Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Info Terkini
- • Pesakit dengan gangguan hiperseksual telah mengurangkan tahap metilasi dalam lokus gen CRH.
- • Pesakit dengan gangguan hiperseksual mempunyai tahap yang lebih tinggi (TNF) -α berbanding dengan sukarelawan yang sihat.
Abstrak
Hypersexual Disorder (HD) yang ditakrifkan sebagai gangguan keinginan seksual yang tidak paraphilic dengan komponen-komponen kompulsiviti, impulsivity dan kecanduan tingkah laku, dan dicadangkan sebagai diagnosis dalam DSM 5, berkongsi beberapa ciri yang bertindih dengan gangguan penggunaan bahan termasuk sistem neurotransmiter biasa dan hipofisis hipofisis fungsi axisal (HPA). Dalam kajian ini, yang terdiri daripada pesakit lelaki 67 HD dan sukarelawan lelaki lelaki 39 yang sihat, kami berhasrat untuk mengenal pasti paksi HPA digabungkan dengan laman CpG, di mana pengubahsuaian profil epigenetik dikaitkan dengan hiperseksual.
Corak metilasi seluruh genom diukur dalam darah keseluruhan menggunakan Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, mengukur keadaan metilasi lebih dari 850 K CpG tapak. Sebelum analisis, corak metilasi DNA global telah diproses terlebih dahulu mengikut protokol piawai dan diselaraskan untuk heterogeniti jenis sel darah putih. Kami merangkumi laman CpG yang terletak di dalam 2000 bp tapak permulaan transaksional daripada gabungan HPA-axis berikut: Corticotropin releasing hormone (CRH), kortikotropin melepaskan protein hormon mengikat (CRHBP), kortikotropin melepaskan reseptor hormon 1 (CRHR1), kortikotropin melepaskan hormon reseptor 2 (CRHR2), FKBP5 dan reseptor glucocorticoid (NR3C1). Kami melakukan model regresi linear methylation M-values kepada pemboleh ubah hypersexuality kategori, menyesuaikan untuk kemurungan, dexamethasone status bukan penindasan, skor soal selidik Trauma Kanak-kanak dan skor plasma TNF-alpha dan IL-6.
Dari 76 laman CpG individu yang diuji, empat adalah signifikan secara nominal (p <0.05), yang berkaitan dengan gen CRH, CRHR2 dan NR3C1. Cg23409074 - terletak 48 bp di hulu sungai tapak permulaan transkripsi daripada gen CRH - adalah hypomethylated dengan ketara dalam pesakit hiperseksual selepas pembetulan untuk pelbagai ujian menggunakan kaedah FDR. Tahap metilasi cg23409074 dikaitkan secara positif dengan ungkapan gen gen CRH dalam kohort bebas subjek lelaki yang sihat 11. Tahap metilasi pada tapak CRH yang dikenal pasti, cg23409074, berkisar antara darah dan empat kawasan otak yang berbeza.
CRH adalah penyepadukan penting bagi respons tekanan neuroendocrine di otak, dengan peranan penting dalam proses penagihan. Keputusan kami menunjukkan perubahan epigenetik dalam gen CRH yang berkaitan dengan gangguan hiperseksual pada lelaki.
Perbincangan
Dalam kajian ini, kami mendapati bahawa pesakit lelaki dengan gangguan hiperseksual telah mengurangkan tahap metilasi dalam tapak metilasi lokus (cg23409074) yang terletak 48 bp di hulu turapan transkripsi gen CRH. Selain itu, lokus metilasi ini secara signifikan dikaitkan dengan ekspresi gen CRH dalam kohort bebas subjek lelaki yang sihat. Untuk pengetahuan kami, ini adalah laporan pertama mengenai perubahan epigenetik yang berkaitan dengan gangguan hiperseksual. Kami menggunakan cip methylation genom dengan lebih banyak laman 850K CpG, Walau bagaimanapun, berdasarkan penemuan terdahulu kami mengenai disistulasi HPA pada lelaki dengan gangguan hiperseksual (Chatzittofis et al., 2016), kami menggunakan pendekatan yang disasarkan pada gen calon paksi HPA.
CRH adalah penyatuan penting tindak balas tekanan neuroendokrin di otak, modulasi tingkah laku dan sistem saraf autonomi (Arborelius et al., 1999), dan juga neuroplastik (Regev & Baram, 2014). Mengingat gangguan hiperseksual dalam kerangka neurobiologi ketagihan, sudah terbukti bahawa CRH mempunyai peranan penting dalam proses ketagihan (Zorrilla et al., 2014). Dalam model tikus, sistem CRF mendorong ketagihan melalui tindakan di amigdala yang diperpanjang pusat, menghasilkan tingkah laku seperti kegelisahan, defisit ganjaran, pentadbiran diri ubat-ubatan yang wajib dan tingkah laku mencari ubat yang disebabkan oleh tekanan (Zorrilla et al., 2014). Selanjutnya, pengaktifan neuron CRF dalam korteks prefrontal medial dapat menyumbang kepada kehilangan kawalan yang dilihat pada subjek HD. Telah ditunjukkan bahawa penggunaan ubat kronik menyebabkan paksi HPA hiperaktif dengan peningkatan tahap ACTH sementara CRH memainkan peranan penting dalam memediasi tindak balas afektif negatif terhadap tekanan semasa penarikan ubat (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Begitu juga, paksi HPA hiperaktif dengan tahap ACTH yang lebih tinggi dan perubahan epigenetik pada gen CRH pada pesakit lelaki dengan gangguan hiperseksual boleh menyebabkan lingkaran keinginan dan kambuh, dengan keadaan allostatik emosi negatif baru, mengekalkan tingkah laku hiperseksual dalam usaha sia-sia mengimbangi keadaan emosi dysphoric. Untuk berulang kali terlibat dalam fantasi seksual, dorongan atau tingkah laku sebagai tindak balas terhadap keadaan mood dysphoric dan / atau sebagai tindak balas terhadap peristiwa kehidupan yang tertekan adalah gejala utama dalam kriteria diagnostik gangguan hiperseksual yang dicadangkan (Kafka, 2010). Penemuan kami mengenai hipometilasi gen CRH yang berkaitan dengan pasangan lokus metilasi yang dikaitkan dengan ekspresi gen dalam kohort bebas, menambah penemuan sebelumnya mengenai kepelbagaian paksi HPA pada pesakit lelaki dengan gangguan hiperseksual pada tahap molekul. Tingkah laku pentadbiran diri heroin dikaitkan dengan ekspresi gen isyarat pembezaan CRH yang sebahagiannya dikawal oleh pergeseran metilasi dalam model haiwan (McFalls et al., 2016) dan metilasi promoter telah dilaporkan memberi kesan kepada corak ekspresi CRH (Chen et al., 2012). Walau bagaimanapun, magnitud perbezaan metilasi dalam lokus gen CRH (cg23409074) adalah agak rendah (perbezaan purata kira-kira 1.60%), dan perkaitan fisiologi Perubahan metilasi halus tidak dinyatakan sepenuhnya. Walau bagaimanapun, terdapat kesusasteraan yang semakin meningkat gen tertentu, mencadangkan pelbagai kesan transkriptori dan translasi yang halus perubahan metilasi (1-5%), terutamanya dalam sindrom multifactorial kompleks seperti kemurungan atau skizofrenia (Leenen et al., 2016).
Dalam kajian ini, kami mengambil pengadun yang paling relevan, seperti kemurungan, status tidak menindas DST, skor keseluruhan CTQ dan tahap plasma TNF-alpha, yang dipertimbangkan, pada analisis persatuan antara metilasi gen yang berkaitan dengan paksi HPA dan gangguan hiperseksual . Menariknya, pesakit yang mengalami gangguan hiperseksual mempunyai paras yang lebih tinggi (TNF) -α berbanding sukarelawan yang sihat (Jokinen et al., 2016). Oleh kerana untuk interaksi antara glucocorticoids dan keradangan dan perbezaan kumpulan dalam TNF-alpha dan tahap IL-6 antara pesakit dan kawalan sihat, kami menggunakan penanda radang sebagai kovariat kepada mengambil kira pengurangan potensi neuroinflammation gred rendah. Disregulasi imun adalah penting dalam patofisiologi yang mendasari beberapa gangguan psikiatri termasuk kemurungan utama, gangguan bipolar dan skizofrenia (Danzer et al., 2008). Neuroinflammation gred rendah sering dilihat pada pesakit dengan disistulasi paksi HPA (Horowitz et al., 2013) dan hipotesis keradangan menekankan peranan disfungsi psiko-neuroimunologi (Zunszain et al., 2013). Adalah mungkin bahawa isyarat peradangan dan glucocorticoid boleh bertindak secara bebas pada struktur dan proses yang sama tanpa hasil interaksi langsung dalam kesan kerosakan tambahan; dalam pesakit lelaki kohort ini dengan HD mempunyai tahap TNFα yang lebih tinggi berbanding dengan sukarelawan lelaki yang sihat tanpa mengira kepelbagaian paksi HPA (Jokinen et al., 2016). As sebelum dilaporkan (Chatzittofis et al., 2016), ubat antidepresan atau keterukan kemurungan tidak ketara dikaitkan dengan langkah-langkah fungsi HPA dalam populasi kajian ini.
Selanjutnya dalam kajian ini, disebabkan oleh fakta bahawa pesakit melaporkan lebih banyak kesulitan hidup awal dibandingkan dengan kawalan yang sihat dan kesan trauma kanak-kanak yang terkenal pada epigenome, kami menggunakan kesulitan hidup awal dalam model regresi untuk mempertimbangkan kemungkinan kesan membingungkan pada masa kanak-kanak trauma pada corak metilasi. Disregulasi paksi HPA yang berkaitan dengan kesukaran hidup awal mencerminkan kerentanan dan usaha untuk pampasan kesan kesukaran kanak-kanak (Heim et al. 2008) dan kesukaran hidup awal berkaitan dengan perubahan epigenetik gen berkaitan paksi HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Konsepsi gangguan hiperseksual telah diperdebatkan secara intensif dan walaupun diagnosis tidak dimasukkan ke dalam DSM-5, bidang kajian telah menunjukkan tahap kebolehpercayaan dan kesahan yang tinggi untuk kriteria diagnostik yang dicadangkan untuk gangguan hiperseksual (Reid et al. , 2012).
Kekuatan kajian adalah penduduk pesakit yang agak homogen dengan diagnostik yang menyeluruh dari gangguan hiperseksual, kumpulan yang sesuai dengan kumpulan sukarelawan yang sihat, tanpa gangguan psikiatri semasa dan masa lalu serta sejarah keluarga gangguan psikiatri utama dan pengalaman traumatik yang teruk. Selain itu, pertimbangan pengadun mungkin seperti kesukaran zaman kanak-kanak, kemurungan, penanda neuroinflammatory dan keputusan ujian dexamethasone dapat dilihat sebagai kekuatan.
Beberapa batasan: laporan diri terhadap kesulitan awal kehidupan dan reka bentuk keratan rentas kajian, yang tidak membenarkan kesimpulan tentang kausalitas. Tambahan lagi, kerana ini adalah kajian pertama yang menyiasat epigenomics pada lelaki dengan gangguan hiperseksual, ia adalah bernilai untuk meniru penemuan kami dalam kohort bebas subjek HD. Di samping itu, sementara cg23409074 didemonstrasikan untuk mengaitkan dengan ungkapan gen gen CRH dalam kawalan sihat, ia masih tidak ditunjukkan sejauh mana ini dapat mencerminkan pengubahsuaian yang berlaku dalam subjek HD dan satu ukuran CRF akan menjadi nilai untuk kajian ini. Kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat corak ekspresi potensi CRH pada lelaki dengan HD. An Soalan penting adalah jika seluruh komponen CRH darah metilasi mencerminkan kesan pada otak. Menggunakan alat yang boleh dipercayai untuk membandingkan metilasi antara darah dan otak keseluruhan, tahap metilasi pada laman CRH yang dikenal pasti, cg23409074, mempunyai hubungan yang sangat ketara antara darah dan empat yang berbeza kawasan otak, dengan korelasi terkuat untuk korteks prefrontal, pengawal selia utama respons tekanan. Ini memberikan sokongan bahawa status methylation yang diperhatikan dalam keseluruhan darah boleh mencerminkan pengubahsuaian yang berlaku di kawasan otak tertentu. Tambahan pula, analisis persatuan metilasi dan ekspresi telah dilakukan dalam kumpulan sukarelawan yang agak kecil dan ketara dalam model yang mantap, tetapi bukan dengan korelasi Pearson. Hasil kajian yang bercanggah ini dapat dijelaskan dalam model linear yang mantap disyorkan untuk digunakan dalam hal ukuran sampel yang kecil, untuk menjelaskan apa-apa outlier atau heteroscedasticity dalam data yang dapat bias hasil (Joubert et al., 2012). Di samping itu, dengan melakukan analisis korelasi secara individu, kita dapat mengurangkan kemungkinan pengungkapan disebabkan oleh variasi antara individu. Faktor-faktor lain yang tidak dapat dipertanggungjawabkan juga dapat mempengaruhi perubahan pola metilasi, misalnya corak pemakanan atau keadaan prandial (Rask-Andersen et al., 2016) dan tidak mengawal kepekatan plasma dexamethasone semasa DST (Menke et al., 2016).
Sebagai kesimpulan temuan kami epigenetik adalah dalam gen CRH, menyambung kepada sastera mengenai neurobiologi ketagihan, pada lelaki dengan gangguan hiperseksual, boleh menyumbang untuk menjelaskan mekanisme biologi patofisiologi hiperseksual.
;