Penurunan yang mendalam dalam siaran Dopamine di Striatum dalam Alkohol Detoksifikasi: Kemungkinan Penglibatan Orbitofrontal (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Mungkin, Pradhan K, Wong C.

Source

Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah, Bethesda, Maryland 20892, Amerika Syarikat. [e-mel dilindungi]

Abstrak

Nilai ganjaran (ganjaran semula jadi dan ubat-ubatan) dikaitkan dengan kenaikan dopamin dalam nukleus accumbens dan bervariasi sebagai fungsi konteks. Korteks prefrontal telah dikaitkan dalam konteks kebergantungan ganjaran dan nilai tinggi yang ditetapkan bahawa dadah mempunyai kecanduan, walaupun mekanisme itu tidak difahami dengan betul. Di sini kita menguji hipotesis bahawa korteks prefrontal mengawal nilai ganjaran dengan memodulasi kenaikan dopamin dalam nukleus accumbens dan peraturan ini terganggu dalam subjek ketagihan.

Kami menggunakan tomografi pelepasan positron untuk menilai aktiviti korteks prefrontal (mengukur metabolisme glukosa otak dengan [18F] fluorodeoxyglucose) dan peningkatan dopamin (diukur dengan [11C] raclopride, a D2/D3 ligan reseptor dengan mengikat yang sensitif kepada dopamin endogen) yang disebabkan oleh metilfenidat dadah perangsang dalam kawalan 20 dan alkohol detoksifikasi 20, yang kebanyakannya merokok.

Dalam semua subjek, methylphenidate meningkat dengan ketara dopamin dalam striatum. Dalam striatum ventral (di mana nukleus accumbens terletak) dan dalam putamen, kenaikan dopamin dikaitkan dengan kesan ganjaran methylphenidate (kecantikan dadah dan tinggi) dan sangat dilemahkan dalam alkohol (70 dan 50% lebih rendah daripada kawalan). Di dalam kawalan, tetapi tidak dalam alkoholik, metabolisme dalam korteks orbitofrontal (rantau yang terlibat dengan penyebab ketiadaan) telah dikaitkan secara negatif dengan peningkatan dopamin yang disebabkan oleh methylphenidate dalam striatum ventral. Keputusan ini selaras dengan hipotesis bahawa korteks orbitofrontal memodulasi nilai ganjaran dengan mengawal magnitud peningkatan dopamin di stratum ventral dan bahawa gangguan peraturan ini mungkin mendasari kepekaan yang menurun kepada ganjaran dalam subjek ketagihan.

Abstrak

Nilai ganjaran (ganjaran semula jadi dan ubat-ubatan) dikaitkan dengan kenaikan dopamin dalam nukleus accumbens dan bervariasi sebagai fungsi konteks. Korteks prefrontal telah dikaitkan dalam konteks kebergantungan ganjaran dan nilai tinggi yang ditetapkan bahawa dadah mempunyai kecanduan, walaupun mekanisme itu tidak difahami dengan betul. Di sini kita menguji hipotesis bahawa korteks prefrontal mengawal nilai ganjaran dengan memodulasi kenaikan dopamin dalam nukleus accumbens dan peraturan ini terganggu dalam subjek ketagihan. Kami menggunakan tomografi pelepasan positron untuk menilai aktiviti korteks prefrontal (mengukur metabolisme glukosa otak dengan [18F] fluorodeoxyglucose) dan peningkatan dopamin (diukur dengan [11C] raclopride, a D2/D3 ligan reseptor dengan mengikat yang sensitif kepada dopamin endogen) yang disebabkan oleh metilfenidat dadah perangsang dalam kawalan 20 dan alkohol detoksifikasi 20, yang kebanyakannya merokok. Dalam semua subjek, methylphenidate meningkat dengan ketara dopamin dalam striatum. Dalam striatum ventral (di mana nukleus accumbens terletak) dan dalam putamen, kenaikan dopamin dikaitkan dengan kesan ganjaran methylphenidate (kecantikan dadah dan tinggi) dan sangat dilemahkan dalam alkohol (70 dan 50% lebih rendah daripada kawalan). Di dalam kawalan, tetapi tidak dalam alkoholik, metabolisme dalam korteks orbitofrontal (rantau yang terlibat dengan penyebab ketiadaan) telah dikaitkan secara negatif dengan peningkatan dopamin yang disebabkan oleh methylphenidate dalam striatum ventral. Keputusan ini selaras dengan hipotesis bahawa korteks orbitofrontal memodulasi nilai ganjaran dengan mengawal magnitud peningkatan dopamin di stratum ventral dan bahawa gangguan peraturan ini mungkin mendasari kepekaan yang menurun kepada ganjaran dalam subjek ketagihan.

Pengenalan

Peningkatan dopamine (DA) dikaitkan dengan tindak balas penguatkuasaan terhadap bahan penyalahgunaan termasuk alkohol (Koob et al., 1998), tetapi ketagihan mekanisme (s) yang mendasarinya kurang jelas. Adalah dipercayai bahawa penggunaan dadah kronik menghasilkan perubahan adaptif di wilayah (litar) yang dimodulasi oleh DA yang mendasari neurobiologi kecanduan (Robbins dan Everitt, 2002; Nestler, 2004). Antaranya, korteks prefrontal semakin dikenali sebagai memainkan peranan utama dalam ketagihan (Jentsch dan Taylor, 1999). Terutama yang berkaitan adalah penyerapan kortikal prefrontal ke kawasan tegar vasal (VTA) dan kepada nukleus accumbens (NAc), yang memainkan peranan penting dalam mengawal corak penembakan sel DA dan pembebasan DA, masing-masingGariano dan Groves, 1988; Murase et al., 1993). Malah, kajian praplinikal telah mendokumenkan perubahan dalam laluan ini dengan pendedahan dadah kronik, yang telah dihipotesiskan untuk mengatasi kehilangan kawalan ke atas pengambilan dadah yang menyifatkan penagihan (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Tujuan kajian ini adalah untuk menilai peraturan aktiviti otak DA oleh korteks prefrontal dalam alkoholisme. Untuk menilai aktiviti otak DA, kami menggunakan tomography emission positron (PET) dan [11C] raclopride (DA D2/D3 radioligand reseptor dengan mengikat yang sensitif terhadap persaingan oleh DA endogen))Volkow et al., 1994a) sebelum dan selepas cabaran dengan metilfenidat intravena (MP) dan membandingkan tindak balas antara alkohol detoksifikasi 20 dan kawalan sihat 20. Kami menggunakan MP sebagai cabaran farmakologi kerana ia meningkatkan DA dengan menghalang pengangkut DA (DATs) dan dengan itu membolehkan penilaian tak langsung aktiviti sel DA (Volkow et al., 2002). Untuk menilai aktiviti korteks prefrontal, kami mengukur metabolisme glukosa otak serantau, yang berfungsi sebagai penanda fungsi otak (Sokoloff et al., 1977), menggunakan PET dan [18F] fluorodeoxyglucose (FDG). Hipotesis kerja kami adalah bahawa dalam subjek alkohol, peraturan aktiviti otak DA oleh korteks prefrontal akan terganggu dan mereka akan mengalami penurunan aktiviti DA. Juga kerana kenaikan DA yang disebabkan oleh MP dikaitkan dengan kesannya yang memuaskan (Volkow et al., 1999), kami juga membuat hipotesis bahawa pengeluaran DA yang berkurangan dalam alkoholik akan mengakibatkan pengurangan persepsi subjektif terhadap kesan MP yang menyenangkan.

Bahan dan Kaedah

Subjek.

Subjek alkohol dua puluh lelaki dan kawalan kesihatan lelaki 20 dipelajari. Alkohol direkrut daripada komuniti terapeutik dan iklan. Jadual 1 menyediakan ciri-ciri demografi dan klinikal subjek. Sekurang-kurangnya dua doktor menemubual pesakit untuk memastikan mereka bertemu Manual Diagnostik dan Statistik Masalah Mental (DSM), semakan keempat, kriteria diagnostik untuk alkoholisme, dengan wawancara standard separa terstruktur menggunakan kriteria DSM. Kriteria penyertaan juga memerlukan mereka mempunyai saudara darjah satu yang beralkohol. Subjek dikecualikan jika mereka mempunyai sejarah penyalahgunaan bahan atau ketagihan (selain alkohol dan nikotin). Kriteria pengecualian juga merangkumi sejarah penyakit psikiatri (selain ketergantungan alkohol) atau penyakit neurologi, keadaan perubatan yang boleh mengubah fungsi serebrum (iaitu penyakit kardiovaskular, endokrinologi, onkologi, atau autoimun), penggunaan ubat-ubatan yang diresepkan atau over-the-counter semasa ini , dan / atau trauma kepala dengan kehilangan kesedaran> 30 min. Semua subjek mempunyai kegelisahan Hamilton (Hamilton, 1959) dan kemurungan Hamilton (Hamilton, 1960) skor <19 dan harus menahan diri daripada minum alkohol sekurang-kurangnya 30 hari sebelum kajian. Kawalan diambil dari iklan di surat khabar tempatan; kriteria pengecualian selain peruntukan untuk ketergantungan alkohol atau penyalahgunaan adalah sama seperti untuk subjek alkohol. Sebagai tambahan, subjek kawalan dikecualikan jika mereka mempunyai sejarah alkoholisme keluarga. Semua subjek menjalani pemeriksaan fizikal, psikiatri, dan neurologi. Pemeriksaan dadah dilakukan pada hari-hari kajian PET untuk mengecualikan penggunaan ubat psikoaktif. Subjek diperintahkan untuk menghentikan sebarang ubat bebas 2 minggu sebelum imbasan PET, dan kawalan diarahkan untuk tidak minum alkohol seminggu sebelum imbasan PET. Makanan dan minuman (kecuali air) dihentikan sekurang-kurangnya 4 jam sebelumnya dan rokok dihentikan sekurang-kurangnya 2 jam sebelum kajian. Kajian ini telah diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi di Makmal Nasional Brookhaven, dan persetujuan bertulis diperoleh dari semua subjek.

Jadual 1. 

Ciri-ciri demografi dan klinikal kawalan dan subjek alkohol

Langkah-langkah kelakuan dan kardiovaskular.

Penarafan subjektif (1-10) untuk kesan dadah dicatatkan sebelum dan 27 min selepas plasebo atau pentadbiran MP (Wang et al., 1997). Laporan diri kesan dadah ini telah ditunjukkan sebagai dipercayai dan konsisten merentasi kajian (Fischman dan Foltin, 1991). Kadar jantung dan tekanan darah dipantau sebelum dan secara berkala selepas plasebo atau pentadbiran MP.

Imbas.

Kajian PET dilakukan dengan menggunakan tom (HR) tomograph Siemens (Iselin, NJ) (resolusi, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm separuh maksimum) dalam mod tiga dimensi. Semua subjek menyelesaikan dua imbasan yang dilakukan dengan [11C] raclopride, dan 19 kawalan dan 19 para pecinta alkohol menyelesaikan imbasan ketiga yang dilakukan dengan FDG. Imbasan diselesaikan dalam tempoh 2 d, dan perintah itu rawak. Kaedah telah diterbitkan untuk [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) dan untuk FDG (Wang et al., 1993). Untuk [11C] scan raclopride, satu daripada dua imbasan dilakukan selepas plasebo intravena (3 cc of saline), dan yang lain dilakukan selepas MP (0.5 mg / kg) intravena, yang diberikan 1 min sebelum [11C] raclopride suntikan. Kajian ini adalah reka bentuk crossover tunggal-buta. Imbasan dinamik dimulakan dengan serta-merta selepas suntikan 4-10 mCi [11C] raclopride (aktiviti spesifik, 0.5-1.5 Ci / μm pada akhir pengeboman) dan diperolehi untuk jumlah min 54. Darah arteri diperolehi sepanjang prosedur untuk mengukur kepekatan tidak berubah [11C] raclopride dalam plasma seperti yang diterangkan sebelum ini (Volkow et al., 1993a). Untuk FDG, langkah-langkah dilakukan pada kondisi awal (tanpa rangsangan), dan imbasan pelepasan 20 menit dimulakan 35 menit setelah suntikan 4-6 mCi FDG, dan darah arteri digunakan untuk mengukur FDG dalam plasma. Selama tempoh pengambilan, subjek tetap berada dalam posisi terlentang dengan mata terbuka di ruangan yang gelap dan kebisingan dikurangkan minimum. Kadar metabolik dihitung menggunakan lanjutan model Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Analisis imej.

Untuk [11C] imej raclopride, kawasan minat (ROI) diperoleh langsung dari [11C] imej raclopride seperti yang dinyatakan sebelum ini (Volkow et al., 1994a). Secara ringkas, kami memilih ROI pada imej yang disimpulkan (imej dinamik yang diambil dari 10 hingga 54 min) yang diselipkan di sepanjang satah intercommisural dari mana kita memilih kawasan dalam caudate (CDT), putamen (PUT), striatum ventral (VS), dan cerebellum . Kawasan ini kemudiannya diunjurkan kepada imbasan dinamik untuk mendapatkan kepekatan C-11 berbanding masa, yang digunakan untuk mengira K1 (pengangkutan tetap dari plasma ke tisu) dan jumlah pengedaran (DV), yang sepadan dengan pengukuran keseimbangan nisbah kepekatan tisu kepada kepekatan plasma dalam CDT, PUT, dan VS menggunakan teknik analisa grafik untuk sistem boleh balik (Logan et al., 1990). Nisbah DV dalam striatum kepada yang di cerebellum, yang sepadan dengan Bmaks'/Kd'+ 1 (Kd'Dan Bmaks'Adalah berkesan dalam vivo pemalar dengan kehadiran neurotransmitter endogen dan pengikatan tidak spesifik), telah digunakan sebagai anggaran D2/D3 ketersediaan reseptor (Logan et al., 1990). Kesan Ahli Parlimen pada [11C] mengikat raclopride dikira sebagai perubahan peratusan dalam Bmaks'/Kd'Dari plasebo (pemboleh ubah bergantung).

Untuk imej metabolik, kami mengutip ROI menggunakan kaedah pengekstrakan automatik seperti yang telah dijelaskan sebelum ini dan dicontohkan (1) suatu preornual-prekrontal wilayah yang dikenal pasti [cortex orbitofrontal (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], kerana kajian praplinikal telah menunjukkan bahawa mereka mengawal selia DA keluaran; (2) kawasan-kawasan yang sepatutnya (CDT, PUT, VS), kerana ini adalah sasaran utama terminal DA; (3) kawasan limbik (amygdala, hippocampus, insula), kerana ia juga menjadi sasaran terminal DA; dan (4) daerah thalamic, temporal, parietal, occipital, dan cerebellar, yang kami dirawat sebagai kawasan kawalan (Volkow et al., 2006). Secara ringkas, pertama kali kami memetakan gambar metabolik ke ruang otak standard MNI (Montreal Neurological Institute) untuk menghilangkan variasi otak individu. Untuk melakukan pengiraan ROI, kami menghasilkan peta yang merangkumi semua vokal yang sesuai untuk wilayah tertentu mengikuti koordinat dalam perisian Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) ke dalam imej PET FDG.

Analisis statistik.

Kesan Ahli Parlimen pada K1 dan pada D2/D3 ketersediaan reseptor (Bmaks'/Kd') Dan perbezaan antara kumpulan di peringkat awal dan sebagai respons kepada MP ditaksir dengan ANOVA dengan satu faktor antara subjek (kawalan vs alkohol) dan satu faktor dalam-subjek (placebo vs MP). Post hoc t Ujian telah digunakan untuk menentukan keadaan mana yang berbeza. Untuk menilai persatuan antara perubahan yang dialami MP di dalam Bmaks'/Kd'(Variable dependent) dalam CDT, PUT, dan VS dan metabolisme otak serantau, kami melakukan analisa korelasi momen produk Pearson pada langkah-langkah metabolik. Untuk menguji tiga hipotesis utama kajian (1) yang dalam kawalan tetapi tidak dalam metabolisme alkoholik di kawasan prefrontal [CG, OFC, dan cortex prefrontal dorsolateral (DLPFC)] akan dikaitkan dengan perubahan yang disebabkan oleh MP Bmaks'/Kd'(Pemboleh ubah bergantung), (2) bahawa MP memangku perubahan dalam Bmaks'/Kd'Akan menjadi lebih kecil dalam alkoholik daripada kawalan, dan (3) bahawa perubahan dalam Bmaks'/Kd'Di VS akan dikaitkan dengan kesan yang memberi manfaat kepada Ahli Parlimen dan oleh itu penarafan untuk "pengambilan dadah" dan "tinggi" akan lebih rendah dalam alkohol daripada kawalan, kita menetapkan tahap kepentingan di p <0.05. Untuk analisis penerokaan untuk menilai korelasi antara perubahan dalam Bmaks'/Kd'(Variable dependent) dan metabolisme dalam ROI 11 yang tidak ditentukan secara priori, kami menetapkan kepentingan di p <0.005. Untuk membuktikan bahawa korelasi mencerminkan aktiviti serantau dan bukannya keseluruhan aktiviti metabolik mutlak, kami juga menilai korelasi pada ukuran metabolisme wilayah yang dinormalisasi (metabolisme wilayah / metabolisme mutlak otak). Perbezaan hubungan antara kumpulan diuji menggunakan ujian keseluruhan kebetulan untuk regresi.

Kerana dalam kajian terdahulu kita telah melihat korelasi antara langkah asas D2/D3 ketersediaan reseptor dan metabolisme prefrontal dalam penyalahgunaan kokain dan methamphetamine (Volkow et al., 1993b, 2001), kami juga menilai korelasi ini untuk menentukan sama ada persatuan yang sama berlaku dalam subjek alkohol (pentingnya ditetapkan pada p <0.05).

Hasil

Kepekatan plasma MP

Kepekatan plasma (dalam nanogram setiap milimeter) tidak berbeza antara subjek kawalan dan alkohol di 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), atau 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Kepekatan MP MP plasma tidak berkorelasi dengan perubahan MP-induced in Bmaks'/Kd'.

Tindak balas tingkah laku kepada Ahli Parlimen

Dalam kedua-dua kumpulan, MP ketara (p <0.005) peningkatan skor pada laporan diri untuk merasa ubat, tinggi, gelisah, terangsang, baik dadah, suka dadah, tidak suka dadah, keinginan untuk alkohol, dan keinginan untuk tembakau (Jadual 2). Kesan interaksi adalah penting bagi sebahagian besar laporan diri kesan dadah (kecuali kegelisahan dan keinginan untuk alkohol) (Jadual 2). Post hoc t ujian mendedahkan bahawa kesan MP adalah jauh lebih besar dalam kawalan daripada dalam alkohol untuk tinggi (p <0.003), dirangsang (p <0.003), rasakan ubat (p <0.004), baik ubat (p <0.04), dan suka dadah (p <0.04) dan mempunyai alkohol yang lebih besar kerana keinginan untuk tembakau (p <0.002) dan ubat tidak suka (p <0.05).

Jadual 2. 

Kesan kelakuan ahli MP intravena dalam kawalan dan subjek alkohol dan F nilai untuk ANOVA berulang faktorial untuk kesan kumpulan, dadah, dan interaksi

MP meningkatkan kadar jantung dan tekanan darah sistolik dan diastolik, dan kesan ini tidak berbeza antara kumpulan (data tidak ditunjukkan).

Langkah-langkah DA D2/D3 ketersediaan reseptor di peringkat awal (plasebo)

Pada garis dasar, tiada perbezaan dalam K1 antara kumpulan di cerebellum, CDT, PUT, atau VS (Jadual 3). Sebaliknya, D2/D3 ketersediaan reseptor (Bmaks'/Kd') Menunjukkan kesan kumpulan yang signifikan dalam VS (p <0.007) tetapi tidak ada perbezaan dalam CDT dan PUT. Post hoc t ujian menunjukkan bahawa VS D2/D3 Ketersediaan reseptor adalah jauh lebih rendah dalam alkohol (p <0.05) (Jadual 3).

Jadual 3. 

Langkah untuk K1 and Bmaks'/Kd'Untuk [11C] raclopride imej untuk kawalan dan subjek alkohol untuk plasebo (PL) dan syarat MP, bersama dengan p nilai untuk hasil ANOVA untuk kumpulan, ubat, dan kesan interaksi

Langkah-langkah DA D2/D3 ketersediaan reseptor selepas MP (perubahan DA)

ANOVA pada K1 langkah-langkah mendedahkan bahawa ubat mahupun kesan interaksi tidak signifikan dalam CDT, PUT, VS, atau cerebellum, yang menunjukkan bahawa MP tidak mengubah penghantaran radioterapi dan tidak terdapat perbezaan di antara kumpulan (Jadual 3).

MP menurun Bmaks'/Kd', Dan ANOVA mendedahkan kesan dadah yang ketara dalam CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), dan VS (F = 41; p <0.001), yang menunjukkan bahawa Bmaks'/Kd'Dikurangkan dengan ketara oleh MP dalam kedua-dua kumpulan (lihat Rajah 2, Jadual 3). Kesan interaksi adalah penting untuk PUT (F = 5.5; p <0.03) dan VS (F = 13; p <0.001), yang menunjukkan bahawa tindak balas di wilayah ini berbeza antara kumpulan. The post hoc t ujian mendedahkan bahawa pengurangan dengan MP adalah jauh lebih kecil dalam alkohol di PUT (kawalan, 21% vs alkoholik, 11%; p <0.03) dan VS (kawalan, 27% vs alkoholik, 8%; p <0.002) (Rajah 1, Jadual 3).

Rajah 1. 

Purata untuk imej nisbah DV (DVR) untuk [11C] raclopride untuk kawalan (n = 20) dan ahli alkohol (n = 20) di peringkat striatum selepas plasebo dan selepas MP. Perhatikan penurunan pengikatan tertentu (nisbah DV) dengan MP dan respons yang dilemahkan kepada MP dalam subjek alkohol berbanding dengan kawalan.

Untuk menilai sama ada perubahan yang lebih kecil dalam Bmaks'/Kd'(PUT dan VS) dalam alkoholik daripada kawalan mencerminkan bilangan perokok yang lebih besar, kami membandingkan para perokok dari orang bukan secara berasingan untuk setiap kumpulan dan menunjukkan yang berikut: (1) kawalan yang merokok (n = 3) mempunyai perubahan yang sama daripada mereka yang tidak (n = 17) di PUT (20 vs 21%, masing-masing) dan VS (35 vs 26%, masing-masing); dan (2) para pecandu alkohol yang merokok (n = 16) mempunyai perubahan yang sama daripada mereka yang tidak (n = 4) dalam PUT (11 vs 12%, masing-masing) dan VS (8 vs 6%, masing-masing).

Walaupun sampel terlalu kecil untuk menghasilkan keputusan yang konklusif, tidak ada perbandingan di dalamnya Bmaks'/Kd'Lebih kecil pada perokok, yang menunjukkan bahwa perubahan yang lebih kecil dalam alkoholik tidak hanya dikaitkan dengan merokok.

Metabolisme glukosa otak serantau dan korelasi dengan perubahan MP-induced in Bmaks'/Kd'Dan dengan langkah asas D2 ketersediaan reseptor

Tiada keseluruhan otak (kawalan, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholik, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) atau metabolisme serantau berbeza antara kumpulan (data tidak ditunjukkan).

Dalam kawalan, perubahan yang disebabkan oleh MP di dalam Bmaks'/Kd′ Di VS berkorelasi negatif dengan metabolisme di OFC [Brodmann's area (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), dan insula (r = 0.63; p <0.005). (Rajah 2). Bmaks'/Kd'Perubahan CDT dan PUT hanya dikaitkan dengan metabolisme dalam CG (r > 0.51; p <0.03). Dalam alkoholik, hubungan antara perubahan yang disebabkan oleh MP dalam Bmaks'/Kd'Dan metabolisme serantau tidak penting (Rajah 2). Perbandingan kemerosotan regresi antara kumpulan menunjukkan bahawa korelasi berbeza secara signifikan dalam OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), dan insula (z = 2.6; p <0.01).

Rajah 2. 

Cerun regresi antara peratusan perubahan dalam Bmaks'/Kd'(Variable dependent) dalam VS dan aktiviti metabolik otak serantau di OFC (BA 11), anterior CG (BA 32), dan DLPFC (BA 9) dalam kawalan (lingkaran penuh) dan dalam alkoholik (lingkaran terbuka). Perhatikan bahawa peratusan berkurang dalam pengikatan khusus [11C] raclopride (Bmaks'/Kd') Mencerminkan peningkatan DA relatif, dan oleh itu regresi menyampaikan korelasi negatif: semakin rendah metabolisme, semakin besar DA meningkat.

Hubungan dengan langkah-langkah metabolik yang normal (metabolisme rantau / seluruh otak) adalah penting hanya untuk perubahan antara Bmaks'/Kd'Dalam VS dan OFC (r = 0.62; p <0.006) dalam kawalan tetapi tidak dalam alkoholik (Rajah 3). Hubungan ini berbeza secara signifikan antara kumpulan (z = 2.1; p <0.05).

Hubungan dengan garis dasar Bmaks'/Kd'(D2 Ketersediaan reseptor) dan metabolisme serantau adalah penting untuk alkoholik tetapi tidak mengawal CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; LETAK: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) dan DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; LETAK: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korelasi antara perubahan yang disebabkan oleh MP di Malaysia Bmaks'/Kd'Dan kesan tingkah laku dan riwayat minum dan merokok

Perubahan dalam Bmaks'/Kd'Dalam VS berkorelasi dengan tinggi (r = 0.40; p <0.01), baik ubat (r = 0.33; p <0.05), gembira (r = 0.33; p <0.05), gelisah (r = 0.38; p <0.02), dan dirangsang (r = 0.45; p <0.005); dalam PUT dengan tinggi (r = 0.32; p <0.05), baik ubat (r = 0.34; p <0.05), dan dirangsang (r = 0.46; p <0.005); dan dalam CDT dengan rangsangan (r = 0.32; p <0.05).

Rajah 3. 

Cerun regresi antara peratusan perubahan dalam Bmaks'/Kd'(Variable dependent) dalam VS dan aktiviti metabolik yang normal dalam OFC (otak seluruh) dalam kawalan (lingkaran penuh) dan dalam alkohol (lingkaran terbuka).

Tidak ada alkohol dan sejarah merokok yang dikaitkan dengan perubahan dalam Bmaks'/Kd'Apabila semua alkohol dimasukkan. Walau bagaimanapun, apabila hanya alkohol yang merokok, dianalisis, terdapat korelasi yang ketara antara perubahan dalam Bmaks'/Kd'Dan tahun merokok (PUT: r = 0.73, p <0.002) dan usia semasa merokok (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Perbincangan

Peraturan prefrontal DA yang disebabkan oleh MP berubah dalam kawalan tetapi tidak dalam alkoholik

Di dalam kawalan, kami menunjukkan persamaan negatif antara aktiviti metabolik mutlak di wilayah prefrontal (OFC, CG, DLPFC) dan perubahan yang disebabkan MP Bmaks'/Kd'(Anggaran DA perubahan) dalam VS dan PUT. Selain itu, korelasi ini kekal di OFC selepas menormalkan aktiviti metabolik seluruh otak yang menunjukkan bahawa, sekurang-kurangnya dalam OFC, ia adalah khusus di rantau. Temuan ini adalah selaras dengan kajian praplinikal yang mendokumenkan peraturan prefrontal sel DA dalam VTA dan pelepasan DA dalam NAc (Gariano dan Groves, 1988; Murase et al., 1993).

Sebaliknya dalam alkohol, metabolisme di kawasan prefrontal tidak dikaitkan dengan perubahan DA (seperti yang dinilai oleh perubahan dalam Bmaks'/Kd'). Ini menunjukkan bahawa dalam alkoholik, peraturan aktiviti sel DA oleh penyekat prefrontal terganggu dan bahawa penurunan aktiviti sel DA mereka mungkin mewakili kehilangan peraturan prefrontal laluan DA mesolimbic. Salah satu input utama kepada sel DA dalam VTA adalah efferents glutamatergic dari korteks prefrontal (Carr dan Sesack, 2000), dan terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa mereka memainkan peranan penting dalam ketagihan (Kalivas dan Volkow, 2005). Kajian pra-klinikal juga menunjukkan bahawa pengaruh korteks prefrontal mengenai peraturan kelakuan berkurangan dengan pentadbiran ubat kronik yang menyumbang kepada kehilangan kawalan dalam ketagihan (Homayoun dan Moghaddam, 2006). Selain itu, gangguan OFC (rantau yang terlibat dengan atribusi yang penting, gangguan yang dikaitkan dengan tingkah laku kompulsif) dan CG (rantau yang terlibat dengan kawalan kendalian, gangguan yang berkaitan dengan impulsivity) dianggap sebagai pusat kepada proses penagihan (Volkow et al., 2003).

Analisis penerokaan mendedahkan bahawa dalam kawalan, perubahan DA dalam VS juga dikaitkan dengan metabolisme dalam insula. Insula adalah salah satu kawasan kortikal dengan pengekalan DA yang paling padat (Gaspar et al., 1989), dan satu kajian baru-baru ini melaporkan bahawa kerosakan pada insula yang betul dikaitkan dengan berhenti merokok secara tiba-tiba menyorot kepentingannya dalam ketagihan (Naqvi et al., 2007).

Mengurangkan pengeluaran DA dalam mata pelajaran alkohol

Dalam alkohol, MP mendorong lebih banyak DA yang lebih kecil dalam VS dan PUT daripada kawalan. Ahli Parlimen adalah penyekat DAT, dan untuk sekatan DAT yang diberikan, perubahan DA mencerminkan jumlah spontan DA yang dikeluarkan (Volkow et al., 1999). Kerana kepekatan MP dalam plasma, yang tidak berbeza antara kumpulan, meramalkan tahap sekatan DAT (Volkow et al., 1998, 1999), tindak balas tegas kepada Ahli Parlimen menunjukkan bahawa alkohol mempunyai pelepasan DA yang lebih rendah daripada kawalan. Penurunan ini paling menonjol dalam VS (yang lebih rendah daripada kawalan 70), yang menyokong penemuan terdahulu kenaikan DA yang menurun dalam VS selepas amphetamine dalam alkohol (50% lebih rendah daripada kawalan)Martinez et al., 2005). Penemuan ini juga bersesuaian dengan kajian-kajian praplinikal yang menunjukkan penurunan mendadak dalam penembakan sel DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) dalam VTA dan penurunan DA dalam NAc (Weiss et al., 1996) selepas keluar dari alkohol kronik. Kereaktifan penurunan laluan DA VTA-accumben dalam alkoholik boleh menyebabkan mereka berisiko mengambil sejumlah besar alkohol untuk mengimbangi defisit ini. Sesungguhnya, pentadbiran alkohol akut mengembalikan aktiviti sel-sel VTA DA pada haiwan yang dirawat kronik dengan alkohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alcoholics juga menunjukkan kenaikan DA yang ditimbulkan MP dalam PUT (47% lebih rendah daripada kawalan). Kemungkinan besar ini mencerminkan penglibatan sel DA dalam substantia nigra, yang mana projek untuk PUT dan terlibat dalam perilaku motor. Defisit DA di PUT dapat menjelaskan kerentanan yang lebih tinggi untuk gejala motor extrapyramidal dalam alkoholik (Shen, 1984).

Kajian terdahulu dalam penderaan kokain juga didokumenkan pengurangan ketara dalam DA yang disebabkan oleh MP (50% lebih rendah daripada kawalan) (Volkow et al., 1997), yang menunjukkan bahawa penurunan aktiviti sel DA mungkin mencerminkan kelainan biasa dalam ketagihan.

Mengurangkan tindak balas pengukuhan kepada MP dalam intravena dalam alkoholik

Respons yang memberi ganjaran subjektif kepada Ahli Parlimen dalam alkohol adalah lebih rendah daripada kawalan. Hakikat bahawa kesan subjektif Ahli Parlimen ini dikaitkan dengan kenaikan DA dalam VS menunjukkan bahawa tanggapan pengukuhan yang mantap kepada MP mencerminkan penurunan aktiviti sel VTA DA. Setakat sel-sel VTA DA, sebahagiannya melalui unjuran mereka kepada NAc, terlibat dalam mengubahsuai maklum balas menguatkan kepada pengukuhan nondrug menurun aktiviti sel DA boleh mendasari kepekaan yang berkurang kepada ganjaran non alkohol dalam alkohol (Wrase et al., 2007).

Keracunan alkohol / nikotin

Dalam subjek alkohol yang perokok, perubahan DA yang disebabkan oleh MP dikaitkan dengan sejarah merokok mereka. Persatuan ini boleh mencerminkan tindak balas penyesuaian umum terhadap alkohol dan tembakau kerana nikotin kronik juga mengurangkan aktiviti spontan sel VTA DA (Liu dan Jin, 2004). Walau bagaimanapun, kerana perubahan DA tidak berbeza antara perokok alkohol dan bukan perokok atau di antara perokok kawalan dan bukan perokok, tidak mungkin pengurangan DA disebabkan oleh merokok tetapi dapat mencerminkan kelemahan yang biasa (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Baseline DA D2/D3 langkah reseptor

Baseline DA D2/D3 Ketersediaan reseptor lebih rendah dalam alkoholik berbanding dengan kawalan di VS, yang menyokong pengimejan sebelumnya (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) dan postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) kajian.

Baseline D2/D3 Ketersediaan reseptor dalam alkohol (tetapi tidak dalam kawalan) dikaitkan dengan metabolisme dalam CG dan DLPFC. Ini adalah konsisten dengan penemuan terdahulu dalam kokain dan penyalahgunaan methamphetamine dan dalam subjek dengan risiko genetik yang tinggi untuk alkoholisme di mana kami juga melaporkan persatuan antara garis dasar striatal D2/D3 ketersediaan reseptor dan metabolisme prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Walau bagaimanapun, ia berbeza dengan korelasi antara metabolisme prefrontal dan perubahan DA disebabkan oleh MP, yang penting untuk kawalan tetapi bukan untuk alkoholik. Ini mungkin mencerminkan hakikat bahawa mereka sesuai dengan ukuran yang berbeza dari DA neurotransmission; perubahan dalam Bmaks'/Kd'Menggambarkan pembebasan DA dari neuron DA, yang merupakan fungsi penembakan sel DA dan dimodulasi oleh aktiviti prefrontal, sedangkan D2/D3 Kebanyakkan reseptor kebanyakannya mencerminkan paras reseptor yang mungkin dimodulasi oleh faktor genetik dan epigenetik tetapi, untuk pengetahuan kita, bukan dengan aktiviti prefrontal. Oleh itu, hubungan antara garis dasar D2/D3 reseptor mungkin mencerminkan modulasi dopaminergik kawasan kortikal prefrontal (Oades dan Halliday, 1987). Sesungguhnya, dalam alkohol, pengurangan ketersediaan D2R di VS telah ditunjukkan dikaitkan dengan keterukan ketagihan alkohol dan dengan pengaktifan terangsang yang lebih besar dari korteks prefrontal medial dan CG anterior seperti yang dinilai dengan pencitraan resonans magnetik berfungsi (Heinz et al., 2004).

Metabolisme glukosa otak serantau

Dalam kajian ini, kami tidak menunjukkan perbezaan dalam metabolisme glukosa otak (termasuk korteks frontal) di antara kawalan dan alkohol. Ini berbeza daripada kajian terdahulu, yang telah menunjukkan penurunan dalam metabolisme terdepan dalam alkoholik (untuk semakan, lihat Wang et al., 1998). Walau bagaimanapun, kerana pengurangan dalam metabolisme otak pulih dengan ketara dalam minggu detoksifikasi 2-4 (terutamanya dalam korteks frontal) (Volkow et al., 1994b), kegagalan untuk melihat pengurangan dalam subjek kami dapat mencerminkan fakta bahawa mereka telah menarik diri dari alkohol sekurang-kurangnya 30 sebelum kajian.

Batasan

Pertama, kerana [18F] FDG, mempunyai separuh hayat min 120, tidak mungkin melakukan [11C] langkah raclopride pada hari yang sama (10 h diperlukan antara suntikan). Walau bagaimanapun, kerana langkah-langkah metabolik otak serantau dan langkah perubahan DA yang disebabkan oleh MP stabil apabila subjek diuji pada hari yang berasingan (Wang et al., 1999a,b), korelasi mungkin sama jika mungkin untuk mengujinya pada hari yang sama.

Kedua, korelasi dengan CG, DLPFC, dan insula tidak penting apabila aktiviti menjadi normal kepada metabolisme seluruh otak, jadi di kawasan ini, persatuan harus dianggap sebagai permulaan. Juga, korelasi tidak semestinya menyiratkan persatuan kausal dan mereka tidak mengarahkan arah dan oleh itu kita tidak dapat menolak bahawa persatuan dan bukannya mencerminkan peraturan prefrontal pelepasan DA mencerminkan DA modulasi wilayah prefrontal.

Ketiga, pengurangan baseline D2/D3 ketersediaan reseptor apabila diukur dengan [11C] raclopride boleh mencerminkan tahap reseptor yang rendah atau peningkatan pengeluaran DA (Gjedde et al. 2005). Walau bagaimanapun, hakikat bahawa alkohol, apabila diberikan Ahli Parlimen, menunjukkan penurunan pengeluaran DA menunjukkan bahawa langkah asas rendah D2/D3 Ketersediaan reseptor dalam alkohol mencerminkan, seperti yang dilaporkan sebelum ini oleh kajian postmortem (Tupala et al., 2003), tahap rendah D2 reseptor.

Akhirnya merokok adalah keliru, tetapi kerana ~90% alkoholik merokok (Batel et al., 1995), penemuan kami secara klinikal berkaitan dengan majoriti ahli alkohol.

Kesimpulan

Keputusan ini selaras dengan hipotesis kehilangan modulasi prefrontal aktiviti sel DA dalam alkoholik dan penurunan mendadak dalam aktiviti DA dalam mata pelajaran ini. Hubungan antara kenaikan DA yang tumpul dalam VS dan tanggapan pemberian ganjaran berkurang kepada Ahli Parlimen menunjukkan bahawa keabnormalan DA mungkin mendasari anhedonia yang dialami oleh ahli alkohol dan mungkin menyumbang kepada risiko penyalahgunaan alkohol sebagai mekanisme untuk mengimbangi defisit ini. Penemuan ini mencadangkan bahawa campur tangan untuk memulihkan peraturan prefrontal dan defisit DA boleh bermanfaat secara terapeutik dalam alkoholik.

Nota kaki

  • Menerima Julai 25, 2007.
  • Semakan yang diterima Oktober 2, 2007.
  • Diterima Oktober 2, 2007.

  • Kerja-kerja ini disokong sebahagiannya oleh Program Penyelidikan Intramural Institut Kebangsaan Institut Kesihatan-Kebangsaan mengenai Alkohol dan Penyalahgunaan Alkohol, oleh Jabatan Tenaga (Pejabat Penyelidikan Biologi dan Alam Sekitar, kontrak DE-AC01-76CH00016), dan oleh Negara Institut Geran Kesihatan Mental MH66961-02. Kami berterima kasih kepada Donald Warner untuk operasi PET; David Schlyer dan Michael Schueller untuk operasi siklotron; David Alexoff dan Paul Vaska untuk kawalan kualiti langkah-langkah PET; Colleen Shea, Lisa Muench, dan Youwen Xu untuk sintesis radioterapi; Pauline Carter untuk penjagaan kejururawatan; Karen Apelskog untuk koordinasi protokol; dan Linda Thomas untuk bantuan editorial.

  • Surat-menyurat perlu ditujukan kepada Dr Nora D. Volkow, Institut Penyalahgunaan Dadah Kebangsaan, 6001 Executive Boulevard, Bilik 5274, Bethesda, MD 20892. [e-mel dilindungi]

Rujukan

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Pentadbiran etanol kronik mengubah aktiviti neuron kawasan tegar ventral selepas pemberhentian hyperexcitability. Otak Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Hubungan antara alkohol dan ketergantungan tembakau di kalangan ahli alkohol yang merokok. Ketagihan 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Rice JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Terlalu T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Bersama PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Imbasan genomik untuk kebiasaan merokok dalam keluarga alkoholik: Faktor genetik biasa dan spesifik dalam pergantungan bahan. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Unjuran dari korteks prefrontal tikus ke kawasan tegegalal ventral: spesifik sasaran dalam persatuan sinaptik dengan mesoaccumbens dan neuron mesokortikal. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Pemotongan neuroanatomis berasaskan model 3-D automatik. Hum Mama Brain 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Penurunan mendadak aktivitas neuron dopaminergik mesolimbi semasa sindrom penarikan etanol dalam bukti tikus elektrofisiologi dan biokimia. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Pengurangan dopaminergik mesolimbic outlasts sindrom penarikan etanol: bukti pantang berpanjangan. Neurosains 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utiliti pengukuran kesan subjektif dalam menilai liabiliti penyalahgunaan dadah pada manusia. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Tembakan letupan yang diinduksi pada neuron dopamine tengah oleh rangsangan korteks cingulate prefrontal dan anterior medial. Otak Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Catecholamine mengekalkan korteks serebrum manusia seperti yang ditunjukkan oleh imunohistokimia perbandingan tyrosine hydroxylase dan dopamine-beta-hydroxylase. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Pemetaan neuroreceptor di tempat kerja: mengenai definisi dan tafsiran potensi mengikat selepas tahun kemajuan 20. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Penilaian keadaan kebimbangan dengan penarafan. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Skor penarafan untuk kemurungan. J Neurol Neurosurg Psikiatri 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Writ J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Gred G,
    11. et al.

    (2004) Korelasi antara reseptor dopamin D (2) di striatum ventral dan pemprosesan pusat isyarat alkohol dan keinginan. Am J Psikiatri 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Kemajuan penyesuaian selular dalam korteks prefrontal dan orbitofrontal medial sebagai tindak balas kepada amphetamine berulang. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivity akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan dadah: implikasi untuk mengawal tingkah laku oleh rangsangan berkaitan ganjaran. Psychopharmacology (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Sistem glutamat dalam ketagihan kokain. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Asas neural ketagihan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psikiatri 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Sasaran Neurocircuitry dalam ganjaran etanol dan pergantungan. Klinik Alkohol Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Peningkatan kerentanan terhadap nikotin diri-pentadbiran dan kambuh dalam keturunan alkohol-naif dari tikus secara selektif dibiakkan untuk pengambilan alkohol tinggi. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Mengurangkan aktiviti neuron dopamin dalam tegar area dalam tikus pengeluaran nikotin. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Analisis grafik radioligand boleh balik yang mengikat dari pengukuran masa aktiviti yang digunakan untuk [N-11C-metil] - (-) - kajian PET kokain dalam subjek manusia. J Cereb Aliran Metab Darah 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Ketergantungan alkohol dikaitkan dengan transmisi dopamin tumpul di striatum ventral. Biol Psikiatri 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Korteks prefrontal mengawal tembakan pecah dan pelepasan pemancar dalam neopsi dopamine mesolimbic tikus yang dikaji di vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Kerosakan insula mengganggu ketagihan pada rokok. Sains/Ilmu 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Mekanisme molekul penagihan dadah. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) sistem tegar Ventral (A10): neurobiologi. 1. Anatomi dan penyambungan. Otak Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Pengukuran Tomografi kadar metabolik glukosa serebral pada manusia (F-18) 2-fluoro-2-deoxy-D-glukosa: pengesahan kaedah. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) sistem memori Limbic-striatal dan ketagihan dadah. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Pengurangan jangka panjang dalam kawasan tegar kawasan dermaga dopamin populasi penduduk berikutan perangsang berulang atau rawatan etanol. Biol Psikiatri 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Gejala extrapyramidal yang berkaitan dengan pengeluaran alkohol. Biol Psikiatri 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Kaedah deoxyglucose [14C] untuk pengukuran penggunaan glukosa serebrum tempatan: teori, prosedur, dan nilai-nilai normal dalam tikus albino sedar dan anestetik. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. WR sejati,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Kerentanan genetik umum untuk nikotin dan pergantungan alkohol pada lelaki. Arch Jen Psikiatri 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Reseptor Dopamine D (2) / D (3) dan kepadatan transporter dalam accumbens nukleus dan amygdala jenis alkoholik 1 dan 2. Mental Psikiatri 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Reseptor dan pengangkut Dopamine D2 dalam jenis alkohol 1 dan 2 diukur dengan autoradiografi hemisfera seluruh manusia. Hum Mama Brain 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproduktiviti langkah berulang karbon-11-raclopride mengikat dalam otak manusia. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Ketersediaan reseptor dopamin D2 dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada penderita kokain. Sinaps 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Persaingan dopamine endogenous dengan raclopride [11C] dalam otak manusia. Sinaps 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Keseluruhan JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Pemulihan metabolisme glukosa otak dalam alkohol detoksifikasi. Am J Psikiatri 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Mengurangkan respons dopaminergik striatal dalam mata pelajaran yang bergantung kepada cocaine. Alam 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Penghantar pengangkut dopamin dalam otak manusia yang disebabkan oleh dos metilfenidat oral terapeutik. Am J Psikiatri 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Sekatan pengangkutan pengangkut dopamine oleh metilfenidat intravena tidak mencukupi untuk mendorong laporan diri "tinggi". J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Tahap rendah reseptor Dopamine D2 otak dalam penyalahgunaan methamphetamine: bersekutu dengan metabolisme dalam korteks orbitofrontal. Am J Psikiatri 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Hubungan antara sekatan pengangkut dopamin dengan methylphenidate oral dan peningkatan dopamin ekstraselular: implikasi terapeutik. Sinaps 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Otak manusia yang ketagih: pandangan dari kajian pencitraan. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Mungkin,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Reseptor dopamin D2 yang tinggi dalam ahli keluarga alkohol yang tidak terjejas: faktor perlindungan mungkin. Arch Jen Psikiatri 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levi AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Kepentingan fungsi pembesaran ventrikel dan atropi kortikal dalam subjek dan alkohol yang sihat seperti yang dinilai dengan PET, pencitraan MR, dan ujian neuropsychologi. Radiologi 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Kesan kelakuan dan kardiovaskular daripada methylphenidate intravena dalam subjek biasa dan penderaan kokain. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Metabolisme serebrum serantau di kalangan alkohol wanita dengan keterukan sederhana tidak berbeza dengan kawalan. Klinik Alkohol Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levi AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Mengukur tindakbalas respon metabolik otak serantau ke lorazepam menggunakan peta parametrik statistik. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduktif berulang kali mengukur persaingan dopamin endogen dengan raclopride [11C] dalam otak manusia sebagai tindak balas kepada metilfenidat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Pengendalian diri etanol mengembalikan kekurangan yang berkaitan dengan pengeluaran dalam dopamine accumbal dan 5-hydroxytryptamine dalam tikus bergantung. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Pengambilan kokain atau amphetamine yang berulang kali mengubah tindak balas neuron kepada glutamat dalam sistem dopamine mesoaccumben. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Writ J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Disfungsi pemprosesan ganjaran berkorelasi dengan keinginan alkohol dalam alkohol detoksifikasi. NeuroImage 35: 787-794.

    • Artikel yang memetik artikel ini

    • Ketersediaan reseptor Dopamine D2 / 3 dan pelepasan dopamin yang disebabkan oleh amphetamine dalam obesiti Jurnal Psychopharmacology, 1 September 2014, 28 (9): 866-873
    • Kereaktifan otak dopamin yang semakin berkurangan dalam penyalahgunaan ganja dikaitkan dengan emosi negatif dan keterukan ketagihan PNAS, 29 Julai 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mekanisme Disfungsi Litar Reward dalam Penyakit Psikiatri: Interaksi Prefrontal-Striatal Ahli sains Neuroses, 1 Februari 2014, 20 (1): 82-95
    • Cocaine Kronik Meredakan Isyarat Dopamine semasa Cocaine Inoksikatan dan Ketidaksimbangan D1 melalui D2 Receptor Signaling Jurnal Neurosains, 2 Oktober 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Perbezaan Individu dalam Ketebalan Kortikal Hadapan Korelasi dengan Respon Dopamine yang Terinduksi d-Amphetamine dalam Manusia Jurnal Neurosains, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Keutamaan Reseptor D2 dalam Mengurangkan Kesan Dopamine dalam Metabolisme Otak: Kesan Alkoholisme Jurnal Neurosains, 6 Mac 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Faktor Prognostik Hasil 2 Tahun Pesakit dengan Gangguan Bipolar Comorbid atau Kemurungan dengan Ketergantungan Alkohol: Kepentingan Awal Ketidakhadiran Alkohol dan Alkohol, 1 Januari 2013, 48 (1): 93-98
    • Ganjaran Sosial Ketergantungan dan Matematik Putih Matriks Cerebral Cortex, 1 November 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Untuk Berhenti atau Tidak Berhenti? Sains, 3 Februari 2012, 335 (6068): 546-548
    • Penggunaan Alkohol Mengandungi Pelepasan Opioid Endogen dalam Korteks Orbitofrontal Manusia dan Nukleus Accumbens Sains Perubatan Translasional, 11 Januari 2012, 4 (116): 116ra6
    • Ketagihan: Di luar litar ganjaran dopamine PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Gangguan Penggunaan Bahan dalam Skizofrenia – Implikasi Klinikal dari Komorbiditi Buletin Schizophrenia, 1 Boleh 2009, 35 (3): 469-472