DeltaFosB dalam Nukleus Accumbens adalah Kritikal untuk Memperkukuhkan Kesan Ganjaran Seksual. (2010)

KOMEN: Delta FosB adalah penanda untuk semua ketagihan, baik tingkah laku dan kimia. Oleh kerana molekul ini meningkat dalam rangkaian ganjaran begitu juga tingkah laku ketagihan. Ini adalah salah satu molekul yang terlibat dalam perubahan neuroplastik. Eksperimen ini menunjukkan bahawa ia meningkat dengan pengalaman seksual, sama seperti bagaimana dengan ketagihan dadah. Dalam eksperimen tersebut, mereka menggunakan kejuruteraan genetik untuk meningkatkan tahapnya melebihi "normal". Ini menghasilkan peningkatan aktiviti seksual. Kami fikir ini berlaku dengan ketagihan pornografi.

KAJIAN LENGKAP

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Gen Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Ogos 16.

Jabatan Biologi Anatomi dan Sel, Sekolah Perubatan dan Pergigian Schulich, University of Western Ontario, London, Ontario, Kanada.

ABSTRAK

Tingkah laku seksual dalam tikus jantan adalah ganjaran dan pengukuhan. Walau bagaimanapun, sedikit yang diketahui tentang mekanisme selular dan molekul tertentu yang mengiringi ganjaran seksual atau kesan pengukuhan ganjaran pada ekspresi perilaku seksual yang berikutnya. Kajian ini menguji hipotesis bahawa ΔFosB, bentuk FosB yang dipantulkan secara tegas, memainkan peranan kritikal dalam penguatkuasaan tingkah laku seksual dan fasilitasi yang mendorong motivasi dan prestasi seksual.

Pengalaman seksual ditunjukkan untuk menyebabkan akumulasi FosB di beberapa kawasan otak limbik termasuk nukleus accumbens (NAc), korteks prefrontal medial, kawasan ventral tegmental dan putamen caudate tetapi bukan nukleus preoptic medial.

Selanjutnya, induksi c-Fos, sasaran bawah (tertekan) ΔFosB, diukur dalam haiwan yang berpengalaman seksual dan naif. Bilangan sel-sel c-Fos-imunoreaktif yang disebabkan oleh jalinan perkilangan sangat menurun dalam haiwan seks yang berpengalaman berbanding dengan kawalan naif seksual.

Akhirnya, paras ΔFosB dan aktivitinya di NAc dimanipulasi menggunakan pemindahan gen yang dimedientasikan virus untuk mengkaji peranan potensial dalam mengantarkan pengalaman seksual dan fasilitasi yang disebabkan oleh prestasi seksual. Haiwan dengan overexpression ΔFosB memperlihatkan fasilitasi prestasi seksual yang lebih baik dengan pengalaman seks berbanding dengan kawalan. Sebaliknya, ekspresi ΔJunD, rakan sekutu negatif yang mengikat ΔFosB, melemahkan fasiliti seksual yang dipengaruhi oleh prestasi seksual dan penyelenggaraan fasilitasi jangka panjang yang tidak stabil berbanding dengan protein pendarfluor hijau dan kumpulan overexpressing ΔFosB.

Bersama-sama, penemuan ini menyokong peranan kritikal untuk ekspresi ΔFosB dalam NAc untuk kesan menguatkan tingkah laku seksual dan fasilitasi seksual yang disebabkan oleh prestasi seksual.

PENGENALAN

Tingkah laku seksual sangat bermanfaat dan diperkuat untuk lelaki tikus (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Lebih-lebih lagi, pengalaman seks mengubah kelakuan dan ganjaran seksual berikutnyaTenk et al. . 2009 XNUMX). Dengan pengalaman mengawan berulang, tingkah laku seksual difasilitasi atau "diperkuat", dibuktikan oleh gangguan latency untuk memulakan perkahwinan dan fasilitasi prestasi seksual (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Bagaimanapun mekanisme selular dan molekul yang mendasari ganjaran dan pengukuhan seksual tidak difahami dengan baik. Tingkah laku seksual dan isyarat berhawa yang meramalkan perkawinan telah ditunjukkan untuk secara sementara mendorong ekspresi gen segera-c-fos dalam sistem mesolimbic tikus laki-laki (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Lebih-lebih lagi, baru-baru ini menunjukkan bahawa pengalaman seksual menginduksi neuroplastik yang berkekalan dalam sistem mesolimbi tikus lelaki (Frohmader et al. . 2009 XNUMX; Pitchers et al. . 2010 XNUMX). Di samping itu, dalam tikus lelaki, pengalaman seksual telah ditunjukkan untuk mendorong ΔFosB, a Ahli keluarga Fos, dalam nukleus accumbens (NAc) (Wallace et al. . 2008 XNUMX). ΔFosB, varian sambatan yang dipenggal oleh FosB, adalah ahli unik dari keluarga Fos kerana kestabilannya yang lebih besar (Carle et al. . 2007 XNUMX; Ulery-Reynolds et al. . 2008 XNUMX; Ulery et al. . 2006 XNUMX) dan memainkan peranan dalam motivasi dan ganjaran yang dipertingkatkan untuk ubat-ubatan penderaan dan kecederaan saraf jangka panjang yang menengahi ketagihan (Nestler et al. . 2001 XNUMX). ΔFosB membentuk kompleks faktor transkripsi heteromerik (pengaktif protein-1 (AP-1)) dengan protein Jun, sebaiknya JunD (Chen et al. . 1995 XNUMX; Hiroi et al. . 1998 XNUMX). Melalui ekspresi ΔFosB yang terungkap, terutamanya terhad kepada striatum menggunakan tikus bi-transgenik, fenotip tingkah laku seperti ketagihan dadah dihasilkan walaupun tiada pendedahan dadah terdahulu (McClung et al. . 2004 XNUMX). Fenotip tingkah laku ini merangkumi tindak balas locomotor yang sensitif terhadap kokain (Kelz et al. . 1999 XNUMX), peningkatan keutamaan kokain (Kelz et al. . 1999 XNUMX) dan morfin (Zachariou et al. . 2006 XNUMX), dan meningkatkan pentadbiran sendiri kokain (Colby et al. . 2003 XNUMX).

Sama seperti ganjaran dadah, ΔFosB dikawal selia oleh tingkah laku ganjaran semulajadi dan mengantara ekspresi tingkah laku ini. Lebih-ekspresi ΔFosB dalam NAc yang menggunakan model tikus meningkatkan roda sukarela berjalan (Werme et al. . 2002 XNUMX), instrumental menanggapi makanan (Olausson et al. . 2006 XNUMX), pengambilan sukrosa (Wallace et al. . 2008 XNUMX), dan memudahkan lelaki (Wallace et al. . 2008 XNUMX) dan perempuan (Bradley et al. . 2005 XNUMX) tingkah laku seksual. Oleh itu, ΔFosB mungkin terlibat dalam pengantaraan kesan pengalaman ganjaran semula jadi. Tbeliau belajar semasa mengembang pada kajian terdahulu dengan khusus menyiasat peranan ΔFosB dalam NAc dalam hasil jangka panjang pengalaman seks pada tingkah laku kasar dan pengaktifan saraf seterusnya dalam sistem mesolimbi.

  • Pertama, ia telah ditubuhkan di mana kawasan otak terlibat dalam litar ganjaran dan tingkah laku seksual mengungkapkan pengalaman seks yang disebabkan ΔFosB.
  • Seterusnya, kesan pengalaman seks yang disebabkan ΔFosB pada ekspresi yang diinduksi oleh c-Fos, sasaran hiliran ditindas oleh ΔFosB (Renthal et al. . 2008 XNUMX), disiasat.
  • Akhir sekali, kesan manipulasi aktiviti ΔFosB dalam NAc (ekspresi dan ekspresi gen secara negatif yang mengikat rakan kongsi negatif) terhadap tingkah laku seksual dan pemantauan yang disebabkan oleh motivasi dan prestasi seksual telah ditentukan menggunakan teknologi penghantaran vektor viral.

KAEDAH

haiwan

Tikus dewasa Sprague Dawley dewasa (200-225 gram) diperolehi dari Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada). Haiwan ditempatkan dalam sangkar Plexiglas dengan tabung terowong dalam pasangan seks yang sama sepanjang eksperimen. Bilik koloni adalah suhu yang dikawal selia dan dikekalkan pada kitaran gelap 12 / 12 hr dengan makanan dan air yang ada iklan libitum kecuali semasa ujian tingkah laku. Wanita rangsangan (gram 210-220) untuk sesi kawin menerima implan subkutaneus yang mengandungi 5% estradiol benzoat dan kolesterol 95% berikutan ovariektomi dua hala di bawah anestesia mendalam (0.35g ketamin / 0.052g Xylazine). Penerimaan seksual disebabkan oleh pentadbiran 500μg progesteron dalam minyak wijen 0.1 mL kira-kira jam 4 sebelum ujian. Semua prosedur telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Universiti Ontario Barat dan mematuhi garis panduan CCAC yang melibatkan haiwan vertebrata dalam penyelidikan.

Kelakuan Seksual

Sesi penggalian berlaku pada fasa gelap awal (antara jam 2-6 selepas permulaan tempoh gelap) di bawah pencahayaan merah redup. Sebelum memulakan percubaan, haiwan secara rawak dibahagikan kepada kumpulan. Semasa sesi kawin, tikus-tikus lelaki dibenarkan untuk menjejalkan ke ejakulasi atau jam 1, dan parameter-parameter untuk tingkah laku seksual telah direkodkan termasuk: pemendekan latency (ML dari masa pengenalan wanita hingga gunung pertama), latensi intromisi (IL; wanita hingga ke puncak pertama dengan penembusan vagina), latensi ejakulasi (EL, masa dari intromisi pertama hingga ejakulasi), jeda ejakulasi selepas (PEI; masa dari ejakulasi hingga intromisi berikutnya), bilangan lekapan (M; penembusan), bilangan intromisi (IM; gunung termasuk penembusan vagina) dan kecekapan copulation (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Bilangan kenderaan dan intromisi tidak termasuk dalam analisis untuk haiwan yang tidak memaparkan ejakulasi. Lekapan gunung dan intromisi adalah parameter yang menunjukkan motivasi seksual, sementara latensi ejakulasi, bilangan pemasangan dan kecekapan copulasi mencerminkan prestasi seksual (Hull 2002).

Eksperimen 1: Ungkapan ΔFosB

Tikus-tikus lelaki naif seksual dibenarkan untuk berkahwin dalam sangkar ujian yang bersih (60 × 45 × 50 cm) untuk sesi perkahwinan 5 berturut-turut, atau kekal naif secara seksual. Jadual Tambahan 1 menggariskan paradigma perilaku untuk kumpulan eksperimen: seks naif (NNS; n = 5), seks naif (NS = n = 5), tidak mengalami seks (EN = n = 5) dan seks yang berpengalaman (ES; n = 4). Haiwan NS dan ES dikorbankan jam 1 selepas ejakulasi pada hari terakhir kawin untuk menyiasat ekspresi c-Fos yang disebabkan oleh pasangan. Haiwan NNS dikorbankan bersamaan dengan haiwan ENS 24 jam selepas sesi kawin akhir untuk memeriksa pengalaman seks yang disebabkan ΔFosB. Kumpulan yang berpengalaman seksual dipadankan untuk tingkah laku seksual sebelum ujian berikutnya. Tiada perbezaan yang ketara dikesan antara kumpulan untuk sebarang tindakan tingkah laku dalam sesi perkahwinan yang sesuai dan fasiliti seksual yang disebabkan oleh kelakuan seksual dipaparkan oleh kedua-dua kumpulan yang berpengalamanJadual Tambahan 2). Kawalan termasuk lelaki tanpa nafsu seks yang ditangani serentak dengan haiwan mengawan yang memastikan pendedahan kepada bau wanita dan penyuaraan tanpa hubungan wanita langsung.

Untuk pengorbanan, haiwan-haiwan itu sangat dibius dengan menggunakan natrium pentobarbital (270mg / kg; ip) dan diencerkan intracardially dengan 50 mL daripada salur 0.9%, diikuti oleh 500 mL daripada 4% paraformaldehyde dalam buffer fosfat 0.1 M (PB). Otak telah dikeluarkan dan dipasang selepas 1 h pada suhu bilik dalam fiksatif yang sama, kemudian direndam dalam 20% sucrose dan 0.01% sodium azide dalam 0.1 M PB dan disimpan pada 4 ° C. Bahagian korona (35 μm) dipotong dengan mikrotom beku (H400R, Micron, Jerman), yang dikumpulkan dalam empat siri selari dalam penyelesaian cryoprotectant (30% sucrose dan 30% ethylene glycol dalam 0.1 M PB) dan disimpan pada -20 ° C. Bahagian terapung percuma dibasuh secara meluas dengan salin buffer fosfat 0.1 M (PBS; pH 7.3-7.4) antara inkubasi. Seksyen terdedah kepada 1% H2O2 untuk 10 min pada suhu bilik untuk memusnahkan peroksidase endogen, kemudian disekat dalam larutan inkubasi PBS + PBS yang mengandungi 0.1% serum albumin sapi (item katalog 005-000-121, Makmal ImmunoResearch Jackson, West Grove, PA) dan 0.4% Triton X -100 (item katalog BP151-500; Sigma-Aldrich) untuk 1 h. Bahagian-bahagian kemudian diinkubasi semalaman di 4 ° C dalam antibodi poliklonal kelinci pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologi, Santa Cruz, CA, Amerika Syarikat). Antibodi pan-FosB dibangkitkan terhadap kawasan dalaman yang dikongsi oleh FosB dan ΔFosB. Sel ΔFosB-IR secara spesifik ΔFosB-positif kerana pada masa pasca rangsangan (jam 24) semua FosB yang didorong oleh rangsangan terdegradasi (Perrotti et al. . 2004 XNUMX; Perrotti et al. . 2008 XNUMX). Di samping itu, dalam eksperimen ini, haiwan mengawan pada hari terakhir (NS, ES) dikorbankan 1 h selepas kawin, oleh itu sebelum ekspresi FosB. Analisis blot Barat mengesahkan pengesanan ΔFosB pada kira-kira 37 kD. Selepas pengeraman antibodi utama, bahagian-bahagian diinkubasi untuk IgG anti-arnab kambing biotin-conjugated IgG (1: 1 di PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, Amerika Syarikat) dan kemudian 500 h dalam avidin-biotin-hoseradish peroksidase (ABC elite ; 1: 1K di PBS; Laboratorium Vektor, Burlingame, CA, Amerika Syarikat). Berikutan bahagian inkubasi ini diproses dalam salah satu cara berikut:

1. Label peroksidase tunggal

Bahagian-bahagian haiwan NNS dan ENS digunakan untuk analisis otak pengalaman seksual yang disebabkan oleh akumulasi FOSB. Selepas inkubasi ABC, kompleks peroksidase digambarkan berikutan rawatan untuk 10 minit ke larutan kromogen yang mengandungi 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St Louis, MO) dipertingkatkan dengan 0.02% nikel sulfat dalam 0.1 M PB hidrogen peroksida (0.015%). Bahagian-bahagian telah dibasuh dengan teliti dalam 0.1 M PB untuk menamatkan tindak balas dan dipasang ke Superfrost berkod ditambah slaid kaca (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) dengan gelatin 0.3% ddH20. Berikutan dehidrasi, semua slaid ditutupi dengan DPX (dibutil phthalate xylene).

2. Immunofluorescence dwi

Bahagian dari kesemua empat kumpulan eksperimen yang mengandungi NAc dan mPFC digunakan untuk analisis ΔFosB dan c-Fos. Mengikut inkubasi ABC, bahagian diinkubasi min 10 dengan tyramide biotinilasi (BT; 1: 250 dalam PBS + 0.003% H2O2 Kit Amplifikasi Tanda Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) dan min 30 dengan strepavidin conjugated Alexa 488 (1: 100; Makmal Immunoresearch Jackson, West Grove, PA). Bahagian-bahagian kemudiannya diinkubasi semalaman dengan antibodi poliklonal arnab yang khusus mengenali c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Bioteknologi, Santa Cruz, CA), diikuti dengan inkubasi min 30 dengan antibodi kambing anti arnab Cy3-conjugated secondary antibody (1: 200, Makmal Immunoresearch Jackson, West Grove, PA, Amerika Syarikat). Berikutan pewarnaan, bahagian itu dibasuh dengan teliti dalam 0.1 M PB, dipasang pada slaid kaca berkod dengan gelatin 0.3% ddH20 dan lipatan dengan medium pemasangan berair (Gelvatol) yang mengandungi agen anti-pudar 1,4-diazabicyclo (2,2) oktana (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Kawalan imunohistokimia termasuk peninggalan sama ada atau kedua-duanya antibodi utama, menyebabkan tiada pelabelan dalam panjang gelombang yang sesuai.

Analisis Data

Analisis otak ΔFosB

Dua alat uji coba yang buta terhadap rawatan melakukan imbasan lebar otak pada slaid berkod. Sel-sel folB-immunoreaktif (-IR) di seluruh otak telah dianalisis secara separuh kuantitatif dengan menggunakan skala untuk mewakili bilangan sel positif positif ΔFosB seperti yang digariskan dalam Jadual 1. Di samping itu, berdasarkan penemuan separa kuantitatif, bilangan sel-sel ΔFosB-IR dikira menggunakan bidang analisis standard di kawasan otak yang terlibat dalam ganjaran dan tingkah laku seksual menggunakan tiub gambar lucida lukisan yang dilampirkan kepada mikroskop Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Jerman): NAc (inti (C) dan shell (S); 400 × 600μm) dianalisis pada tiga tahap rostral-caudal (Balfour et al. . 2004 XNUMX); kawasan tegar ventral (VTA; 1000 × 800μm) dianalisis pada tiga tahap rostral-caudal (Balfour et al. . 2004 XNUMX) dan ekor VTA (Perrotti et al. . 2005 XNUMX); korteks prefrontal (kawasan cinglulate anterior (ACA), korteks prelimbic (PL), korteks infralimbik (IL), 600 × 800μm masing-masing); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); dan nukleus preoptik medial (MPN; 400 × 600 μm) (Angka Tambahan 1-3). Dua bahagian dikira setiap subregion, dan purata per haiwan untuk pengiraan kumpulan bermaksud. Rata-rata kumpulan seks naif dan berpengalaman sel ΔFosB-IR dibandingkan untuk setiap subregion menggunakan ujian t yang tidak berpasangan.

Jadual 1     

Ringkasan ekspresi ΔFosB dalam haiwan naif seksual dan berpengalaman
Analisis ΔFosB dan c-Fos

Imej diambil menggunakan kamera CCD (Mikrofon, Optronics) yang dipasang pada mikroskop Leica (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Jerman) dan perisian Neurolucida (MicroBrightfield Inc) dengan tetapan kamera tetap untuk semua subjek (menggunakan objektif 10x). Bilangan sel yang menyatakan c-Fos-IR atau ΔFosB-IR dalam bidang analisis standard dalam teras NAc dan shell (400 × 600μm masing-masing; Rajah Tambahan 1) dan BPR dari mPFC (600 × 800μm; Rajah Tambahan 3) secara manual dikira oleh pemerhati buta kepada kumpulan eksperimen, di bahagian 2 setiap haiwan menggunakan perisian Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) dan purata setiap haiwan. Purata kumpulan sel-sel c-Fos atau ΔFosB dibandingkan dengan ANOVA dua hala (Faktor: pengalaman seksual dan aktiviti seks) dan Fisher LSD untuk perbandingan pasca hoc pada tahap penting 0.05.

Percubaan 2: manipulasi ungkapan ΔFosB

Pemindahan Gene Vektor-Mediasi Viral

Tikus Sprague Dawley lelaki naif seks secara rawak dibahagikan kepada kumpulan sebelum pembedahan stereotaxic. Semua haiwan menerima microinjections dua hala vectors virus yang berkaitan adeno rekombinan (rAAV) pengekodan GFP (kawalan; n = 12), jenis liar ΔFosB (n = 11) atau pasangan mengikat negatif negatif ΔFosB disebut ΔJunD (n = 9) ke dalam NAc. ΔJunD berkurangan ΔFosB transkripsi ditengah oleh heterodimerisasi secara kompetitif dengan ΔFosB sebelum mengikat rantau AP-1 dalam promotor gen (Winstanley et al. . 2007 XNUMX). Titer virus ditentukan oleh qPCR dan dinilai dalam vivo sebelum memulakan kajian. Titer adalah 1-2 × 1011 zarah berjangkit per mL. vektor rAAV disuntik dalam jumlah 1.5 μL / sebelah 7 minit (koordinat: AP + 1.5, ML +/- 1.2 dari Bregma; DV-7.6 dari permukaan tengkorak mengikut Paxinos dan Watson, 1998) menggunakan jarum Hamilton (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, Amerika Syarikat). Vektor tidak menghasilkan ketoksikan yang lebih besar daripada kawalan infus sahaja (Winstanley et al, 2007; untuk butiran penyediaan AAV, lihat Hommel et al., 2003). Eksperimen tingkah laku bermula minggu 3 selepas suntikan vektor yang membolehkan jangkitan virus yang optimum dan stabil (Wallace et al. . 2008 XNUMX). Ekspresi transgene dalam spesies murine meningkat pada hari 10 dan kekal tinggi sekurang-kurangnya selama 6 (Winstanley et al. . 2007 XNUMX). Pada akhir eksperimen, haiwan-haiwan itu telah dipancarkan secara transcardially dan bahagian NAc diproses immuno untuk GFP (1: 20K; antibodi anti-GFP anti-GFP); menggunakan reaksi ABC-peroxidase-DAB (seperti yang diterangkan di atas) mengesahkan laman suntikan menggunakan GFP sebagai penanda (Rajah Tambahan 4). ΔFosB dan ΔJunD vektor juga mengandungi segmen yang menyatakan GFP dipisahkan oleh tapak kemasukan ribosom dalaman, membolehkan pengesahan tapak suntikan oleh visualisasi GFP dalam semua haiwan. Hanya haiwan yang mempunyai laman suntikan dan penyebaran virus yang terhad kepada NAc dimasukkan dalam analisis statistik. Penyebaran virus pada umumnya terhad kepada sebahagian daripada NAC dan tidak menyebarkan rostral-caudally di seluruh nukleus. Selain itu, penyebaran virus muncul kebanyakannya terhad kepada kedua-dua shell atau inti. Walau bagaimanapun, variasi laman suntikan dan penyebaran di dalam NAc tidak mempengaruhi kesan terhadap tingkah laku. Akhirnya, suntikan GFP tidak menjejaskan tingkah laku seksual atau fasilitasi yang disebabkan oleh perilaku seksual berbanding hewan bukan pembedahan dari kajian terdahulu (Balfour et al. . 2004 XNUMX).

Kelakuan Seksual

Tiga minggu berikutan penghantaran vektor viral, haiwan berpangkalan ke satu ejakulasi (atau untuk jam 1) untuk sesi perkahwinan 4 berturut-turut, setiap hari untuk mendapatkan pengalaman seksual (sesi pengalaman) dan kemudiannya diuji untuk ekspresi jangka panjang pengalaman yang mendorong pemalsuan tingkah laku seksual 1 dan minggu 2 (sesi ujian 1 dan 2) selepas sesi pengalaman akhir. Parameter tingkah laku seksual telah direkodkan semasa semua sesi kawin seperti yang diterangkan di atas. Perbezaan statistik untuk semua parameter pada setiap sesi kawin berbanding di antara kumpulan menggunakan langkah berulang ANOVA (Faktor: sesi rawatan dan mengawan) atau ANOVA satu arah (latensi ejakulasi, bilangan pemasangan dan intromisi; Faktor: rawatan atau mengawan sesi) diikuti dengan ujian Fisher LSD atau Newman-Keuls untuk perbandingan pasca hoc pada tahap penting 0.05. Khususnya, kesan pemudah cara pengalaman seksual pada parameter perkalian dibandingkan dengan sesi pengalaman 1 (naïve) dan sesi pengalaman 2, 3, atau 4 masing-masing, serta antara kumpulan eksperimen dalam setiap sesi pengalaman. Selain itu, untuk menganalisis kesan rawatan (vektor) pada fasilitasi jangka panjang terhadap tingkah laku seksual, parameter kawin adalah perbandingan antara sesi pengalaman 4 dan sesi ujian 1 dan 2 dalam setiap kumpulan rawatan, dan membandingkan antara kumpulan eksperimen dalam setiap sesi ujian.

KEPUTUSAN

Pengalaman seksual menyebabkan pengumpulan FOSB

Pada mulanya, siasatan semi-kuantitatif pengumpulan FOSB di seluruh otak dalam lelaki berpengalaman seksual berbanding dengan kawalan naif seks telah dijalankan. Ringkasan penemuan keseluruhan disediakan dalam Jadual 1. Analisis ΔFosB-IR diteruskan dengan menentukan bilangan sel-sel FOSB-IR di beberapa kawasan otak yang berkaitan dengan limbik menggunakan bidang analisis standard. Rajah 1 menunjukkan imej wakil DAB-Ni yang mengotorkan NAc naif naif seksual dan berpengalaman. Peningkatan peraturan ΔFosB yang ketara terdapat di subkawasan mPFC (Rajah 2A), Teras NAc dan shell (2B), caudate putamen (2B) dan VTA (2C). Di NAc, perbezaan ketara wujud di semua tahap rostral-caudal dalam teras NA dan shell, dan data yang ditunjukkan dalam Rajah 2 adalah purata ke atas semua peringkat rostro-caudal. Sebaliknya, tidak terdapat peningkatan ketara dalam ΔFosB-IR dalam nucleus preoptic medial hypothalamic (NNS: Purata 1.8 +/- 0.26; ENS: Purata 6.0 +/- 1.86).

Rajah 1    

 

Imej perwakilan yang menunjukkan sel-sel FosB-IR (hitam) dalam NAc naif tiada seks (A) dan tidak mengalami kumpulan seks (B). aco: commissure anterior Bar skala menunjukkan 100 μm.
Rajah 2      

Bilangan sel-sel ΔFosB-IR di: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) dan sub-korteks anterior cingulate anterior (ACA) korteks prefrontal medial; B. nucleus akut teras dan shell, dan caudate putamen (CP); C. Rostral, tengah, ekor dan ekor ...

Pengalaman seksual membekalkan c-Fos yang disebabkan

Kesan pengalaman seksual pada tahap ΔFosB di NAc telah disahkan menggunakan teknik pewarnaan pendarfluor. Di samping itu, kesan pengalaman seksual terhadap ekspresi c-Fos dianalisis. Rajah 3 menunjukkan imej wakil ΔFosB- (hijau) dan c-Fos (merah) -IR sel dalam semua kumpulan eksperimen (A, NNS, B, NS; C, ENS; D, ES). Pengalaman seksual meningkat dengan ketara ΔFosB dalam teras NAc (Rajah 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) dan shell (Rajah 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Sebaliknya, jam kawin 1 sebelum perfusi, tidak mempunyai kesan ke atas ekspresi ΔFosB (Rajah 4A, C) dan tidak ada interaksi antara pengalaman seksual dan perkahwinan dengan segera sebelum perfusi dikesan. Terdapat kesan keseluruhan mengawan sebelum perfusi pada ekspresi c-Fos di kedua inti NAc (Rajah 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) dan tempurung (Rajah 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Lebih-lebih lagi, kesan keseluruhan pengalaman seksual dikesan di teras NAc (Rajah 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) dan shell (Rajah 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) dan interaksi antara pengalaman seksual dan kawin sebelum perfusi dikesan dalam teras NA (F1,15 = 6.5; p = 0.022), dengan trend dalam cangkang (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Post hoc menganalisis menunjukkan ungkapan c-Fos yang diinduksi oleh pasangan dalam inti dan kulit lelaki naif seksual (Rajah 4B, D). Walau bagaimanapun, dalam lelaki berpengalaman seksual, c-Fos tidak meningkat dengan ketara dalam teras NAc (Rajah 4B) dan diturunkan dengan ketara dalam cangkang (Rajah 4D). Oleh itu, pengalaman seksual menyebabkan penurunan pengekalan c-Fos yang diinduksi. P-nilai untuk perbandingan separa yang khusus adalah dalam legenda angka.

Rajah 3      

Imej wakil yang menunjukkan ΔFosB (hijau) dan c-Fos (merah) dalam NAc bagi setiap kumpulan eksperimen. Bar skala menandakan 100 μm.
Rajah 4      

Pengalaman seks yang disebabkan ΔFosB dan c-Fos yang disebabkan oleh perkalian. Nombor-nombor ΔFosB (Teras, A, Shell, C, ACA, E) atau c-Fos (Teras, B; Shell, D, ACA, F) sel imunoreaktif bagi setiap kumpulan: NNS (n = 5) 5), ENS (n = 5) atau ES (n = 4). Data dinyatakan ...

Kesan pengalaman seksual pada tahap c-Fos yang disebabkan oleh pasangan tidak terhad kepada NAc. Pengecutan yang sama dari ekspresi c-Fos diperhatikan di BPR dalam haiwan berpengalaman seksual berbanding dengan kawalan naif seksual. Pengalaman seksual mempunyai kesan yang signifikan terhadap ekspresi ΔFosB dalam BPR (Rajah 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Mating sebelum perfusi tidak memberi kesan pada ekspresi ΔFosB (Rajah 4C) tetapi meningkat dengan ketara c-Fos (Rajah 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) dalam BPR. Lebih-lebih lagi, ekspresi c-Fos yang disebabkan oleh kawin dalam ACA menurun dengan ketara oleh pengalaman seksual (Rajah 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Interaksi dua hala antara pengalaman seksual dan perkahwinan sebelum perfusi dikesan untuk ekspresi c-Fos (Rajah 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Nilai-P untuk perbandingan pasangan-bijak tertentu terdapat dalam legenda gambar. Akhirnya, tidak ada pengurangan yang signifikan dalam ekspresi c-Fos yang disebabkan oleh kawin dalam nukleus preoptic medial (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), kawasan di mana pengalaman mengawan tidak menyebabkan signifikan peningkatan ekspresi ΔFosB, menunjukkan bahawa ekspresi c-Fos yang disebabkan oleh kawin tidak terjejas di semua kawasan otak.

ΔFosB dalam NAc menguruskan pengukuhan tingkah laku seksual

Untuk meneroka mekanisme molekul berpotensi bagi pengukuhan tingkah laku seksual seperti yang ditunjukkan oleh fasilitasi yang disebabkan oleh kelakuan seksual, kesan manipulasi tempatan tahap ΔFosB dan aktiviti transkripasinya ditentukan. Pengalaman seksual selama empat sesi pengalaman berturut-turut mempunyai kesan yang signifikan terhadap kependaman gunung (Rajah 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), latensi intromisi (Rajah 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), dan latensi ejakulasi (Rajah 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Haiwan kawalan GFP memaparkan faedah yang dijangkakan melalui fasilitasi seksual yang dijangkakan dan memperlihatkan keterlambatan ketara yang lebih rendah untuk pertama kali, intromisi pertama dan ejakulasi semasa sesi pengalaman 4 berbanding pengalaman sesi 1 (Rajah 5A-C; lihat legenda angka untuk nilai-p). Fasilitasi yang disebabkan oleh pengalaman terhadap tingkah laku seksual juga diperhatikan dalam kumpulan ΔFosB untuk pendengaran dan pendengaran intromisi, tetapi tidak ada perbezaan yang signifikan yang dikesan dalam latency ejakulasi (Rajah 5A-C). Sebaliknya, haiwan ΔJunD memaparkan fasilitasi yang sukar; walaupun latensi untuk gunung, intromisi, dan ejakulasi berkurangan dengan sesi mengawan berulang, tiada parameter ini mencapai kepentingan statistik apabila dibandingkan antara sesi pengalaman 1 dan 4 (Rajah 5A-C). Antara perbandingan kumpulan untuk setiap sesi pengalaman menunjukkan bahawa ΔJunD mempunyai keterlambatan lebih ketara untuk melek, mengikat dan menjejaskan semasa sesi pengalaman berbanding dengan ΔFosB dan GFP (Rajah 5A-C). Di samping itu, kedua-dua pengalaman seksual dan rawatan mempunyai kesan yang signifikan terhadap kecekapan copulasi (Rajah 5F: pengalaman seksual, F1,12 = 22.5; p <0.001; rawatan, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB lelaki telah meningkatkan kecekapan copulation semasa sesi pengalaman 4 berbanding sesi pengalaman 1 (Rajah 5F). Di samping itu, haiwan ΔFosB mempunyai bilangan yang lebih rendah sebelum ejakulasi sebelum sesi pengalaman hari 4 berbanding dengan sesi pengalaman 1 (Rajah 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), dan bahawa lelaki ΔJunD telah lebih banyak melancarkan ejakulasi terdahulu, sekali gus mengurangkan kecekapan copulasi dengan ketara daripada kedua-dua kumpulan yang lain (Rajah 5D dan F). Oleh itu, haiwan GFP dan ΔFosB memperlihatkan fasilitasi yang disebabkan oleh pengalaman memulakan tingkah laku seksual dan prestasi seksual, sedangkan haiwan ΔJunD tidak.

Rajah 5      

Tingkah laku seksual GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) dan haiwan ΔJunD (n = 9): ketinggian laten (A), latensi intromisi (B), latensi ejakulasi (C) bilangan intromisi (E) dan kecekapan copulasi (F). Data dinyatakan ...

Untuk menguji hipotesis bahawa ekspresi ΔFosB adalah kritikal untuk ekspresi jangka panjang pengaktifan yang disebabkan oleh pengalaman tingkah laku seksual, haiwan diuji 1 minggu (sesi ujian 1) dan 2 minggu (sesi ujian 2) selepas sesi pengalaman akhir. Memudahkan tingkah laku seksual dikekalkan dalam kedua-dua kumpulan GFP dan ΔFosB kerana tiada parameter tingkah laku berbeza antara sesi ujian 1 atau 2 dan sesi pengalaman akhir 4, dalam kumpulan GFP dan ΔFosB (Rajah 5A-C; kecuali latensi ejakulasi dan kecekapan penyertaan dalam sesi ujian 1 untuk haiwan ΔFosB). Perbezaan yang signifikan antara haiwan-haiwan ΔJunD dan GFP atau ΔFosB dikesan dalam kedua-dua sesi ujian untuk semua parameter tingkah laku seksual (Rajah 5A-F). Tidak ada perbezaan yang dikesan di antara atau di dalam kumpulan apabila membandingkan bilangan intromisi, PEI, atau peratusan haiwan yang ejakulasi (100% lelaki dalam semua kumpulan di ejakulasi selama empat sesi kawin terakhir).

PERBINCANGAN

Kajian semasa menunjukkan bahawa pengalaman seks menyebabkan pengumpulan ΔFosB di beberapa kawasan otak yang berkaitan dengan limbik, termasuk teras NA dan shell, mPFC, VTA dan caudate putamen. Di samping itu, pengalaman seks dilemahkan oleh ungkapan c-fos yang diinduksi oleh c-Fos dalam NAc dan ACA. Akhirnya, ΔFosB dalam NAc ditunjukkan sebagai kritikal dalam pengantara fasilitasi perkahwinan semasa pengambilalihan pengalaman seksual dan ekspresi jangka panjang fasilitasi yang diakibatkan oleh pengalaman tingkah laku seksual. Khususnya, pengurangan transkripsi-mediated ΔFosB dilemahkan oleh fasilitasi motivasi dan prestasi motivasi yang disebabkan oleh pengalaman, sementara ekspresi ΔFosB dalam NAc menyebabkan peningkatan tingkah laku seksual yang dipertingkatkan, dari segi peningkatan prestasi seksual dengan kurang pengalaman. Bersama-sama, penemuan semasa menyokong hipotesis bahawa ΔFosB adalah pengantara molekular kritikal untuk kepekaan neural dan tingkah laku jangka panjang yang disebabkan oleh pengalaman seksual.

Penemuan semasa melanjutkan pengajian sebelumnya menunjukkan pengalaman seks yang disebabkan oleh ΔFosB di NAc dalam tikus lelaki (Wallace et al. . 2008 XNUMX) dan hamster wanita (Hedges et al. . 2009 XNUMX). Wallace et al. (2008) menunjukkan bahawa rAAV-ΔFosB over-expression dalam NAc dipertingkatkan tingkah laku seksual dalam haiwan naif seksual semasa sesi perkahwinan pertama, seperti yang dibuktikan oleh intromisi yang lebih sedikit untuk ejakulasi dan selang masa ejakulasi yang lebih pendek, tetapi tidak mempunyai kesan pada lelaki berpengalaman seksual (Wallace et al. . 2008 XNUMX).

Sebaliknya, kajian semasa menunjukkan tiada kesan ekspresi lebih ΔFosB dalam lelaki tanpa seksual semasa ujian pertama, tetapi semasa dan selepas pengambilan pengalaman seksual. ΔFosB over-expressors menunjukkan peningkatan prestasi seksual (peningkatan kecekapan copulation) berbanding dengan haiwan GFP.

Di samping itu, kajian semasa menguji peranan ΔFosB dengan menyekat transkripsi-mediated ΔFosB menggunakan vektor varian ΔJunD. Pencegahan peningkatan yang disebabkan oleh pengalaman dalam ekspresi Δ FosB menghalang pemikiran motivasi yang disebabkan oleh motivasi seksual (peningkatan pendengaran dan latensi intromisi) serta prestasi seksual (latensi ejakulasi meningkat dan bilangan gunung) dan ekspresi jangka panjang yang kemudiannya memudahkan tingkah laku seksual.

Oleh itu, data-data ini adalah yang pertama menunjukkan peranan wajib untuk ΔFosB dalam pengambilalihan fasilitasi seksual yang disebabkan oleh pengalaman. Selain itu, data-data ini menunjukkan bahawa ΔFosB juga terlibat secara kritikal dalam ekspresi jangka panjang akibat tingkah laku yang disebabkan oleh pengalaman. Kami mencadangkan bahawa ungkapan jangka panjang perilaku yang memudahkan ini merupakan bentuk ingatan untuk ganjaran semula jadi, oleh itu ΔFosB dalam NAc adalah pengantara memori ganjaran. Pengalaman seksual juga meningkatkan paras ΔFosB dalam VTA dan mPFC, kawasan yang terlibat dalam ganjaran dan ingatan (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Phillips et al. . 2008 XNUMX). Kajian masa depan diperlukan untuk menjelaskan potensi potensi ΔFosB up-regulasi di kawasan-kawasan ini untuk memori ganjaran.

ΔFosB ungkapan sangat stabil, oleh itu ia mempunyai potensi besar sebagai mediator molekul penyesuaian berterusan otak berikut gangguan kronik (Nestler et al. . 2001 XNUMX). ΔFosB telah ditunjukkan secara beransur-ansur meningkat dalam NAc lebih daripada suntikan cocaine banyak dan berterusan sehingga beberapa minggu (Harapan et al. . 1992 XNUMX; Harapan et al. . 1994 XNUMX). Perubahan dalam ekspresi NAc ΔFosB ini dikaitkan dengan pemekaran ganjaran dadah dan ketagihan (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. . 2004 XNUMX; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. . 2001 XNUMX; Zachariou et al. . 2006 XNUMX). Sebaliknya, peranan ΔFosB dalam mengantarkan ganjaran semula jadi telah dimengerti. Bukti terkini telah muncul menunjukkan bahawa induksi FFB di NAC terlibat dalam ganjaran semula jadi. Tahap ΔFosB juga meningkat dalam pengambilan sukrosa NAc berikut dan roda berjalan. Ekspresi ΔFosB di striatum menggunakan tikus bitransgenik atau vektor virus dalam tikus menyebabkan peningkatan dalam pengambilan sukrosa, motivasi yang dipertingkatkan untuk makanan dan peningkatan roda spontan yang sedang berjalan (Olausson et al. . 2006 XNUMX; Wallace et al. . 2008 XNUMX; Werme et al. . 2002 XNUMX). Data semasa dengan ketara menambah laporan-laporan ini dan menyokong lagi tanggapan bahawa ΔFosB adalah mediator kritikal untuk penguatan ganjaran dan memori ganjaran semula jadi.

ΔFosB boleh memeterai penguatkuasaan akibat tingkah laku seksual akibat induksi keplastikan dalam sistem mesolimbi. Sesungguhnya, pengalaman seks menyebabkan beberapa perubahan yang berpanjangan kepada sistem mesolimbi (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. . 2009 XNUMX; Pitchers et al. . 2010 XNUMX). Yangt paras tingkah laku, tindak balas locomotor yang peka terhadap amphetamine dan ganjaran amphetamine yang dipertingkatkan telah ditunjukkan dalam tikus jantan yang berpengalaman (seksual)Pitchers et al. . 2010 XNUMX); tindak balas locomotor yang diubah kepada amphetamine juga telah diperhatikan dengan hamster wanita (Bradley & Meisel 2001). Tambahan pula, peningkatan jumlah dendritik duri dan kerumitan arteri dendritik telah dijumpai berikutan tempoh pantang daripada pengalaman seksual dalam tikus lelaki (Pitchers et al. . 2010 XNUMX). Kajian semasa menunjukkan ΔFosB boleh menjadi pengantara molekul tertentu hasil jangka panjang pengalaman seksual. Dalam persetujuan, ΔFosB baru-baru ini telah terbukti menjadi penting untuk mendorong perubahan tulang dendritik sebagai tindak balas terhadap pentadbiran kokain kronik (Dietz et al. . 2009 XNUMX; Maze et al. . 2010 XNUMX).

Tidak jelas bahawa neurotransmitter hulu bertanggung jawab untuk mendorong ΔFosB dalam NAc, tetapi DA telah dicadangkan sebagai calon (Nye et al. . 1995 XNUMX). Hampir semua dadah penyalahgunaan, termasuk kokain, amphetamine, opiates, cannabinoids, dan etanol, serta ganjaran semula jadi, meningkatkan ΔFosB dalam NAc (Perrotti et al. . 2005 XNUMX; Wallace et al. . 2008 XNUMX; Werme et al. . 2002 XNUMX). Kedua-dua ubat penyalahgunaan dan ganjaran semula jadi meningkatkan kepekatan sinaptik DA di NAc (Damsma et al. . 1992 XNUMX; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). Induksi FosB oleh dadah penyalahgunaan telah ditunjukkan dalam penerima reseptor DA yang mengandungi sel dan kokain yang disebabkan ΔFosB disekat oleh antagonis reseptor D1 DAt (Nye et al. . 1995 XNUMX). Oleh itu, keluaran DA adalah hipotesis untuk merangsang ekspresi ΔFosB dan dengan itu memeterai neuroplastik yang berkaitan dengan ganjaran. Lebih lanjut menyokong idea bahawa tahap ΔFosB bergantung kepada DA adalah penemuan bahawa kawasan otak di mana pengalaman seksual diubah ΔFosB tahap menerima input dopaminergik yang kuat dari VTA, termasuk korteks prefrontal medial dan amygdala basolateral.

Walau bagaimanapun, sebaliknya, ΔFosB tidak meningkat di kawasan preoptik medial walaupun kawasan ini menerima masukan dopaminergik, walaupun dari sumber hipotalamus (Miller & Lonstein 2009). Kajian masa depan diperlukan untuk menguji apakah ekspresi ΔFosB yang disebabkan oleh pengaruh dan pengalaman seksual terhadap motivasi dan prestasi seksual bergantung kepada tindakan DA. Peranan DA dalam ganjaran seksual pada tikus lelaki kini tidak jelas sepenuhnya (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Terdapat bukti yang mencukupi bahawa DA dilepaskan dalam NAc semasa pendedahan kepada wanita atau perkawinan (Damsma et al. . 1992 XNUMX) dan neuron DA diaktifkan semasa tingkah laku seksual (Balfour et al. . 2004 XNUMX). Walau bagaimanapun, suntikan sistemik antagonis reseptor DA tidak menghalang keutamaan tempat dikondisikan ganjaran seksual (Agmo & Berenfeld 1990) dan hipotesis bahawa DA adalah kritikal untuk menguatkan pengekalan pengambilan pengalaman tidak diuji.

Ia juga tidak jelas tentang apakah mediator hiliran kesan ΔFosB terhadap tingkah laku seksual. ΔFosB telah ditunjukkan untuk bertindak sebagai penggerak transkrip dan penindas melalui mekanisme AP-1 bergantung (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. . 2003 XNUMX). Banyak gen sasaran telah dikenal pasti, termasuk gen awal segera c-fos (Harapan et al. . 1992 XNUMX; Harapan et al. . 1994 XNUMX; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. . 2008 XNUMX; Zhang et al. . 2006 XNUMX), cdk5 (Bibb et al. . 2001 XNUMX), dynorphin (Zachariou et al. . 2006 XNUMX), sirtuin-1 (Renthal et al. . 2009 XNUMX), Subunit NFbitB (Ang et al. . 2001 XNUMX), Sebuahnd GPAR2 reseptor glutamat AMPA (Kelz et al. . 1999 XNUMX). Keputusan semasa menunjukkan bahawa tahap c-Fos yang disebabkan oleh jalinan berkurang dengan pengalaman seksual di kawasan otak dengan meningkat ΔFosB (NAc dan ACA). Penindasan c-Fos muncul bergantung pada tempoh sejak sesi kawin dan pengulangan yang berulang kali, seperti dalam kajian terdahulu, pengurangan dalam c-Fos tidak dikesan dalam tikus lelaki yang diuji 1 minggu selepas sesi kawin terakhir (Balfour et al. . 2004 XNUMX) atau selepas pengalaman seksual yang terdiri daripada hanya satu sesi perkahwinanLopez & Ettenberg 2002). Selain itu, penemuan semasa adalah konsisten dengan bukti bahawa ΔFosB menindas gen c-fos selepas pendedahan amphetamine kronik (Renthal et al. . 2008 XNUMX). Selaras dengan penemuan ini, induksi beberapa mRNA gen awal segera (c-fos, fosB, c-jun, junB, dan zif268) dikurangkan selepas suntikan kokain berulang berbanding dengan suntikan dadah akut (Harapan et al. . 1992 XNUMX; Harapan et al. . 1994 XNUMX), dan amphetamine-induced c-fos ditindas berikutan pengunduran dari pentadbiran amfetamin kronik (Jaber et al. . 1995 XNUMX; Renthal et al. . 2008 XNUMX). Relevan fungsi peraturan turun c-Fos selepas rawatan dadah kronik atau pengalaman seksual masih tidak jelas, dan telah dicadangkan untuk menjadi mekanisme homeostatic yang penting untuk mengawal sensitiviti haiwan untuk pendedahan ganjaran berulang (Renthal et al. . 2008 XNUMX).

Sebagai kesimpulan, kajian semasa menunjukkan bahawa ΔFosB dalam NAc memainkan peranan penting dalam ingatan ganjaran seksual, menyokong kemungkinan bahawa ΔFosB adalah penting untuk pengukuhan ganjaran dan memori ganjaran umum. Penemuan dari kajian semasa seterusnya menjelaskan pemahaman kita tentang mekanisme selular dan molekul yang merintangi ganjaran dan motivasi seksual, dan menambahkan kepada sebuah badan sastera yang menunjukkan bahawa ΔFosB adalah pemain penting dalam pembangunan ketagihan, dengan menunjukkan peranan untuk ΔFosB dalam ganjaran semula jadi pengukuhan.

Bahan Tambahan

Supp Gambar S1-S4 & Jadual S1-S2

Penghargaan

Penyelidikan ini disokong oleh geran dari Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada untuk LMC, Institut Kesihatan Mental Negara ke EJN, dan Sains Asli dan Majlis Penyelidikan Kejuruteraan Kanada kepada KKP dan LMC.

RUJUKAN

  1. Agmo A. Laki-laki tingkah laku seksual tikus. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Memperkuat sifat ejakulasi dalam tikus lelaki: peranan opioid dan dopamin. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksi faktor nuklear-kappaB dalam nukleus akrab oleh pentadbiran kokain kronik. J Neurochem. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Tingkah laku seksual dan isyarat alam sekitar yang berkaitan dengan seks mengaktifkan sistem mesolimbik pada tikus lelaki. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kesan pendedahan kronik terhadap kokain dikawal oleh protein neuron Cdk5. Alam. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
  6. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Luka 6-Hydroxydopamine dalam hamster wanita (Mesocricetus auratus) menghapuskan kesan sensitif pengalaman seksual pada interaksi penularan dengan lelaki. Behav Neurosci. 2005; 119: 224-232. [PubMed]
  7. Bradley KC, Meisel RL. Induksi tingkah laku seksual c-Fos di dalam aktiviti nukleus accumbens dan amphetamine-dirangsang lokomotor dipengaruhi oleh pengalaman seksual sebelumnya di hamster Syria wanita. J Neurosci. 2001; 21: 2123-2130. [PubMed]
  8. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mekanisme yang bergantung kepada dan bergantung kepada Proteasome untuk ketidakstabilan FosB: pengenalpastian domain degron FosB dan implikasi untuk kestabilan DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  9. Chao J, Nestler EJ. Neurobiologi molekular penagihan dadah. Annu Rev Med. 2004; 55: 113-132. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Peraturan protein delta FosB dan FosB dengan penyitaan electroconvulsive dan rawatan kokain. Farmakologi molekul. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Overprestasi jenis spesifik sel Striatal terhadap DeltaFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Peraturan pusat ejakulasi. Physiol Behav. 2004; 83: 203-215. [PubMed]
  13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Tingkah laku seksual meningkatkan penyebaran dopamin dalam nukleus accumbens dan striatum tikus lelaki: perbandingan dengan kebaruan dan lokomosi. Behav Neurosci. 1992; 106: 181-191. [PubMed]
  14. Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Peranan penting untuk ΔFosB dalam peraturan cocaine duri-duri tulang nukleus menimbulkan neuron. Masyarakat untuk Neurosains Abstrak. 2009
  15. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Kesan pencampuran: Kajian kesan ubat-ubatan terhadap kelakuan seks pada model manusia dan haiwan. Horm Behav. 2009 Dalam akhbar.
  16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Overexpression Delta FosB dalam accumbens nukleus meningkatkan ganjaran seksual di hamster Syria wanita. Gen Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  17. Hernandez L, Hoebel BG. Pemberian makan dan rangsangan hipotalamik meningkatkan perolehan dopamin dalam akrab. Physiol Behav. 1988a; 44: 599-606. [PubMed]
  18. Hernandez L, Hoebel BG. Ganjaran makanan dan kokain meningkatkan dopamin ekstraselular dalam nukleus accumbens seperti yang diukur oleh mikrodialisis. Sains hidup. 1988b; 42: 1705-1712. [PubMed]
  19. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Peranan penting gen fosB dalam molekul, selular, dan tindakan tingkah laku elektroconvulsive kronik. J Neurosci. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  20. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Pukulan gen tempatan di otak menggunakan gangguan RNA yang ditengahi oleh virus. Nat Med. 2003; 9: 1539-1544. [PubMed]
  21. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Peraturan ekspresi gen awal segera dan AP-1 mengikat dalam nukleus tikus akrab dengan kokain kronik. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764-5768. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi kompleks AP-1 yang berpanjangan terdiri daripada protein seperti Fos yang diubah dalam otak oleh kokain kronik dan rawatan kronik yang lain. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  23. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Kelakuan Seksual Lelaki. Horm Behav. 2002; 1: 1-139.
  24. Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Rawatan amphetamine akut dan kronik berbeza mengawal tahap RNA messenger neuropeptide dan immunoreaktiviti Fos dalam neuron striatal tikus. Neurosains. 1995; 65: 1041-1050. [PubMed]
  25. Jenkins WJ, Becker JB. Peningkatan dinamik dalam dopamine semasa penyusupan berlumba pada tikus betina. Eur J Neurosci. 2003; 18: 1997-2001. [PubMed]
  26. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  27. Lopez HH, Ettenberg A. Pendedahan kepada tikus betina menghasilkan perbezaan induksi c-fos antara tikus lelaki yang seksual-naif dan berpengalaman. Brain Res. 2002; 947: 57-66. [PubMed]
  28. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Peranan penting methyltransferase histone G9a dalam kepekaan cocaine-induced. Sains. 2010; 327: 213-216. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  29. McClung CA, Nestler EJ. Peraturan ekspresi gen dan ganjaran kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Nat neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  30. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: suis molekular untuk penyesuaian jangka panjang di dalam otak. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  31. Miller SM, Lonstein JS. Unjuran dopaminergik ke kawasan preoptic medial tikus selepas bersalin. Neurosains. 2009; 159: 1384-1396. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  32. Morgan JI, Curran T. Rintangan genetik-transkripsi di neuron: peranan sel-gen awal gen selular. Trend Neurosci. 1989; 12: 459-462. [PubMed]
  33. Nestler EJ. Mekanisme molekul ketagihan dadah. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  34. Nestler EJ. Neurobiologi kecanduan kokain. Perspektif saintifik sci. 2005; 3: 4-10. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  35. Nestler EJ. Tinjauan. Mekanisme penagihan ketagihan: peranan DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  36. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: suis molekul yang berterusan untuk ketagihan. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98: 11042-11046. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  37. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Kajian farmakologi terhadap peraturan induksi antigen yang berkaitan dengan FOS kronik oleh kokain di striatum dan nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  38. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam accumbens nukleus mengawal selia perilaku dan motivasi instrumental diperkayakan makanan. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  39. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, , Schaeffer E. Abah, ekspresi spesifik rantau otak mutan negatif dominan c-Jun dalam tikus transgenik mengurangkan kepekaan terhadap kokain. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
  40. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, DW Self, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB menumpuk dalam populasi sel GABAergic pada ekor posterior kawasan tegegalal selepas rawatan psikostimulus. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817-2824. [PubMed]
  41. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi deltaFosB dalam struktur otak berkaitan ganjaran selepas tekanan kronik. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  42. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Self, Nestler EJ. Corak berbeza induksi DeltaFosB di otak oleh dadah penyalahgunaan. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  43. Pfaus JG. Laluan keinginan seksual. J Seks Med. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  44. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Keadaan dan tingkah laku seksual: ulasan. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  45. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Perspektif atas ke atas dopamin, motivasi dan ingatan. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236-249. [PubMed]
  46. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplastik pada sistem mesolimbi yang disebabkan oleh ganjaran semula jadi dan pantang larangan berikutnya. Biol Psikiatri. 2010; 67: 872-879. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  47. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB mengantara desensitisasi epigenetik gen c-fos selepas pendedahan amphetamine kronik. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  48. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ. Analisis genom seluruh kromatin oleh kokain menunjukkan peranan untuk sirtuin. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  49. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Ganjaran seksual pada tikus lelaki: kesan pengalaman seksual ke atas pilihan tempat yang dikondisi yang berkaitan dengan ejakulasi dan intromisi. Horm Behav. 2009; 55: 93-97. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  50. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilasi DeltaFosB mengantara kestabilan dalam vivo. Neurosains. 2008
  51. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Peraturan kestabilan DeltaFosB oleh fosforilasi. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  52. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Pengaruh DeltaFosB dalam nukleus akrab dengan tingkah laku yang berkaitan dengan imbalan semula jadi. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  53. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB mengawal roda berjalan. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  54. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Induksi DeltaFosB dalam korteks orbitofrontal mengantarkan toleransi kepada disfungsi kognitif akibat cocaine. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
  55. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Peranan penting untuk DeltaFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Nat neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  56. Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos memudahkan pengambilalihan dan kepupusan perubahan berterusan cocaine. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [PubMed]