Peranan korteks orbitofrontal dalam penagihan dadah: semakan kajian praplinikal (2008)

Biol Psikiatri. 2008 Februari 1; 63(3): 256-262. Diterbitkan dalam talian 2007 Ogos 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

Abstrak

Kajian menggunakan kaedah pengimejan otak telah menunjukkan bahawa aktiviti neuron dalam korteks orbitofrontal, kawasan otak yang berfikir untuk menggalakkan keupayaan untuk mengawal tingkah laku mengikut hasil atau akibat yang mungkin, diubah dalam penagih dadah. Penemuan pencitraan manusia ini telah membawa kepada hipotesis bahawa ciri-ciri utama ketagihan seperti penggunaan dadah kompulsif dan kambuh ubat diselesaikan sebahagiannya oleh perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam fungsi orbitofrontal. Di sini, kami membincangkan hasil kajian makmal menggunakan tikus dan monyet mengenai kesan pendedahan dadah pada tugas pembelajaran yang dimediasi orbitofrontal dan struktur dan aktiviti neuron dalam korteks orbitofrontal. Kami juga membincangkan hasil daripada kajian mengenai peranan korteks orbitofrontal dalam ubat-ubatan diri sendiri dan kambuh semula. Kesimpulan utama kami adalah bahawa walaupun terdapat bukti jelas bahawa pendedahan dadah merosakkan tugas belajar bergantung kepada orbitofrontal dan mengubah aktiviti neuron dalam korteks orbitofrontal, peranan yang tepat ini berubah dalam penggunaan dadah kompulsif dan kambuh masih belum ditubuhkan.

Pengenalan

Ketagihan dadah dicirikan oleh pencarian dadah yang kompulsif dan kekerapan yang tinggi berulang kepada penggunaan ubat 1-3. Selama beberapa dekad, penyelidikan dasar tentang penagihan dadah telah banyak ditumpukan untuk memahami mekanisme yang mendasari kesan pemberian ubat akut ubat 4. Kajian ini menunjukkan bahawa sistem dopamine mesolimbi dan sambungan efferent dan afferent adalah substrat saraf untuk kesan ganjaran ubat penyalahgunaan 4-7. Walau bagaimanapun, dalam tahun-tahun kebelakangan ini telah menjadi jelas bahawa kesan ganjaran ubat akut tidak dapat menjelaskan beberapa ciri utama ketagihan, termasuk penggunaan semula ubat-ubatan menggunakan pantang larang 8-10 yang berpanjangan dan peralihan dari pengambilan ubat terkawal kepada penggunaan dadah yang berlebihan dan kompulsif 11-14.

Berdasarkan beberapa bukti, ia telah dihipotesiskan bahawa pengambilan dadah yang kompulsif dan kambuh ubat dikawal sebahagiannya oleh perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam korteks orbitofrontal (OFC) 14-18. Aktiviti hipermetabolik dalam OFC telah dikaitkan dengan etiologi gangguan obsesif kompulsif (OCD) 19-22, dan terdapat bukti bahawa kejadian OCD dalam penyalahguna dadah lebih tinggi daripada kadar populasi 23-25. Kajian pencitraan dalam kokain 26; 27, methamphetamine 28; Pengguna 29 dan heroin 15 mendedahkan metabolisme yang diubah dalam OFC dan meningkatkan pengaktifan neuron sebagai tindak balas kepada isyarat berkaitan ubat 15; 30. Walaupun sukar untuk mengetahui sama ada perubahan metabolik mencerminkan fungsi neural yang dipertingkatkan atau mengganggu, perubahan isyarat neuron di kedua-dua pesakit OCD dan penagih dadah mungkin mencerminkan integrasi yang tidak normal input daripada kawasan afferent. Selaras dengan spekulasi ini, penagih dadah, seperti pesakit dengan kerosakan OFC 31, gagal untuk bertindak balas dengan sewajarnya dalam beberapa varian 'perjudian' tugas 32-34. Prestasi buruk ini disertai oleh pengaktifan yang tidak normal OFC 35. Hasil daripada kajian klinikal menunjukkan bahawa fungsi OFC terganggu dalam penagih dadah, tetapi pentingnya data ini tidak dapat membedakan sama ada perubahan dalam fungsi OFC didorong oleh pendedahan dadah atau mewakili keadaan yang sedia ada yang menimbulkan individu kepada penagihan dadah. Isu ini boleh ditangani dalam kajian menggunakan model haiwan.

Dalam kajian ini, kita mula-mula membincangkan fungsi penentangan OFC dalam membimbing tingkah laku. Kami kemudian membincangkan bukti dari kajian makmal mengenai kesan pendedahan dadah terhadap kelakuan OFC-mediated dan struktur neuron dan aktiviti dalam OFC. Kami kemudian membincangkan kesusasteraan terhad mengenai peranan OFC dalam ubat-ubatan diri dan ubat semula ubat dalam model haiwan. Kami menyimpulkan bahawa walaupun terdapat bukti jelas bahawa pendedahan dadah menyebabkan perubahan jangka panjang dalam struktur dan aktiviti neuron di OFC dan merosakkan tingkah laku yang bergantung kepada OFC, peranan yang tepat perubahan ini bermain dalam penggunaan dadah kompulsif dan kambuh masih belum ditubuhkan. Jadual 1 menyediakan glosari istilah yang digunakan dalam kajian kami (huruf italik dalam teks).

Peranan OFC dalam membimbing tingkah laku

Secara umumnya, tingkah laku boleh diasingkan dengan keinginan untuk memperoleh hasil tertentu, yang melibatkan perwakilan aktif nilai hasil itu, atau oleh tabiat, yang menentukan tindak balas tertentu dalam keadaan tertentu tanpa mengira nilai atau keinginan (atau tidak wajar) hasilnya. Bukti yang mencukupi sekarang menunjukkan bahawa litar termasuk OFC sangat kritikal untuk menggalakkan tingkah laku berdasarkan perwakilan aktif nilai hasil yang diharapkan 36. Fungsi ini terbukti dalam keupayaan haiwan untuk menyesuaikan dengan cepat respons apabila hasil yang diramalkan mengubah 37-39. Dalam tikus dan monyet, keupayaan ini sering dinilai dalam tugas-tugas pembelajaran pembalikan yang mana ramalan ganjaran menjadi ramalan tidak ganjaran (atau hukuman) dan ramalan ramalan bukan ganjaran (atau hukuman) menjadi ramalan ganjaran. Kajian imaging melibatkan OFC dalam pembelajaran pembalikan pada manusia 40-42, dan tikus dan primata dengan kerosakan pada OFC adalah terjejas pada pembalikan pembelajaran walaupun ketika belajar untuk bahan asli adalah utuh 38; 43-51. Defisit ini digambarkan dalam tikus dalam Rajah 1A. Luka OFC boleh mengganggu fungsi yang sama dalam tugas 'perjudian' di mana mata pelajaran utuh belajar untuk mengubah respon mereka untuk petunjuk yang pada mulanya meramalkan nilai yang tinggi, tetapi kemudiannya meramalkan risiko kerugian 31 yang tinggi. Walaupun ia kini menjadi topik kontroversial dalam bidang neurosains kognitif, terdapat bukti bahawa peranan OFC dalam tugas perjudian sebahagian besarnya disumbangkan oleh keperluan untuk pembelajaran pembalikan yang wujud dalam reka bentuk kebanyakan tugas perjudian 51.
Rajah 1
Rajah 1
Pendedahan kokain mendorong defisit pembelajaran pembalikan OFC yang mempunyai magnitud yang sama untuk mempelajari defisit yang disebabkan oleh lesi OFC

Penglibatan OFC dalam mewakili nilai hasil yang diramalkan boleh diasingkan dalam tugas penurunan nilai reinforcer, di mana nilai hasilnya langsung dimanipulasi melalui berpasangan dengan penyakit atau pemilihan selektif 52. Dalam tetapan ini, haiwan biasa akan memberi sedikit balasan untuk isyarat ramalan selepas penurunan nilai hasil yang diramalkan. Tikus dan primata bukan manusia dengan kerosakan kepada OFC gagal untuk menunjukkan kesan penurunan nilai hasil 37; 38; 53. Kajian-kajian ini mendedahkan defisit tertentu dalam kemampuan haiwan OFC-lesioned untuk menggunakan perwakilan nilai semasa hasil untuk membimbing tingkah laku mereka, terutama sebagai tindak balas kepada isyarat yang berhawa dingin. Akibatnya, kelakuan yang ditimbulkan oleh isyarat menjadi kurang berdasarkan nilai hasil yang diharapkan dan, secara lalai, lebih banyak seperti kebiasaan. Walaupun kajian-kajian ini telah dilakukan di haiwan makmal, kajian pencitraan telah menunjukkan bahawa tanggapan-tanggapan BOLD di OFC sangat sensitif terhadap penurunan nilai makanan yang mereka predikatt 54. Di bawah ini, kita membincangkan bukti bahawa pendedahan ubat berulang menyebabkan perubahan dalam penanda fungsi neuron dan molekul dalam OFC; perubahan ini mungkin menengahi kecacatan yang diperhatikan dalam tingkah laku OFC-mediated dalam haiwan makmal yang berpengalaman dadah. Perubahan sedemikian juga boleh membawa, sebahagiannya, kepada corak tindak balas seperti tabiat yang jelas dalam tingkah laku penagih dan haiwan yang berpengalaman dadah.

Kesan pendedahan dadah pada OFC

Ia tetap menjadi persoalan terbuka apa bidang otak dan perubahan menengahi ketidakupayaan penagih untuk mengawal kelakuan mereka. Salah satu cara untuk menangani soalan ini adalah untuk mengkaji sama ada tingkah laku normal, yang bergantung kepada kawasan otak atau litar tertentu, dipengaruhi oleh pendedahan dadah, dan mengaitkan perubahan dalam pembelajaran biasa dengan tingkah laku mencari dadah dalam model binatang yang relevan. Sekiranya kehilangan kawalan ke atas pengambilan dadah mencerminkan perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam litar otak tertentu, maka kesan perubahan ini perlu dilihat dalam tingkah laku yang bergantung kepada litar tersebut. Dalam hal ini, pendedahan dadah telah ditunjukkan untuk mempengaruhi beberapa kelakuan yang dipelajari yang diantarkan oleh wilayah prefrontal, amygdala, dan striatum dalam tikus 55-58. Pendedahan dadah juga mengubah cara proses neuron belajar maklumat di kawasan otak 59; 60. Di antara kajian-kajian ini, kini terdapat bukti bahawa pendedahan kokain mengganggu tingkah laku berpandukan yang bergantung kepada OFC. Sebagai contoh, tikus yang terdedah kepada kokain untuk hari 14 (30 mg / kg / hari, ip) gagal untuk mengubahsuai syarat yang dirasakan selepas penurunan nilai pengurangan kira-kira bulan 1 selepas pengeluaran 57. Tikus kokain yang berpengalaman juga bertindak balas secara beretika apabila saiz ganjaran dan masa untuk ganjaran dimanipulasi dalam tugas pilihan beberapa bulan selepas pengeluaran 61; 62. Defisit ini adalah sama dengan yang disebabkan oleh lesi OFC 37; 63.

Pembalikan pembelajaran juga terjejas selepas pendedahan kokain. Ini pertama kali ditunjukkan oleh Jentsch dan Taylor 64 dalam monyet yang diberikan pendedahan berselang-seling kronik ke kokain untuk hari 14 (2 atau 4 mg / kg / hari, ip). Monyet-monyet ini lebih lambat untuk memperoleh pembalikan objek diskriminasi ketika diuji 9 dan 30 hari selepas pengeluaran dari kokain. Begitu juga, kami mendapati bahawa tikus yang terdedah kepada kokain (30 mg / kg / hari ip untuk hari 14) memperlihatkan prestasi pembalikan terjejas kira-kira bulan 1 selepas pengeluaran dari ubat 65. Seperti yang digambarkan dalam Rajah 1B, defisit ini dalam pembalikan pembelajaran adalah magnitud yang sama dengan tikus dengan luka OFC 50; 65; 66.

Defisit pembelajaran pembalikan ini dikaitkan dengan kegagalan neuron OFC untuk menandakan hasil jangkaan yang sesuai 59. Neurons direkodkan dari OFC dalam tugas yang serupa dengan yang digunakan di atas untuk menunjukkan gangguan pembalikan-pembelajaran; setiap hari tikus belajar novel pergi, tidak ada bau diskriminasi, di mana mereka bertindak balas dengan isyarat bau untuk mendapatkan sukrosa dan untuk mengelakkan kina. Neuron OFC, yang dicatatkan pada tikus yang terdedah kepada kokain lebih kurang sebulan lebih awal, melancarkan biasanya kepada hasil sukrosa dan kuinin, tetapi gagal untuk membangunkan respon cue-selective selepas belajar. Dalam erti kata lain, neuron dalam tikus yang dirawat kokain tidak menandakan hasil semasa pengambilan bau, apabila maklumat itu dapat digunakan untuk membimbing respon. Kehilangan isyarat ini amat jelas semasa pensampelan isyarat yang meramalkan hasil klinik aversive dan dikaitkan dengan perubahan yang tidak normal dalam latensi tindak balas pada ujian-ujian yang tidak dapat dielakkan. Lebih-lebih lagi, apabila pembalikan daripada persatuan-persoalan kiasan, neuron OFC dalam tikus yang dirawat kokain dengan masalah pembalikan yang berterusan gagal untuk membalikkan selektiviti mereka. Keputusan ini selaras dengan hipotesis yang disebabkan oleh kokain yang disebabkan oleh kokain mengganggu fungsi isyarat hasil normal OFC, dengan itu mengubah keupayaan haiwan untuk melibatkan proses membuat keputusan penyesuaian yang bergantung pada fungsi ini 14; 67. Keputusan ini juga menunjukkan bahawa fungsi OFC yang tidak normal yang diperhatikan dalam penagih mungkin mencerminkan perubahan yang disebabkan oleh dadah daripada atau sebagai tambahan kepada disfungsi OFC yang sedia ada.

Sudah tentu, terdapat peril yang besar dalam menggunakan hasil kajian lesi untuk membuat kesimpulan tentang kawasan yang dipengaruhi oleh pendedahan dadah. Kesan pendedahan dadah jelas tidak sama dengan lesi, dan kesan distal dalam struktur lain dapat meniru kesan lesi. Namun bekerja di haiwan makmal menunjukkan bahawa pendedahan psikostimulus menyebabkan perubahan penanda fungsi dalam OFC. Contohnya, tikus yang dilatih untuk mempamerkan amphetamine pameran sendiri yang berkekalan berkekalan dalam OFC dendritic density 68. Di samping itu, tikus amfetamin yang berpengalaman menunjukkan kurang plastisitas dalam bidang dendritik mereka di OFC selepas latihan instrumental jika dibandingkan dengan kawalan 68. Ketara, keputusan ini berbeza dengan penemuan di kebanyakan kawasan otak lain yang telah dikaji, termasuk bahagian lain korteks prefrontal, di mana pendedahan psikostimulus biasanya meningkatkan kepadatan tulang belakang dendritik, mungkin mencerminkan kepekaan neuron yang meningkat 69-71. Keputusan ini menentukan OFC sebagai kawasan yang menunjukkan kemerosotan berkekalan dalam kepekaan - atau keupayaan untuk menyandikan maklumat baru - akibat pendedahan kepada psikostimulus. Selaras dengan ini, penagih kokain menunjukkan penurunan kepekatan bahan kelabu dalam OFC 72.

Terdapat beberapa isu yang perlu dipertimbangkan mengenai kaitan hasil kajian tingkah laku yang dikaji semula ke atas keadaan manusia. Satu isu adalah bahawa dalam semua kajian yang dikaji di atas, ubat-ubatan diberikan tanpa kontrasepsi, menggunakan rejimen pendedahan yang membawa kepada pemekaan psikomotor 73; 74. Beberapa kajian telah menunjukkan perbezaan penting dalam kesan pendedahan dadah kontingen dan bukan kontingen ke atas fungsi dan perilaku otak 75-78. Di samping itu, terdapat sedikit bukti bahawa pemekaan psikomotor terwujud dalam penagih kokain kronik atau monyet dengan sejarah luas kokain diri 79. Oleh itu, adalah penting untuk membuktikan bahawa defisit dalam fungsi dependent OFC diperhatikan berikutan rejimen pendedahan kokain bukan kontingen juga diperhatikan dalam model ketagihan dadah yang menggabungkan penggunaan dadah kontingen (iaitu, pentadbiran diri dadah). Oleh itu, kami baru-baru ini melaporkan bahawa tikus yang dilatih untuk mengawal kokain sendiri untuk 14 d untuk 3 h / d (0.75 mg / kg / penyerapan) menunjukkan defisit pembelajaran pembalikan mendalam sehingga tiga bulan selepas penarikan dari ubat 80. Seperti yang digambarkan dalam Rajah 1C, defisit pembalikan ini sama besarnya dengan yang diperhatikan selepas pendedahan kokain bukan kontena 65 atau selepas luka OFC 50.

Satu lagi isu yang perlu dipertimbangkan adalah bahawa dalam semua kajian ini, defisit OFC telah ditunjukkan dalam haiwan makmal yang terpengaruh untuk beberapa tempoh masa. Akibatnya, tempoh masa dan tempoh kesan pendedahan dadah ke atas fungsi OFC tidak diketahui. Satu pengecualian adalah kajian oleh Kantak dan rakan-rakan 81 di mana mereka menguji kesan pendedahan kokain yang berterusan ke atas 82 yang berpandukan bau yang beralih dari bau OFC. Penulis-penulis ini melaporkan bahawa tingkah laku dalam tugas ini telah terjejas oleh kokain kontinjen tetapi bukan bukan kokain dalam tikus yang telah diuji dengan segera selepas kokain sendiri sesi pentadbiran. Keputusan ini menunjukkan bahawa pendedahan kokain boleh memberi kesan segera kepada fungsi OFC-dependent. Menariknya, kegagalan pendedahan kokain bukan contingent terhadap kelakuan OFC-mediated dalam kajian ini berbanding dengan laporan yang dikaji semula menunjukkan bahawa kesan pendedahan dadah pada fungsi OFC dapat meningkat setelah penarikan dari dadah.

Sebagai kesimpulan, pendedahan kokain (baik kontigensi atau tidak kontinjen) membawa kepada defisit yang tahan lama dalam tingkah laku yang bergantung kepada OFC yang sama besarnya kepada yang diperhatikan selepas luka OFC. Pendedahan kokain bukan kontena juga membawa kepada perubahan struktur dalam neuron OFC, mungkin mencerminkan kepekaan yang menurun dalam neuron-neuron ini, serta pengekodan neuron yang tidak normal dalam OFC. Seterusnya, kami menerangkan hasil daripada kajian yang telah mengkaji peranan OFC dalam ganjaran dadah dan kambuh semula, seperti diukur dalam 83 pentadbiran sendiri dan pentadbiran semula model 84.

Peranan OFC dalam ubat-ubatan diri sendiri dan kambuh semula

Data yang disemak di atas menunjukkan bahawa fungsi OFC diubah oleh pendedahan dadah berulang. Satu soalan yang diperoleh daripada data ini adalah apakah peranan yang dimainkan oleh OFC dalam pengantaraan tingkah laku pengambilan dadah dalam model haiwan. Menghairankan sedikit makalah telah menilai soalan ini secara langsung. Dalam kajian awal, Phillips et al. 85 melaporkan bahawa empat monyet rhesus dipercayai amphetamine sendiri yang dikendalikan sendiri (10-6 M) ke OFC. Yang mengejutkan, monyet yang sama tidak mengurus amfetamin ke dalam nukleus accumbens, kawasan yang diketahui terlibat dalam kesan pemberian amphetamine dalam tikus 86. Hutcheson dan Everitt 87 dan Fuchs et al. 88 melaporkan bahawa luka-luka OFC neurotoksik tidak menjejaskan pengambilalihan pentadbiran diri kokain di bawah jadual tetulang 1 tetap-nisbah dalam tikus. Hutcheson dan Everitt 87 juga melaporkan bahawa luka OFC tidak memberi kesan pada lengkung tindak balas dos untuk kokain sendiri yang dikendalikan (0.01 hingga 1.5 mg / kg). Walaupun sukar untuk membandingkan kajian tikus dan monyet kerana perbezaan ubat yang digunakan dan laluan pentadbiran, dan perbezaan spesies berpotensi dalam anatomi OFC 89, hasil kajian tikus menunjukkan bahawa OFC tidak kritikal untuk kesan ganjaran diri -mengadu kokain intravena. Pemerhatian ini sama dengan keputusan dalam kajian pembelajaran biasa, yang menunjukkan bahawa luka OFC biasanya tidak memberi kesan kepada pembelajaran untuk bertindak balas terhadap ganjaran bukan ubat dalam pelbagai tetapan 37; 50; 90.

Sebaliknya, Hutcheson dan Everitt 87 mendapati bahawa OFC diperlukan untuk menguatkan kesan menguatkan isyarat kokain yang dikaitkan, seperti yang diukur dalam jadual pesanan kedua bagi prosedur tetulang 91; 92. Mereka melaporkan bahawa luka-luka OFC neurotoksik telah merosot keupayaan koko Pavlovan untuk mengekalkan instrumental bertindak balas. Begitu juga, Fuchs et al. 88 melaporkan bahawa pengaktifan balik dari OFC lateral (tetapi tidak medial) dengan campuran agonis GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) merosakkan kesan menguatkan kokain kokain, yang diukur dalam prosedur reinstatement yang disebabkan oleh diskrit. Bukti potensi tambahan untuk peranan OFC dalam mencari kokain yang ditimbulkan adalah pendedahan kepada isyarat yang sebelum ini berpasangan dengan pentadbiran diri cocaine meningkatkan ekspresi gen segera Zif268 (penanda pengaktifan neuron) di rantau ini 93. Data-data ini bersama-sama menunjukkan bahawa OFC memainkan peranan penting dalam mengantarkan keupayaan khusus isyarat berkaitan dadah untuk memotivasi tingkah laku mencari dadah. Peranan sedemikian mungkin mencerminkan peranan OFC yang telah dijelaskan sebelum ini dalam pengambilalihan dan penggunaan persatuan-persamaan kiu hasil 37; 38; 53. Sesungguhnya, luka OFC merosakkan tindak balas untuk tetulang yang terkondisi dalam tetapan bukan ubat 94-96 dan juga telah dilaporkan baru-baru ini memberi kesan kepada pemindahan Pavlovian-to-instrumental 90, menunjukkan bahawa OFC menyokong keupayaan isyarat Pavlovan untuk membimbing instrumental bertindak balas.

Menariknya, Fuchs et al. 88 melaporkan corak hasil yang berlainan apabila mereka membuat luka-luka dari OFC lateral atau medial sebelum berlatih. Mereka mendapati bahawa luka pra-latihan ini tidak memberi kesan kepada pengembalian kokain yang diinduksi oleh kokain. Kerana luka-luka ini dibuat sebelum latihan pentadbiran diri, OFC tidak dapat mengambil bahagian dalam pengambilalihan persatuan koko-cocaine. Akibatnya, tikus yang lesu mungkin telah belajar untuk bergantung lebih banyak pada kawasan otak lain yang terlibat dalam kokain yang ditimbulkan oleh kokain yang mencari 97.

Akhirnya, OFC juga nampaknya penting untuk pengembalian semula tekanan akibat pengambilan dadah. Kajian terdahulu menggunakan prosedur pengembalian semula 10; 98 telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada stres kaki berselang seketika mengembalikan semula ubat mencari selepas latihan untuk ubat-ubatan diri dan kepupusan selepas itu yang bertekanan ubat bertindak balas 99; 100. Baru-baru ini, Capriles et al. 101 membandingkan peranan OFC dalam pengambilan semula tekanan dan pengembalian yang disebabkan oleh suntikan cocaine priming. Mereka mendapati bahawa inactivation reversible OFC dengan tetrodotoxin menurunkan stress footshock - tetapi bukan pengambilan kokain yang disebabkan oleh pengambilan kokain. Mereka juga melaporkan bahawa suntikan antagonis reseptor seperti D1 SCH 23390 tetapi bukan raclopride antagonis reseptor seperti D2 ke dalam reinstatement yang disebabkan oleh tekanan yang terhalang OFC.

Sebagai kesimpulan, kesusasteraan terhad yang ditinjau di atas menunjukkan bahawa OFC mungkin tidak menengahi kesan ganjaran yang berlebihan terhadap kokain yang ditadbir sendiri, tetapi terlibat dalam kemampuan kokain dan tekanan untuk mempromosikan pencarian dadah. Di samping itu, reseptor-reseptor dopamine seperti D1 di OFC terlibat dalam pengambilan tekanan yang disebabkan oleh pengambilan kokain.

Kesimpulan dan arah masa depan

Hasil kajian menggunakan prosedur pentadbiran diri dan pengembalian semula menunjukkan peranan kompleks OFC dalam ganjaran dadah dan kambuh semula. Kami akan membuat beberapa kesimpulan sementara dari kajian pra-klinikal ini. Pertama, OFC tidak kelihatan memainkan peranan penting dalam kesan ganjaran kokain yang kokoh atau dalam kambuh disebabkan oleh pendedahan akut terhadap dadah. Hasilnya adalah konsisten dengan data yang menunjukkan bahawa OFC jarang diperlukan untuk haiwan untuk belajar untuk membalas ganjaran, mungkin disebabkan oleh operasi sistem pembelajaran berbilang, selari 37; 50; 90.

Kedua, OFC kelihatan memainkan peranan penting dalam keupayaan isyarat berkaitan dadah untuk mencetuskan pencarian kokain. Penemuan ini sepadan dengan hasil daripada kajian imaging yang menunjukkan pengaktifan kuat OFC oleh isyarat-isyarat berkaitan 15. Luka atau ketidakaktifan balik OFC boleh mengurangkan pencarian dadah yang disebabkan oleh cue, kerana kegagalan untuk secara normal mengaktifkan maklumat mengenai nilai yang diharapkan dari ubat 36. Satu soalan untuk penyelidikan masa depan adalah perubahan jangka masa yang disebabkan oleh ubat-ubatan di OFC dan sama ada OFC terlibat dalam kenaikan masa yang bergantung pada kokain yang ditimbulkan oleh kokain yang mencari selepas pengeluaran 102-104, fenomena yang disebut pengeraman keinginan.

Ketiga, OFC juga nampaknya penting untuk pengembalian semula tekanan akibat pengambilan kokain. Telah dilaporkan bahawa kesan tegasan kaki pada pemulihan pengintaian kokain bergantung kepada kehadiran isyarat cahaya nada yang diskrit 105. Oleh itu, peranan OFC dalam pengantaraan pengambilan semula tekanan disebabkan mungkin menengah dengan kesan manipulasi tekanan pada tindak balas yang dikendalikan oleh isyarat.

Adalah penting untuk menekankan bahawa kesimpulan kita mengenai peranan OFC dalam pentadbiran diri dan kambuh diri agak spekulatif memandangkan data yang sangat terhad. Satu isu yang perlu dipertimbangkan ialah sumbangan OFC terhadap tingkah laku mencari dadah mungkin mencerminkan perubahan dalam OFC yang disebabkan oleh terdedah kepada dadah sebelumnya. Kerana pertimbangan ini, menafsirkan kesan lesi atau manipulasi farmakologi lain terhadap OFC mengenai mencari dadah yang disebabkan oleh isyarat atau tekanan pada tikus dengan sejarah pentadbiran diri dadah mesti dilakukan dengan berhati-hati.

Isu yang kedua dan mungkin lebih penting untuk dipertimbangkan ialah model haiwan semasa ubat-ubatan diri dan kambuh semula jadi mungkin tidak sesuai untuk menilai apa yang berperanan OFC dalam kecanduan dadah manusia. Di samping peranan umum dalam mengantarkan tingkah laku yang berpedoman kepada hasil, OFC nampaknya amat penting untuk mengenali dan bertindak balas kepada perubahan dalam jangkaan hasil 38; 43; 50. Ini amat jelas apabila hasil berubah dari yang baik kepada yang buruk atau apabila mereka menjadi tertangguh atau probabilistik 37; 50; 63; 106-108. Di sini kita telah meneliti bukti bahawa fungsi khusus OFC ini terganggu oleh pendedahan kepada ubat-ubatan yang ketagihan, yang membawa kepada keputusan yang tidak dapat dilupakan dan impulsif 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Memandangkan tingkah laku mencari dadah pada manusia mungkin akibat keseimbangan antara keinginan seketika untuk dadah dan penilaian akibat kebiasaan yang biasanya probabilistik dan sering tertunda terhadap ubat mencari 109-111, kesan ubat-ubatan terhadap keupayaan OFC untuk isyarat yang betul yang ditangguhkan atau kemungkinan probabilistik mungkin mendasari ketidakupayaan penagih untuk melepaskan kepuasan jangka pendek dan segera penggunaan dadah. Namun kesan seperti ini tidak dapat dilihat dalam model penggunaan ubat-ubatan dan kambuh yang paling biasa, yang biasanya tidak memodelkan konflik pecandu antara hasil yang segera dan tertunda.

Walaupun kajian sebelumnya telah memasukkan prosedur hukuman untuk menilai penguatkuasaan ubat 112; 113, baru-baru ini mempunyai beberapa penyelidik penagihan yang dikembalikan kepada model-model ini. Penyelidik ini melaporkan bahawa beberapa tikus dengan sejarah pendedahan yang mendalam terhadap dadah akan terus melibatkan diri dalam tingkah laku pengambilan dadah apabila dihadapkan dengan hukuman atau akibat buruk yang biasanya akan menghalang pengambilan dadah atau makanan yang bertindak balas 114-116. Prosedur penghukuman atau prosedur konflik juga baru-baru ini diperkenalkan untuk menilai pengambilan ubat-ubatan dan pengulangan semula ubat kepada ubat mencari 117. Prosedur ini mungkin lebih sesuai untuk mengasingkan peranan OFC dalam penagihan dadah, kerana mereka lebih rapat memodelkan peranan OFC dalam tingkah laku serta tingkah laku penagih dadah manusia. Oleh itu, menilai peranan OFC dalam hukuman atau model konflik adalah bidang penting penyelidikan masa depan. Dalam hal ini, berdasarkan penemuan mengenai defisit pembelajaran pembalikan selepas pendedahan kokain, kami meramalkan bahawa perubahan yang disebabkan oleh kokain dalam fungsi OFC akan dikaitkan dengan keupayaan berkurang untuk menekan tindak balas dengan kehadiran akibat buruk.

Bahan Tambahan
01
Klik di sini untuk melihat. (27K, doc)
Pergi ke:
Penghargaan

Penulisan ulasan ini disokong oleh R01-DA015718 (GS) dan Program Penyelidikan Intramural Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah (YS).
Pergi ke:
Nota kaki

Pendedahan kewangan: Drs. Schoenbaum dan Shaham tidak mempunyai konflik kepentingan kewangan untuk mendedahkan.

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF dari naskah yang belum diedit yang telah diterima untuk diterbitkan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal naskah ini. Naskah ini akan disalin, disusun, dan disemak semula bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk terakhir yang dapat dikutip. Harap perhatikan bahawa selama proses produksi kesalahan dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal berkenaan.

Rujukan
1. Leshner AI. Penyelidikan dadah penyalahgunaan dadah dan ketagihan. Generasi seterusnya. Arch Psychiatry Gen. 1997; 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Pengurusan penyalahgunaan dan pergantungan kokain. N Engl J Med. 1996; 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. Pelbagai farmacotherapies berasaskan penyelidikan untuk ketagihan. Sains. 1997; 278: 66-70. [PubMed]
4. Bijak RA. Neurobiologi ketagihan. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243-251. [PubMed]
5. Bijak RA. Teori ganjaran Catecholamine: Kajian kritikal. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Kepupusan dan pemulihan pentadbiran diri kokain berikutan luka 6-hydroxydopamine akusatif nukleus. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Sistem dopamine mesolimbi: laluan umum yang terakhir untuk menguatkan kesan dadah penyalahgunaan? Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi kembalinya heroin dan kokain mencari: kajian. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Asas neural ketagihan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psikiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Ke arah model ubat semula ubat: penilaian ke atas kesahihan prosedur pengembalian semula. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Ketagihan. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Kecanduan perangsang psikomotor: perspektif sistem saraf. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Model ketagihan haiwan: model untuk strategi terapeutik? Transmisi Neural. 2000; 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan dadah: implikasi untuk mengawal tingkah laku oleh rangsangan berkaitan ganjaran. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Ketagihan, penyakit paksaan dan pemacu: penglibatan korteks orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Korteks Orbitofrontal, membuat keputusan dan ketagihan dadah. Trend Neurosci. 2006; 29: 116-124. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal korteks dan penyalahgunaan dadah manusia: pengimejan berfungsi. Cerebral Cortex. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Korteks prefrontal orbital dan medial dan penganiayaan psychostimulant: kajian dalam model haiwan. Cerebral Cortex. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiologi dan farmakologi klinikal gangguan obsesif-kompulsif. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Litar neuroimaging dan litar subkortikal dalam gangguan obsesif-kompulsif. Br J Psikiatri. 1998; (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Perubahan metabolik orbitofrontal dan subkortikal tempatan dan peramal tindak balas terhadap rawatan paroxetine dalam gangguan obsesif-kompulsif. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Aliran serebral serantau yang diukur semasa provokasi gejala dalam gangguan obsesif-kompulsif menggunakan oksigen 15 yang diberi label karbon dioksida dan tomografi pelepasan positron. Arch Psychiatry Gen. 1994; 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Compulsivity and obsessionality dalam ketagihan opioid. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Penggunaan kokain dan faktor risiko yang disyaki yang lain untuk gangguan obsesif-kompulsif: kajian prospektif dengan data dari kaji selidik Kawasan Penangkapan Epidemiologi. Ubat Alkohol. 1993; 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Gangguan Obsessive-compulsive di kalangan pesakit yang memasuki rawatan penyalahgunaan bahan. Tahap dan ketepatan diagnosis. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Perubahan dalam metabolisme glukosa otak dalam pergantungan dan pengeluaran kokain. Am J Psikiatri. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Penggunaan glukosa serebrum dalam penyalahgunaan polysubstance. Neuropsychopharmacology. 1995; 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Tahap rendah reseptor Dopamine D2 otak dalam penyalahgunaan methamphetamine: bersekutu dengan metabolisme dalam korteks orbitofrontal. Am J Psikiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
29. London ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J, et al. Gangguan mood dan keabnormalan metabolik serebral serantau dalam penyalahgunaan methamphetamine baru-baru ini. Arkib dalam Psikiatri Umum. 2004; 61: 73-84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Pengaktifan Limbic semasa keinginan kokain yang disebabkan oleh kokain. Jurnal Psikiatri Amerika. 1999; 156: 11-18. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Sumbangan amygdala manusia dan korteks prefrontal ventrenedial kepada pengambilan keputusan. Jurnal Neuroscience. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, London ED. Penyalahgunaan dadah menunjukkan prestasi buruk dalam ujian makmal membuat keputusan. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Defisit membuat keputusan, yang dikaitkan dengan korteks prefrontal ventrenedial disfungsional, didedahkan dalam penyalahgunaan alkohol dan perangsang. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Defisit yang tidak dapat dibezakan dalam pengambilan keputusan pengambilan amfetamin kronik, penderita yang mengapi-apikan, pesakit dengan kerosakan fokal pada korteks prefrontal, dan sukarelawan normal yang tryptophan: bukti untuk mekanisme monoaminergik. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Disfungsi korteks Orbitofrontal dalam penderaan kokain yang menentang melakukan tugas membuat keputusan. Neuroimage. 2003; 19: 1085-1094. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Korteks Orbitofrontal, pembelajaran bersekutu, dan jangkaan. Neuron. 2005; 47: 633-636. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal korteks dan perwakilan nilai insentif dalam pembelajaran bersekutu. Jurnal Neuroscience. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Luka korteks prefrontal orbit dua dalam monyet rhesus mengganggu pilihan yang dipandu oleh kedua-dua nilai ganjaran dan ganjaran luar jangka. Jurnal Neuroscience. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Kawalan pilihan tindak balas dengan nilai reinforcer memerlukan interaksi amygdala dan korteks orbitofrontal. Jurnal Neuroscience. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Menentukan mekanisme neural pembelajaran pembalikan probabilistik menggunakan pencitraan resonans magnetik yang berkaitan dengan peristiwa. Jurnal Neuroscience. 2002; 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Peranan korteks prefrontal ventrenedial dalam kesimpulan berasaskan keadaan abstrak semasa membuat keputusan dalam manusia. Jurnal Neuroscience. 2006; 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Amygdala dan reaksi orbitofrontal yang tidak dapat diselaraskan semasa pengaliran ketakutan. Neuroimage. 2004; 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Sumbangan Dissociable dari korteks orbitofrontal dan infralimbic kepada pembelajaran autoshaping dan diskriminasi pavlovia: bukti lanjut untuk heterogen fungsional korteks frontal. Jurnal Neuroscience. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Brown VJ, McAlonan K. Korteks prefrontal orbital mengasingkan pembelajaran pembalikan dan tidak menetapkan pergeseran set pada tikus. Penyelidikan Otak Kelakuan. 2003; 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Penglibatan korteks orbitofrontal dalam pembelajaran di bawah perubahan tugas luar jangka. Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. 2005; 83: 125-133. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Neuropsikologi korteks prefrontal ventral: Pembelajaran membuat keputusan dan pembalikan. Otak dan Kognisi. 2004; 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Pembalikan pembelajaran yang berkaitan dengan ganjaran selepas pengecualian pembedahan dalam korteks prefrontal orbito-frontal atau dorsolateral pada manusia. Journal of Neuroscience Kognitif. 2004; 16: 463-478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Korteks frontal ventromedial mengantara peralihan afektif pada manusia: bukti dari paradigma pembelajaran pembalikan. Otak. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Kesan frontal orbital dan luka cingulate anterior pada objek dan memori ruang dalam monyet rhesus. Neuropsychologia. 1997; 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Lesi korteks orbitofrontal dan kompleks amygdala basolateral mengganggu pengambilan diskriminasi dan pembalikan yang dibimbing oleh bau. Pembelajaran dan Memori. 2003; 10: 129-140. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Kemerosotan asas yang berlainan dalam membuat keputusan berikutan kerosakan lobus frontromotor dan dorsolateral pada manusia. Cerebral Cortex. 2005; 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Kesan berbezaan dua cara merendahkan rangsangan tanpa syarat selepas penyesuaian Pavlovian appetitive. Jurnal Psikologi Eksperimen: Proses Perilaku Haiwan. 1979; 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris MP, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Peranan yang berbeza untuk korteks orbitofrontal dan amygdala basolateral dalam tugas penurunan nilai reinforcer. Jurnal Neuroscience. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Mengekodkan nilai ganjaran ramalan dalam amygdala manusia dan korteks orbitofrontal. Sains. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Pemekaan insentif dengan pendedahan amphetamine sebelum ini: meningkat penambahan "mahu" untuk ganjaran sukrosa. Jurnal Neuroscience. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Pentadbiran amfetamin pasca latihan meningkatkan penyatuan memori dalam penyesuaian Pavlovan yang selera: Implikasinya untuk ketagihan dadah. Neurobiologi Pembelajaran dan Memori. 2006; 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Cocaine membuat tindakan tidak sensitif kepada hasil tetapi tidak pupus: implikasi untuk fungsi orbitofrontal-amygdalar yang diubah. Cerebral Cortex. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Pendedahan Nelson A, Killcross S. Amphetamine meningkatkan pembentukan kebiasaan. Jurnal Neuroscience. 2006; 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Pengekodan penyatuan abnormal dalam neuron orbitofrontal pada tikus kokain yang berpengalaman semasa membuat keputusan. Jurnal Neurosains Eropah. 2006; 24: 2643-2653. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Perkembangan penyesuaian selular dalam korteks prefrontal dan orbitofrontal medial sebagai tindak balas kepada amphetamine berulang. Jurnal Neuroscience. 2006; 26: 8025-8039. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Pendedahan kokain terdahulu menjadikan tikus hipersensitif kepada kedua-dua kelewatan dan ganjaran magnitud. Jurnal Neuroscience. 2007; 27: 245-250. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Pendedahan kokain menyebabkan kenaikan jangka panjang dalam pilihan impulsif. Neurosains Behavioural dalam akhbar.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Kesan lesi korteks orbitofrontal pada kepekaan kepada tetulang yang tertangguh dan probabilistik. Psychopharmacology. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Kemerosotan pembelajaran pembalikan dan ketabahan tindak balas selepas pentadbiran kokain yang berulang, terkena monyet. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Tikus kokain yang berpengalaman menunjukkan defisit pembelajaran dalam tugas yang sensitif terhadap lesi korteks orbitofrontal. Jurnal Neurosains Eropah. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Lesi Orbitofrontal dalam tikus menjejaskan pembalikan tetapi tidak perolehan pergi, tidak ada bau yang mendiskriminasi. Neuroreport. 2002; 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Psikologi dan neurobiologi kecanduan: pandangan peka insentif. Ketagihan. 2000; 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Kesan yang bertentangan dengan amphetamine pengalaman pentadbiran diri pada dendritik duri pada korteks prefrontal medial dan orbital. Cerebral Cortex. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Pengubahsuaian struktur berterusan dalam accumbens nukleus dan neuron korteks prefrontal yang dihasilkan oleh pengalaman dengan amphetamine. Jurnal Neuroscience. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine pentadbiran sendiri mengubah morfologi dendrit dan dendritik duri pada nukleus accumbens dan neocortex. Sinaps. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Perubahan dalam morfologi dendrit dan dendritik duri pada inti akut dan korteks prefrontal berikutan rawatan berulang dengan amphetamine atau kokain. Jurnal Neurosains Eropah. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA, et al. Peningkatan kepekatan bahan abu-abu di kortik, orbitofrontal, cingulate, dan korteks temporal pesakit kokain. Psikiatri Biologi. 2002; 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine penghantaran dalam inisiasi dan ekspresi pemekaan dadah dan tekanan yang disebabkan oleh aktiviti motor. Brain Res Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Perubahan dalam penghantaran dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ungkapan pemekaan tingkah laku: kajian semula kritikal terhadap kajian pramatlin. Psychopharmacology. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Respon yang bergantung kepada tindak balas bebas daripada tindak balas kokain: perbezaan dalam kesan maut dadah. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Perbezaan dalam kepekatan dopamine ekstraselular dalam nukleus akut semasa pentadbiran kokain yang bergantung kepada tindak balas dan respons bebas dalam tikus. Psychopharmacology. 1997; 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Turun naik dalam aktiviti saraf semasa pengambilan diri kokain: petunjuk yang disediakan oleh thermorecording otak. Neurosains. 2003; 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Perencatan yang menarik dalam ketagihan psychostimulant. Trend dalam neurosains. 2006; 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Pengenalpastian kokain dan pengantaraan dopamine kesan kiu dalam tikus, monyet, dan manusia: kawasan perjanjian, ketidaksepakatan, dan implikasi untuk ketagihan. Psychopharmacology. 2007; 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Penarikan diri dari pentadbiran sendiri kokain menghasilkan defisit yang tahan lama dalam pembelajaran pembalikan yang bergantung kepada orbitofrontal pada tikus. Pembelajaran dan Memori. 2007; 14: 325-328. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Pengaruh kokain diri pada pembelajaran yang berkaitan dengan korteks prefrontal atau hippocampus yang berfungsi pada tikus. Psychopharmacology. 2005; 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Black YD, Green-Jordan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Tugas pelengkap untuk mengukur memori kerja di subregional korteks prefrontal yang berbeza dalam tikus. Neurosains Tingkah Laku. 2004; 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Penyebaran diri dan pergantungan tingkah laku terhadap dadah. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model pengembalian semula kambuh dadah: sejarah, metodologi dan penemuan utama. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebral self-administration of amphetamine oleh rhesus monyet. Neurosci Lett. 1981; 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Bijak RA. Pemetaan zone pemicu kimia untuk ganjaran. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 190-201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Kesan luka korteks orbitofrontal selektif pada pengambilalihan dan prestasi kokain yang dikuasai oleh kokain yang mencari tikus. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Lihat RE. Penglibatan pembezaan subregional korteks orbitofrontal dalam pengambilan berasaskan teruk dan pengambilan kokain yang berasaskan cocaine mencari tikus. J Neurosci. 2004; 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, Harga JL. Organisasi rangkaian dalam korteks prefrontal orbit dan medial tikus, monyet dan manusia. Cerebral Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Korteks Orbitofrontal menirukan pengekodan hasil dalam Pavlovian tetapi bukan instrumental pembelajaran. Jurnal Neuroscience. 2007; 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Jadual pesanan kedua bagi pentadbiran diri dadah pada haiwan. Psychopharmacology. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Jadual pesanan kedua bagi tetulang dadah dalam tikus dan monyet: pengukuran keberkesanan menguatkan dan tingkah laku mencari dadah. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Induksi pembelajaran dan gen yang berkaitan dengan plastik Zif268 berikutan pendedahan kepada rangsangan berkaitan kokain yang diskret. Jurnal Neurosains Eropah. 2003; 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Pear A, Parkinson J, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Luka pada korteks prefrontal medan orbitofrontal tetapi tidak mengganggu tetulang berkekalan di primata. Jurnal Neuroscience. 2003; 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Lesi Orbitofrontal menghapuskan pengukuhan terkondisi yang diantarkan oleh perwakilan hasil yang diharapkan. Riwayat Akademi Sains New York. 2007 dalam akhbar.
96. Cousens GA, Otto T. Neural substrat pembelajaran diskriminasi pencium dengan tetulang pendengaran menengah. I. Sumbangan kompleks amygdaloid basolateral dan korteks orbitofrontal. Sains Physiological dan Tingkahlaku Integratif. 2003; 38: 272-294. [PubMed]
97. Lihat RE. Substrat saraf terkondisi-cue berulang kepada tingkah laku mencari dadah. Farmakologi, Biokimia, dan Perilaku. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Reinstatement kokain yang diperkuatkan dalam tikus. Psychopharmacology. 1981; 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Kelala mencari heroin di bawah penyelenggaraan opioid: kesan penarikan opioid, penularan heroin dan tekanan. J Neurosci. 1996; 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Tekanan yang disebabkan oleh heroin dan kokain yang mencari tikus: kajian semula. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Peranan untuk korteks prefrontal dalam stress-dan pengambilan kokain yang disebabkan oleh kokain yang mencari tikus. Psychopharmacology. 2003; 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, Bijaksana RA, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan diri. Alam. 2001; 412: 141-142. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan: kajian semula data praplinikal. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Ekspresi protein fos dan tingkah laku mencari kokain dalam tikus selepas terdedah kepada persekitaran diri sendiri kokain. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, PM Beardsley. Interaksi rangsangan kokain yang dipadamkan cocaine dan footshock pada pengembalian semula tikus. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Jalur saraf yang berasingan memproses kos keputusan yang berbeza. Alam Neurosains. 2006; 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, Cardinal RN, Robbins TW. Mengawal peranan amygdala basal dan korteks orbitofrontal dalam pilihan impulsif. Jurnal Neuroscience. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Pengekodan ganjaran masa diskaun dalam korteks orbitofrontal adalah bebas dari perwakilan nilai. Neuron. 2006; 51: 509-520. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Kesahihan model pengembalian semula keinginan dan kambuh semula ke penggunaan dadah. Psychopharmacology. 2003; 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Model pengembalian semula dan pencegahan berulang: perspektif klinikal. Psychopharmacology. 2003; 168: 31-41. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Ke arah model ubat semula ubat: penilaian terhadap kesahihan prosedur pengembalian semula. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Hukuman amphetamine dan morfin tingkah laku diri pentadbiran. Psychol Rec. 1974; 24: 477-480.
113. Johanson CE. Kesan kejutan elektrik pada tindak balas dikekalkan oleh suntikan cocaine dalam prosedur pilihan dalam monyet rhesus. Psychopharmacology. 1977; 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bukti untuk tingkah laku seperti ketagihan dalam tikus. Sains. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pencarian dadah menjadi kompulsif selepas pentadbiran diri kokain yang berpanjangan. Sains. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Dari pengambilan ubat yang dikawal untuk kehilangan kawalan: perkembangan dadah yang tidak dapat dipulihkan dalam tikus. Behav Brain Res. 1995; 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Pengembalian semula opioid-penindasan diri yang ditindas hukuman pada tikus: model alternatif pengulangan semula penyalahgunaan dadah. Psychopharmacology. 2003; 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Tekanan psikologi, isyarat berkaitan dadah dan keinginan kokain. Psychopharnacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Satu model tikus konflik yang berulang-ulang disebabkan pengambilan kokain. Psychopharmacology dalam akhbar.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Penyaman klasik dalam manusia yang bergantung kepada dadah. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Peranan kesan dadah tanpa syarat dan terkondisi dalam pentadbiran diri dan perangsang. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
122. Bijaksana RA, Bozarth MA. Teori perangsang psychomotor kecanduan. Psychol Rev. 1987; 94: 469-492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Dasar neural keinginan ubat: Teori kepekaan incentive of addiction. Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Pengambilan semula ubat-ubatan heroin dan kokain yang dicari oleh ubat-ubatan selepas kepupusan jangka panjang dikaitkan dengan ekspresi pemekaan tingkah laku. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Kepekaan terhadap reaktiviti neuron dopamine midrib dan pentadbiran diri psikostimulan. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. Peranan neuroadaptations dalam berulang kembali kepada pencarian dadah. Nat neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Sistem saraf tetulang untuk ketagihan dadah: dari tindakan kepada tabiat untuk paksaan. Nat neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]