Probing Kompulsif dan Kelakuan Impulsif, dari Model Haiwan hingga Endophenotypes: Kajian Naratif (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 and Eric Hollander⁹

Maklumat Pengarang ► Nota Artikel ► Maklumat hak cipta dan Lesen ►

Abstrak

PENGENALAN

Manakala tindakan dengan ciri-ciri impulsif atau kompulsif dapat memberikan sumbangan khusus kepada kreativiti dan daya tahan dan umumnya terhadap tingkah laku manusia yang adaptif, peraturan yang tidak teratur terhadap tingkah laku impulsif atau kompulsif dapat dikaitkan dengan akibat buruk dan mempunyai fungsi dalam perkembangan gangguan mental. Impulsif dapat didefinisikan sebagai 'kecenderungan terhadap reaksi cepat dan tidak terancang terhadap rangsangan dalaman atau luaran dengan berkurangnya kesan negatif dari reaksi ini kepada individu impulsif atau orang lain' (Chamberlain dan Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Sebaliknya, kompulsif melambangkan kecenderungan untuk melakukan perbuatan berulang-ulang yang tidak menyenangkan dalam cara yang biasa atau stereotaip untuk mengelakkan kesan negatif yang dirasakan, menyebabkan kerosakan fungsi (WHO, 1992; Hollander dan Cohen, 1996; Chamberlain et al, 2006b). Kedua-dua konstruk ini boleh dilihat sebagai bertentangan secara mendadak, atau secara alternatif, seperti yang sama, di mana masing-masing menunjukkan disfungsi kawalan dorongan (Stein dan Hollander, 1995). Setiap berpotensi melibatkan perubahan dalam pelbagai proses saraf, termasuk perhatian, persepsi, dan koordinasi tanggapan motor atau kognitif.

Model neuroanatomik menunjukkan adanya rangkaian kortiko-striatal 'kompulsif' dan 'impulsif' yang terpisah tetapi saling berhubungan, yang dimodulasi secara berbeza oleh neurotransmitter (Robbins, 2007; Brewer dan Potenza, 2008). Dalam litar yang kompulsif, komponen striatal (nukleus caudate) boleh memacu tingkah laku yang kompulsif dan komponen prefrontal (korteks orbitofrontal, OFC) boleh menyebabkan kawalan kendalian ke atasnya. Begitu juga, dalam litar impulsif, komponen striatal (striatum ventral / nucleus accumbens shell) boleh memacu tingkah laku impulsif dan komponen prefrontal (cortex anterior cingulate / ventromedial prefrontal, VMPFC) boleh mengendalikan kawalan perencatan. Oleh itu, dalam model ini terdapat sekurang-kurangnya dua litar neural striatal (satu kompulsif dan satu impulsif) yang memandu tingkah laku ini, dan dua litar prefrontal yang bersesuaian yang menghalang tingkah laku ini. Hyperactivity dalam komponen striatal atau keabnormalan (mungkin hypoactivity) dalam komponen prefrontal mungkin mengakibatkan kecenderungan automatik meningkat untuk melaksanakan tingkah laku impulsif atau kompulsif, bergantung kepada sub-komponen yang menimpa. Keabnormalan lain yang mungkin berlaku dalam litar cortico-striatal (misalnya berkaitan dengan pengaktifan striatal yang berkurangan untuk memberi ganjaran) juga boleh menyumbang kepada tingkah laku seolah-olah impulsif atau kompulsif semasa penglibatan dalam tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran. Patologi-patologi ini dapat diterokai dengan menggunakan tugas-tugas prestasi kognitif yang menerapkan fungsi-fungsi tertentu dan / atau oleh kajian pencitraan fungsional yang mengukur aktiviti dalam sistem saraf ini. Bertindih antara sistem berfungsi ini, supaya apa yang bermula sebagai masalah dalam litar impulsif mungkin berakhir sebagai masalah dalam litar kompulsif dan sebaliknya, boleh menyumbang ke arah model diathesis impulsif yang diusulkan oleh Hollander dan Wong (1995) (Brewer dan Potenza, 2008).

Terdapat gangguan mental tertentu yang mana tingkah laku impulsif dan kompulsif sepertinya, sekurang-kurangnya atas dasar fenotipik, menjadi inti dan bahan yang paling merosakkan. Gangguan yang sering diwariskan ini, yang kini diklasifikasikan dalam beberapa kategori diagnostik DSM-IV-TR (APA), termasuk gangguan obsesif-kompulsif (OCD), gangguan dysmorphic badan, sindrom Tourette, trichotillomania, gangguan hiperaktif kekurangan perhatian (ADHD), perjudian patologi, dan ketagihan zat (SA). Yang menarik, autisme dicirikan oleh kedua-dua tingkah laku kompulsif (sebagai salah satu daripada tiga domain gejala utama) serta tingkah laku impulsif (sebagai salah satu domain gejala yang berkaitan).

Secara tradisinya, gangguan kompulsif dan impulsif telah dilihat pada hujung satu dimensi yang berlawanan; yang pertama didorong oleh keinginan untuk mengelakkan bahaya dan yang kedua oleh tingkah laku mencari ganjaran. Walau bagaimanapun, bukti konvergen dari kajian translasi menunjukkan bahawa kecenderungan bersama terhadap penyingkiran tingkah laku, mungkin disebabkan oleh kegagalan dalam kawalan kortikal 'top-down' litar fronto-striatal, atau sebagai alternatif dari terlalu aktif dalam litar striatal, boleh mendasari kedua-dua gangguan impulsif dan kompulsif . Oleh itu, daripada berlawanan dengan kutub, daya paksaan dan impulsif dapat mewakili faktor ortogonal utama yang masing-masing menyumbang kepada tahap yang berbeza-beza di seluruh gangguan ini.

Kebanyakan gangguan ini cenderung berlaku bersama-sama, sama ada dalam individu atau clustering yang sama dalam keluarga, membayangkan kemungkinan mekanisme patofisiologi yang dikongsi (Hollander et al, 2007b). Selain itu, terdapat bukti pertindihan dalam tindak balas rawatan merentasi beberapa gangguan. OCD biasanya bertindak balas terhadap perencat reaksi serotonin (SRIs; clomipramine dan SRI terpilih, SSRI) dan kepada SSRI yang digabungkan dengan agen antipsikotik (Fineberg et al, 2005). Antipsikotik mewakili rawatan lini pertama untuk sindrom Tourette, dan, oleh itu, menarik bahawa kombinasi mereka dengan SSRI menunjukkan keberkesanan yang lebih besar dalam OCD yang berkaitan dengan tic (Bloch et al, 2006). Compulsions yang berkaitan dengan gangguan autistik juga boleh bertindak balas kepada SSRI rendah dos dan antipsikotik (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania boleh bertindak balas terhadap SRI dan kepada antipsikotik, walaupun pengesahan dalam kajian terkawal diperlukan (Chamberlain et al, 2007d). Sebaliknya, ADHD bertindak balas terhadap perencat reuptake noradrenergik serta ejen dopaminergik (contohnya amfetamin), perjudian patologi, dan gangguan penyalahgunaan bahan juga boleh berkongsi tindak balas terapi untuk menentang antagonis (Brewer et al, 2008).

Atribusi sebab dan akibat, dengan menggunakan data klinikal sahaja, mungkin dikelirukan oleh banyaknya domain gejala yang berkaitan yang berlaku dalam gangguan mental yang kompleks. Sesungguhnya, kumpulan gangguan ini dicirikan oleh heterogenitas fenotipik dan pertindihan yang banyak. Sebagai contoh, beberapa kes dengan autisme tidak menunjukkan gejala ADHD atau tingkah laku kompulsif, yang lain menunjukkan ADHD, OCD yang lain, dan yang lain menunjukkan tingkah laku motor berulang yang tidak menyerupai OCD. Penyelidikan translasi menyelidiki dari perspektif mekanisme yang mendasari, dan dengan demikian mungkin dapat menunjukkan sumbangan saraf yang mendorong aspek-aspek tertentu dari gangguan mental. Endofenotip adalah sifat yang dapat diukur, boleh diwariskan, secara teorinya terletak pada kedudukan antara antara fenotip klinikal dan genotip kerentanan penyakit. 'Fenotip perantaraan' seperti itu dihipotesiskan secara langsung berkaitan dengan risiko genetik untuk gangguan mental poligenik daripada tingkah laku yang dinyatakan secara klinikal (Gottesman dan Gould, 2003; Chamberlain dan Menzies, 2009). Model-model penyakit endophenotypic dapat membantu menjelaskan pemahaman kita mengenai genetik dasar gangguan otak yang kompleks dan dengan demikian untuk memberi klasifikasi diagnostik. Pada masa ini, gangguan impulsif dan kompulsif diklasifikasikan dalam kategori DSM-IV yang berbeza. Sebagai Persatuan Psikiatri Amerika menganggap klasifikasi semula OCD, gangguan kecemasan dan gangguan kawalan impuls (ICDs) untuk semakan DSM-V yang akan datang (Fineberg et al, 2007a), adalah tepat pada masanya untuk mengkaji semula mekanisme pendorong gangguan ini.

Dalam tinjauan naratif ini, kami menganggap mekanisme saraf dan neuropsikologi yang berkaitan dengan tindakan impulsif dan kompulsif dan sumbangan mereka terhadap contoh gangguan impulsif dan kompulsif. Kami mengumpulkan hasil yang relevan dari pelbagai data pelengkap, yang terdiri daripada kajian translasi yang baru diterbitkan dan belum diterbitkan, penyelidikan endophenotype manusia, dan ujian rawatan klinikal, termasuk kerja berterusan dari unit kita sendiri di United Kingdom dan Amerika Syarikat. Analisis kami memberi tumpuan kepada menguji unjuran neural yang selari, berfungsi secara berasingan, cortico-striatal neural dari OFC hingga striatum medial (nukleus caudate), yang dicadangkan untuk memacu aktiviti kompulsif, dan dari cingulate / VMPFC anterior ke striatum ventral (nukleus accumbens shell), yang dicadangkan untuk memacu aktiviti impulsif, dan silang silang di antara mereka (Robbins, 2007; Brewer dan Potenza, 2008) (Rajah 1).

  

Rajah 1

Compulsivity and impulsivity: proses neural calon yang menyumbang kepada gangguan mental. Walaupun gangguan impulsif dan kompulsif boleh difikirkan sebagai polar bertentangan, kegagalan dalam kawalan kortikal litar neural fronto-striatal boleh menyokong kedua-duanya ...

Dengan menggunakan data ini, kami cuba menangani soalan-soalan penting termasuk: (i) berapa banyak pengubahsuaian dan impulsif menyumbang kepada gangguan ini, (ii) sejauh manakah ia bergantung kepada litar saraf bersama atau berasingan, (iii) apakah monoaminergik pengantara mekanisme, (iv) melakukan komponen tingkah laku impulsif atau kompulsif mempunyai apa-apa nilai prognostik yang berkaitan dengan rawatan klinikal, dan (v) adakah model dimensi bersatu yang memenuhi sepenuhnya data ini? Kami juga menarik perhatian kepada prospek untuk penyelidikan masa depan yang kami percaya mungkin paling berkesan memajukan bidang.

MODEL TRANSLATIONAL IMPULSIVITY DAN COMPULSIVITY

Objektif neurocognitive tests memegang potensi untuk menjelaskan mekanisme oleh mana ejen farmakologi memberi kesan klinikal mereka yang bermanfaat dan untuk meramalkan hasil klinikal (Chamberlain et al, 2007e; Brewer dan Potenza, 2008). Menggunakan tugas neurokognitif yang sensitif dan domain, impulsivity dan compulsivity boleh dikelaskan kepada domain spesifik neurobiologi yang berasingan dan boleh diukur pada manusia dan haiwan eksperimen, dengan aspek khusus yang melibatkan komponen dissociable litar fronto-striatalWinstanley et al, 2006).

Data menunjukkan bahawa impulsivity mungkin berasal dari satu atau lebih mekanisme neurocognitive yang berbeza. Ini termasuk kecenderungan untuk disinhibition motor pra-kuat, diukur dengan tugas tindak balas masa tindak balas (SSRT)Aron dan Poldrack, 2005), diantara manusia melalui pengaktifan korteks frontal (RIF) frontal yang betul dan sambungan subkortikalnya (Rubia et al, 2003) dan dimodulasi dalam tikus dan manusia oleh norepinefrin (Chamberlain et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), tetapi tidak serotonin (Clark et al, 2005; Chamberlain et al, 2006d). Satu lagi aspek melibatkan kesukaran untuk menunda kepuasan dan memilih ganjaran kecil serta-merta walaupun akibat jangka panjang yang negatif, diukur dengan membuat keputusan atau tugas perjudian seperti Tugas Perjudian Cambridge (CANTAB), ditengah melalui litar kortikal orbitofrontal dan berkaitan dengan modulasi serotonergik yang mungkinRogers et al, 1999b), dan litar subkortikal di bawah kawalan dopaminergik dan serotonergik bersama (Winstanley et al, 2006). Komponen ketiga terdiri daripada persampelan maklumat yang tidak mencukupi sebelum membuat pilihan, diukur dengan tugas pensampelan maklumat seperti Tugas Refleksi (Clark et al, 2006) dan mungkin 5-Choice Time Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Jadual 1).

  

Jadual 1

Mengasingkan Impulsivity dan Compulsivity Menurut Domain Neurocognitive: Tugas dan Neural / Neurochemical Correlates

Compulsivity mungkin, kurang difahami dengan baik. Kegagalan dalam (i) pembelajaran pembalikan (iaitu keupayaan untuk menyesuaikan tingkah laku selepas maklum balas negatif, diukur oleh tugas pembelajaran pembalikan tertentu) dan (ii) pergeseran set perdana (ED)Hari et al, 1996; Clarke et al, 2005). Kedua-dua defisit merupakan langkah-langkah kelakuan kognitif, tetapi masing-masing nampaknya dilindungi oleh litar neural berasingan.

Pembelajaran pembalikan terjejas oleh luka-luka kepada OFC (tetapi bukan korteks prefrontal dorsolateral, DLPFC) merentasi spesis (Hari et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Dalam manusia, OFC mengaktifkan selektif semasa pembelajaran pembalikan (Hampshire dan Owen, 2006). Sebaliknya, luka-luka ke PFC sisi mengganggu ED yang beralih kepada primata (Hari et al, 1996), dan dalam prestasi manusia tugas itu dikaitkan dengan pengaktifan selektif korteks prefrontal ventrinateral dua hala (VLPFC) (Hampshire dan Owen, 2006) (Jadual 1).

Terdapat banyak bukti yang menghubungkan pembelajaran pembalikan dengan mekanisme 5-HT, termasuk dalam tikus (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primata bukan manusia (Clarke et al, 2004, 2005; Walker et al, 2009), dan manusia (Taman et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) berdasarkan manipulasi farmakologi, neurokimia dan pemakanan, dan bukti polimorfisme genetik dalam monyet rhesus (Izquierdo et al, 2007). Umumnya, mengurangkan serotonin otak, terutamanya di kawasan tertentu seperti OFC (mis Clarke et al, 2004), merosakkan pembelajaran pembalikan. Pentadbiran sistem seorang antagonis reseptor 5-HT-2A juga telah ditunjukkan untuk menjejaskan pembelajaran pembalikan ruang (Boulougouris et al, 2008). Seorang antagonis reseptor 5-HT6 juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan kedua-dua pembelajaran pembalikan dan beralih perhatian pada tikus (Hatcher et al, 2005). Walau bagaimanapun, terdapat beberapa kegagalan untuk mencari kesan terhadap pembelajaran pembalikan, selalunya selepas pengurangan tryptophan, dalam manusia (Talbot et al, 2006) dan tikus (van der Plasse dan Feenstra, 2008), dan kekurangan pengangkut serotonin pada tikus juga nampaknya tidak menjejaskan pembalikan ruang mudahHomberg et al, 2007).

5-HT2 SUBTYPER RECEPTOR MENGENAI PENGHARGAAN UNDERPIN COMPULSIVE

Satu kepelbagaian reseptor 5-HT telah dikenalpasti untuk mana ligan spesifik sedang dikembangkan. Bukti awal dari kajian haiwan dan manusia mencadangkan fungsi untuk reseptor 5-HT2 dalam tingkah laku yang kompulsif. Tikus transgenik yang tidak mempunyai reseptor 5-HT2C mengembangkan corak tingkah laku kompulsif yang membentuk model yang munasabah untuk OCD (Chou-Green et al, 2003). Walau bagaimanapun, terdapat kesilapan yang jelas dari data yang diperoleh daripada penyediaan genetik ini dengan data lain, mungkin disebabkan oleh proses pampasan yang tidak ditentukan dalam penyediaan transgenik, kerana data farmakologi baru-baru ini menunjukkan penemuan bertentangan bahawa pengaktifan reseptor 5-HT2C dikaitkan dengan peningkatan pengunduran. Oleh itu, dalam model penggantian T-maze yang diberi ganjaran OCD, Tsaltas et al (2005) mendapati bahawa pentadbiran m-chlorophenylpiperazine (mCPP), agonis serotonin campuran dengan kesan agonist 5-HT2C yang kuat, meningkat kegigihan atau kepekaan terhadap tindak balas, manakala prrawatan dengan kronik SSRI (fluoxetine), tetapi tidak benzodiazepine atau desipramine, menghapuskan kesan mCPP. Cabaran dengan naratriptan agonis reseptor 5-HT1B tidak mempunyai kesan ke atas kompulsiviti dalam model ini, mencadangkan fungsi khusus untuk reseptor 5-HT2C, yang mungkin dikawal oleh rawatan SSRI kronik. Dalam pesakit OCD, cabaran farmakologi akut dengan mCPP memburukkan lagi gejala OCD (Hollander et al, 1991b). Kesan ini juga dilemahkan oleh pretreatment dengan fluoxetine (Hollander et al, 1991a) dan clomipramine (Zohar et al, 1988). Selain itu, selaras dengan penemuan ini, Boulougouris et al (2008) mendapati bahawa antagonis reseptor 5-HT2C meningkatkan pembalikan pembelajaran. Sebaliknya, pengaktifan reseptor 5-HT2A prefrontal telah dicadangkan untuk menyokong kesan antimompulsif SSRI (Westenberg et al, 2007). Antipsikotik generasi kedua boleh memburukkan lagi tingkah laku kompulsif pada pesakit dengan skizofrenia, dan telah dicadangkan bahawa ini berlaku melalui antagonisme 5-HT2A yang kuatPoyurovsky et al, 2008), walaupun antagonisme reseptor dopamin (DA) mewakili satu lagi mekanisme yang mungkin. Selain itu, antipsikotik generasi kedua dan pertama menunjukkan keberkesanan klinikal apabila digabungkan dengan SSRI di OCD (Fineberg dan Gale, 2005), mungkin dengan meningkatkan aktiviti DA dalam korteks hadapan (Denys et al, 2004).

BERBEZA FARMACOLOGI IMPULSIVITI DAN KELULUSAN; LIGANDS RECEPTOR

Dalam model haiwan, pencerobohan yang menarik antara kesan antagonis reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C pada langkah-langkah impulsivity dan compulsivity telah diperhatikan. Mengenai 5-CSRTT, pentadbiran sistemik antagonis reseptor 5-HT2C (SB24284) memburukkan impulsiviti yang dipertingkatkan yang biasanya diperhatikan selepas pengurangan 5-HT global yang dihasilkan oleh pentadbiran intracerebroventricular 5,7-dihydroxytryptamine; peningkatan yang berkaitan dengan SB24284 yang sama dalam impulsivity dilihat dalam tikus yang dikendalikan sham (Winstanley et al, 2004). Sebaliknya, pentadbiran sistemik antagonis reseptor 5-HT2A selektif (M100907) mempunyai tindakan yang bertentangan, memulihkan impulsivity dalam kedua-dua tikus yang dikendalikan palsu dan 5-HT yang hancur. Pengaruh-pengaruh yang berbeza terhadap antagonis reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C ini ditiru oleh pengambilan ubat-ubatan ke dalam nukleus accumbens, tetapi bukan mPFC, dalam haiwan yang utuh (Cottrell et al, 2008). Walau bagaimanapun, dalam variasi 5-CSRTT, adalah mungkin untuk mengesan pengurangan ketara dalam impulsif selepas penyerapan intra-mPFC antagonis reseptor 5-HT2A. Penemuan yang kedua adalah konsisten dengan pemerhatian bahawa, dalam populasi tikus berkeruput Lister, pada amnya adalah haiwan paling impulsif yang mempunyai kepekatan terbesar 5-HT dalam mPFC, menunjukkan bahawa perbezaan individu dan kekhususan serantau adalah pertimbangan penting dalam memahami hubungan antara 5-HT dan kelakuan tingkah laku.

Kesan manipulasi pusat 5-HT terhadap impulsivity berdiri sebaliknya dengan tindakan mereka pada fungsi perhatian per se dalam 5-CSRTT. Beberapa makalah telah mengamati sama ada tiada kesan atau penambahbaikan sebenar ketepatan perhatian apabila tingkah laku impulsif dipertingkatkan (Harrison et al, 1997) atau selepas rawatan dengan antagonis penerima reseptor sistemik atau intra-PFC 5-HT2A seperti ketanserin atau M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) serta agonis reseptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Penemuan ini bersesuaian dengan hipotesis bahawa kawalan kendalian terhadap tingkah laku impulsif dan fungsi perhatian hanya dipertandingkan dalam keadaan ujian ini dan menunjukkan bahawa tidak ada hubungan mudah antara kedua-dua sindrom seperti ADHD.

Unsur kerumitan tambahan diperkenalkan apabila mempertimbangkan pengaruh ubat-ubatan yang sama pada langkah-langkah kompulsif. Menggunakan ujian pembalikan ruang siri mudah yang sensitif kepada luka-luka OFC (Boulougouris et al, 2007), didapati bahawa antagonisme reseptor 5-HT2C (dihasilkan oleh pentadbiran sistemik) difasilitasi pembelajaran pembalikan. M1000907 mempunyai kesan sebaliknya untuk merosakkannya (Tsaltas et al, 2005). Perhatikan bahawa dari segi pemulihan, ini adalah bertentangan dengan apa yang didapati untuk langkah impulsif. Penambahbaikan pembelajaran pembalikan yang sama selepas rawatan dengan antagonis 5-HT2C juga didapati selepas penyerapan ke OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, keputusan tidak diterbitkan)Jadual 2).

  

Jadual 2

Kesan Berbeza 5-HT2C dan 5-HT2A Antagonis Reseptor pada Model Tikus Impulsivity and Compulsivity

Terlepas dari penjelasan mekanisme yang tepat, data ini secara farmakologi memisahkan bentuk-bentuk impulsivity dan compulsivity ini, mencadangkan bahawa mereka tidak boleh bergantung pada proses perilaku tingkah laku yang sama. Disosiasi tidak boleh dijelaskan dengan mudah dari segi perbezaan spesies, ubat, atau dos antagonis reseptor yang digunakan atau bentuk motivasi yang digunakan; mereka mesti bergantung kepada tugas-kerana kedua-dua tugas memerlukan penghalang tindak balas untuk prestasi yang cekap. Oleh itu, kita menyimpulkan bahawa terdapat beberapa aspek lain dari proses yang dilakukan oleh tugas, yang membezakannya. Hasil ini juga membayangkan bahawa impulsivity dan compulsivity secara fungsional berasingan dan seimbang, sokongan pinjaman kepada model diathesis impulsif-kompulsif (Hollander dan Wong, 1995). Mereka juga mencadangkan bahawa impulsivity dan compulsivity boleh dipisahkan oleh ligan penerima reseptor 5-HT2 dan petunjuk pada aplikasi klinikal baru untuk ejen-ejen tersebut. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk menyelesaikan bagaimana data-data ini sesuai dengan penemuan yang konsisten bahawa 5-HT kekurangan dalam OFC merosakkan pembelajaran visual objek pembalikan dalam monyet marmoset (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Di samping itu, nampaknya kesan-kesan yang seolah-olah bertentangan ini diselesaikan melalui laluan saraf yang berasingan: dalam kes impulsif, melalui unjuran dari VMPFC inframerah (kawasan 25), kawasan yang sangat terasa oleh reseptor 5-HT2A dan sangat terlibat dalam afektif peraturan, ke arah shell nukleus accumbens (Vertes, 2004) dan, dalam hal pengunduran, dalam hubungan antara OFC dan nukleus caudate (atau striatum dorsomedial di tikus)Schilman et al, 2008).

MENYELESAIKAN TIDAK SENGAJA IMPULSIF DAN KOMPULSIF MENGGUNAKAN TUJUAN NEUROPSYCHOLOGICAL

Gangguan impulsif dan kompulsif biasanya melibatkan keupayaan yang agak berkurangan untuk melambatkan atau menghalang pemikiran atau tingkah laku berulang. Oleh itu, masalah menindas atau menghalang tingkah laku yang tidak sesuai dapat menonjolkan simptomomologi impulsif dan kompulsif (Chamberlain et al, 2005; Stein et al, 2006). ADHD adalah gangguan awal yang disifatkan oleh tindakan yang tidak wajar, impulsif dan keruntuhan yang kuat dalam halangan motor seperti yang diukur pada tugas-tugas seperti SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Pentadbiran agen meningkatkan kognisi seperti atomoxetine dan methylphenidate meningkatkan gejala dan memperbaiki defisit SSRT pada orang dewasa dengan ADHD, mungkin bertindak melalui neurotransmitasi noradrenergik (atau mungkin dopaminergik) yang meningkatChamberlain et al, 2007a).

Kajian pesakit OCD telah mendedahkan kejejasan SSRT dan prestasi yang lemah terhadap tugas ED-peralihanChamberlain et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), menyiratkan sumbangan impulsif dan kompulsif kepada gangguan itu. Pakar saudara peringkat pertama yang tidak terjejas oleh kemungkinan OCD berkongsi kemerosotan yang sama pada tugas SSRT dan ED-peralihan (Chamberlain et al, 2007c) dan seolah-olah mempamerkan tahap impulsiviti motor yang sama dan ketidakcekapan kognitif, walaupun kekurangan gejala OCD. Berbeza dengan OCD, penerapan bateri ujian neurokognitif yang sama kepada individu dengan trichotillomania menunjukkan penurunan yang lebih fokal dan selektif dalam perencatan motor, selaras dengan klasifikasi DSM-IVnya sebagai ICD (Chamberlain et al, 2006b, 2007b). MRI keseluruhan otak dalam trichotillomania yang tidak dikenal pasti mengenal pasti ketumpatan bahan kelabu yang meningkat di putamen kiri dan pelbagai kawasan kortikal (Chamberlain et al, 2008b). Peningkatan masalah kelabu di kawasan-kawasan striatal juga telah dilaporkan dalam kajian Sindrom Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) dan OCD (Menzies et al, 2008a). Sebaliknya, pesakit dengan sindrom Tourette didapati berkongsi ketidakfleksibelan kognitif dan jauh lebih lemah daripada pesakit OCD pada tugas membuat keputusan, tetapi kurang mengalami gangguan pada tugas penghambatan motor (Watkins et al, 2005), walaupun kajian lain yang menyiasat remaja dengan Tourette tidak menemui bukti terjadinya pembelajaran ganjaran berbanding dengan kawalan pada tugas berjudi (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) gagal menunjukkan kekurangan prestasi berbanding dengan kawalan pada SSRT pada 30 kanak-kanak dengan sindrom Tourette.

Tinjauan tindak balas kompulsif dan impulsif dalam OCD menimbulkan persoalan sama ada impulsifnya biasanya mendorong pemaksaan, dan dengan itu samada mungkin menunjukkan patologi patologi tanpa impulsiviti motor. Sekiranya demikian, gangguan mana yang mungkin menunjukkan keterpaksaan 'tulen'? Individu dengan gangguan keperibadian obsesif-kompulsif komorbid dengan OCD menunjukkan peningkatan kemerosotan khususnya dalam bidang peralihan ED. Penemuan ini selaras dengan gambaran klinikal gangguan keperibadian obsesif-kompulsif, yang dicirikan oleh ketidakfleksibelan kognitif dan tingkah laku yang berlebihan, tetapi tidak melibatkan tingkah laku berulang (iaitu obsesi atau paksaan). Oleh itu, gangguan personaliti obsesif-kompulsif boleh menjadi gangguan prototaip-kompulsif (Fineberg et al, 2007b). Kajian konfirmasi yang menggunakan individu dengan OCPD bukan komorbid akan dialu-alukan.

ENDOPHENOTYPES NEUROCOGNITIVE, OCD, DAN BEYOND

Sedangkan tugas-tugas neurokognitif dapat digunakan untuk mengenalpasti domain neuropsychologi yang cukup spesifik, neuroimaging komplementer dapat digunakan untuk memvisualisasikan substrat anatomi dan litar saraf yang mendasari risiko genetik untuk gangguan. Dengan mengintegrasikan parameter MRI neurokognitif dan struktur, menggunakan analisis multivariate seluruh otak (teknik kuadrat paling sedikit separa, McIntosh dan Lobaugh, 2004) dan ujian permutasi novel, Menzies et al (2007a) mengenal pasti kesan keluarga terhadap prestasi pada tugas pencabulan motor (SSRT) yang dikaitkan dengan variasi dalam pelbagai tapak anatomi. Kedua-dua pesakit OCD dan saudara-saudara mereka yang terdahulu dipamerkan kawalan kendur motor yang rosak, diindeks oleh kependaman SSRT yang berpanjangan dan kependaman yang lebih panjang dikaitkan dengan kedua-dua kelantangan kelabu menurun dalam OFC dan korteks RIF (kawasan yang berkaitan dengan pengaktifan OCD dan SSRT) dan peningkatan jumlah kelabu dalam kawasan striatum, cingulate, dan korteks parietal. Hasil ini membantah untuk MRI endophenotype struktur pertama-pengantaraan familial, dan mungkin genetik, risiko untuk impulsivity yang berkaitan dengan OCD. Kajian masa depan mungkin menguji dengan menguji kesan genetik spesifik mengenai kebolehubahan dalam fenotip perantaraan, sebagai alternatif kepada reka bentuk persatuan klasik, untuk mencari alel kerentanan.

Penemuan dengan SSRT, tugas yang bukan spesifik penyakit impulsif motor, menaikkan kemungkinan bahawa endophenotype seperti itu tidak boleh dibatasi kepada OCD, tetapi sebagai tambahan berkaitan dengan gangguan lain di dalam, dan mungkin di luar, gangguan impulsif-kompulsif spektrum. Sebagai contoh, individu dengan ADHD dan saudara-mara mereka kelihatan terjejas dalam tugas-tugas pencabulan motor (Crosbie dan Schachar, 2001), tetapi masih belum jelas sama ada hubungan kecacatan anatomi kepada mereka yang mempunyai risiko keluarga ADHD adalah sama atau berbeza daripada orang yang mempunyai risiko keluarga untuk OCD.

Hubungan dalaman antara subjek antara jumlah kelabu yang berkurangan dalam bahagian hadapan korteks dan peningkatan jumlah dalam striatum bergema dengan model OCD empirikal yang diperolehi daripada kajian pencitraan fungsional awalBaxter et al, 1987) dan kemudian kajian MRI struktur dan fungsian (untuk semakan semula, Menzies et al, 2008a). Penemuan awal dari kajian seterusnya menggunakan pencitraan tensor penyebaran dalam ahli keluarga OCD (Menzies et al, 2008b) mengenal pasti ketulenan kelainan kulit putih di kawasan otak pelengkap termasuk medan depan medial yang betul (bersebelahan dengan korteks cingulate anterior, ACC) dan zon parietal yang lebih rendah (bersebelahan dengan korteks parietal) yang serasi dengan hasil daripada kajian terdahulu yang melibatkan pesakit OCD (Szeszko et al, 2005). Walau bagaimanapun, dengan memperluaskan kajian ini untuk memasukkan ahli keluarga OCD yang tidak terjejas, kami telah mencadangkan penemuan ini sebagai endophenotip perkara putih untuk OCD (Menzies et al, 2008b).

Selain keabnormalan otak struktur pada pesakit dengan OCD dan saudara-saudara mereka, penyelidikan telah mula menguji keutuhan fungsional litar fronto-striatal menggunakan paradigma fMRI yang disesuaikan untuk tujuan ini. Menggunakan paradigma fleksibiliti fMRI kognitif, ia menunjukkan bahawa pesakit yang mempunyai OCD dan saudara-saudara darjah pertama yang tidak terjejasnya mempamerkan pengaktifan OFC bilateral sisi semasa pembalikan respon; mereka juga cenderung untuk menyahaktifkan aspek sisi PFC semasa ED beralih pada tahap trend (Chamberlain et al, 2008a).

Bersama-sama, penemuan ini menunjukkan bahawa teknik neuroimaging dapat memberikan sumber endofenotip calon yang kaya untuk OCD. Hasilnya sesuai dengan teori yang menunjukkan kegagalan penghambatan kortikal atas-bawah tingkah laku yang dimediasi secara striat. Mereka mencadangkan bahawa rumusan obsesif dan ritual kompulsif yang khas yang mencirikan OCD disertai dengan kecenderungan yang lebih umum terhadap tingkah laku yang kaku dan tidak teratur yang dikongsi di kalangan ahli keluarga yang tidak terjejas. Oleh itu, kesukaran dalam 'perencatan kognitif dan kelenturan' boleh menyebabkan perkembangan gejala OCD. Kerja masa depan harus meneliti apakah pendekatan ini dapat digeneralisasikan dengan sukses kepada gangguan lain pada spektrum impulsif-kompulsif. Perkaitan klinikal endofenotip dugaan memerlukan penyelidikan tambahan untuk menentukan sama ada (dan bagaimana) saudara-mara yang tidak terjejas yang berkongsi penanda sifat dengan probabilitas OCD mungkin dibezakan daripada kawalan yang tidak berkaitan dengan OCD. Pemahaman yang lebih baik diperlukan mengenai mekanisme di mana faktor persekitaran dapat menimbulkan OCD pada individu yang rentan genetik, dan sama ada atau bagaimana rawatan dapat membantu mengubah permulaan penyakit.

ICDS DAN MODEL GANTI

Berbeza dengan gangguan kompulsif seperti OCD, sesetengah ICD, seperti perjudian patologi, dicirikan dengan memilih kepuasan jangka pendek tanpa mengira akibat jangka panjang yang negatif. Berlin et al (2008) berbanding individu dengan dan tanpa perjudian patologi pada bateri neuropsychologi yang terpilih (Berlin et al, 2008). Individu yang mempunyai perjudian patologi yang mencatat lebih tinggi pada langkah-langkah impulsif yang dilaporkan seperti Barratt Impulsivity Scale secara rata-rata mempunyai pengertian subjektif masa yang lebih cepat (masa yang terlalu besar) berbanding dengan kawalan dan menunjukkan defisit yang diukur oleh soal selidik tingkah laku pragmatik yang dianggap mencerminkan prefrontal -Sistem kortikal. Subjek dengan perjudian patologi turut menunjukkan keputusan membuat keputusan yang tidak menentu pada Petugas Gamble Iowa (Bechara et al, 1994) dan defisit perancangan eksekutif (contohnya Perancangan Tata Ruang dan Stoking Cambridge subtests CANTAB), melibatkan litar prefrontal termasuk rantau OFC / VMPFC. Berbeza dengan OCD (Watkins et al, 2005; Chamberlain et al, 2006b), pergeseran set tidak terjejas dalam perjudian patologi. Walau bagaimanapun, kajian-kajian lain menunjukkan bahawa individu yang mempunyai skor perjudian patologis sangat tinggi mengenai langkah-langkah spesifik pengunduran atau penghindaran bahaya, dan ukuran impulsivity dan compulsivity mungkin berubah dari semasa ke semasa (contohnya, semasa rawatan (Potenza, 2007a; White et al, 2009). Penemuan ini mencadangkan bahawa impulsivity dan compulsivity tidak bertentangan dengan berlainan dan berkongsi hubungan yang rumit, ortogonal, dengan gangguan spesifik yang memperlihatkan dominasi satu membina yang lain yang mungkin beralih secara dinamik secara temporal.

Hollander et al (2007a) berbanding tiga kumpulan umur - dan individu yang dipadankan dengan jantina, yang terdiri daripada perjudian patologi (terutamanya impulsif) dan gangguan OCD dan autisme (terutamanya kompulsif), menggunakan bateri tugas pencitraan klinikal, kognitif, dan fungsi. Semasa melaksanakan tugas-tindak balas tindak balas (go / no-go) yang biasanya mengaktifkan litar fronto-striatal, ketiga-tiga kumpulan gangguan-gangguan menunjukkan pengaktifan fMRI yang tidak normal di bahagian dorsal (kognitif) dan ventral (emosi) ACC berbanding kawalan yang sihat . Tiada perbezaan prestasi yang ketara antara empat kumpulan. Walau bagaimanapun, analisis antara kumpulan menunjukkan penurunan pengaktifan dorsal ACC dalam ketiga-tiga kumpulan pesakit berbanding kawalan sihat. Oleh itu, semasa penghambatan tindak balas, kedua-dua gangguan kompulsif dan impulsif dicirikan oleh pengaktifan dorsal ACC yang berkurangan, yang boleh menyumbang ke arah kegagalan untuk menghalang kelakuan motorik dengan betul dalam gangguan ini.

Apabila pola pengaktifan individu ACC ventral dikaitkan dengan langkah-langkah impulsivity atau compulsivity, perbezaan antara perbezaan kumpulan-spesifik muncul. Di dalam kumpulan perjudian patologi, pengaktifan stratum ACC / ventral meningkat secara beransur-ansur dengan langkah-langkah klinikal peningkatan tingkah laku ganjaran impulsif (seperti yang diukur oleh TCI Impulsiveness dan Total Menghindari Penghinaan, Extraversion NEO, Pengiraan Jumlah Masa, dan Tugas Perjudian Iowa ). Tambahan pula, penjudi dengan pengaktifan meningkat di ACC ventral (kawasan 25) menunjukkan skor kompulsiviti yang lebih rendah pada tugas-tugas pergeseran set kognitif (ID / ED berperingkat selesai). Sebaliknya, dalam kumpulan autistik (kompulsif), peningkatan aktiviti steriat ACC / ventral ventral dikaitkan dengan peningkatan keparahan kompulsif kebiasaan melegakan tekanan (reinforcing), dan peningkatan pengaktifan dalam kawasan yang sama ACC ventral (kawasan 25) berkait dengan peningkatan pengunduran (ID / ED kesilapan jumlah penyelarasan diselaraskan) dan menurunkan impulsivity pada tugas Anggaran Masa.

'Double-dissociation' ini menunjukkan bahawa dalam perjudian patologi dan autisme, perbezaan yang berlaku dalam kesan neuromodulasi pada laluan kortikostriatal ventral semasa perencatan tingkah laku, yang dalam perjudian patologi terutamanya dapat mendorong impulsif dan autisme mendorong kepaksaan. Ia juga mengingatkan data dari tikus yang dijelaskan di tempat lain di sini yang menunjukkan kesan yang bertentangan dari antagonis reseptor 5-HT2C dan 5-HT2A terhadap impulsif dalam 5-CSRTT dan daya paksaan (pembelajaran pembalikan siri spatial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) Dan juga hasil penemuan Carli et al- iaitu inframerah agonis 5-HT1A ke rantau infralimbik mengurangkan kelakuan perseveratif (di 5-CSRTT) tanpa mempengaruhi tindak balas impulsif, dengan antagonis reseptor 5-HT2A yang mempunyai kesan yang bertentangan (Chambers et al, 2004). Bersama-sama, penemuan ini menunjukkan bahawa litar saraf yang sama boleh memacu aspek perilaku manusia yang impulsif atau kompulsif dan subtipe 5-HT dalam VMPFC (5-HT2A) dan OFC (5-HT2C), dan defisit ACC dorsal, mungkin mempunyai fungsi dalam kegagalan pencerobohan tindak balas dalam perjudian patologi yang paling tinggi (gangguan perjudian) dan kompulsif (OCD, autisme).

GANTAN, PENGUATKUASAAN, DAN DA

Jalur DA dalam sistem mesolimbi mempunyai fungsi penting dalam ganjaran dan pengukuhan (Bijak, 2002). Dalam gangguan kawalan dorongan, peningkatan pengaktifan ACC ventral semasa penghamburan tindak balas mungkin berkaitan dengan peningkatan tingkah laku mencari ganjaran. Keputusan awal menunjukkan bahawa penjudi patologi kurang sensitif terhadap ganjaran pada inventori pergantungan ganjaran TCI daripada kawalan sihat dan mencari tahap rangsangan yang lebih tinggi (pencarian baru)Berlin et al, 2008). Walau bagaimanapun, kajian lain mengenai subjek dengan perjudian patologi telah mendapati pengaktifan ACC yang agak berkurang, terutamanya dalam komponen ventralnya, semasa keadaan appetitive dan eksperimen kawalan kognitif (Potenza et al, 2003a, 2003b). Berkenaan dengan gangguan kompulsif, korelasi positif antara peningkatan pengaktifan ACC ventral semasa tugas-tindak balas tindak balas dan peningkatan pengunduran pada tahap ID / ED dan kesilapan yang diselaraskan mungkin mencerminkan peningkatan aktiviti dopaminergik dari defisit relatif, sejajar dengan model DA mesoprak OCD (Joel, 2006).

Secara hipotetis, rangsangan yang terputus-putus dan berulang dari jalan DA mesolimbik boleh 'memekatkan' sistem ganjaran dan membawa kepada peningkatan dalam pencarian ganjaran (Robinson dan Berridge, 1993), yang, jika dikombinasikan dengan kawalan perencatan prefrontal-cortex yang lemah, boleh memudahkan hubungan DA yang berkaitan dan seolah-olah menjadi tingkah laku yang bermotivasi. Pelepasan DA dan rangsangan yang berlebihan mungkin merosotkan kedai DA dan membawa kepada anhedonia dan kemurungan (Koob dan Le Moal, 1997). Sesungguhnya, dalam penderaan bahan, menurunkan aktiviti sistem mesolimbik / mesokortik DA, seperti yang diukur oleh rakaman elektrofisiologi dan dalam vivo mikrodialisis, meningkat setelah peningkatan pengambilan ubat. Ini boleh menimbulkan dorongan (paksaan) untuk mencari ganjaran yang lebih kuat untuk 'mengisi' kekurangan DA. Demonstrasi penurunan reseptor seperti D2 yang menyerang pada pengguna kokain kronik, oleh pencitraan PET (Volkow et al, 1999), mencadangkan turun peraturan sebagai tindak balas terhadap konsentrasi DA postsynaptic yang berterusan, selaras dengan hipotesis sistem DA yang disisihkan selepas rangsangan berulang DA rilis. Oleh itu, apa yang bermula sebagai pelepasan DA yang meningkat menyebabkan peningkatan aktiviti ACC ventral dan mencari ganjaran yang lebih tinggi (Bijak, 2002) mungkin berakhir sebagai pemanduan yang kompulsif ke arah tahap peningkatan rangsangan ganjaran untuk memulihkan kekurangan DA yang terhasil. Pemacu kompulsif ini boleh diburukkan lagi oleh kawalan dorongan kekurangan dan membuat keputusan, yang dikaitkan dengan orbitofrontal, prefrontal ventromedial, dan ACC (Adinoff, 2004). Walau bagaimanapun, sejauh mana hipotesis ini berkaitan dengan ICD khusus memerlukan siasatan langsung.

MENGGUNAKAN MEKANISME KAWALAN, GANTUNGAN, DAN DARIPADA PEMINDAHAN HIBURAN

Model kompulsiviti dan impulsif menimbulkan keseimbangan antara aktiviti reseptor 5-HT (2A, 2C) di kawasan VMPFC / OFC yang mengawal selia aspek perencatan tindak balas dan nada DA di gelung ventral yang menghubungkan ACC ventral dengan striatum / nukleus accumbens ventral yang mengawal selia ganjaran dan pengukuhan tingkah laku. DA neurotransmisi, terutamanya pelepasan fasik, dalam nukleus accumbens telah dikaitkan dengan mencari ganjaran dan pengukuhan (Schultz, 2002). Hukuman yang tidak dijangka (kerugian kewangan) telah dicadangkan untuk menghasilkan aktiviti dopaminergik di bawah pusat, pembalikan pembelajaran, dan mencari ganjaran yang berkuranganFrank et al, 2007). Ubat pro-dopamanergik, termasuk levo-dopa dan pramipexole (agonis reseptor DA seperti D2), telah dikaitkan dengan mengubah pembelajaran pembalikan kepada hukuman yang tidak dijangka dan ICD pada pesakit dengan penyakit Parkinson (Cools, 2006; Cools et al, 2006). Pramipexole juga dikaitkan dengan pemerolehan terjejas perilaku berkaitan ganjaran kepada peserta yang sihat, selaras dengan data yang menunjukkan bahawa isyarat DA phasic adalah relevan untuk menguatkan tindakan yang membawa kepada ganjaran (Pizzagalli et al, 2008). Walau bagaimanapun, data lain menunjukkan bahawa pramipexole, apabila diberikan kepada orang dewasa yang sihat, tidak mengubah impulsif tingkah laku, kompulsif, atau pembinaan yang berkaitan termasuk penolakan kelewatan, pengambilan risiko, penghambalan tindak balas atau perselesihan (Hamidovic et al, 2008). Tambahan pula, olanzapine, ubat dengan sifat-sifat antagonis di keluarga reseptor seperti D2 reseptor DA, tidak menunjukkan keunggulan kepada plasebo dalam dua percubaan terkawal yang melibatkan subjek dengan perjudian patologi (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), dan satu lagi antagonis seperti D2, haloperidol, telah dijumpai untuk meningkatkan motivasi dan tingkah laku yang berkaitan dengan perjudian dalam individu dengan perjudian patologi (Zack dan Poulos, 2007). Kajian Radioligand adalah penting untuk memperjelaskan fungsi yang berpotensi untuk reseptor D3 dan D2 dalam patofisiologi perjudian patologi, dan kajian sedemikian rumit oleh reseptor-reseptor ini yang berkongsi hubungan dengan radiolig yang sedia ada.

Mengambil kira penemuan ini, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk lebih memahami hubungan antara impulsivity, compulsivity, dan fungsi DA kerana ia berkaitan dengan gangguan psikiatri tertentu seperti perjudian patologi. Gangguan impulsif atau kompulsif mungkin berpotensi berasal dari kekurangan DA mesolimbic. Walau bagaimanapun, antagonis seperti D2 telah menunjukkan manfaat terapeutik di beberapa (OCD), tetapi tidak ada gangguan lain (perjudian patologi) yang dicirikan oleh ciri-ciri impulsif dan / atau kompulsif. Mengawal kedua-dua litar striatal ventral dan dorsal dalam subjek manusia dengan gangguan impulsif dan kompulsif khusus menggunakan ligan serotonergik dan dopaminergik khusus penerima akan menjadi langkah seterusnya yang penting dalam memahami keadaan ini. Ia mungkin mempunyai minat khusus untuk meneroka kesan antagonis 5-HT2A dan 2C pada penghantaran DA dalam litar ini. Siasatan ini boleh memberikan wawasan tambahan kepada aspek-aspek seperti pengurangan striatal ventral dan pengaktifan VMPFC yang dilihat merentasi kajian yang melibatkan gangguan berkongsi ciri-ciri impulsif dan kompulsif, seperti perjudian patologi dan SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Takrifan terdahulu kami (kecenderungan untuk melakukan tindak balas berulang dalam cara yang biasa / stereotaip untuk cuba mencegah kesan sampingan) dan takrif semasa (pengurangan kontinjensi aversive seperti pengeluaran) adalah berkaitan secara konseptual. Sebagai contoh, maklum balas secara lazimnya kepada isyarat dadah boleh dianggap sebagai mekanisme untuk secara automatik menjangkakan sindrom penarikan diri yang berpotensi menghindari dan mengelakkannya sebelum ia sebenarnya berlaku. Data menghubungkan mekanisme pembelajaran kebiasaan (atau kompulsiviti) ke bahagian striatum punggung (seperti caudate), seperti yang telah dikaji sebelumnya. Bukti yang lebih baru kini menghubungkan striatum dorsal (bahagian posteriornya) untuk pembelajaran motivasi yang tidak menyenangkan (Seymour et al, 2007). Oleh itu, dari perspektif neural, bukti menyokong pertindihan antara kedua-dua konsep pengundian ini.

TAMBAHAN IMPULSIVITI DAN 'BERBEKAM'

Perjudian patologi dan SAs berkongsi banyak ciri. Gangguan ini kerap berlaku dan menunjukkan persamaan dengan profil gejala, perbezaan jantina, sejarah semula jadi, dan kecenderungan keluarga (Geran dan Potenza, 2006). Perjudian patologi dan SA menunjukkan tahap impulsivity yang tinggi pada tugas ganjaran-ganjaran, yang berkaitan dengan langkah-langkah yang lemah berfungsi (Bechara, 2003) dan hasil rawatan yang buruk (Krishnan-Sarin et al, 2007) untuk individu yang mempunyai SAs dan dengan itu mungkin mempunyai nilai prognostik untuk perjudian patologi dan ICD lain. Data neurocognitive dan fMRI mencadangkan perjudian patologi dan berkongsi syaraf yang sama dengan neurocircuitry, di mana, berbanding dengan subjek kawalan, aktivasi stratum ventral yang agak berkurangan dan VMPFC telah diperhatikan dalam pemprosesan ganjaran dan paradigma lain (Potenza et al, 2003a, 2003b). Pengaktifan fMRI yang tidak normal dari striatum ventral semasa pemprosesan ganjaran telah dikenalpasti dalam keluarga individu dengan SA dan mungkin mewakili endophenotype berfungsi sebagai calon untuk kecanduan ketagihan, walaupun hipotesis ini memerlukan pemeriksaan langsung pada saudara-mara yang tidak terpengaruh dari probabiliti perjudian patologis.

Dari masa ke masa, tindak balas berunsur salib yang berlainan dalam perjudian patologi dan SA mungkin beralih ke arah tingkah laku yang lebih kompulsif, dan telah dihipotesiskan bahawa pengambilan progresif jiran tetangga yang selari dan semakin dorsal, gelung cortico-striatal berlaku secara meluas (Brewer dan Potenza, 2008) mengingatkan litar striato-nigrostriatal dengan rumit yang dikenal pasti dalam primata (Lynd-Balta dan Haber, 1994) dan tikus (Belin et al, 2008) model tingkah laku yang bermotivasi pemetaan proses peralihan dari ventral ke striatum dorsal. Prospektif, kajian membujur selepas perubahan ini dalam individu dari masa ke masa akan menjadi maklumat dan klinikal yang relevan. Penyelidikan yang menggalakkan daripada merawat individu dengan perjudian patologi dengan antagonis opioid (Brewer et al, 2008) bukan sahaja membezakan perjudian patologi daripada OCD, di mana antagonis opioid seperti naloxone telah terbukti menjadikan OCD lebih buruk (Insel dan Pickar, 1983), tetapi juga mencadangkan fungsi terapeutik untuk antagonis opioid dalam ICD berkaitan lain (Pemberian et al, 2007).

TARGET BARU NEURAL

Untuk memahami sepenuhnya neurobiologi impulsif dan daya paksaan dan potensi untuk mengembangkan rawatan baru, kita mungkin perlu meneroka di luar rangkaian saraf yang dibincangkan dalam artikel ini untuk memasukkan struktur saraf lain, seperti insula. Data menunjukkan bahawa insula itu penting dalam mengkoordinasikan desakan 'sedar'. Lesi insula, misalnya selepas strok, telah dikaitkan dengan penghentian merokok yang cepat (Naqvi et al, 2007). Pendedahan terhadap isyarat di persekitaran, atau keadaan homeostatik seperti penarikan, tekanan, atau kegelisahan, dapat membangkitkan representasi 'interoceptive' dalam insula yang diterjemahkan menjadi 'desakan' yang secara sedar. Insula disambungkan secara anatomi dan fungsional ke sistem saraf yang disebutkan sebelumnya yang terlibat dalam impulsif, kompulsif, dan kawalan perencatan. Boleh difahami, insula berinteraksi dengan mekanisme impulsif dan daya paksaan dengan menyampaikan isyarat (dari persekitaran atau viscera) ke 5-HT 2C vs Reseptor 5-HT 2A di korteks prefrontal. Oleh itu, isyarat interoceptive yang dimediasi melalui insula dapat, di satu pihak, memperhatikan rangkaian saraf yang mendorong impulsif atau keterpaksaan. Sebaliknya, aktiviti insula boleh 'merampas' mekanisme kawalan perencatan korteks prefrontal dan mengalihkan perhatian, penaakulan, perancangan, dan proses membuat keputusan jauh dari meramalkan akibat negatif tindakan tertentu, dan ke arah merumuskan rancangan untuk mencari dan mendapatkan rangsangan yang bermanfaat seperti dadah (Naqvi et al, 2007).

KESIMPULAN

Oleh itu, kembali kepada soalan motivasi kami: (i) berapakah pemaksaan dan impulsif menyumbang kepada gangguan ini, (ii) sejauh manakah ia bergantung kepada litar saraf bersama atau berasingan, (iii) apakah mekanisme monoaminergik pengantara, ( iv) melakukan komponen tingkah laku impulsif atau kompulsif mempunyai apa-apa nilai prognostik yang berkaitan dengan rawatan, dan (v) ada model dimensi bersatu yang sesuai dengan data? Menurut bukti yang ada, impulsivity, dan compulsivity, masing-masing kelihatan multidimensional dan menyokong sekurang-kurangnya beberapa gangguan impulsif dan kompulsif, walaupun gangguan menunjukkan pertindihan, tetapi juga profil yang berbeza. Oleh itu, kegagalan yang menyeluruh dalam bidang neurocircuitry yang mengawal aspek pengendalian perencatan telah diperhatikan dalam kajian kognitif dan pencitraan semua gangguan yang sedang dikaji, walaupun bagi sesetengah gangguan data masih tidak lengkap secara senyap-senyap. Trichotillomania mungkin terpisah sebagai gangguan pengendalian motor dan disfungsi dalam korteks RIF dan sambungan cortico-subcorticalnya, manakala perjudian patologi dikaitkan dengan impulsivity yang dikaitkan dengan pembuatan keputusan yang lemah dan litar cortico-striatal yang tidak normal, terutama yang melibatkan VMPFC dan striatum ventral, yang mengenal pasti lebih dekat dengan SAs. Tahap tinggi impulsif yang berkaitan dengan ganjaran berkait rapat dengan hasil rawatan yang kurang baik untuk SAs dan mungkin mempunyai kepentingan prognostik untuk perjudian patologi dan ICD lain. Tingkah laku yang kompulsif yang berlaku dengan autisme dikaitkan dengan keabnormalan serupa dalam litar ganjaran ventral. Di sisi lain, OCD menunjukkan impulsivity dan compulsivity motor, yang mungkin diantarkan melalui gangguan OFC-caudate circuitry, serta VLPFC, korteks RIF, cingulate, dan parietal. Untuk gangguan ini, unjuran serotonin, DA, dan noradrenalin yang berkaitan dengan intervensi cenderung mempunyai fungsi modulasi yang penting, serta sistem lain yang belum dicirikan sepenuhnya. Lama kelamaan, impulsivity mungkin berubah menjadi compulsivity dan sebaliknya.

Oleh itu, gambar itu kelihatan jauh dari diatesis linier sederhana dengan impulsif dan kompulsif menempati kutub yang bertentangan, dan 'model' mungkin melibatkan interaksi yang rumit dari pelbagai, diatesis yang berkaitan dengan ortogon, yang dinyatakan secara berbeza di litar dan gangguan ini. Gangguan impulsif dan kompulsif jelas bersifat heterogen, berkongsi aspek impulsiviti dan daya paksaan, dan menjadi lebih kompleks dan dengan itu lebih sukar untuk dipisahkan dari masa ke masa. Sebagai contoh, untuk gangguan impulsif dan ketagihan, toleransi terhadap ganjaran dapat berkembang dan tingkah laku mungkin berterusan sebagai kaedah mengurangkan ketidakselesaan (iaitu menjadi lebih kompulsif). Untuk gangguan kompulsif, kemungkinan tingkah laku yang berulang itu menjadi bertambah kuat dari masa ke masa, walaupun akibat jangka panjangnya yang buruk (iaitu, mereka menjadi lebih terdorong). Memetakan gangguan ini menggunakan bateri penanda endofenotipik calon yang disepakati dapat memperjelas hubungan mereka antara satu sama lain, dan perusahaan penyelidikan kolaboratif masa depan di seluruh pusat dengan kepakaran pelengkap harus digalakkan. Pendekatan novel mungkin diperlukan untuk menyelidiki secara memadai melalui pendekatan 'triangulasi' seperti interaksi yang kompleks. Dalam hal ini, teknik untuk mengenal pasti sistem fungsional otak dalam data pencitraan neuro, seperti kaedah kuadrat separa terkecil (yang juga memungkinkan penerokaan beberapa pemboleh ubah tingkah laku dan pencitraan), mungkin berpotensi besar sebagai prosedur untuk masa depan di bidang ini. Kami juga dapat membuat kemajuan lebih lanjut dalam membedah mekanisme reseptor yang terlibat dalam mengawal tingkah laku kompulsif dan impulsif dengan menggunakan persiapan tetikus transgenik dalam tugas yang sama seperti tikus (contohnya 5-CSRTT dan pembelajaran pembalikan) dan penerokaan keseluruhan 5- Reseptor HT menggunakan ligan farmakologi baru.

Penghargaan

Nota kaki

Rujukan