zhang et al., 2013). Cortical noradrenaline bukan sahaja terlibat dalam fungsi ingatan berfungsi, tetapi dipercayai berkaitan dengan lebih umum dengan keadaan perhatian, kebangkitan dan rangsangan (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) menggunakan intervensi optogenetik untuk secara tepat membangkitkan penularan noradrenalin dan untuk mengkaji pengaruhnya terhadap kewaspadaan pada tikus. Pencahayaan neuron noradrenergik locus coeruleus ekspresi NpHR mengurangkan terjaga semasa tempoh aktif haiwan dan menyebabkan penurunan tahap noradrenalin ekstraselular dalam mPFC. Sejajar dengan ini, fotostimulasi tonik dan fasa neuron locus coeruleus yang menyatakan ChR2 menghasilkan peralihan tidur-bangun-tidur yang segera. Menariknya, pengaktifan tonik meningkatkan aktiviti lokomotor umum, sedangkan pengaktifan fasa mempunyai kesan sebaliknya. Selain itu, pengaktifan frekuensi tinggi (> 5 Hz) pengaktifan neuron lokus coeruleus menimbulkan keadaan penangkapan tingkah laku. Carter et al. (2010) menunjukkan bahawa kesan kedua ini mungkin disebabkan oleh kekurangan kedai-kedai noradrenalin mPFC, kerana fotostimulasi berpanjangan mengurangkan tahap noradrenalin luar ekstraselular dalam mPFC, dan penangkapan tingkah laku dilemahkan oleh perencat reaksi noradrenalin. Kajian yang menarik ini menunjukkan bahawa pelepasan noreprenaline prefrontal ditapis dengan baik untuk mempengaruhi kebangkitan, dengan perbezaan walaupun halus yang mempunyai kesan ketara pada peralihan tidur dan bangun.

Ingatan kerja biasanya dianggap mewakili memori dua rangsangan deria yang dipisahkan oleh kelewatan. Penjejakan masa atau ingatan selang masa yang ditetapkan pada skala masa detik dianggap melibatkan sistem jam dalaman, di mana litar mPFC juga telah dikaitkan (Kim et al., 2013). Khususnya, transmisi DA dalam mPFC telah terlibat dalam pemasaan selang yang ditetapkan menggunakan tugas selang masa yang ditetapkan (Drew et al., 2003). Dalam satu kajian baru-baru ini, penghantaran D1-R di mPFC ditunjukkan mempunyai peranan penting dalam kawalan temporal pergerakan ke arah gol (ganjaran) semasa selang waktu yang ditetapkan (Narayanan et al., 2012). Sekatan farmakologi D1-R, tetapi tidak D2-R dalam ILC dan PLC mengalami gangguan temporal terhadap tindak balas dalam tugas jangka masa yang ditetapkan. Sebagai sokongan peranan khusus D1-Rs, perencatan optik yang diiktiraf oleh NpHR mPFC D1-R yang mengekspresikan neuron merosakkan prestasi masa interval tetap (Narayanan et al., 2012). Rangsangan, RRNNUMX yang disuntikkan rangsangan neuron D2-R semasa 1 terakhir s selang 10 meningkat dipertingkatkan hanya pada 20 s. Berdasarkan keterangan ini, para penulis berpendapat bahawa sistem mPFC D20 mengawal pengendalian temporal mengenai tingkah laku yang diarahkan oleh matlamat, bukan pengekodkan masa.

Walaupun banyak kemajuan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, masih banyak yang dapat dipelajari tentang substrat neurobiologi memori kerja dan fungsi yang berkaitan dengan membandingkan campur tangan optogenetic mPFC dalam tugas yang berbeza dalam haiwan yang sama. Ini adalah relevan untuk, misalnya, menilai persamaan dan perbezaan mekanisme litar mPFC yang mengawal selia masa selang dan prestasi memori yang berfungsi. Penembusan neuron mPFC D1 yang sungguh-sungguh menguruskan kawalan temporal yang tepat terhadap matlamat yang diarahkan bertindak, tetapi sama ada (berterusan) aktiviti populasi neuron ini juga diperlukan untuk prestasi memori kerja yang optimum masih perlu dikaji (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). Tambahan pula, walaupun pendekatan manipulasi tradisional menunjukkan bahawa sistem cholinergik mPFC mempunyai peranan penting dalam memori kerja (Chudasama et al., 2004), dalam mPFC, sistem neurotransmitter ini tidak disasarkan secara langsung oleh teknologi optogenetik.

Pembelajaran, ingatan dan kepupusan

MPFC difikirkan untuk mengendalikan kawalan kognitif terhadap respons yang diberikan kepada rangsangan yang merangsang dan memberi ganjaran dengan mengintegrasikan maklumat mengenai konteks dan peristiwa yang berpengalaman (Euston et al., 2012). Paradigma ketakutan adalah model haiwan yang digunakan secara meluas untuk mengkaji fungsi pembelajaran dan ingatan, serta kepupusan kenangan ketakutan yang diperoleh (LeDoux, 2000; Milad dan Quirk, 2012; Maren et al., 2013). Peranan spesifik bagi subaraga mPFC telah dibentuk dalam ungkapan memori ketakutan yang terkondisi, dengan kawasan dorsal yang mengantara pengekodan dan ekspresi memori ketakutan dan kawasan ventral yang menyumbang kepada penyatuan dan ekspresi memori kepupusan (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Penemuan ini disokong oleh lesi, ketidakaktifan farmakologi dan dalam vivo rakaman rakaman (Morgan dan LeDoux, 1995; Milad dan Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Walau bagaimanapun, penyelidikan ke atas sumbangan temporal elemen litar mPFC tertentu baru sahaja dimulakan baru-baru ini. Menggunakan optogenetik, Courtin et al. (2014) menegaskan bahawa perencatan phasic dmPFC PV interneurons mendasari ungkapan ketakutan, seperti yang dinilai oleh tingkah laku pembekuan dalam paradigma ketakutan. Mereka mula-mula menunjukkan bahawa aktiviti subpopulasi tertentu dari interna GABAergic dihalang semasa penyampaian rangsangan yang berkaitan dengan kejutan kaki. Seterusnya, subpopulasi ini dikenalpasti sebagai interneuron PV, kerana modulasi optik neuron PV ChR2 dan ArchT yang dimediasi ArchT, masing-masing, merendahkan atau menimbulkan ekspresi ketakutan yang terkondisi. Hebatnya, perencatan optik neuron-neuron ini juga menimbulkan tingkah laku pembekuan sebelum ketakutan dan mengembalikan ketakutan selepas latihan kepupusan (Courtin et al., 2014). Mereka mendapati bahawa neuron PV yang dikawal tindak balas ketakutan dimediasi dengan menetapkan semula ayunan fasa theta dalam mPFC dan penghilangan sel piramida yang memproyeksikan kepada BLA, seterusnya menyokong peranan mPFC-BLA dalam kawalan emosi. Kajian ini juga mengenal pasti populasi kedua interneuron yang menghalang aktiviti peningkatan semasa keadaan takut. Para penulis berspekulasi bahawa subpopulation ini dapat menghalang interneurons PV dan menerima input dari daerah otak (misalnya, hippocampus, BLA) yang mendorong ekspresi ketakutan (Courtin et al., 2014), hipotesis yang menarik yang masih harus ditangani oleh penyelidikan masa depan. Kepupusan terkejut dihubungkan dengan pengaliran kemanjuran sinaptik pengambilan mPFC ke sel-sel piramida BLA, tetapi tidak menjejaskan output kepada interna GABAergic BLA dan sel interkalasi, seperti yang ditunjukkan menggunakan optogenetik (Cho et al., 2013). Akibatnya, keseimbangan / perencatan (E / I) keseimbangan dalam laluan ini mungkin berubah, memihak kepada pencerobohan dan mengakibatkan penindasan terhadap tindak balas ketakutan yang terkondisi (Cho et al., 2013). Kajian optogenetik ini mengesahkan peranan dmPFC dalam memacu tindak balas ketakutan dan memperbaiki sumbangan temporal subpopulasi GABAergic interneurons dalam tingkah laku ini. Kajian menarik oleh Lee et al. (2014c) menunjukkan bahawa pengaktivan jangka panjang GABAergic mPFC unjuran kepada NAc menimbulkan pencegahan tempat masa nyata, mencadangkan jalur novel ini juga boleh mengawal selia bertindak balas kepada rangsangan aversive.

Tingkahlaku kebiasaan

Tabiat ditakrifkan sebagai corak tingkah laku yang tidak sensitif terhadap perubahan dalam nilai hasil. Tingkahlaku kebiasaan berbeza dengan kawal selia mPFC; sedangkan PLC menggalakkan kelenturan, pengaktifan ILC menghalang kelenturan dan menggalakkan ketegaran tingkah laku (Killcross and Coutureau, 2003). Kajian terdahulu menunjukkan bahawa laktat dan ketidakaktifan farmakologi ILC mendorong suis dari tetap kepada respons fleksibel (Coutureau dan Killcross, 2003). Kawalan temporal neuron ILC terhadap tingkah laku biasa telah disahkan dan ditapis oleh modulasi optogenetik berulang. Photoinhibition ringkas sel piramid ILC menyekat pembentukan dan ekspresi kelakuan biasa, tetapi tindak balas tingkah laku seterusnya bergantung pada masa pencerobohan (Smith et al., 2012; Smith dan Graybiel, 2013). Dalam kajian ini, tingkah laku biasa ditaksir oleh tikus latihan untuk mendapatkan ganjaran dalam tugas T-maze yang cued. Berikutan dengan overtraining, tikus menjadi tidak sensitif terhadap penurunan nilai ganjaran. Haiwan meneruskan tingkah laku yang diarahkan dalam matlamat apabila sel-sel pyramidal ILC disenyapkan secara optogenetikal semasa pembentukan kebiasaan, tetapi apabila kebiasaan itu dinyatakan sepenuhnya, fotoinhibition menimbulkan pola kebiasaan baru. Lebih-lebih lagi, apabila pemotretan telah diulang semasa pelaksanaan tabiat baru, haiwan menyatakan semula tabiat asal (Smith et al., 2012). Peralihan segera antara tingkah laku kebiasaan ini menunjukkan bahawa walaupun tingkah laku semiautomatik berada di bawah kawalan kortikal semasa mereka sedang dilakukan. Rantau sasaran ILC yang mengantara peralihan antara tabiat masih belum dikenal pasti, tetapi unjuran kepada striatum dorsolateral adalah kepentingan khusus, kerana corak aktiviti spike yang sama diperhatikan di kedua-dua rantau setelah kebiasaan telah ditubuhkan (Smith dan Graybiel, 2013). Berdasarkan bukti ini, para penulis mencadangkan bahawa perkembangan prestasi kebiasaan ditentukan oleh keseimbangan sensorimotor aktiviti striatal dan aktiviti ILC sensitif nilai. Menariknya, hanya lapisan ILC cetek meniru aktiviti spiking di striatum dorsolateral (Smith dan Graybiel, 2013), menekankan keperluan untuk memohon manipulasi optogenetik lapisan dan laluan khusus untuk mengkaji litar kebiasaan dengan lebih terperinci.

Kemurungan

Gangguan Kemurungan Utama (MDD) adalah salah satu gangguan psikiatri yang paling lazim, dianggarkan mempengaruhi 5% populasi global dan oleh itu dianggap sebagai penyebab utama kecacatan di seluruh dunia (Pertubuhan Kesihatan Sedunia, 2012). Kriteria diagnosis Gangguan Kemurungan utama termasuk perasaan tertekan dan anhedonia (mengurangkan keupayaan untuk mengalami keseronokan) yang berterusan dari masa ke masa dan menjejaskan pengalaman setiap hari-kehidupan (Persatuan Psikiatrik Amerika, 2013). Di samping itu, diagnosis MDD termasuk kesan somatik, seperti gangguan dalam pengambilan makanan (penurunan berat badan atau keuntungan), dalam tidur (insomnia atau hipersomnia), serta dalam tahap aktiviti psikomotor (gangguan atau keterlambatan). Kemerosotan kognitif yang dicirikan oleh kecacatan dalam ingatan kerja dan membuat keputusan, kehilangan tumpuan dan kecenderungan perhatian juga dianggap sebagai faktor utama dalam mengekalkan keadaan kemurungan (Murrough et al., 2011). Ekspresi fenotipik yang pelbagai yang mengiringi kemurungan adalah disebabkan oleh proses disfungsional di beberapa kawasan otak dan litar, termasuk ganjaran otak, pusat kawalan dan pengaruh eksekutif.

Memandangkan mPFC dianggap hab litar yang menggalakkan fungsi kognitif yang lebih tinggi dan memberikan kawalan atas ke atas proses yang berkaitan dengan sistem limbik automatik (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway dan Zald, 2011), adalah dicadangkan untuk mempunyai peranan penting dalam defisit afektif dan kognitif yang berkaitan dengan kemurungan. Pada manusia, keadaan depresi dikaitkan dengan aktiviti frontal terganggu (hyper- atau hypo-activation) dan morfologi, yang dianggap menyumbang kepada defisit memori yang berfungsi, regulasi emosi maladaptive (anhedonia, mempengaruhi negatif), bias perhatian dan pengambilan keputusan yang merosot ( Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). Pendedahan tekanan, yang berkaitan erat dengan permulaan dan perkembangan keadaan kemurungan, dianggap memudaratkan untuk fungsi mPFC. Prestasi mPFC yang betul diperlukan untuk mengubah suai penyesuaian tingkah laku yang mendorong tekanan dan untuk mengendalikan kawalan ke kawasan subkortik yang diaktifkan tekanan (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kotak peralatan klinikal untuk mengubati kemurungan telah diperluaskan dengan rangsangan otak yang mendalam (DBS) PFC. Kajian terbaru menunjukkan bahawa rangsangan kronik korteks cingulate subgenual (Cg25), bersamaan manusia pemanis vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), membalikkan defisit fungsi kortikal yang disebabkan oleh kemurungan dan mengurangkan simptom-simptom dalam pesakit-pesakit yang mengalami masalah rawatan yang teruk (Mayberg et al., 2005). Kajian translasi seterusnya mengesahkan penglibatan mPFC dalam tindak balas seperti antidepresan, kerana rangsangan elektrik frekuensi tinggi tikus PLC berputus asa kelakuan perilaku yang dimodelkan dalam ujian berenang terpaksa (FST; Hamani et al., 2010a), yang berkaitan dengan motivasi, penyesuaian aktif kepada persekitaran yang mencabar. Begitu juga dengan tekanan ringan yang tidak dapat diramal yang kronik, vmPFC DBS kronik mengurangkan anhedonia yang dikaitkan dengan kemurungan, seperti yang dinilai oleh ujian keutamaan sukrosa dalam tikus dan lega dari pencegahan sosial dalam tikus yang terdedah kepada tekanan kekalahan sosial kronik (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). Diambil bersama, selama bertahun-tahun kedua-dua penyelidikan klinikal dan praplinikal membabitkan mPFC sebagai pengantara kritikal gejala depresi (Koenigs dan Grafman, 2009), yang mencetuskan usaha keaslian dan penjelasan mengenai sumbangan sebenar subkawasan mPFC dan unjuran afferent dan efferent yang berbeza dalam perkembangan gangguan dan tindak balas antidepresan.

Eksperimen optogenetik yang pertama yang secara langsung menilai peranan aktiviti mPFC dalam tingkah laku seperti kemurungan mengesahkan bahawa pengaktifan neuron vmPFC membalikkan simptomologi seperti depresif dalam populasi tikus yang lemah (Covington et al., 2010; Rajah Rajah1) .1). Dalam kajian ini, penulis menggunakan paradigma kekalahan sosial kronik, model kemurungan dengan wajah yang tinggi, ramalan dan membuktikan kesahan (Nestler and Hyman, 2010) untuk membezakan tikus dengan daya tahan / kelemahan mereka terhadap tekanan sosial. Photostimulation vmPFC telah dicapai dengan menggunakan pengekodan viral viral herpes simplex (HSV) untuk ChR2 yang didorong oleh penganjur IE4 / 5, yang menyasarkan ChR2 kepada neuron mPFC secara tidak selektif (Covington et al., 2010). Khususnya, tikus tikus stres ILC dan PLC dirangsang dalam corak yang serupa dengan parameter DBS yang sebelum ini mengurangkan gejala depresi, meniru tembakan pecah kortikal (Hamani et al., 2010a). Photostimulation skor interaksi sosial sepenuhnya dipulihkan dan mengurangkan anhedonia, seperti yang dinyatakan dalam pilihan untuk minum penyelesaian sukrosa melalui air, tanpa mengubah tahap kebimbangan atau prestasi ingatan sosial (Covington et al., 2010). Ketara, manipulasi mPFC tradisional telah membawa kepada pemerhatian yang bercanggah. Sebagai contoh, luka mPFC generik membawa kepada ekspresi tingkah laku seperti depresi, termasuk ketidakupayaan yang dipelajari (Klein et al., 2010), sementara aktiviti tidak aktif farmakologi ILC menghasilkan tindak balas antidepresan, seperti yang dinilai oleh FST (Slattery et al., 2011). Penemuan ini mungkin berasal dari penyelesaian temporal yang berlainan bagi metodologi dan / atau kawasan subkategori (sub) yang diperiksa, contohnya keseluruhan mPFC (Klein et al., 2010) vs vmPFC (Covington et al., 2010) atau ILC (Slattery et al., 2011). Sebagai pengaktifan optogenetik vmPFC oleh Covington et al. (2010) tidak khusus untuk subjenis neuron tertentu, arah kesan bersih rangsangan pada tahap litar masih tidak dapat diselesaikan. Data-data ini mungkin mencerminkan kebolehubahan keterlibatan mPFC yang dilihat dalam kajian manusia, yang menyokong sama ada aktiviti pengurangan atau peningkatan kawasan depan yang jelas dalam ungkapan keadaan depresi.

  

Rajah 1

Bukti optogenetik untuk penglibatan mPFC dalam tingkah laku dan kecemasan seperti depresi. Kilat kuning: photoinhibition; kilat biru: photoactivation; ↑ = kesan pro-depressive / anxiogenic; ↓ = kesan antidepresan / anxiolytic. ¹Covington ...

Dalam kajian seterusnya, Kumar et al. (2013) menggunakan photostimulation khusus lapisan V pyramidal PLC untuk mengkaji sumbangan sub-rantau mPFC ini dalam gejala depresif seperti depresi. Untuk tujuan ini, tikus Thy1 :: Chr2 menyatakan ChR2 dalam sel piramida yang memproyeksikan struktur limbik, termasuk kawasan tegar ventral (VTA), BLA dan NAc digunakan. Rangsangan PLC akut dalam haiwan naif menyebabkan tindak balas antidepresan seperti yang teguh, seperti yang dinyatakan dalam imobilitas yang kurang dalam FST. Oleh itu, dalam haiwan yang tertakluk kepada model kekalahan sosial yang kronik, rangsangan optik kronik sel Pyramidal PLC menyebabkan kesan anxiolytic yang berpanjangan dalam ujian plus maze (EPM) yang tinggi, ujian klasik untuk menilai kebimbangan. Selain daripada kesan tingkah laku rangsangan PLC, penulis melaporkan aktiviti osilasi serentak di seluruh struktur limbik sasaran PLC (VTA, BLA dan NAc), memberikan keterangan untuk kesan hiliran PLC pyramidal cell modulation di kawasan subkortikal yang bertanggungjawab untuk pemprosesan afektif dan ganjaran . Yang penting, perubahan yang sama dalam aktiviti neuron dalam litar ini telah diperhatikan pada pesakit yang tertekan (Sheline et al., 2010) dan mungkin mendasari kesan-kesan seperti antidepresan mPFC DBS pada manusia (Mayberg et al., 2005). Menariknya, berbeza dengan pengaktifan vmPFC, rangsangan sel piramid PLC tidak membalikkan fenotip penyingkiran sosial akibat kekalahan yang dicirikan dengan baik (Kumar et al., 2013). Perbezaan ini mungkin dikaitkan dengan parameter rangsangan frekuensi yang berbeza yang digunakan atau jenis-jenis sel berlainan dan lapisan mPFC yang disasarkan. Yang penting, kerana serat optik dalam eksperimen ini disasarkan kepada ChR2 + somata dalam mPFC, unjuran tepat yang dikenakan kesan seperti antidepresan masih ditentukan oleh sasaran sasaran yang khusus.

Warden et al. diperiksa peranan mPFC efferents dalam tingkah laku kemurungan, dengan tumpuan kepada unjuran nukleus dorsal (DRN) dan habenula lateral (LHb; Warden et al., 2012), kawasan yang sangat terlibat dalam MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). Unjuran mPFC-DRN adalah kepentingan khusus, sebagai kesan antidepresan vmPFC DBS pada tikus disertai dengan perubahan struktur dan fungsi dalam neuron DRN serotoninergik (Veerakumar et al., 2014) dan ia dimansuhkan sepenuhnya selepas pengurangan serotoninergik dalam DRN (Hamani et al., 2012). Dalam haiwan naif, pengaktifan optogenetik unjuran mPFC-DRN melalui pencahayaan terminal mPFC dalam pengaktifan pengaktifan DRN di FST (Warden et al., 2012). Sebaliknya, peneaktifan terminal mPFC dalam induksi LHb disebabkan oleh FOB, manakala pencahayaan vmPFC sel-sel badan pyramidal tidak berkuat kuasa. Baru-baru ini, sumbangan laluan vmPFC-DRN ke keadaan seperti depresi telah diperiksa menggunakan paradigma kekalahan sosial yang kronik (Challis et al., 2014). Dalam haiwan yang naif, pengaktifan pengedaran ChR2 berulang-ulang terhadap unjuran vmPFC-DRN meningkatkan penghindaran sasaran sosial, menunjuk kepada fenotip seperti depresif. Sejajar dengan ini, fotoinhibition yang dikendalikan oleh Arch pada laluan yang sama menghalang pembangunan penarikan sosial pada haiwan yang tertakluk kepada kekalahan sosial (Challis et al., 2014). Penulis memberikan bukti bahawa neuron vmPFC utamanya mensasarkan neuron GABAergik di dalam DRN, yang mungkin menghalang neuron serotonergik, menerangkan kesan pro-depresan yang mereka perhatikan. Walau bagaimanapun, data mereka tidak konsisten dengan kesan anti-depresi, proaktif yang terdapat di FST berikut rangsangan laluan vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Ini menunjukkan bahawa laluan mPFC-DRN mungkin berbeza dalam mengawal selia interaksi sosial dan keputusasaan tingkah laku, kedua-dua tingkah laku membina ujian-ujian ini. Selain itu, pemerhatian yang berlainan mungkin dijelaskan oleh kesan berlainan akut (Warden et al., 2012) berbanding pengatapan pasca kekalahan berterusan laluan laluan vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) pada ungkapan perilaku seperti depresi. Walau bagaimanapun, eksperimen ini menunjukkan sumbangan mPFC kepada kapasiti penyesuaian di bawah kereaktifan secara fizikal (proaktif vs kereaktifan pasif) atau keadaan emosi (membuat keputusan afektif) yang mencabar yang teruk dalam kemurungan (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) menunjukkan bahawa unjuran PLC-NAc dan PLC-BLA secara berlainan terlibat dalam kecenderungan kemurungan dan kelakuan yang berkaitan dengan kecemasan. Mereka mendapati tekanan kekalahan sosial kronik yang dikawal oleh ΔFosB dalam PLC, yang dikaitkan dengan ekspresi reseptor peningkatan kolecystokinin B (CCKB) dan induksi fenotip yang mudah tersinggung pada haiwan yang terdedah kepada tekanan kekalahan sub-ambang (Vialou et al. , 2014). Dalam menyokong ini, penggunaan lokal dari agonis CCK (CCK-8) dalam PLC menggalakkan fenotip mudah terdedah dan rangsangan optik yang dimediasi ChR2 dari terminal glutamatergik PLC di NAc menghalang defisit sosial yang disebabkan pentadbiran CCK-8 (Vialou et al. , 2014). Penyerapan CCK-8 dalam PLC juga menghasilkan kesan anxiogenik dalam EPM dan kesannya telah diterbalikkan oleh fotostimulasi PLC-BLA, tetapi bukan PLC-NAc, laluan. Diambil bersama, data ini menyoroti pentingnya memanipulasi unjuran mPFC secara khusus untuk menentukan peranan mereka dalam kawalan atas struktur bawah subkorteks dalam tingkah laku seperti depresi dan (mal) responsif penyesuaian kepada tekanan (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav dan Botvinick, 2013).

Sebagai tambahan kepada modulasi unjuran efferent, optogenetik juga telah digunakan untuk campur tangan dengan unjuran DA mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Selektif memanipulasi unjuran VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinjected retrograde perjalanan pseudorabies virus pengkodan untuk Cre di mPFC dan Cre-bergantung ChR2 atau NpHR vektor dalam VTA. Photoinhibition dari laluan VTA-mPFC mengurangkan interaksi sosial pada tikus yang mengalami kekalahan sosial sub-ambang (Chaudhury et al., 2013). Menariknya, mereka juga mendapati bahawa kadar penembakan neuron VTA DA bahawa projek ke mPFC telah banyak dikurangkan dalam tikus yang mudah didapati yang mendapat tekanan kekalahan sosial. Bersama-sama, ini menunjukkan bahawa DA yang dilepaskan dalam mPFC dapat mencegah perkembangan fenotip terdedah depresi. Pengaktifan saluran-saluran VTA-mPFC yang dimediasi Channelrhodopsin-2 tidak menjejaskan perkembangan fenotip mudah terdedah selepas kekalahan sosial sub-ambang (Chaudhury et al., 2013). Walau bagaimanapun, rangsangan berulang-ulang neuron VTA-mPFC yang mengungkapkan ChR2 membatalkan penghindaran sosial dalam populasi yang mudah terjejas akibat kemurungan sosial kronik (Friedman et al., 2014). Kesan yang bertentangan telah diperhatikan rangsangan yang dimediasi ChR2 dari jalur VTA-mPFC DA dalam tikus naif, yang tidak menunjukkan perubahan dalam interaksi sosial, tetapi sebaliknya menunjukkan peningkatan dalam tingkah laku seperti kecemasan dan keengganan tempat yang dikondisikan (Gunaydin et al., 2014). Bersama-sama, kajian ini menunjukkan bahawa arah kesan tingkah laku bergantung kepada keadaan tingkah laku haiwan. Dalam haiwan yang rawan kemurungan, perubahan dalam aktiviti mPFC afferent DA unjuran adalah mencukupi untuk meningkatkan kelemahan untuk membangunkan fenotip tertekan atau untuk mengubah tingkah laku seperti depresi.

Kawalan optogenetik mPFC dan kawasan otak yang disambungkan telah banyak meningkatkan pemahaman kita tentang penderitaan neurobiologi kemurungan (Lammel et al., 2014). Khususnya, langkah-langkah penting telah dibuat dalam pembedahan sumbangan spesimen mPFC efferent spesifik kepada komponen tingkah laku spesifik gejala depresi, seperti sosial, kebimbangan dan tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran. Menariknya, kajian ini juga menunjukkan mekanisme ketahanan, termasuk laluan anatomi (VTA-mPFC DA projection) dan molekul (CCK), yang boleh membuktikan kegunaan hebat dalam pertempuran terhadap gangguan melemahkan ini. Pada masa akan datang, profil ekspresi gen dan protein dalam mPFC apabila rangsangan optogenetik dapat memberikan gambaran tentang mekanisme molekul yang mendasari kerentanan dan ketahanan terhadap tingkah laku depresi dan boleh membuka jalan baru untuk campur tangan perubatan (Lobo et al., 2012).

Walaupun kemajuan yang telah dimungkinkan oleh alat optogenetik, beberapa isu yang berkaitan dengan klinikal belum lagi ditangani. Sebagai kemurungan dicirikan oleh ekspresi fenotip berasaskan individu, dengan gejala-gejala yang serba boleh, penilaian tunggal membina tingkah laku dan kecemasan seperti kemurungan menggunakan ujian tingkah laku yang agak mudah (FST, EPM, keutamaan sukrosa) boleh mengehadkan nilai translasi penemuan ini (Belzung et al., 2014), dengan alasan untuk pembangunan dan penggunaan model dengan kesahihan dipertingkatkan untuk mengkaji keadaan tertekan. Manfaat manipulasi kortikal yang mempengaruhi interaksi sosial pada haiwan tidak semestinya mencerminkan fenotip seperti depresi, tetapi mungkin menunjukkan mekanisme yang menyokong tingkah laku sosial secara umum. Oleh itu, litar mPFC yang dikenalpasti mungkin juga mempunyai peranan dalam keadaan psikiatri lain yang dicirikan oleh gangguan sosial, contohnya, gangguan spektrum autisme, gangguan kecemasan dan skizofrenia (lihat di bawah; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Selain itu, bergantung kepada bacaan tingkah laku (contohnya, keramahtamahan atau anhedonia), campur tangan optogenetik boleh mempunyai kesan berlainan (Albert, 2014), lagi merumitkan tafsiran peranan unsur litar tertentu dalam keadaan tingkah laku yang rumit. Akhirnya, pertembungan litar yang mengantarkan kemerosotan kognitif yang disebabkan oleh kemurungan, yang merupakan faktor kelemahan kritikal untuk ketekunan penyakit, kekal sebagai kawasan yang belum diterokai mengenai manipulasi optogenetik, tetapi memegang janji yang tinggi untuk penjelasan sasaran baru yang boleh digunakan untuk rawatan daripada gangguan psikiatri yang berleluasa ini.

Schizophrenia

Schizophrenia dicirikan oleh kognitif yang sangat heterogen (ingatan kerja, perhatian), positif (khayalan, halusinasi) dan gejala negatif (gejala rata, anhedonia), serta ucapan tidak teratur dan kelakuan motor yang tidak normal (Persatuan Psikiatrik Amerika, 2013). Farmakoterapi semasa menangani hanya sebahagian kecil gejala, dengan kebanyakan rawatan terhad untuk mengawal defisit berkaitan psikosis dan tidak dapat menghadiri penyebab utama ketidakupayaan, iaitu penurunan kognitif (Ross et al., 2006; Cho dan Sohal, 2014). Kerana patogenesis skizofrenia masih tidak jelas dan kemungkinan melibatkan litar saraf yang kompleks, pembedahan optogenetik substrat saraf dan neuroadaptations yang mendasari akan menjadi penting untuk memahami gangguan mental yang teruk dan tidak dapat diubati sekarang ini (Peled, 2011; Cho dan Sohal, 2014).

Banyak kecacatan kognitif yang disertai skizofrenia, seperti gangguan kerja dan episodik yang merosot dan kawalan afektif dan penilaian ganjaran yang merosot, telah dikesan kembali kepada fungsi PFC yang diselia, yang menyebabkan penyambungan berubah dengan kawasan subcortical, seperti amygdala, striatum dan hippocampus ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Beberapa teori wujud mengenai perubahan mPFC yang menyebabkan gejala skizofrenia, termasuk perubahan modulasi dopaminergik, perubahan dalam keseimbangan E / I dan aktiviti pergerakan abnormal dalam julat frekuensi gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Pendekatan optogenetik telah mula menangani kebaikan teori-teori ini dengan memberikan pandangan kausal dalam mekanisme yang mendasari gejala heterogen skizofrenia, terutama disfungsi kognitif dan pemprosesan maklumat yang menyimpang yang berkaitan dengan gangguan ini (Wang dan Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

Satu peranan dopamin telah dihipotesiskan untuk menyumbang kepada perkembangan skizofrenia. Khususnya, ia dianggap bahawa peningkatan penghantaran DA dalam sistem mesolimbik dan hiperaktif DA selari dalam akaun mPFC untuk ungkapan gejala schizophrenic (Brisch et al., 2014; Cho dan Sohal, 2014). Selain itu, pengaktifan kortikal D1-Rs dan D2-Rs yang tidak seimbang, yang mempunyai kesan menentang keceriaan neuron (Beaulieu dan Gainetdinov, 2011), dianggap penting untuk pemprosesan maklumat terjejas dan manifestasi kedua-dua gejala positif dan negatif dalam skizofrenia (Seamans dan Yang, 2004; Durstewitz dan Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). Penglibatan D2-Rs disokong oleh hakikat bahawa semua antipsikotik yang digunakan untuk merawat gejala positif skizofrenia, menyekat fungsi D2-R (Cho dan Sohal, 2014). Tambahan pula, prefrontal D2-Rs mempunyai peranan penting dalam proses kognitif yang terganggu dalam skizofrenia, termasuk ingatan kerja dan genggaman sensorimotor, seperti yang ditentukan dengan tikus mutan dan intervensi farmakologi (Ralph et al., 1999; Seamans dan Yang, 2004; Durstewitz dan Seamans, 2008). Modulasi optogenetik D2-R yang mengekspresikan neuron dalam mPFC memberikan wawasan baru dalam fungsi D2-Rs dan potensi sumbangan mereka kepada gejala schizophrenia. Penyerapan intra-mPFC daripada vektor ChR2 yang bergantung kepada Cre dalam D2-R :: Cre tikus membolehkan ekspresi kuat ChR2 dalam subpopulasi sel V pyramidal yang memperlihatkan kepada thalamus (Gee et al., 2012). Rakaman kepingan akut menunjukkan bahawa, pada asasnya, quinpirole agonist D2-R mempunyai kesan minima pada suntikan semasa dalam neuron D2-R, bagaimanapun, selepas penguraian yang penting berlaku apabila aplikasi quinpirole didahului dengan pengaktifan optogenetik kontralateral D2-R- mengekspresikan neuron unjuran mPFC, menghasilkan turun naik voltan dan membalikkan ratusan milisaat (Gee et al., 2012). Memandangkan kekhasan ekspresi D2-R dalam lapisan neuron lapisan cortico-thalamik, D2-R-selepas pengurangan depolarization mungkin meningkatkan output kepada struktur subcortical. Di bawah keadaan patologi, seperti pernyataan D2-R yang dilihat dalam skizofrenia (Seeman dan Kapur, 2000), amplifikasi isyarat yang mantap ini dapat meningkatkan tahap bunyi bising di mPFC, dengan itu memutarbelitkan penyiaran maklumat ke kawasan subkortikal dan berpotensi meningkatkan kecenderungan kepada psikosis. Oleh kerana tahap bunyi bising dalam mPFC diperkirakan meningkat pesakit-pesakit skizofrenia (dibincangkan di bawah), mengurangkan pengurangan D2-R selepas depolarisasi mungkin merupakan asas neurofisiologi untuk kesan positif antipsikotik pada gejala skizofrenia. Kajian lanjut menggunakan dalam vivo model perlu mengesahkan sama ada selepas depolarization D2-R terlibat dalam disfungsi kognitif yang diperhatikan dalam skizofrenia.

Teori keseimbangan E / I menunjukan bahawa ketinggian dalam nisbah kortikal E / I, ditengahi sama ada melalui hiperkitabiliti sel-sel pyramidal atau hypoactivity interneurons yang menghambat, mendasari gejala tingkah laku dan kognitif skizofrenia, termasuk disfungsi sosial (Lisman, 2012; Wang dan Carlén, 2012). Rangkaian dan kesan tingkah laku keseimbangan E / I yang diubah dalam mPFC telah diatasi dengan menggunakan opsin fungsi opsyen stabil (SSFO), mutan ChR2 dengan mengurangkan masa pengaktifan (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) selepas pengujaan dengan satu nadi cahaya biru, dengan itu mengurangkan ambang untuk tindakan tembakan yang berpotensi dalam SSOU-mengekspresikan neuron. Photoactivation ringkas SSFO-expressing neuron mPFC pyramidal meningkatkan baki E / I, pemprosesan maklumat terjejas pada tahap selular dan meningkatkan aktiviti frekuensi tinggi berirama, menyerupai petunjuk klinis skizofrenia (Yizhar et al., 2011b) (lihat bahagian di bawah). Pada tahap tingkah laku, manipulasi ini mencukupi untuk menghapuskan sepenuhnya interaksi sosial dan pengambilalihan pengurangan secara beransur-ansur terhadap kenangan ketakutan yang terkondisi. Keseimbangan E / I yang dipertingkatkan dalam korteks visual utama tidak mengubah tingkah laku sosial, yang merujuk kepada kekhususan mPFC dalam menengahi defisit tingkah laku ini. Menariknya, depolarisasi SSFO-ekspresi neuron GABAergic mPFC mPFC tidak menjejaskan interaksi sosial dan ketakutan dikondisikan (Yizhar et al., 2011b), walaupun pada hakikatnya ia mengurangkan aktiviti spiking dan sinaptik. Walau bagaimanapun, defisit sosial diperhatikan selepas pengaktifan sel-sel piramidal yang menyatakan SSFO sebahagiannya diselamatkan oleh pengaktifan neuron PV yang menyatakan ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Seperti yang dibincangkan sebelum ini, perencatan neuron mPFC PV boleh mengakibatkan defisit memori kerja yang teruk (Rossi et al., 2012), menekankan lagi pentingnya nada kursikal kortikal yang seimbang. Terutama, keseimbangan E / I di dalam mPFC juga dianggap menyumbang kepada disfungsi sosial yang berkaitan dengan gangguan spektrum autisme (Yizhar et al., 2011b), oleh itu, penemuan ini boleh menunjuk kepada mekanisme patofisiologi yang menguruskan masalah umum dalam tingkah laku sosial. Walaupun penggunaan SSFO membantu dalam menjelaskan akibat dari keseimbangan mPFC E / I yang disimpang pada tahap selular dan interaksi sosial, keseimbangan E / I yang berubah dalam skizofrenia dan autisme mungkin disebabkan oleh mekanisme neurodevelopmental yang menyimpang. Oleh itu, pada pesakit, keseimbangan E / I dinaikkan untuk jangka masa yang jauh melampaui skala masa pengaktifan SSFO yang sedia ada. Oleh itu, kesan yang agak "akut" terhadap perubahan dalam E / I keseimbangan dalam hewan-hewan normal perkembangannya harus ditafsirkan dengan hati-hati. Bahawa dikatakan, manipulasi optogenetik menggunakan SSFO telah buat kali pertama menunjukkan kesan pembezaan yang kuat dari perubahan dalam mPFC E / I keseimbangan ke atas aktiviti dan tingkah laku rangkaian. Tambahan pula, SSFOs boleh digunakan untuk menilai sama ada E / I keseimbangan terganggu dalam penyakit psikiatri lain, termasuk autisme, kemurungan dan ketagihan, berpotensi menyatukan etiologi gangguan ini (Tye dan Deisseroth, 2012).

Satu jalan ketiga yang bertujuan untuk menjelaskan defisit kognitif pesakit skizofrenia melibatkan irama gamma, ayunan neuron 30-80 Hz yang memainkan fungsi penting dalam menyegerakkan aktiviti neuron di dalam dan di antara kawasan, yang diketahui diperlukan untuk memori kerja, persepsi dan perhatian (Lewis et al., 2005; Wang dan Carlén, 2012), dan mungkin penting untuk banyak fungsi otak yang lain. Dalam pesakit skizofrenia, ayunan gamma yang tidak normal telah diperhatikan secara konsisten, dan ia berkaitan dengan perubahan ingatan kerja dan kawalan kognitif (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas dan Penyanyi, 2010). Apabila fungsi neuron PV merosot, pemanduan menghalang suboptimal membawa kepada desinkronisasi, menyumbang kepada irama gamma yang diubah dan mungkin berlaku untuk masalah ingatan yang berkaitan dengan skizofrenia (Lewis et al., 2005). Selaras dengan tanggapan ini, sintesis dan reaksi GABA tempatan secara konsisten dikurangkan dalam pesakit PFC pesakit skizofrenia dan perubahan ini secara khusus dimediasi oleh neuron PV, menyiratkan keabnormalan ke atas populasi interneuron tertentu (Lewis et al., 2005). Begitu juga, kekurangan immunoreactivity PV dalam PFC pesakit skizofrenia telah dilaporkan (Beasley dan Reynolds, 1997). Kajian optogenetik membuktikan kepentingan kritikal interneurons PV kortikal dalam memacu ayunan gamma (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) menunjukkan bahawa fotostimulasi sel-sel pyramidal PFC yang mengesan ChR2 menimbulkan ayunan gamma dalam vivoWalau bagaimanapun, perencatan-mediasi NpHR yang dimediasi secara serentak oleh PV + interneuron secara khusus menekankan kuasa gamma, menunjukkan bahawa rangsangan sel piramida diaktifkan pada neuron PV hiliran. Yang penting, apabila menunaikan neuron piramida kepada input frekuensi gamma, penghantaran isyarat mikrosirkuit telah diperbaiki dengan mengurangkan bunyi litar dan isyarat litar yang menguatkan, termasuk isyarat kepada interneuron tempatan (Sohal et al., 2009). Serstur neuron yang dipandu oleh internfon yang dipimpin oleh interneuron bergantung kepada pengaktifan reseptor NMDA, seperti yang disasarkan penghapusan reseptor NMDA dalam neuron PV terjejas induksi optogenetik osilasi gamma dan mengakibatkan penurunan kognitif selektif, menyerupai defisit skizofrenia (Carlén et al., 2012). Bersama-sama, modulasi optogenetik terpilih dari aktiviti interneuron PV mengesahkan bahawa subtipe neuronal ini memacu ayunan gamma, yang secara serentak mempromosikan pemprosesan maklumat yang pantas dan disasarkan; "mengasah" tindak balas kortikal kepada input deria (Wang dan Carlén, 2012). Perubahan dalam segerombolan ayunan juga dianggap mendasari keadaan psikiatri lain, termasuk gangguan bipolar dan autisme, serta epilepsi (Uhlhaas dan Penyanyi, 2006; Sheline et al., 2010). Oleh itu, usaha yang bertujuan untuk penjelasan lanjut mengenai penyesuaian litar dan molekul yang menyumbang kepada penjanaan ayunan neuron adalah sangat penting.

Diambil bersama, manipulasi optogenetik pertama litar mPFC mempunyai sekurang-kurangnya disahkan teori-teori yang ada yang bertujuan untuk menjelaskan mekanisme neuropatologi yang mendasari skizofrenia. Pemacu excitatory yang dipertingkatkan, berpotensi sebagai akibat daripada overexpression D2-R, mengakibatkan transmisi neuron yang tidak disegerakkan dan pemprosesan maklumat kortikal yang merosot menyumbang kepada gejala yang berkaitan dengan gangguan ini. Memandangkan ciri skizofrenia yang pelbagai dan kompleks, kemungkinan besar mustahil untuk meniru spektrum fenotipik penuh dalam model haiwan. Walaupun manipulasi optogenetik dalam otak tikus tidak ternilai untuk memberikan arahan baru dalam bidang penyelidikan ini, nilai translasi mekanisme yang diamati tetap menjadi cabaran yang perlu ditangani pada masa akan datang.

Ketagihan

Individu yang bersifat peramal memaparkan repertoir tingkah laku terhad kepada kitaran berulang yang mencari, penggunaan dan pemulihan dadah daripada penggunaan dadah walaupun akibat negatif yang teruk (Hyman, 2005). Ketagihan dadah adalah titik akhir siri peralihan dari penggunaan dadah hedonik awal kepada penggunaan dadah yang biasa dan akhirnya kompulsif, yang bertepatan dengan penyesuaian yang tahan lama dalam litar saraf (Robinson dan Berridge, 1993; Kalivas dan Volkow, 2005). Kadar kambuh yang tinggi adalah masalah utama dalam rawatan ketagihan, kerana orang yang kecanduan kekal sangat terdedah kepada kambuh walaupun selepas tempoh yang lama (bulan hingga tahun) pantang (Kalivas dan O'Brien, 2008). Kerentanan yang berterusan ini dianggap dikekalkan oleh kenangan bersekutu yang kuat dan berterusan kesan dadah dan isyarat persekitaran (Hyman et al., 2006). Litar otak yang menyokong ketagihan adalah rumit, tetapi bukti yang cukup menunjukkan bahawa mPFC mempunyai peranan penting dalam pembangunan dan ketekunan tingkah laku ketagihan (Kalivas, 2009). Lebih khusus lagi, mPFC telah dikaitkan dengan penambahan ciri-ciri untuk memberi ganjaran rangsangan, pengambilan ubat kompulsif, ekspresi kenangan yang berkaitan dengan ubat dan kambuh semula terhadap pencarian dadah (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Pendekatan optogenetik mengesahkan fungsi penting mPFC dalam model tingkah laku ketagihan haiwan dan memberikan pandangan baru yang menarik dalam sumbangan temporal subkumpulan dan ramalan mPFC kepada NAC untuk pengambilan dadah kompulsif dan tingkah laku mencari dadah.

Bukti dari kajian neuroimaging menunjukkan bahawa hipofungsi mPFC menyumbang kepada kehilangan kawalan ke atas pengambilan pengambilan penagih manusia (Goldstein dan Volkow, 2011). Hipotesis ini baru-baru ini ditangani menggunakan optogenetik dalam tikus yang terus mengendalikan kokain kendiri walaupun memadankan ganjaran kokain dengan penyampaian rangsangan berbahaya (kejutan kaki). Chen et al. (2013) menunjukkan bahawa pengambilan diri sendiri kokain jangka panjang telah mengurangkan keceriaan neuron PLC, dengan kesan yang paling kuat dalam tikus yang menghindar. Memulihkan fungsi pyramidal PLC oleh rangsangan optogenetik mengurangkan pengambilan kokain dalam tikus-tikus yang menghindar (Rajah (Rajah2A) .2A). Sebaliknya, apabila neuron PLC optogenetically disenyapkan, tikus tidak tahan yang terlibat dalam pengambilan diri kokain dipasangkan dengan kejutan kaki. Kajian ini menunjukkan bahawa apabila penggunaan kokain dipadankan dengan akibat yang buruk, hipoaktiviti sel Pyramidal PLC menyumbang kepada kehilangan kawalan kendalian terhadap pengambilan kokain yang kompulsif.

  

Rajah 2

Bukti optogenetik untuk penglibatan mPFC dalam tingkah laku ketagihan. Kilat kuning: photoinhibition; flash biru: photoactivation. ↑ = mengambil pengambilan / pencarian dadah; ↓ = mengurangkan pengambilan / pengambilan dadah. Manipulasi optogenetik menunjukkan ...

Campurtangan farmakologi dalam model hewan pengambilan dadah yang terkondisi menunjukkan bahwa dmPFC dan vmPFC memberi sumbangan yang berbeda terhadap ekspresi perilaku khusus ini (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Sedangkan aktiviti dmPFC dianggap memacu tindak balas mencari dadah, vmPFC sama ada menggalakkan atau menghalang dadah mencari tindak balas bergantung kepada jenis ubat yang pernah ditadbir dan pelaksanaan kepupusan sebelum ujian mencari dadaht (McLaughlin and See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks and McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). Sebenarnya, beberapa bukti menunjukkan bahawa ILC mengantara penyatuan dan ekspresi memori kepupusan (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), dan oleh itu, perencatan rantau ini selepas pembelajaran pupus membangkitkan ekspresi reaksi mencari kokain asal. Manipulasi optogenetik vmPFC meluaskan penemuan ini dengan menunjukkan bahawa sel-sel pyramidal vmPFC memang menyumbang kepada ekspresi dan kepupusan mencari kokain yang dikondisikan, tetapi dalam cara yang bergantung pada waktu (Van den Oever et al., 2013; Rajah Rajah2B) .2B). Pengaktifan saluran-saluran pyramidal vmPFC yang dimediasi Channelrhodopsin-2 memfasilitasi kepupusan memori pilihan tempat kokain yang dikondisikan (CPP) hanya apabila photostimulation telah digunakan 3 minggu selepas, tetapi tidak hari selepas 1. Sejajar dengan pemerhatian ini, perencatan-mediasi NpHR yang diwarisi neuron-neuron ini menghalang pemupaman memori CPP 3 minggu selepas pengkondisian. Yang menghairankan, photoinhibition dipilih secara meluas ungkapan memori cocaine lama 1. Bersama-sama, manipulasi optogenetik sel piramida menunjuk kepada penyusunan semula litar litar yang mengawal ekspresi kenangan yang terkait kokain dan peranan yang berbeza dari vmPFC dalam peraturan cocaine yang dikondensasi mencari dari masa ke masa.

Kajian optogenetik mengesahkan bahawa aktiviti PLC diperlukan untuk mengembalikan semula kokain yang mencari haiwan yang dipadamkan. Serupa dengan inaktivasi farmakologi, fotopenambatan neuron PLC (menggunakan penganjur bukan selektif) mengurangkan pengambilan kokain yang berasaskan kokain (Stefanik et al., 2013). Di samping itu, kumpulan yang sama menunjukkan bahawa laluan BLA-PLC secara kritikal terlibat dalam pengambilan semula kokain yang dicari oleh perencatan optik terminal presinaptik BLA dalam PLC (Stefanik dan Kalivas, 2013). Penghambatan optogenetik neuron piramida dmPFC juga melemahkan pengembalian tekanan disebabkan oleh makanan yang enak mencari tikus (Calu et al., 2013), menunjukkan bahawa modaliti yang berbeza mengaktifkan litar dmPFC untuk membangkitkan semula pengambilan ganjaran. Di samping itu, ini menunjukkan bahawa aktiviti PLC mendorong pengembalian kokain dan mendapatkan imbuhan semulajadi, sedangkan peningkatan aktiviti neuron yang sama menekan pengambilan kokain kompulsif (Chen et al., 2013). Fungsi lawan PLC bergantung kepada kehadiran atau ketiadaan kokain dalam ujian operan. Ini disokong oleh pemerhatian bahawa pemotretan sel Pyramidal PLC meningkatkan pengambilan diri kokain dan mengembalikan pengambilan kokain yang mencari tikus yang tertakluk kepada jadual pengambilan cocaine frekuensi tinggi (Martín-García et al., 2014). Internacional GABAergic belum dimanipulasi tetapi dalam model ketagihan, tetapi peranan interneuron PV dalam pembelajaran dan kepupusan semula jadi (sukrosa) baru-baru ini diperiksa. Pengaktifan saluran pengangkut saluranrhodopsin-2 PLC interneurons PLC tidak menjejaskan pengambilalihan ganjaran sukrosa diri pentadbiran, tetapi dipercepat kepupusan ganjaran yang mencari dengan menghalang aktiviti rangkaian PL (Sparta et al., 2014). Sama ada aktiviti PLC PV juga menjejaskan kepupusan mencari ubat masih menjadi topik untuk penyelidikan masa depan.

Dengan mengintegrasikan input dari sumber-sumber seperti BLA, VTA dan HPC dan menyampaikan output excitatory ke NAc, mPFC dianggap mengawal litar motor untuk mengawal selia tindak balas terhadap ubat-ubatan dan rangsangan berkaitan dadah (Kalivas et al., 2005). Kawasan dorsal mPFC terutamanya memproses striatum dorsolateral dan teras NAc, sedangkan kawasan ventral kebanyakannya menargetkan striatum dorsomedial dan shell NAc (Voorn et al., 2004). Peksperimen pemotongan kerosakan telah membuktikan teras shell dmPFC-NAc dan vmPFC-NAc dalam pencarian kokain dan heroin yang ditimbulkan (McFarland et al., 2003; LaLumiere dan Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), tetapi dengan kaedah ini, kesan pada laluan tidak langsung tidak dapat diketepikan. Photoinhibiton terminal presynaptic PLC dalam teras NAc melemahkan semula pengambilan cocaine cocaine mencari (Stefanik et al., 2013), mengesahkan bahawa unjuran glutamaterik monosynaptik dari PLC ke teras NAc mempunyai peranan kritikal dalam tindak balas tingkah laku ini. Bukti optogenetik untuk penglibatan jalur shell mPFC-NAc disediakan oleh modulasi optik terminal ILC dalam hirisan otak NAc yang diperolehi dari haiwan yang terdedah kepada kokain (Suska et al., 2013). Ini menunjukkan bahawa input presinaptic terminal mPFC dalam cengkerang NAc diperkukuhkan selepas pantang kedua-dua hari pendek (1) dan jangka panjang (45 days) daripada pendedahan bukan kontingen dan kontingen kepada kokain, tetapi hanya selepas pendedahan luar jangka pengukuhan ini meningkat dengan ketara lebih masa. Peningkatan presinaptik disebabkan oleh peningkatan kebarangkalian pelepasan glutamat, bukannya peningkatan saiz glutamatergik dalam jumlah quantal atau bilangan tapak pelepasan aktif (Suska et al., 2013). Menariknya, pendedahan kokain tidak menjejaskan penghantaran presynaptik dalam projek shell BLA-NAc (Suska et al., 2013), mencadangkan input dari mPFC disukai melalui input BLA selepas pentadbiran kokain. Dalam kajian yang elegan oleh Ma et al. (2014) ia menunjukkan bahawa kokain pentadbiran sendiri menyebabkan sinaps senyap di laluan mPFC-NAc. Menariknya, sinapsis senyap dalam laluan shell ILC-NAc matang dengan merekrut GluA2-kurang AMPA-Rs (diperhatikan pada hari 45 pantang), sedangkan sinaps senyap dalam jalur teras PLC-NAc merekrut AMPA-R yang mengandungi GluA2. reseptor asid α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isokazazpropionik yang kekurangan subunit GluA2 adalah kalsium yang dapat ditapis, mempunyai konduktans saluran saluran yang lebih tinggi, mempamerkan kinetik penstabilan saluran yang lebih cepat dan dengan itu menyumbang kepada isyarat sinaptik yang pesat, skala sinaptik homeostatik dan bentuk khusus keplastikan jangka pendek dan jangka panjang (untuk semakan cemerlang lihat Isaac et al., 2007). Optogenetikal menimbulkan kemurungan jangka panjang (1 Hz untuk min 10) yang memperkenalkan sinaps senyap di kedua-dua laluan, tetapi ini sama ada dipertingkatkan (shell ILC-NAc) atau dikurangkan (teras PLC-NAc) mencari kokain berikutnya (Ma et al., 2014), lagi menyokong peranan perbezaan dmPFC dan vmPFC dalam tingkah laku ini.

Populasi sel utama dalam NAc terdiri daripada neuron berjalur sederhana GABAergik (MSNs) yang boleh dibahagikan dalam populasi D1-R dan D2-R, bersama-sama terdiri daripada ~ 90-95% daripada semua neuron NAc (Lobo et al., 2006). Ekspresi selektif ChR2 dalam setiap populasi NAc MSN menunjukkan bahawa pengaktifan neuron D1-R meningkatkan pembelajaran ganjaran kokain dalam paradigma CPP, sedangkan pengaktifan neuron D2-R mempunyai kesan sebaliknya (Lobo et al., 2010). Photostimulation terminal mPFC di inti NAc yang secara khusus mendorong ekspresi ΔFosB dalam neuron D1-R, sedangkan dalam cangkang NAc, ekspresi ΔFosB diinduksi dalam subtipe D1-R dan D2-R (Lobo et al., 2013). Ini menunjukkan bahawa pengedaran terminal mPFC ke neuron NAc berbeza untuk shell dan inti (Lobo et al., 2013). Walau bagaimanapun, ini memerlukan pengesahan oleh rakaman keseluruhan sel. Kaitan fungsional mPFC untuk unjuran NAC D1-R MSN ditunjukkan oleh Pascoli et al. (2012) yang menunjukkan bahawa fotostimulasi kekerapan rendah (1 Hz) daripada lapisan kulit ILC-NAc membalikkan potensi yang berpunca daripada kokain yang disebabkan oleh kokain yang tidak berasas dalam neuron D1-R dan pemekaan locomotor. Baru-baru ini, kumpulan yang sama menggunakan optogenetik untuk mendedahkan kehadiran GluA2-kurang AMPA-Rs dalam bulan 1 D1-R MSN ILC-NAc selepas pentadbiran diri cocaine (Pascoli et al., 2014). Photostimulation laluan ini di 13 Hz, tetapi bukan 1 Hz, penyesuaian synaptic dibalikkan selepas kokain diri dan memansuhkan mencari kokain yang ditimbulkan oleh kokain. Penulis berspekulasi bahawa rangsangan 13-Hz diperlukan untuk kesan ini kerana ini membangkitkan kemurungan jangka panjang mGluR-mediated, satu mekanisme yang efisien untuk mengeluarkan synaptic GluA2-kurang AMPA-Rs (Lüscher dan Huber, 2010). Walau bagaimanapun, hasil ini bertentangan dengan pemerhatian oleh Ma et al. (2014); (dibincangkan di atas). Perbezaan kekhususan litar (modulasi optogenetik unjuran ke neuron D1-R vs. unjuran kepada semua neuron MSN cangkang NAc) dan dalam rejimen pengambilan diri kokain boleh menjelaskan kesan lawan yang diamati dalam kajian ini.

Selain terlibat dalam berulang-ulang kepada pencarian dadah, laluan mPFC-NAc telah terbabit dalam pengambilan alkohol yang tahan terhadap tekanan yang kompulsif. Gambar-gambar utama unjuran teras dmPFC-NAc mengurangkan pengambilan alkohol yang dipadankan dengan rangsangan aversive daripada kaedah sensori yang berbeza dan kaedah pengambilan yang berlainan (Seif et al., 2013). Pengambilan alkohol tidak terjejas oleh gambar foto ketika ia tidak dipadankan dengan akibat buruk, menunjukkan bahawa laluan ini mendominasi dalam mengatur aspek keengganan, kompulsif alkoholisme, di mana asupan sering disertai oleh konflik atau cabaran (Tiffany dan Conklin, 2000). Walau bagaimanapun, keputusan ini bercanggah dengan penemuan yang menunjukkan gambar PLC meningkatkan pengambilan kokain yang menghindar (Chen et al., 2013), mencadangkan bahawa PLC mungkin berbeza mengawal pengambilan alkohol dan kokain yang kompulsif.

Penglibatan laluan mPFC-NAc dalam perolehan ganjaran dan pentadbiran diri dadah juga telah diterokai dengan pendekatan optogenetik. Stuber et al. (2011) mendapati bahawa pengaktifan optik unjuran shell mPFC-NAc (20 Hz) tidak menyokong pengambilalihan tingkah laku rangsangan kendali kendali (tindak balas aktif mencetuskan denyutan cahaya yang dihantar ke terminal mPFC presinaptik di NAc), walaupun fakta bahawa pengaktifan optik Unjuran mPFC menimbulkan EPSC di NAc. Kajian seterusnya menunjukkan bahawa haiwan memperoleh rangsangan diri optik dari laluan shell mPFC-NAc apabila kekerapan rangsangan meningkat kepada 30 Hz (Britt et al., 2012). Oleh itu, unjuran glutamatergik dari mPFC ke NAc hanya boleh membangkitkan spekulasi MSN dan menguatkan tingkah laku dengan pengaktifan kuat mPFC atau apabila tahap DA dalam NAc dinaikkan secara selari. Tapak rangsangan yang tepat di dalam mPFC mungkin sangat penting untuk mencapai kesan ini, memandangkan ILC dianggap mempunyai unjuran lebih kuat untuk shell NAc daripada PLC (Voorn et al., 2004). Seperti yang dinyatakan di atas, ungkapan ChR2 tidak disasarkan secara khusus kepada PLC atau ILC, ia tetap akan menentukan sama ada perbezaan wujud dalam potensi kedua-dua laluan untuk membangkitkan spiking dalam MSN shell NAc dan untuk memperkuat ganjaran mencari tingkah laku.

Selaras dengan teknik campur tangan tradisional, manipulasi optogenetik litar mPFC dalam model ketagihan tikus telah membuktikan penglibatan kritikal rantau ini dalam mengawal pengambilan dadah dan tingkah laku mencari dadah dan seterusnya menyokong pemisahan fungsi sepanjang paksi dorsal-ventral mPFC. Selain itu, modulasi khusus laluan telah memberikan pandangan baru dalam peranan BLA-PLC dan mPFC-NAc unjuran. Khususnya, rangsangan optik PLC dan terminal axonal ILC dalam persediaan hirisan otak akut teras NAC dan shell menunjukkan kokain yang disebabkan oleh neuroadaptations yang disebabkan oleh kokain yang boleh diterbalikkan menggunakan frekuensi photoactivation yang jelas (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). Ini mungkin memberi peluang untuk pembalikan DBS yang disuntikkan oleh neuroadaptations yang disebabkan oleh dadah dalam penagih. Walau bagaimanapun, apabila rangsangan elektrik menjejaskan aktiviti neuron dalam cara yang tidak selektif, keberkesanan translasi kepada DBS masih harus didekati dengan berhati-hati dan memerlukan kajian lanjut.

Mariana R. Matos dibiayai oleh EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker dibiayai sebahagiannya oleh pemberian yang diberikan kepada Konsortium NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga sebahagiannya dibiayai oleh dana konsep bukti NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever dibiayai oleh geran ZonMw VENI (916.12.034) dan pemberian Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Temporally tepat dalam kawalan vivo isyarat intraselular. Alam 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Cahayakan hidup anda: optogenetik untuk kemurungan? J. Psikiatri Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Litar cortikal serotonin-prefrontal dalam fenotip kebimbangan dan kemurungan: peranan utama reseptor reseptor 5-HT1A sebelum dan selepas sinapsik. Depan. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Maklum balas kortikotalam dan pemprosesan deria. Curr. Pendapat. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Wawasan optogenetik mengenai hubungan antara tingkah laku yang berkaitan dengan kebimbangan dan defisit sosial. Depan. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Korteks prefrontal medial menentukan bagaimana pengawalseliaan tekanan mempengaruhi kesan perilaku dan nukleus dorsal raphe. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Persatuan Psikiatri Amerika (2013). Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. Arlington, VA: Penerbitan Psikiatri Amerika.
• Arnsten AF (2009). Laluan isyarat tekanan yang menjejaskan struktur dan fungsi korteks prefrontal. Nat. Wahyu Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulasi pemikiran: fleksibiliti dan kelemahan dalam sinapsiran rangkaian kortikal prafrontal. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Istilah Petilla: tatanama ciri-ciri interna GABAergic daripada korteks serebrum. Nat. Wahyu Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Ingatan kerja. Sains 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Neuron parvalbumin-imunoreaktif dikurangkan dalam korteks prefrontal schizophrenics. Schizophr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fisiologi, isyarat dan farmakologi reseptor dopamin. Pharmacol. Wahyu 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Gejala kemelesetan dan kawalan kognitif isyarat emosi: kajian imaging kecacatan magnet berfungsi. Neurosains 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetics untuk mengkaji litar rasa takut dan tingkah laku seperti kemurungan: analisis kritikal. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Modulasi rangsangan Noradrenergik. Brain Res. Wahyu 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Peranan unjuran dari corteks prefrontal medial medial ke nukleus accumbens shell dalam pengambilan semula berasaskan konteks mencari heroin. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisecond-timecale, kawalan optik yang disasarkan secara genetik terhadap aktiviti saraf. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Peranan dopamin dalam skizofrenia dari perspektif neurobiologi dan evolusi: zaman dahulu, tetapi masih dalam gaya. Depan. Psikiatri 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Bijaksana RA, Bonci A. (2012). Profil sinaptik dan tingkah laku pelbagai input glutamatergik kepada akusatif nukleus. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Inhibisi optogenetik cortex prefrontal medikal punggung mengatasi tekanan yang disebabkan oleh pengambilan makanan yang enak mencari tikus betina. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Memandu sel-sel spektrum memacu irama gamma dan mengawal tindak balas deria. Alam 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Peranan kritikal bagi reseptor NMDA dalam internèt parvalbumin untuk induksi irama dan tingkah laku gamma. Mol. Psikiatri 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning rangsangan dengan modulasi optogenetik locus coeruleus neurons. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Pengaktifan optogenetik mengubah tingkah laku visuomotor monyet. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Modulasi optogenetik input prefrontocortical menurun ke punggung dorsal bidirection bias pilihan sosial sosiofektif selepas kekalahan sosial. Depan. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Korteks prefrontal ventromedial mengawal kelakuan seperti kemurungan dan tidur pergerakan mata yang cepat di tikus. Neuropharmacology 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Peraturan pesat tingkah laku yang berkaitan dengan kemurungan dengan mengawal neuron dopamin tengah. Alam 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Menyelamatkan hypoactivity korteks prefrontal yang disebabkan kokain menghalang pencarian cocaine yang kompulsif. Alam 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Pengekodan sinkronik kepupusan kepupusan dalam litar mPFC-amygdala. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Pendekatan optogenetik untuk menyiasat laluan saraf terlibat dalam skizofrenia dan gangguan berkaitan. Hum. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dua jenis reseptor nikotinik memeterai pengujaan lapisan neokortik I interneurons. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Modulasi Cholinergic perhatian visual dan memori kerja: kesan dissociable basal forebrain 192-IgG-saporin lesions dan intraprefrontal infusions scopolamine. Belajar. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Mekanisme neurokognitif dalam kemurungan: implikasi untuk rawatan. Annu. Wahyu Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., TC Bienvenu, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medial lekapan neuronal prefrontal medan dalam tingkah laku ketakutan. Neurosains 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontal parvalbumin interneurons membentuk aktiviti neuronal untuk mendorong ekspresi takut. Alam 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Pengaktifan korteks prefrontal infralimbik mengembalikan semula matlamat yang diarahkan dalam tikus yang terlatih. Behav. Brain Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Kesan antidepresan rangsangan optogenetik korteks prefrontal medial. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Kawalan Thalamic bagi litar 1 lapisan dalam korteks prefrontal. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Kemurungan dan identiti sosial: semakan integratif. Pers. Soc. Psychol. Pd [Epub di depan cetakan]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Teknologi baru untuk mengkaji peranan neuronal dalam ketagihan dadah dan ketakutan. Nat. Wahyu Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Czeh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Stres sosial kronik menghalang percambahan sel dalam korteks prefrontal medial dewasa: asimetri hemispherik dan pembalikan oleh rawatan fluoxetine. Neuropsychopharmacology 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Wawasan baru ke dalam klasifikasi dan tatanama kortikal GABAergic interneurons. Nat. Wahyu Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Mengawal otak dengan cahaya. Sci. Am. 303, 48-55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Neuromodulasi khusus subcircuit dalam korteks prefrontal. Depan. Litar Neural 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neural menghubungkan pendekatan sosial dan pengeluaran pada pesakit dengan kemurungan utama. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Tekanan kronik menyebabkan penyusunan semula frontostriatal dan mempengaruhi keputusan. Sains 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Kotak kotak optogenetik yang direka untuk primata. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Mekanisme neural model kognitif kemurungan. Nat. Wahyu Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Litar Neuronal neocortex. Annu. Wahyu Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Kesan antagonis dopamine pada masa dua selang. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Luka prefrontal dan neostriatal medial mengganggu prestasi dalam pengendali menunda tugas penggantian pada tikus. Behav. Brain Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Teori dwi-korteks prefrontal dopamin berfungsi dengan kaitan dengan genotip catechol-o-methyltransferase dan skizofrenia. Biol. Psikiatri 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Peranan korteks prefrontal tengah dalam ingatan dan membuat keputusan. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Pemprosesan gangguan emosi yang berubah-ubah dalam litar otak afektif dan kognitif kawalan dalam kemurungan utama. Biol. Psikiatri 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Meningkatkan mekanisme kemurungan pada neuron dopamine tengah mencapai daya tahan homeostatik. Sains 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Korteks prefrontal dalam tikus: unjuran ke pusat autonomi, motor dan limbic subcortical. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Aktiviti sinaptik menyalahkan dopamine modulasi reseptor D2 kelas tertentu lapisan neuron V pyramidal dalam korteks prefrontal. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Perubahan rangkaian tingkah laku dan fungsian yang optogenetically disebabkan oleh primata. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Penjejakan ketakutan dan kontekstual memerlukan aktiviti saraf dan penghantaran yang bergantung kepada reseptor NMDA dalam korteks prefrontal medial. Belajar. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Neuron tunggal dalam korteks prefrontal tengah tikus mempamerkan tonik dan pengekstrakan phasic semasa pengesanan ketakutan jejak. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Pautan aktiviti prefrontal tidak memaparkan peristiwa dalam ingatan. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfungsi korteks prefrontal dalam ketagihan: penemuan neuroimaging dan implikasi klinikal. Nat. Wahyu Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). Kereaktifan paksi HPA: satu mekanisme yang mendasari persatuan di kalangan 5-HTTLPR, tekanan dan kemurungan. Biol. Psikiatri 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Strategi penargetan dan pembacaan untuk kawalan saraf optik pantas dalam vitro dan dalam vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Hubungan anatomi dari korteks prefrontal dengan struktur limbik dan ganglia basal. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Dinamik unjuran semulajadi yang mendasari tingkah laku sosial. Sel 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Kesan parameter rangsangan yang berbeza pada tindak balas antidepresan seperti korteks prefrontal tengah dalam rangsangan otak dalam tikus. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Kesan antidepresan seperti korteks prefrontal medial dalam rangsangan otak dalam tikus. Biol. Psikiatri 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Rangsangan otak dalam membalikkan tingkah laku seperti anhedonic dalam model kemurungan kronik: peranan serotonin dan faktor neurotropik otak yang diperolehi. Biol. Psikiatri 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Senyap optik sensitif cahaya silencer: pembangunan dan pemakaian optogenetic kawalan korteks primata bukan manusia. Depan. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Pengendalian optik optik dinamika optik miliaran pada otak primata bukan manusia. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• MC Pendengaran, Zink AN, Wickman K. (2012). Penyesuaian berasaskan kokain dalam perencatan metabotropic dalam sistem mesokortikolimbik. Wahyu Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Korteks prefrontal tengah dalam tikus: bukti untuk perbezaan dorso-ventral berdasarkan ciri-ciri fungsional dan anatomi. Neurosci. Biobehav. Wahyu 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mekanisme pembelajaran bersekutu yang menyokong peralihan dari penggunaan ubat-ubatan rekreasi kepada ketagihan. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Analisis anatomi mengenai unjuran afferent ke korteks prefrontal tengah pada tikus. Struktur Otak. Fungsi. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Vivo pembedahan mPFC optogenetically diaktifkan dan input hippocampal kepada neuron dalam amygdala basolateral: implikasi untuk rasa takut dan emosi. Depan. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Kepelbagaian tulang belakang dendritik menentukan keplastikan Hebrofer yang spesifik dalam amygdala. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Ketagihan: penyakit pembelajaran dan ingatan. Am. J. Psikiatri 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekanisme kecemasan ketagihan: peranan pembelajaran dan memori berkaitan ganjaran. Annu. Wahyu Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Peranan subunit GluR2 dalam fungsi reseptor AMPA dan plastisitas sinaptik. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Pergerakan mata Saccadic ditimbulkan oleh pengaktifan optogenetik primata V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulasi aktiviti kortikal prefrontal medial menggunakan rakaman vivo dan optogenetik. Mol. Otak 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Neurofisika kesedaran. Brain Res. Brain Res. Wahyu 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Hipotesis homeostasis gututate ketagihan. Nat. Wahyu Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Ketagihan dadah sebagai patologi neuroplastik yang dipentaskan. Neuropsychopharmacology 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Asas neural ketagihan: patologi motivasi dan pilihan. Am. J. Psikiatri 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Motivasi yang tidak terurus dalam ketagihan: patologi dalam penghantaran prefrontal-accumbens glutamat. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Penyelarasan tindakan dan tabiat dalam korteks prefrontal tengah tikus. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neural menghubungkan masa interval dalam korteks prefrontal tikus. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lesi korteks prefrontal medial dan nukleus subtopik selektif mempengaruhi tingkah laku seperti kemurungan pada tikus. Behav. Brain Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Neuroanatomi berfungsi kemurungan: peranan yang berbeza untuk korteks prefrontal ventromedial dan dorsolateral. Behav. Brain Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, KA Wihbey, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Peranan cortex prefrontal medial medial dalam inkubasi keinginan kokain. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kawalan kortikal rangkaian afektif. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Tingkah laku dan rangkaian yang berbeza menghubungkan dua jenis interneuron dalam korteks prefrontal. Alam 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Pelepasan glutamat di teras inti nukleus diperlukan untuk mencari heroin. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Korteks infralimbik mengawal penyatuan kepupusan selepas pentadbiran diri cocaine. Belajar. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Kemajuan dalam memahami gangguan mood: pembedahan optogenetik litar saraf. Gen Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Neuron dopamine DFNUMX prefrontal medial mengawal pengambilan makanan. Nat. Neurosci. 1, 17-248. 253 / nn.10.1038 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Litar emosi di dalam otak. Annu. Wahyu Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Neuron piramida dalam korteks prefrontal menerima bentuk pengujaan dan perencatan khusus subtipe. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, PM Giguere, Roth BL (2014b). DREADDs: alat novel untuk penemuan dan perkembangan dadah. Drug Discov. Hari ini 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Kelas neuron GABAergik dalam korteks prefrontal menghantar unjuran jarak jauh ke nukleus accumbens dan menimbulkan tingkah laku mengelakkan akut. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neuron dan skizofrenia yang menghalang kortikal. Nat. Wahyu Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Pengujaan, penghambatan, ayunan tempatan, atau gelung berskala besar: apa yang menyebabkan gejala skizofrenia? Curr. Pendapat. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2012). Penyambungan sinapsik subselular lapisan 2 neuron piramida di korteks prefrontal medial. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2013). Mekanisme sinaptik yang mendasari hubungan salingan yang kuat antara korteks prefrontal tengah dan amygdala basolateral. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Rangsangan optogenetik engram hippocampal mengaktifkan ingatan ingat ketakutan. Alam 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Kehilangan spesifik sel jenis isyarat BDNF meniru kawalan optogenetik ganjaran kokain. Sains 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-pelbagai profil subjeksi neuron unjuran striatal dalam otak tikus juvana dan dewasa. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potensi optogenetik dalam kajian kemurungan. Biol. Psikiatri 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFoB induksi dalam subtipe neuron menengah sederhana striatal sebagai tindak balas kepada rangsangan farmakologi, emosi dan optogenetik kronik. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Asma gamma-aminobutyric Prefrontal mengendalikan kawalan masuk reseptor yang berulang-ulang disebabkan oleh pencarian nikotin. Biol. Psikiatri 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Wawasan baru ke dalam potensi terapeutik saluran Girk. Trend Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Kemurungan jangka panjang sinaptik 1 mGluR Kumpulan: mekanisme dan implikasi untuk litar dan penyakit. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Modulasi bidirectional inkubasi keinginan kokain oleh remodeling berasaskan sinaps senyap daripada korteks prefrontal untuk unjuran unjuran. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Tekanan, serotonin dan neurogenesis hippocampal berkaitan dengan kesan kemurungan dan antidepresan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Otak kontekstual: implikasi untuk penyingkiran ketakutan, kepupusan dan psikopatologi. Nat. Wahyu Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Kekerapan pengambilan diri kokain mempengaruhi pengambilan dadah dalam tikus: bukti optogenetik untuk peranan korteks prelimbik. Neuropsychopharmacology 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Prinsip untuk menggunakan alat optogenetik yang diperolehi daripada analisis perbandingan langsung opsin mikrob. Nat. Kaedah 9, 159-172. 10.1038 / nmeth.1808 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Rangsangan otak yang mendalam untuk kemurungan tahan rawatan. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Pembebasan glutamat prefrontal ke teras nukleus accumbens mengantara pengambilan semula kokain yang disebabkan oleh tingkah laku mencari dadah. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Lihat RE (2003). Pengaktifan selektif daripada korteks prefrontal dorsomedial dan amygdala basolateral yang melengkapkan pengubahsuaian semula penghawa dingin yang dikehendaki oleh tikus yang dipadamkan di tikus. Psychopharmacology (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Dari peta ke mekanisme melalui neuroimaging skizofrenia. Alam 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuron dalam medan isyarat corteks prefrontal tengah untuk kepupusan ketakutan. Alam 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Ketakutan kepupusan sebagai model untuk neurosains translasi: sepuluh tahun kemajuan. Annu. Psikol Rev. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Satu teori integratif fungsi korteks prefrontal. Annu. Wahyu Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Sumbangan pembedahan korteks prefrontal medikal dorsal dan ventral ke pengambilalihan dan kepupusan ketakutan yang terkondisi pada tikus. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Disfungsi kognitif dalam kemurungan: neurocircuitry dan strategi terapi baru. Neurobiol. Belajar. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, BB Tanah, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Isyarat dopamin DFNUMX Prefrontal diperlukan untuk kawalan temporal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1, 109-20726. 20731 / pnas.10.1073 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Model haiwan neuropsychiatri gangguan. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Berbeza bentuk kokain-membangkitkan komponen kawalan keplastikan yang berulang. Alam 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Pembalikan cocaine-membangkitkan keperibadian sinaptik mengeset semula tingkah laku adaptif yang disebabkan oleh dadah. Alam 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Kawalan neuron optogenetik dalam skizofrenia. Med. Hipotesis 76, 914-921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Litar kepupusan kerana ketakutan dan ketagihan bertindih dalam korteks prefrontal. Belajar. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Korteks prefrontal infralimbic bertanggungjawab untuk menghalang kokain mencari tikus yang dipadamkan. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Menyasarkan cocaine versus kenangan heroin: peranan yang berbeza dalam korteks prefrontal ventrenedial. Trend Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Pemetaan litar Channelrhodopsin-2 bagi unjuran callosal jarak jauh. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopamine D2, tetapi tidak D3 atau D4, subjenis reseptor adalah penting untuk gangguan pencegahan prepulse yang dihasilkan oleh amphetamine pada tikus. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Rangsangan Alpha2A-adrenoseptor meningkatkan regulasi kortikal prefrontal tingkah laku melalui perencatan tanda isyarat pada haiwan penuaan. Belajar. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Peraturan pembezaan fungsi fronto-eksekutif oleh monoamines dan acetylcholine. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Dasar neural keinginan ubat: teori pemekaan insentif ketagihan. Brain Res. Brain Res. Wahyu 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Lihat RE (2008). Litar neural yang mendasari pengembalian semula tingkah laku mencari heroin dalam model haiwan yang berulang. Neurosains 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dua aliran pendengaran pendengaran menargetkan pelbagai domain dalam korteks prefrontal primata. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologi skizofrenia. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Peningkatan Noradrenaline dan dopamine dalam korteks prefrontal tikus dalam ingatan kerja ruang. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Mekanisme kortikal prefrontal yang mendasari penggantian tertunda dalam tikus. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remisi kemurungan utama di bawah rangsangan otak dalam habenula lateral dalam pesakit tahan api terapi. Biol. Psikiatri 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Ciri utama dan mekanisme modulasi dopamin dalam korteks prefrontal. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Schizophrenia: lebih banyak dopamin, lebih banyak reseptor D2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Pengaktifan kortikal akut NMDAR-aktif hiperpolarisasi mengantara pengambilan alkohol yang tahan renggang. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Pertubuhan topografi daripada unjuran efferent korteks prefrontal medial di tikus: kajian pengesanan trak anterograde dengan Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Harga JL, Yan Z., Mintun MA (2010). MRI berfungsi berehat di keadaan di kemurungan unmasks meningkatkan sambungan antara rangkaian melalui nexus dorsal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Tindakan tergerak: cahaya baru pada litar prefrontal-neuromodulatory. Curr. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Peranan yang membahayakan korteks prelimbic dan infralimbic, hippocampus ventral dan amygdala basolateral dalam ekspresi dan kepupusan rasa takut yang terkondisi. Neuropsychopharmacology 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Pengaktifan sementara korteks infralimbik mendorong kesan seperti antidepresan dalam tikus. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Pandangan pengendali dua mengenai kelakuan biasa yang mencerminkan dinamik kortikal dan striat. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Kawalan dalam talian yang boleh diterbalikkan oleh tingkah laku biasa oleh gangguan optogenetik korteks prefrontal medial. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Wawasan ke dalam ayunan kortikal yang timbul daripada kajian optogenetik. Biol. Psikiatri 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin neuron dan ritma gamma meningkatkan prestasi litar kortikal. Alam 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psikobiologi kemurungan dan daya tahan terhadap stres: implikasi untuk pencegahan dan rawatan. Annu. Klinik Rev. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Pengaktifan internortons parvalbumin kortikal prefrontal memudahkan pemusnahan tingkah laku mencari ganjaran. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Pembinaan gentian optik yang boleh diimplan untuk manipulasi optogenetik jangka panjang litar saraf. Nat. Protoc. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Pembedahan optogenetik projektil amygdala basolateral semasa pengambilan semula koko yang dicari oleh kokain. Depan. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Inhibisi optogenetik kokain yang mencari tikus. Penagih. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Litar bercahaya yang berkaitan dengan gangguan psikiatri dengan optogenetik. Curr. Pendapat. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Alat kimia untuk menginterogasi fungsi otak. Annu. Wahyu Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Penghantaran excitatory dari amygdala kepada nukleus accumbens memudahkan pencarian ganjaran. Alam 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Peningkatan presinaptik terpilih bagi korteks prefrontal kepada nukleus yang mengakibatkan laluan dengan kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Satu model pemprosesan kognitif keinginan alkohol dan penggunaan alkohol kompulsif. Ketagihan 95 (Suppl. 2), S145-S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetik dalam penyakit psikiatri. Curr. Pendapat. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Tekanan yang dirasakan meramalkan ganjaran yang diubah dan pemprosesan maklum balas yang hilang dalam korteks prefrontal medial. Depan. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Menimbang semula anhedonia dalam kemurungan: pelajaran dari neurosains bahasa translasi. Neurosci. Biobehav. Wahyu 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Penyiasatan optogenetik litar saraf yang mendasari penyakit otak dalam model haiwan. Nat. Wahyu Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologi dan farmakologi tingkah laku sistem dopamin mesokortik. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Penyanyi W. (2006). Penyegerakan neural dalam gangguan otak: relevan untuk disfungsi kognitif dan patofisiologi. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Penyanyi W. (2010). Ayunan neural yang tidak normal dan serentak dalam skizofrenia. Nat. Wahyu Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Penyanyi W. (2008). Peranan ayunan dan penyegerakan dalam rangkaian kortikal dan kaitannya berkaitan dengan patofisiologi skizofrenia. Schizophr. Bull. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Adakah tikus mempunyai korteks prefrontal? Behav. Brain Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Sel-sel pyramid korteks prefrontal ventromedial mempunyai peranan dinamik temporal dalam pemulangan dan kepupusan memori berkaitan kokain. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mekanisme kepekaan kortex prefrontal dalam mencari dan kambuh dadah. Neurosci. Biobehav. Wahyu 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Kesan antidepresan seperti rangsangan otak dalam kortikal bertepatan dengan penyesuaian pro-neuroplastik sistem serotonin. Biol. Psikiatri 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Unjuran berlainan daripada korteks infralimbik dan prelimbik di dalam tikus. Sinaps 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interaksi di kalangan korteks prefrontal tengah, hippocampus dan midline thalamus dalam pemprosesan emosi dan kognitif dalam tikus. Neurosains 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Litar kortikal prefrontal untuk tingkah laku kemurungan dan kecemasan yang dikawal oleh cholecystokinin: peranan ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Perencatan korteks prefrontal anterior merosakkan kawalan terhadap tindakan emosi sosial. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Meletakkan spin pada bahagian dorsal-ventral striatum. Trend Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Pembedahan optogenetik maklumat pemprosesan kortikal-cahaya bersinar pada skizofrenia. Brain Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Unjuran korteks-brainstem unjuran neuron yang mengawal respon terhadap cabaran tingkah laku. Alam 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Peranan korteks prefrontal medial dalam kepupusan dan pengembalian semula alkohol dalam tikus. Eur. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologi kemurungan dan tindakan antidepresan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Pertubuhan Kesihatan Sedunia (2012). Lembaran Fakta Depresi No. 290. Terdapat dalam talian di: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Diakses pada bulan Ogos 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Pemahaman optogenetik ke dalam fungsi tingkah laku sosial. Biol. Psikiatri 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetik dalam sistem saraf. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Pengujaan / perencatan neokortikal dalam pemprosesan maklumat dan disfungsi sosial. Alam 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine memacu aktiviti berterusan dalam korteks prefrontal melalui sinonim alpha1 dan adrenoseptor alpha2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Injeksi optogenetik litar neural: teknologi untuk menyelidik struktur otak mamalia. Nat. Protoc. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Artikel percuma PMC] [PubMed] [Cross Ref]