Ang methamphetamine ay kumikilos sa mga subpopulasyon ng mga neurons na nagpapatakbo ng sekswal na pag-uugali sa mga male rats (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Coolen LM.

pinagmulan

Kagawaran ng Anatomya at Cell Biology, Schulich School of Medicine at Dentistry, University of Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

abstract

Ang methamphetamine (Meth) ay isang nakakahumaling na stimulant. Ang karaniwang pag-abuso ay karaniwang nauugnay sa pag-uugali ng sekswal na pag-uugali sa panganib at ang pagtaas ng pagkalat ng Human Immunodeficiency Virus at ang mga ulat ng Meth ng gumagamit ay nagpapataas ng sekswal na pagnanais, pang-aakit, at sekswal na kasiyahan. Ang biological na batayan para sa koneksyon sa sex-sex na ito ay hindi kilala. Ang kasalukuyang pag-aaral ay nagpapakita na ang pamamalakad ng Meth sa mga daga ng lalaki ay nagpapatakbo ng mga neuron sa mga lugar ng utak ng sistemang mesolimbiko na kasangkot sa regulasyon ng sekswal na pag-uugali. Sa partikular, ang Meth at isinangkot ay nakapag-activate ng mga cell sa nucleus accumbens core at shell, basolateral amygdala, at anterior cingulate cortex. Ang mga natuklasan na ito ay nagpapakita na ang kaibahan sa kasalukuyang mga paniniwala sa droga ng pang-aabuso ay maaaring maisaaktibo ang parehong mga selula bilang isang likas na reinforcer, iyon ay sekswal na pag-uugali, at sa kabilang banda ay maaaring maka-impluwensya ng mapilit na paghahanap ng ganitong likas na gantimpala.

Keywords: nucleus accumbens, basolateral amygdala, prefrontal cortex, pag-abuso sa sangkap, pagpaparami, pagkagumon

Ang pagganyak at gantimpala ay kinokontrol ng sistema ng mesolimbiko, isang interconnected network ng mga lugar ng utak na binubuo ng ventral tegmental area (VTA) nucleus accumbens (NAc), basolateral amygdala, at medial prefrontal cortex (mPFC)Kelley, 2004, Kalivas at Volkow, 2005). May sapat na katibayan na ang sistema ng mesolimbiko ay aktibo bilang tugon sa parehong mga sangkap ng pang-aabuso (Di Chiara and Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) at sa natural rewarding behaviours tulad ng sexual behavior (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Ang sekswal na pag-uugali ng lalaki, at partikular na bulalas, ay lubos na nakasisiya at nagpapatibay sa mga modelo ng hayop (Pfaus et al., 2001). Ang mga lalaking rodent ay nagpapaunlad ng isang kinalabasan na kagustuhan sa lugar (CPP) sa pagkakasal (Agmo at Berenfeld, 1990, Martinez at Paredes, 2001, Tenk, 2008), at gumanap ang mga gawain ng operant upang makakuha ng access sa isang sekswal na receptive na babae (Everitt et al., 1987, Everitt at Stacey, 1987). Ang mga droga ng pang-aabuso ay kapakipakinabang at nagpapatibay, at ang mga hayop ay matututunan ang mga self-administering mga sangkap ng pang-aabuso, kabilang ang mga opiate, nikotina, alkohol, at psychostimulants (Wise, 1996, Pierce and Kumaresan, 2006, Feltenstein at Tingnan, 2008). Kahit na alam na ang parehong mga droga ng pang-aabuso at sekswal na pag-uugali ay nakapagpapagana ng mga lugar ng utak ng mesolimbiko, kasalukuyang hindi malinaw kung ang mga gamot ng pang-aabuso ay nakakaimpluwensya sa parehong mga neuron na nagpapasiya sa sekswal na pag-uugali.

Ipinakita ng mga pag-aaral ng elektrophysiological na ang pagkain at cocaine ay parehong nagpapagana ng mga neuron sa NAc. Gayunpaman, hindi pinapagana ng dalawang reinforcers ang parehong mga cell sa loob ng NAc (Carelli et al., 2000, Carelli and Wondolowski, 2003). Bukod pa rito, ang pagkain at sucrose na self-administration ay hindi nagiging sanhi ng mahabang panahon na pagbabago ng mga electrophysiological properties na sapilitan ng cocaine (Chen et al., 2008). Sa kaibahan, ang isang koleksyon ng ebidensiya ay nagpapahiwatig na ang pag-uugali ng sekswal na lalaki at mga droga ng pang-aabuso ay maaaring aktwal na kumilos sa parehong mga neuron na mesolimbiko. Psychostimulants at opioids ay nagbabago sa pagpapahayag ng sekswal na pag-uugali sa mga male rats (Mitchell at Stewart, 1990, Fiorino at Phillips, 1999a, Fiorino at Phillips, 1999b). Ang mga kamakailang data mula sa aming lab ay nagpakita na ang sekswal na karanasan ay nagbabago sa kakayahang tumugon sa mga psychostimulant bilang pinatunayan ng sensitibong lokomotor na mga tugon at sensitized na pagkilala ng gantimpala sa d-amphetamine sa mga sekswal na karanasan na hayop (Pitchers et al., 2009). Ang isang katulad na tugon ay naobserbahan sa paulit-ulit na pagkakalantad sa amphetamine o iba pang mga droga ng pang-aabuso (Lett, 1989, Shippenberg at Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren at Kalivas, 2000). Magkasama, ang mga natuklasan na ito ay nagpapahiwatig na ang sekswal na pag-uugali at mga tugon sa mga droga ng pang-aabuso ay pinangasiwaan ng parehong mga neuron sa sistema ng mesolimbiko. Kaya, ang unang layunin ng kasalukuyang pag-aaral ay upang siyasatin ang neural activation ng mesolimbic system sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali at pangangasiwa ng droga sa parehong hayop. Sa partikular, sinubukan namin ang teorya na ang psychostimulant, methamphetamine (Meth), ay kumikilos nang direkta sa mga neuron na karaniwang nagpapasiya sa sekswal na pag-uugali.

Si Meth ay isa sa mga pinaka inabuso na gamot na ipinagbabawal sa Mundo (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) AngIto ay madalas na nakaugnay sa binagong sekswal na pag-uugali. Kapansin-pansin, ang ulat ng mga gumagamit ng Meth ay nagpapataas ng pagnanasang sekswal at pang-aakit, gayundin ang pinahusay na kasiyahan sa sekso (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Bukod dito, Ang karaniwang pag-abuso ay karaniwang nauugnay sa sekswal na mapilit na pag-uugali (Rawson et al., 2002). Ang mga gumagamit ay kadalasang nag-uulat ng pagkakaroon ng maraming kasosyo sa sekswal at mas malamang na gumamit ng proteksyon kaysa sa iba pang mga abusers sa droga (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Sa kasamaang palad, ang mga pag-aaral na nagpapahiwatig ng paggamit ni Meth bilang isang tagahula ng pag-uugali ng sekswal na panganib ay limitado habang umaasa sila sa mga hindi nakumpirma na mga ulat sa sarili (Elifson et al., 2006). Samakatuwid, ang pagsisiyasat sa cellular na batayan ng mga pagbabago sa sapilitang Meth-sapilitan sa sekswal na pag-uugali sa isang modelo ng hayop ay kinakailangan para maunawaan ang komplikadong koneksyon sa sex-sex na ito.

Dahil sa nakasaad na katibayan sa itaas na nagmumungkahi na ang mga droga ng pang-aabuso, at partikular na Meth, ay maaaring kumilos sa mga neuron na karaniwan nang kasangkot sa pamamagitan ng pag-uugali ng sekswal na pag-uugali, ang layunin ng kasalukuyang pag-aaral ay upang siyasatin ang activation ng neural sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali at pangangasiwa ng psychostimulant Meth. Ang pag-aaral na ito ay nagpatupad ng isang neuroanatomical technique, gamit ang immunohistochemical visualization ng mga kagyat na genes Fos at phosphorylated Map Kinase (pERK) upang makita ang sabay na neural activation sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali at Meth ayon sa pagkakabanggit. Ang Fos ay ipinahayag lamang sa loob ng nucleus ng mga selula, na may pinakamataas na antas ng ekspresyon na 30-90 minuto pagkatapos ng pag-activate ng neuron. May sapat na katibayan na ang sekswal na aktibidad ay nagpapahiwatig ng Fos expression sa utak (Pfaus and Heeb, 1997, Pag-ubos at Paglamig, 1998), kabilang ang mesocorticolimbic system (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Mayroon ding katibayan na ang mga droga ng pang-aabuso ay nagpapahiwatig ng ekspresyon ng poker sa loob ng sistema ng mesokorticolimbiko (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Sa kaibahan sa pagpapahayag ng Fos, ang phosphorylation ng ERK ay isang mataas na dynamic na proseso at tanging nangyayari 5-20 minuto pagkatapos neuronal activation. Ang mga natatanging temporal profile ng Fos at pERK ay nagbibigay sa kanila ng isang perpektong hanay ng mga marker para sa kasunod na neuronal na pag-activate sa pamamagitan ng dalawang magkaibang stimuli.

MGA PAHINTULOT NA PAMAMARAAN

Paksa

Ang matatandang lalaki na Sprague Dawley rats (210-225 g) na nakuha mula sa Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) ay nakalagay sa dalawang per cage sa standard plexiglas cages (home cages). Ang silid ng hayop ay pinanatili sa isang 12 / 12 h reversed light cycle (lights off sa 10.00 h). Available ang pagkain at tubig ad libitum. Ang lahat ng pagsubok ay ginanap sa unang kalahati ng madilim na bahagi sa ilalim ng madilim na pag-iilaw. Ang stimulus females na ginagamit para sa sekswal na pag-uugali ay bilaterally ovariectomized sa ilalim ng malalim na kawalan ng pakiramdam (13 mg / kg ketamine at 87 mg / kg xylazine) at nakatanggap ng pang-ilalim na implant na naglalaman ng 5% estradiol benzoate (EB) at 95% cholesterol. Ang sexual reception ay sapilitan ng subcutaneous (sc) pangangasiwa ng 500 μg progesterone sa 0.1 ml sesame oil 4 h bago sa pagsubok. Ang lahat ng mga pamamaraan ay inaprubahan ng Animal Care Committee sa University of Western Ontario at sumusunod sa mga patnubay na nakabalangkas sa Canadian Council on Animal Care.

Mga Eksperimental na Disenyo

Mga eksperimento 1 at 2: Ang mga daga ng lalaki (n = 37) ay pinahihintulutang mag-asawa na may isang receptive na babae sa isang bulalas (E) o para sa 30 min, na unang nanggaling sa malinis na mga test cage (60 × 45 × 50 cm) -mga pakete sa pre-test mating, upang makakuha ng sekswal na karanasan. Sa panahon ng huling dalawang sesyon, ang lahat ng karaniwang mga parameter para sa sekswal na pagganap ay naitala, kasama na ang: latency latency (ML; oras mula sa pagpapakilala ng babae hanggang sa unang bundok), intromission latency (IL; oras mula sa pagpapakilala ng babae hanggang sa unang bundok poste ng ejaculation (PEI; oras mula sa bulalas hanggang sa unang kasunod na intromisyon), bilang ng mga mount (M), at bilang ng mga intromisyon (IM) (Agmo, 1997). Lahat ng mga lalaki ay nakatanggap ng 1 ml / kg araw-araw na pag-iniksyon ng 0.9% NaCl (saline; sc) 3 na magkakasunod na araw bago ang araw ng pagsubok, para sa pangangasiwa sa paghawak at injection. Isang araw bago ang araw ng pagsubok, ang lahat ng mga lalaki ay nag-iisa. Sa nakaranas na mga lalaki, ang Fos ay maaaring sapilitan sa pamamagitan ng mga nakakondisyon na mga pahiwatig sa konteksto na nauugnay sa dating karanasan sa sekswal (Balfour et al, 2004). Samakatuwid, ang lahat ng isinangkot at kontrol sa pagmamanipula sa mga pangwakas na pagsusulit ay isinasagawa sa cage sa bahay (maiwasan ang mga predictive condition cues) upang maiwasan ang nakakondisyon-cue sapilasyon activation sa unmated kontrol lalaki. Ang mga lalaki ay ipinamamahagi sa walong mga grupong pang-eksperimento na hindi naiiba sa anumang sukat ng pagganap ng sekswal sa huling dalawa na mga sesyon (ang data ay hindi ipinapakita). Sa panahon ng pangwakas na pagsubok, ang mga lalaki ay pinahihintulutang mag-asawa sa kanilang bahay cage hanggang ipakita ang isang bulalas (sex) o hindi nakakatanggap ng babaeng kasosyo (walang sex). Ang lahat ng mated male ay perfused 60 minuto sumusunod ang simula ng isinangkot upang payagan para sa pagtatasa ng isinangkot-sapilitan Fos-expression. Ang mga lalaki ay nakatanggap ng iniksiyon ng 4 mg / kg Meth o 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 bawat isa), alinman sa 10 (eksperimento 1) o 15 (eksperimento 2) min bago ang perfusion, para sa pagtatasa ng phosphorylation na dulot ng droga ng MAP kinase. Dosis at oras bago perfusion ay batay sa nakaraang mga ulat (Choe et al., 2002, Choe at Wang, 2002, Chen at Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kasama sa mga grupo ng kontrol ang mga lalaki na hindi mate, ngunit natanggap Meth 10 (n = 7) o 15 (n = 5) min bago ang sakripisyo, o saline injections 10 (n = 5) o 15 (n = 4) min bago sakripisyo . Kasunod ng sakripisyo, ang mga utak ay naproseso para sa immunohistochemistry.

Eksperimento 3: Dahil ang isang mataas na dosis ng Meth ay ginamit sa eksperimento 1 at 2, ang isang karagdagang eksperimental neuroanatomical ay ginanap upang siyasatin kung sekswal na pag-uugali at isang mas mababang dosis ng Meth magbuod dosis umaasa pattern ng magkasanib na neural activation. Ang pag-aaral na ito ay natupad sa isang magkatulad na paraan bilang mga eksperimento 1 at 2. Gayunpaman, sa pangwakas na pagsubok, mated at unmated na grupo (n = 6 bawat isa) ay nakatanggap ng 1 mg / kg Meth (sc) 15 min bago ang sakripisyo.

Eksperimento 4: Upang subukan kung ang activation ng neural na dulot ng sex at Meth ay tiyak para sa Meth, eksperimento na ito eksperimento kung ang mga katulad na mga pattern ng overlapping neural activation ay makikita sa psychostimulant d-amphetamine (Amph). Ang eksperimentong ito ay isinasagawa sa magkatulad na paraan bilang mga eksperimento na 1 at 2. Gayunpaman, sa huling pagsubok, ang mga lalaki ay pinangangasiwaan ng alinman sa Amph (5 mg / kg) o asin (1 mg / kg) (sc) 15 min bago ang sakripisyo (n = 5 bawat isa). Kontrolin ang mga hindi pinahintulutang lalaki na tumanggap ng asin o Amph 15 minuto bago magsakripisyo. Ang isang pangkalahatang-ideya ng mga pang-eksperimentong grupo na ginamit sa mga eksperimento na 1-4 ay ipinagkakaloob sa Table 1.

Table 1      

Pangkalahatang-ideya ng mga eksperimentong grupo na kasama sa mga eksperimento 1-4.

Paghahanda ng Tisa

Ang mga hayop ay isang anesthetized na may pentobarbital (270 mg / kg; ip) at perfused transcardially na may 5 ml ng saline na sinusundan ng 500 ml 4% paraformaldehyde sa 0.1 M phosphate buffer (PB). Ang mga talino ay inalis at post-fixed para sa 1 h sa temperatura ng kuwarto sa parehong fixative, pagkatapos ay sa ilalim ng tubig sa 20% sucrose at 0.01% Sodium Azide sa 0.1 M PB at naka-imbak sa 4 ° C. Ang mga coronal section (35 μm) ay pinutol sa isang nagyeyelong microtome (H400R, Micron, Germany), na nakolekta sa apat na parallel series sa cryoprotectant solution (30% sucrose at 30% ethylene glycol sa 0.1 M PB) at naka-imbak sa 20 ° C hanggang sa karagdagang pagpoproseso.

Immunohistochemistry

Ang lahat ng incubations ay ginanap sa temperatura ng kuwarto na may banayad na pagkabalisa. Ang mga libreng lumulutang na seksyon ay hugasan nang husto sa 0.1 M Phosphate-buffered saline (PBS) sa pagitan ng mga incubation. Ang mga seksyon ay incubated sa 1% H2O2 para sa 10 min, pagkatapos ay naka-block sa pagpapapisa ng itlog solusyon (PBS na naglalaman ng 0.1% bovine serum albumin at 0.4% Triton X-100) para sa 1 h.

pERK / Fos

Ang tisyu ay incubated magdamag na may isang kuneho polyclonal antibody laban sa p42 at p44 mapa kinases ERK1 at ERK2 (PERK; 1: 400 eksperimento 1 maraming 19; 1: 4.000 eksperimento 2 at 3 maraming 21; Cell Signaling Cat # 9101;), na sinusundan ng isang 1 h incubations sa biotinylated asno anti-kuneho IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) at avidin-horseradish peroxidase complex (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Pagkatapos, ang tissue ay incubated para sa 10 min sa biotinylated tyramide (BT; 1: 250 sa PBS + 0.003% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) at para sa 30 min sa Alexa 488 conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Susunod, ang tissue ay incubated magdamag na may isang kuneho polyclonal antibody laban sa c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), sinundan ng 30 min pagpapapisa ng itlog sa kambing anti-rabbit Alexa 555 (1: 200, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Kasunod ng pag-staining, ang mga seksyon ay hugasan lubusan sa 0.1 M PB, inimuntar sa glass slide na may 0.3% gulaman sa ddH20 at coverlipped sa isang may tubig na medium ng pag-mount (Gelvatol) na naglalaman ng anti-dading ahente 1,4-diazabicyclo (2,2) oktano (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Kasama sa mga kontrol ng immunohistochemical ang pagkukulang ng alinman o parehong pangunahing antibodies, na nagreresulta sa kawalan ng pag-label sa angkop na haba ng daluyong.

Data ng Pagsusuri

Sekswal na asal

Para sa lahat ng apat na eksperimento, ang mga standard na parameter para sa sekswal na pagganap ay naitala tulad ng inilarawan sa itaas at pinag-aralan gamit ang pagsusuri ng pagkakaiba (ANOVA). Ang pagtatasa ng data ng sekswal na pag-uugali sa panahon ng huling araw ng pagsubok ay nagpahayag ng walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo sa anumang mga parameter ng sekswal na pagganap.

PERK / Fos Cell Counts

Ang mga single at dual label na mga cell para sa Fos at pERK ay binibilang sa mga antas ng caudal ng NAc core at shell subregion, basolateral amygdala (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), sentral amygdala (CeA), medial preoptic nucleus (MPN), posteromedial at posterolateral bed nucleus ng stria terminalis (BNSTpm at BNSTpl), at ang nauunang cingulated area (ACA), prelimbic (PL), at infralimbic (IL) subregions ng mPFC. Ang mga imahe ay nakuha gamit ang isang cooled CCD camera (Microfire, Optronics) na naka-attach sa isang Leica mikroskopyo (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Alemanya) at Neurolucida software (MicroBrightfield Inc) na may nakapirming mga setting ng camera para sa lahat ng mga paksa (gamit ang mga layunin 10x). Paggamit ng neurolucida software, ang mga lugar ng pagtatasa ay tinukoy batay sa mga palatandaan (Swanson, 1998) natatanging para sa bawat rehiyon ng utak (tingnan Figure 1). Ang mga karaniwang lugar ng pagtatasa ay ginamit sa lahat ng lugar maliban sa NAc core at shell. Sa huli na mga lugar, ang pERK at Fos expression ay hindi magkakatulad at lumitaw sa mga pattern na tulad ng patch. Samakatuwid, ang buong core at shell ay nakabalangkas batay sa mga landmark (lateral ventricle, anterior commisure, at isla ng Calleja). Ang mga lugar ng pagtatasa ay hindi naiiba sa pagitan ng mga pang-eksperimentong grupo, at mga 1.3 mm2 sa NAc core at shell. Standard na mga lugar ng pagtatasa para sa mga natitirang lugar ay: 1.6 mm2 sa BLA, 2.5 at 2.25 mm2 sa MEApd at CeA ayon sa pagkakabanggit, 1.0 mm2 sa MPN, 1.25 mm2 sa BNST at mPFC subregions, at 3.15 mm2 sa VTA. Dalawang seksyon ay binibilang na bilaterally para sa bawat rehiyon ng utak bawat hayop, at bilang ng solong at dalawahang may label na mga cell para sa pERK at Fos pati na rin ang mga porsyento ng pERK cell na ipinahayag Fos marker ay kinakalkula. Para sa mga eksperimento 1, 2, at 4, ang mga average ng grupo ay inihambing gamit ang dalawang paraan ANOVA (mga kadahilanan: isinangkot at gamot) at Fisher's LSD para sa post hoc paghahambing sa antas ng kahalagahan ng 0.05. Para sa eksperimento 3, ang mga katamtamang pangkat ay inihambing gamit ang mga di-pares na t-test sa isang antas ng kabuluhan ng 0.05.

Figure 1      

Mga eskematiko na guhit at mga larawan na nagpapakita ng mga lugar ng utak na pagtatasa. Ang mga lugar ng pagsusuri na ipinahiwatig ay batay sa mga landmark na natatangi para sa bawat rehiyon ng utak, ay hindi naiiba sa pagitan ng mga pang-eksperimentong grupo, at mga 1.25 mm2 sa mPFC subregions (a), 1.3 mm2 nasa ...

Images

Mga imaheng digital para sa Figure 3 ay nakunan gamit ang CCD camera (DFC 340FX, Leica) na naka-attach sa isang Leica mikroskopyo (DM500B) at na-import sa Adobe Photoshop 9.0 software (Adobe Systems, San Jose, CA). Ang mga imahe ay hindi binago sa anumang paraan maliban sa pagsasaayos ng liwanag.

Figure 3      

Mga larawan ng kinatawan ng mga seksyon ng NAc na immunostained para sa Fos (red; a, d, g, j) at pERK (berde; b, e, h, k) ng mga hayop ng bawat pang-eksperimentong pangkat: Walang Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Walang Sex + Meth (g, h, i), at Sex + Meth (j, k, l). Ang mga tamang panel ay ...

MGA RESULTA

Neural Activation ng Limbic System sa pamamagitan ng Sexual Behavior at Meth Administration

Eksperimento 1: Pagtatasa ng mga single at dual labeled cells para sa isinangkot na Fos at Meth-induced pERK sa mga lalaki na tumanggap ng Meth 10 minuto bago isakripisyo ang ipinahayag na mating-sapilitan Fos sa MPN, BNSTpm, NAc core at shell, BLA, VTA, at lahat ng mga subregion ng mPFC, kasang-ayon sa mga naunang pag-aaral na nagpapakita ng mating-sapilang Fos expression sa mga lugar na ito (Baum at Everitt, 1992, Pfaus and Heeb, 1997, Pag-ubos at Paglamig, 1998, Hull et al., 1999). Meth administrasyon 10 minuto bago sakripisyo sapilitan pERK sa NAc core at shell, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, at rehiyon ng mPFC, pare-pareho sa mga pattern ng pag-activate sapilitan sa pamamagitan ng iba pang mga psychostimulants (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Bukod dito, tatlong mga pattern ng co-expression ng neural activation sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali at Meth ay na-obserbahan: Una, ang mga lugar ng utak ay kinilala kung saan activate ang sex at mga gamot na hindi nagpapatuloy neural populasyon (Table 2). Partikular, sa CeA, MEApd, BNSTpl, at mPFC, makabuluhang pagtaas sa parehong gamot na sapilitan na gamot PERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) at Fos na sapilitan sa kasarian (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) ay naobserbahan. Gayunpaman, sa mga rehiyon na ito ay walang makabuluhang pagtaas sa dalawahang may label na mga neuron sa mga lalaking kinasal na Meth na ginagamot. Ang tanging pagbubukod ay ang MEApd, kung saan isang epekto ng isinangkot sa mga bilang ng mga dalawahang may label na mga cell ang natagpuan (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Gayunpaman, walang pangkalahatang epekto ng paggamot sa droga at ang dalawahang pag-label sa mga pangkat na ginagamot ng Meth ay hindi mas mataas kaysa sa mga pangkat na ginagamot ng asin, sa gayon ay hindi sanhi ng gamot (Table 2). Ikalawa, natukoy ang mga lugar ng utak kung saan ang pagpasok sa neural ay sapilitan lamang sa pamamagitan ng pagsasama (Table 3). Sa partikular, ang MPN, BNSTpm, at VTA ay naisaaktibo lamang sa pamamagitan ng isinangkot, at naglalaman ng mga makabuluhang pagtaas sa mating-sapilitan Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), ngunit walang Meth-induced pERK.

Table 2      

Pangkalahatang-ideya ng FOS at Meth-sapilitan na ekspresyon ng pala sa mga lugar ng utak kung saan ang mga sex at mga gamot ay nag-activate ng mga di-nagpapatong na neural populasyon.
Table 3      

Pangkalahatang-ideya ng pag-iipon-sapilitan Fos at Meth-sapilitan pERK expression sa mga lugar ng utak kung saan ang neural activation ay sapilitan lamang sa pamamagitan ng isinangkot.

Sa wakas, natagpuan ang mga lugar ng utak kung saan ang sex at mga gamot ay nakapag-activate ng mga populasyon ng mga neuron (Figure 2 at At3) .3). Sa NAc core at shell, BLA, at ACA, mayroong pangkalahatang mga epekto ng pagsasama (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) at paggamot sa gamot (F (1,16) = 6.39- 52.68; p = 0.022- <0.001), pati na rin ang isang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng dalawang mga kadahilanan (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; walang makabuluhang pakikipag-ugnay sa ACA) sa mga bilang ng mga cell na nagpapahayag ng pareho isinangkot sa isinangkot na Fos at Meth na sapilitan na PERK. Ang pag-aaral sa post hoc ay nagsiwalat na ang bilang ng mga dalawahang may label na neuron ay mas mataas sa mas may edad na na-injected na mga lalaki kumpara sa unmated Meth-treated (p = 0.027- <0.001), o mated saline-treated (p = 0.001- <0.001) male (Figure 2 at At3) .3). Kapag ang data ay ipinahayag bilang mga porsyento ng mga neuron-activate na gamot, ang 39.2 ± 5.3% sa NAc core, 39.2 ± 5.8% sa NAc shell, 40.9 ± 6.3% sa BLA, at 50.0 ± 5.3% ng ACA neurons ay naisaaktibo ng kapwa kasal at Meth.

Figure 2      

Sex-induced Fos and Meth-induced pERK expression sa NAc, BLA, at ACA neurons 10 min sumusunod na pangangasiwa ng 4 mg / kg Meth. Ang ibig sabihin ng mga numero ng ± ng Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), at dual (c, f, i, l) na may label na mga cell sa NAc core (a, ...

Ang isang hindi inaasahang pagmamasid ay ang pagkilos ng sekswal na apektado ng Meth-induced pERK. Kahit na ang Meth ay lubos na sapilitan ng mga antas ng pERK sa parehong mated at unmated Meth-injected na mga grupo, sa NAc, BLA, at ACA, ang pERK labeling ay makabuluhang mas mababa sa mated Meth-injected na mga lalaki kung ihahambing sa mga unmated Meth-injected na mga lalaki (Figure 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Ang pagtuklas na ito ay maaaring karagdagang sinusuportahan ang teorya na ang sex at drugs kumilos sa parehong mga neuron, ngunit maaaring ito rin ay nagpapahiwatig ng isinangkot-sapilitan alterations sa drug uptake o metabolismo na sa turn sanhi binago neural tugon sa Meth. Upang siyasatin kung ang sekswal na pag-uugali ay nagdudulot ng iba't ibang temporal na pattern ng activation ng sapilitang droga, ang mga seksyon ng NAc, BLA, at ACA ay para sa mga lalaki na isinakripisyo sa susunod na punto (15 min) sumusunod na administrasyong drug (eksperimento 2).

Eksperimento 2: Ang pagsusuri ng mga single at dual labeled cells ay nakumpirma na ang mga natuklasan na inilarawan sa itaas na ang sekswal na pag-uugali at kasunod na pagkakalantad sa Meth 15 minuto bago mag-sakripisyo ay nagdulot ng makabuluhang pagtaas ng Fos at pERK immunolabeling sa NAc core at shell, BLA, at ACA. Bilang karagdagan, ang makabuluhang co-expression ng mating-sapilitan Fos at Meth-sapilitan pERK ay muli natagpuan sa mga lugar na ito (Figure 4; epekto sa pagsasama: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; epekto ng gamot: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Ang bilang ng mga dalawahang may label na neuron sa isinangkot na mga lalaki na na-injected na Meth ay makabuluhang mas mataas kumpara sa unmated na Meth-treated (p <0.001) o mated saline-treated (p <0.001) na mga lalaki. Kapag ang data ay naipahayag bilang mga porsyento ng mga neuron na pinapagana ng droga, 47.2 ± 5.4% (NAc core), 42.7 ± 7.6% (NAc shell), 36.7 ± 3.7% (BLA), at 59.5 ± 5.1% (ACA) ng mga neuron na naaktibo sa pamamagitan ng pagsasama ay naka-aktibo din sa pamamagitan ng Meth. Bukod dito, ang PERK na sapilitan ng bawal na gamot ay hindi naiiba sa pagitan ng mga naka-asawa at hindi naka-asawa na mga hayop (Figure 4b, e, h, k), sa lahat ng mga lugar maliban sa ACA (p <0.001). Ipinapahiwatig ng mga datos na ito na ang pag-uugali sa sekswal na sanhi ay isang pagbabago ng temporal na pattern ng pERK induction ni Meth.

Figure 4      

Sex-induced Fos and Meth-induced pERK expression sa NAc, BLA, at ACA neurons 15 min sumusunod na pangangasiwa ng 4 mg / kg Meth. Ang ibig sabihin ng mga numero ng ± ng Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), at dual (c, f, i, l) na may label na mga cell sa NAc core (a, ...

Neural Activation following Sexual Behavior at 1 mg / kg Meth

Sa ngayon ang mga resulta ay nagsiwalat na ang sekswal na pag-uugali at 4 mg / kg Meth ay nakapag-activate ng mga populasyon ng mga neuron sa NAc core at shell, BLA, at ACA. To siyasatin ang impluwensiya ng dosis ng droga sa pagsasanib na ito sa pagsasaaktibo, ang mga pattern ng pag-activate ng neural ay pinag-aralan din gamit ang mas mababang dosis ng Meth. Ang NAc core at shell, BLA, at ACA ay sinuri para sa activation sapilitan sa pamamagitan ng sex at Meth. Sa katunayan, ang sekswal na pag-uugali at kasunod na pagkakalantad sa Meth ay nagdulot ng makabuluhang pagtaas ng Fos at pERK immunolabeling sa NAc core at shell subregion, ang BLA, pati na rin ang mga neuron sa rehiyon ng ACA ng mPFC (Figure 5). Kapansin-pansin, ang mas mababang dosis ng Meth ay nagresulta sa mga katulad na bilang ng pERK na may label na neurons na sapilitan ng 4 mg / kg Meth sa apat na rehiyon ng utak na nasuri. Higit sa lahat, ang NAc core at shell, BLA, at ACA ay nagpakita ng makabuluhang pagtaas sa bilang ng mga dual labeled cells (Figure 5c, f, i, l) kumpara sa mga walang laki na na-injected na lalaki na lalaki (p = 0.003- <0.001). Kapag ang data ay naipahayag bilang mga porsyento ng mga neuron na pinapagana ng droga, 21.1 ± 0.9% at 20.4 ± 1.8% sa NAc core at shell ayon sa pagkakabanggit, 41.9 ± 3.9% sa BLA, at 49.8 ± 0.8% ng mga ACA neuron ay naisaaktibo ng kasarian at Meth.

Figure 5      

Sex-induced Fos and Meth-induced pERK expression sa NAc, BLA, at ACA neurons 15 min sumusunod na pangangasiwa ng 1 mg / kg Meth. Ang ibig sabihin ng mga numero ng ± ng Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), at dual (c, f, i, l) na may label na mga cell sa NAc core (a, ...

Pag-activate ng Neural sumusunod na sekswal na pag-uugali at pangangasiwa ng d-Amphetamine

Upang subukan kung ang mga resulta sa itaas ay tiyak para sa Meth, isang karagdagang eksperimento ang isinasagawa upang pag-aralan ang pag-uugnay-at Amph-induced neural activation. Ang pagsusuri ng mga single at dual labeled cells para sa PERK at Fos ay nagpakita na ang sekswal na pag-uugali at kasunod na pagkakalantad sa Amph ay nagbunga ng makabuluhang pagtaas ng Fos at pERK immunolabeling sa NAc core at shell at BLA (Figure 6; epekto sa pagsasama: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016- <0.001; epekto ng gamot: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Bukod dito, ang mga bilang ng mga dalawahang may label na neuron ay mas mataas sa mated na itinuturing na Amph kumpara sa hindi nakagagamot na Amph-treated (p = 0.009- <0.001), o mated saline-treated (p = 0.015- <0.001) male (Figure 6c, f, i). Kapag ang data ay ipinahayag bilang mga porsyento ng mga neuron na inaktibo sa droga, ang 25.7 ± 2.8% at 18.0 ± 3.2% sa NAc core at shell ayon sa pagkakabanggit, at 31.4 ± 2.0% ng BLA neurons ay naisaaktibo ng parehong isinangkot at Amph. Ang rehiyon ng ACA ng mPFC ay nagpakita ng mga makabuluhang antas ng pakikipag-asawa na sapilitan Fos (Figure 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Gayunpaman, hindi katulad ng Meth, ang Amph ay hindi nagresulta sa makabuluhang pagtaas ng mga antas ng PERK na sapilitan ng gamot sa ACA (Figure 6k) o mga numero ng dual labeled neurons sa ACA (Figure 6l) kung ikukumpara sa parehong pinagsanib at di-nakitang saline-injected na mga lalaki.

Figure 6      

Ang FOS at Amph-induced pERK expression sa sex na sapilitan sa NAc, BLA, at ACA neurons 15 min sumusunod na pangangasiwa ng 5 mg / kg Amph. Ang ibig sabihin ng mga numero ng ± ng Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), at dual (c, f, i, l) na may label na mga cell sa NAc core (a, ...

Pagtalakay

Ang kasalukuyang pag-aaral ay nagpapakita sa isang antas ng cellular isang overlap sa pagitan ng neural activation ng natural reinforcer sekswal na pag-uugali at ang psychostimulant Meth. Samakatuwid, ang mga datos na ito ay nagpapakita na hindi lamang kumikilos ang mga gamot sa parehong mga rehiyon ng utak na nag-uugnay sa natural na gantimpala, ngunit sa katunayan, ang mga gamot ay nagpapagana ng parehong mga selula na kasangkot sa regulasyon ng natural na gantimpala. Sa partikular, ipinakita dito na ang sekswal na pag-uugali at Meth co-activate ang isang populasyon ng mga neurons sa NAc core at shell, BLA, at ACA na rehiyon ng mPFC, na nagpapakilala sa mga potensyal na site kung saan maaaring maimpluwensyahan ni Meth ang sekswal na pag-uugali.

Ang kasalukuyang paghahanap na ang sekswal na pag-uugali at pangangasiwa ng Meth ay nakapag-activate ng mga magkakatulad na populasyon ng mga neuron sa NAc, BLA, at ACA ay kaibahan sa mga natuklasan mula sa iba pang mga pag-aaral na nagpapakita na ang iba't ibang mga populasyon ng NAc neurons ay nakakapagdeklara ng droga at natural na gantimpala.

Sa partikular, ang mga pag-aaral na electrophysiological na inihambing ang neural activation sa panahon ng self-administrasyon ng natural na gantimpala (pagkain at tubig) at intravenous cocaine ay nagpapahiwatig na ang cocaine self-administration ay nagpapatuloy ng isang kaugalian, hindi magkakapatong populasyon ng neurons na karaniwang hindi tumutugon sa panahon ng operant na tumutugon sa tubig at pampalakas ng pagkain (92%). Tanging 8% ng accumbal neurons ang nagpakita ng pag-activate ng parehong kokaina at likas na gantimpala (Carelli et al., 2000).

Sa kaibahan, ang karamihan sa (65%) ng cell sa NAc ay nagpakita ng activation ng iba't ibang mga natural na gantimpala (pagkain at tubig), kahit na ang isang reinforcer ay mas kasiya-siya (sucrose) (Roop et al., 2002).

Maraming mga kadahilanan ang maaaring nag-ambag sa pagkakaiba sa kasalukuyang mga resulta. Una, ang iba't ibang mga teknikal na diskarte ay ginamit upang siyasatin ang aktibidad ng neural. Ang kasalukuyang pag-aaral ay gumagamit ng isang neuroanatomical na pamamaraan para sa pagtuklas ng sabay-sabay na neural activation ng dalawang magkaibang stimuli na gumagamit ng dual fluorescencent immunocytochemisty para sa Fos at pERK, na nagbibigay-daan para sa pagsisiyasat ng isang cell activation sa mga malalaking lugar ng utak. Sa kaibahan, ang mga pag-aaral ng Carelli at mga katrabaho ay gumagamit ng electrophysiological recording na limitado sa NAc ng behaving hayop upang matugunan kung ang self-administrasyon ng mga gamot ng pang-aabuso-activate ang parehong neural circuitry na ginagamit ng mga natural na gantimpala.

Pangalawa, ang kasalukuyang pag-aaral ay sinisiyasat ng isang iba't ibang mga likas na gantimpala ibig sabihin ng sekswal na pag-uugali kumpara sa mga nakaraang pag-aaral, na gumamit ng pagkain at tubig sa mga limitadong mga daga (Carelli, 2000). Ang pagkain at tubig ay maaaring magkaroon ng mas mababang gantimpala kaysa sa pagsasama. Ang pag-uugali ng sekswal ay lubhang kapakipakinabang at madali ang mga daga na bumubuo ng CPP sa pag-aasawa (Agmo at Berenfeld, 1990, Martinez at Paredes, 2001, Tenk, 2008). Bagaman, pinipigilan ng pagkain ang mga daga na bumubuo ng CPP para sa tubig (Agmo et al., 1993, Perks at Clifton, 1997) at pagkain (Perks at Clifton, 1997), dAng mga hindi kinakailangang daga ay mas mahusay na kumakain at bumubuo ng CPP para sa mas maraming pagkain (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Ikatlo, ang aming mga pag-aaral ay nagsasama ng iba't ibang droga ng pang-aabuso kumpara sa mga nakaraang pag-aaral, paggamit ng methamphetamine at amphetamine sa halip na cocaine. Ang kasalukuyang mga resulta ay nagpapakita na ang partikular na Meth, at sa isang mas maliit na lawak amphetamine, na nagresulta sa pag-activate ng mga neurons na ginagamot din sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali. Ang karanasan sa droga ay maaaring may isang kadahilanan sa aming mga natuklasan. Ang mga kasalukuyang pag-aaral ay gumagamit ng mga hayop na nakaranas ng sekswal na, ngunit ang bawal na gamot ay walang. Sa kaibahan, ang mga electrophysiological studies ng Carelli at mga katrabaho ay gumagamit ng mga "well-trained" na mga hayop na nakatanggap ng paulit-ulit na exposures sa cocaine.

Samakatuwid, posible na ang Meth-sapilitang pag-activate ng mga neuron na ginawang aktibo sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali ay binago sa droga na nakaranas ng droga. Gayunpaman, ang paunang pag-aaral mula sa aming lab ay nagpapahiwatig na ang karanasan sa droga ay malamang na hindi isang pangunahing kadahilanan gaya ng sekswal na pag-uugali at paggamot ng Meth sa mga lalaki na ginagamot sa Meth co-activate katulad na mga porsyento ng mga neuron na inaktibo ng droga tulad ng iniulat sa kasalukuyang pag-aaral (20.3 ± 2.5% sa NAc core at 27.8 ± 1.3% sa NAc shell; Frohmader at Coolen, hindi na-publish na mga obserbasyon).

Sa wakas, ang kasalukuyang pag-aaral ay sinisiyasat ang "direktang" pagkilos ng mga gamot na gumagamit ng passive administration. Samakatuwid, ang kasalukuyang pag-aaral ay hindi nagbubunyag ng impormasyon tungkol sa mga circuits ng neural na kasangkot sa paghahanap ng gamot o mga pahiwatig na nauugnay sa gantimpala sa droga, ngunit sa halip ay nagpapakita ng aktibidad ng neural na dulot ng pharmacological action ng gamot. Sa nakaraang mga pag-aaral sa elektrophysiological, ang NA neural na aktibidad na nagaganap sa loob ng ilang segundo ng reinforced na mga sagot ay hindi resulta ng pharmacological action ng cocaine, ngunit lubos na nakadepende sa mga nag-uugnay na mga kadahilanan sa loob ng self-administration paradigm (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Sa partikular, ang NAc neural activity ay naiimpluwensyahan ng mga tugon-independiyenteng mga pagtatanghal ng stimuli na nauugnay sa paghahatid ng intravenous cocaine pati na rin ng mga contingencies na nakatulong (ibig sabihin, ang pagpindot sa pagpindot) na likas sa pag-uugali ng pag-uugali (Carelli, 2000, Carelli and Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli at Wightman, 2004). Sa kabuuan, ang aming mga natuklasan ng co-activation ng natural at gamot na gantimpala ay maaaring tiyak para sa pag-activate sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali at paspas na pinangangasiwaan ng Meth and Amph.

Meth at sex activate overlapping populasyon ng mga neurons sa NAc core at shell sa isang dosis-umaasa na paraan. Ang mga co-activate neurons sa NAc ay maaaring mamagitan sa potensyal na epekto ng Meth sa pagganyak at rewarding properties ng sekswal na pag-uugali bilang mga sugat ng NAc sira ang sekswal na pag-uugali (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Bilang karagdagan, ang mga neuron na ito ay potensyal na isang locus para sa dosis na umaasa sa mga epekto ng bawal na gamot sa isinangkot, dahil ang mas mababang dosis ng Meth (1 mg / kg) ay nagbawas ng bilang ng mga dual labeled cells sa pamamagitan ng 50% kumpara sa mas mataas na dosis ng Meth (4 mg / kg). Kahit na ang pag-aaral na ito ay hindi nakilala ang kemikal phenotype ng co-activate neurons, ang nakaraang mga pag-aaral ay nagpakita na ang paggalaw ng PERK at Fos sa NAc ay nakasalalay sa parehong dopamine (DA) at glutamate receptors (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al, 2008). Kahit na hindi malinaw kung ang pinag-uugnay na neural activation sa NAc ay nakasalalay sa mga receptor na ito, ito ay ipinakita sa iba pang mga rehiyon ng utak, lalo na sa medial preoptic area (Lumley and Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus, Meth ay maaaring kumilos sa neurons din activate sa panahon ng sekswal na pag-uugali sa pamamagitan ng activation ng dopamine at glutamate receptors. Ang papel na ginagampanan ng NAc glutamate sa sekswal na pag-uugali ay kasalukuyang hindi maliwanag, ngunit maayos na itinatag na ang DA ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa pagganyak para sa sekswal na pag-uugali (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Ang pag-aaral ng microdialysis ay nag-uulat ng mga pagtaas sa NAc DA efflux sa panahon ng appetitive at nakakamit phase ng lalaki sekswal na pag-uugali (Fiorino at Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) at mesolimbic DA efflux ay nauugnay sa pasilitasyon ng pagsisimula at pagpapanatili ng pag-uugali ng sekso ng daga (Pfaus at Everitt, 1995). Bukod dito, ang DA manipulasyon ay nagpapakita ng DA antagonists sa NAc na nagpipigil sa sekswal na pag-uugali, samantalang ang mga agonist ay nagpapabilis sa pagsisimula ng sekswal na pag-uugalir (Everitt et al., 1989, Pfaus at Phillips, 1989). Kaya, maaaring makaapekto sa Meth ang pagganyak para sa sekswal na pag-uugali sa pamamagitan ng pag-activate ng mga receptor ng DA.

Sa kaibahan sa NAc, ang bilang ng mga dual labeled cells sa BLA at ACA ay medyo hindi nagbabago anuman ang dose ng Meth. Ang BLA ay kritikal para sa discrete associative learning at malakas na kasangkot sa nakakondisyon reinforcement at gantimpala pagsusuri sa panahon ng instrumental pagtugon (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Tingnan, 2002). Ang BLA lesionsed rats ay nagpapakita ng nabawasan na pingga ng pagpindot para sa nakakondisyon na stimuli na ipinares sa pagkain (Everitt et al., 1989) o sekswal na pampalakas (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Sa kaibahan, ang pagmamanipula na ito ay hindi nakakaapekto sa nakagagaling na bahagi ng pagpapakain at sekswal na pag-uugali (Cardinal et al., 2002). Nagtatampok din ang BLA ng mahalagang papel sa memorya ng nakakondisyon na stimuli na nauugnay sa stimuli ng droga (Grace at Rosenkranz, 2002, Laviolette at Grace, 2006). Ang mga lesyon o inactivation ng pharmacological ng BLA ay nagbabawal sa pagkuha (Whitelaw et al., 1996) at pagpapahayag (Grimm and See, 2000) conditioned-cued cocaine reinstatement, habang hindi naaapektuhan ang proseso ng pangangasiwa ng droga. At saka, Direktang inilunsad ni Amph ang mga resulta ng BLA sa isang potensyal na reinstatement ng bawal na gamot sa pagkakaroon ng mga kundisyon na nakakondisyon (Tingnan ang et al, 2003). Samakatuwid, posible na ang paghahatid ng psychostimulant-enhanced DA sa BLA ay nagreresulta sa potentiated emotional salience at naghahanap (Ledford et al., 2003) ng sekswal na gantimpala, kaya nag-aambag sa pinahusay na sekswal na biyahe at pagnanais na iniulat ng Meth abusers (Semple et al., 2002, Green at Halkitis, 2006).

Sa ACA, ang neural activation ng mga neuron na na-activate sa sex ay isang dosis-independent at tiyak para sa Meth, dahil hindi ito nakikita sa Amph. Kahit na ang Meth at Amph ay may katulad na mga istruktura at pharmacological properties, si Meth ay isang mas makapangyarihang psychostimulant kaysa sa Amph na may mas matagal na epekto (NIDA, 2006). Pag-aaral ng Goodwin et al. ay nagpakita na ang Meth ay bumubuo ng isang mas mataas na efflux ng DA at inhibits ang clearance ng lokal na inilalapat DA nang mas epektibo sa rat NAc kaysa sa Amph. Ang mga katangian na ito ay maaaring mag-ambag sa nakakahumaling na pag-aari ng Meth kumpara sa Amph (Goodwin et al., 2009) at marahil ang mga pagkakaiba sa neural activation na nakikita sa pagitan ng dalawang droga. Gayunpaman, ito ay hindi malinaw kung ang iba't ibang mga pattern ng mga resulta ay dahil sa epekto ng pagkakaiba sa pagitan ng mga gamot o potensyal na mga isyu na may kaugnayan sa dosis na ginagamit at karagdagang pagsisiyasat ay kinakailangan.

Ang pag-activate ng Meth at sex ay hindi sinusunod sa iba pang mga subregion ng mPFC (IL at PL). Sa daga, ang ACA ay malawakan na pinag-aralan gamit ang mga mapagpahirap na gawain, na sumusuporta sa isang tungkulin sa mga asosasyon ng reinforcer-reinforcer (Everitt et al., 1999, Tingnan, 2002, Cardinal et al., 2003). May sapat na katibayan na ang mPFC ay kasangkot sa labis na pagnanasa ng droga at pagbalik sa pag-uugali ng droga at pag-uugali ng droga sa parehong mga tao at daga (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin and See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas at Volkow, 2005). angn sa linya na ito, iminungkahi na ang mPFC dysfunctioning na dulot ng paulit-ulit na pagkalantad sa mga droga ng pang-aabuso ay maaaring maging responsable para sa pagpapababa ng kontrol ng impulse at pagtaas ng pag-uugali na nakadirekta sa droga tulad ng nakikita sa maraming mga adik (Jentsch at Taylor, 1999). Ang kamakailang data mula sa aming laboratoryo ay nagpakita na ang mPFC lesyon ay nagreresulta sa patuloy na paghahanap ng sekswal na pag-uugali kapag ito ay nauugnay sa isang hindi kapani-paniwalang pampasigla (Davis et al., 2003). Kahit na ang pag-aaral na ito ay hindi nag-imbestiga sa ACA, sinusuportahan nito ang teorya na ang mPFC (at ang partikular na ACA) ay namamagitan sa mga epekto ng Meth sa pagkawala ng kawalan ng kontrol sa sekswal na pag-uugali tulad ng iniulat ng Meth abusers (Salo et al., 2007).

Sa wakas, magkasama ang mga pag-aaral na ito ay bumubuo ng isang kritikal na unang hakbang patungo sa isang mas mahusay na pag-unawa sa kung paano ang mga gamot ng pang-aabuso kumilos sa neural pathways na karaniwang pinapamagitan ang natural na gantimpala. Bukod dito, ang mga natuklasan na ito ay nagpapakita na sa kaibahan sa kasalukuyang paniniwala na ang mga droga ng pang-aabuso ay hindi pinapagana ang parehong mga selula sa sistemang mesolimbiko bilang likas na gantimpala, Meth, at sa mas mababang lawak ng Amph, i-activate ang parehong mga selula gaya ng sekswal na pag-uugali. Sa turn, ang mga co-activate na neural populasyon ay maaaring makaapekto sa paghahanap ng natural na gantimpala pagkatapos ng pagkakalantad ng gamot. Sa wakas, ang mga resulta ng pag-aaral na ito ay maaaring makabuluhang mag-ambag sa aming pag-unawa sa batayan ng addiction sa pangkalahatan. Ang mga paghahambing ng mga pagkakatulad at pagkakaiba, gayundin ang mga pagbabago sa neural na pagsasaaktibo ng sistema ng mesolimbiko na nakuha sa pamamagitan ng sekswal na pag-uugali kumpara sa mga droga ng pang-aabuso ay maaaring humantong sa isang mas mahusay na pag-unawa sa pag-abuso sa sangkap at nauugnay na mga pagbabago sa natural na gantimpala.

Pagkilala

Ang pananaliksik na ito ay sinusuportahan ng mga pamigay mula sa National Institutes of Health R01 DA014591 at Canadian Institutes of Health Research RN 014705 sa LMC.

Pagsusulit

  • Abakada
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase complex
  • ACA
  • nauuna na lugar ng cingulate
  • Amph
  • d-amphetamine
  • BLA
  • basolateral amygdala
  • BNSTpl
  • posterolateral bed nucleus ng stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteromedial bed nucleus ng stria terminalis
  • BT
  • biotinylated tyramide
  • CeA
  • cental amygdala
  • CPP
  • pinipiling lugar ng lugar
  • E
  • bulalas
  • EL
  • bulalas ng bulalas
  • IF
  • infralimbic area
  • IL
  • intromission latency
  • IM
  • intromisyon
  • M
  • Mount
  • MAP Kinase
  • mitogen-activated protein kinase
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • meth
  • methamphetamine
  • ML
  • bundok na latency
  • mPFC
  • medial prefrontal cortex
  • MPN
  • medial preoptic nucleus
  • NAc
  • nucleus Accumbens
  • PB
  • buffer ng phosphate
  • PBS
  • buffered phosphate saline
  • PEI
  • mag-post ng agwat ng ejaculatory
  • pERK
  • phosphorylated MAP Kinase
  • PL
  • prelimbic area
  • VTA
  • ventral tegmental area

Mga talababa

Disclaimer ng Publisher: Ito ay isang PDF file ng isang di-nabanggit na manuskrito na tinanggap para sa publikasyon. Bilang isang serbisyo sa aming mga customer binibigyan namin ang maagang bersyon ng manuskrito. Ang manuskrito ay sasailalim sa pagkopya, pagbubuwis, at pagrepaso sa nagawa na patunay bago ito mai-publish sa kanyang huling form na maaaring mapahiwatig. Mangyaring tandaan na sa panahon ng mga pagkakamali sa proseso ng produksyon ay maaaring matuklasan na maaaring makaapekto sa nilalaman, at lahat ng mga legal na pagtanggi na nalalapat sa journal pertain.

Mga sanggunian

  1. Agmo A. Lalaki sekswal na pag-uugali ng daga. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Nagpapalakas ng mga katangian ng bulalas sa lalaking daga: papel na ginagampanan ng opioids at dopamine. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Gantimpala at reinforcement na ginawa ng inuming tubig: Role of opioids at dopamine receptor subtypes. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Ang pag-uugali ng sekswal na pag-uugali at sekswal na mga kaugnay na sekswal na pag-activate ng mesolimbic system sa mga male rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Nadagdagang pagpapahayag ng c-fos sa medial preoptic area matapos ang pag-uugnay sa mga male rats: Role ng afferent input mula sa medial amygdala at midbrain central tegmental field. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Ang isang papel para sa prefrontal cortex sa stress-at cocaine-sapilitan reinstatement ng cocaine na naghahanap sa mga daga. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Damdamin at pagganyak: ang papel na ginagampanan ng amygdala, ventral striatum, at prefrontal Cortex. Mga Review ng Neuroscience at Biobeh behavioral. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Ang papel ng nauuna na cingulate cortex sa kontrol sa pag-uugali ng Pavlovian conditioned stimuli sa mga daga. Behavioural Neuroscience. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Pag-activate ng accumbens cell pagpapaputok sa pamamagitan ng stimuli na nauugnay sa paghahatid ng cocaine sa panahon ng self-administration. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens cell firing habang ang layunin na nakadirekta sa layunin para sa cocaine kumpara sa 'natural' na pampalakas. Pisyolohiya at Ugali. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selective activation ng accumbens neurons ng cocaine-associated stimuli sa panahon ng water / cocaine multiple schedule. Pananaliksik sa Utak. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Katibayan na ang hiwalay na neural circuits sa nucleus accumbens ay naka-encode cocaine kumpara sa "natural" (tubig at pagkain) na gantimpala. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Functional microcircuitry sa accumbens na pinagbabatayan ng pagkagumon sa droga: mga pananaw mula sa real-time na pagbibigay ng senyas sa panahon ng pag-uugali. Kasalukuyang Opinyon sa Neurobiology. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Ang pagpili ng encoding ng kokaina kumpara sa mga likas na gantimpala ng nucleus accumbens neurons ay walang kaugnayan sa pagkalantad sa talamak na gamot. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronal na tugon sa prefrontal cortex at nucleus accumbens sa heroin self-administration sa malayang paglipat ng mga daga. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine ngunit Hindi Natural na Gantimpala Self-Administration o Passive Cocaine Pagbubuhos Gumagawa ng persistent LTP sa VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [PMC free article] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Enhanced Cdk5 Activity at p35 Translocation sa Ventral Striatum ng Acute and Tronic Methamphetamine-Treated Rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbic activation sa panahon ng cue-sapilitan cocaine craving. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [PMC free article] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Ang Amphetamine ay nagdaragdag ng phosphorylation ng extracellular signal-regulated kinase at transcription factors sa striatum ng daga sa pamamagitan ng grupo na metabotropic glutamate receptors. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. Ang CaMKII ay nagreregula sa amphetamine na sapilitan ERK1 / 2 phosphorylation sa striatal neurons. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Society for Behavioral Neuroendocrinology. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Mga Hormone at Pag-uugali; 2003. Ang mga lesyon ng medial prefrontal cortex ay hindi nakakaapekto sa sekswal na pag-uugali sa mga male rats; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Ang mga droga na inabuso ng mga tao ay mas pinipili ang synaptic dopamine concentrations sa mesolimbic system ng malayang paglipat ng mga daga. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC free article] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Ang pag-uugnay ay nagpapatibay sa mga receptor ng NMDA sa medial preoptic area ng mga male rats. Behavioural Neuroscience. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Predictors ng sekswal na peligro-pagkuha sa mga bagong gumagamit ng bawal na gamot. Journal of sex research. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmacotherapy ng Methamphetamine Addiction: Isang update. Pang-aabuso ng substansiya. 2008; 29: 31-49. [PMC free article] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Sekswal na pagganyak: isang neural at pag-uugali ng pag-aaral ng mga mekanismo na napapailalim na pampagana at mga tanggapan ng copulatory ng mga male rats. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng amygdala at ventral striatum sa mga asosasyon ng pampasigla-gantimpala: Pag-aaral gamit ang pangalawang-sunod na iskedyul ng sekswal na pampalakas. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Mga pag-uugali ng instrumento sa pag-uugali na may sekswal na pampalakas sa mga male rats (Rattus norvegicus): I. Pagkontrol sa pamamagitan ng maikling visual stimuli na ipinares sa isang receptive na babae. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative Processes in Addiction and Reward Ang Tungkulin ng Amygdala-Ventral Striatal Subsystems. Mga salaysay ng New York Academy of Sciences. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Mga pag-uugali ng instrumento sa pag-uugali na may sekswal na pampalakas sa mga male rats (Rattus norvegicus): II. Mga epekto ng mga sugat na preoptic area, castration, at testosterone. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Tingnan ang RE. Ang neurocircuitry ng pagkagumon: isang pangkalahatang-ideya. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC free article] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Ang Amphetamine-evoked c-fos mRNA expression sa caudate-putamen: ang mga epekto ng DA at NMDA receptor antagonists ay nag-iiba bilang isang function ng neuronal phenotype at kapaligiran konteksto. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamic na mga pagbabago sa nucleus accumbens dopamine efflux sa panahon ng Coolidge epekto sa male daga. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Pagpapakilos ng Sekswal na Pag-uugali at Pinahusay na Dopamine Efflux sa Nucleus Accumbens ng mga Rats ng Lalake pagkatapos ng Sensitization ng D-Amphetamine-Induced Behavioral. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Pagpapakilos ng sekswal na pag-uugali sa mga male rats kasunod ng sensitivity ng pag-uugali ng d-amphetamine na sapilitan. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine at Methamphetamine Iba't ibang Makakaapekto sa Dopamine Transporters sa Vitro at sa Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC free article] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulasyon ng nakakondisyon na mga tugon ng basolateral amygdala neurons. Pisyolohiya at Ugali. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Pag-activate ng memory circuits sa panahon ng cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC free article] [PubMed]
  39. Green AI, Halkitis PN. Ang Crystal methamphetamine at sekswal na pakikipag-ugnay sa isang urban gay subculture: Isang pili na ugnayan. Kultura, Pangkalusugan at Sekswalidad. 2006; 8: 317-333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Tingnan ang RE. Pagkakabuklod ng pangunahin at pangalawang gantimpala na may kaugnayan sa limbic nuclei sa isang modelo ng hayop ng pagbabalik sa dati. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moises J. Hormone-neurotransmitter na pakikipag-ugnayan sa kontrol ng sekswal na pag-uugali. Pag-uugali ng Utak ng Pag-uugali. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Sekswal na pag-uugaling lalaki. Sa: Pfaff DW, et al., Mga editor. Hormones Brain and Behavior. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine at serotonin: mga impluwensya sa pag-uugali ng sekswal na lalaki. Pisyolohiya at Ugali. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ang mga epekto ng iisang at paulit-ulit na pangangasiwa ng methamphetamine o morphine sa neuroglycan C gene expression sa utak ng daga. Ang International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Ang mga ginustong mga kagustuhan sa lugar (CPP) sa mataas na caloric na "pagkain sa meryenda" sa mga strain ng daga ay may genetically prone kumpara sa lumalaban sa labis na katabaan sa pagkain: Ang paglaban sa naltrexone blockade. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Epekto ng opioid antagonism sa mga kagustuhan sa lugar na naka-imbak sa mga pagkain sa meryenda. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity na nagreresulta mula sa frontostriatal Dysfunction sa pag-abuso sa droga: mga implikasyon para sa pagkontrol ng pag-uugali sa pamamagitan ng gantimpala na may kaugnayan sa gantimpala. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Ang neural na batayan ng pagkagumon: isang patolohiya ng pagganyak at pagpili. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Memory at pagkagumon: ibinahagi ang neural circuitry at molecular mechanism. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Paghadlang sa mga tungkulin ng nucleus accumbens at anterior lateral hypothalamic area sa pagkontrol ng sekswal na pag-uugali sa lalaking daga. European Journal of Neuroscience. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoids Potentiate Emotional Learning Plasticity sa Neurons ng Medial Prefrontal Cortex sa pamamagitan ng Basolateral Amygdala Inputs. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Tingnan ang RE. Potentiated Reinstatement of Cocaine-Seeking Behavior Kasunod ng D-amphetamine Infusion sa Amygdala ng Basolateral. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Ang paulit-ulit na pag-expose ay tumindi sa halip na bawasan ang mga magagandang epekto ng amphetamine, morphine, at kokaina. Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Sekswal na pag-uugali sa mga male rats pagkatapos ng radiofrequency o dopamine-depleting lesyon sa accumbens nucleus. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral Hypothalamic Serotonin Pinipigilan ang nucleus Accumbens Dopamine: Mga Implasyon para sa Sekswal na Satiety. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Ang mga epekto ng isang D1 antagonist at ng sekswal na karanasan sa pagkilos na sapilitan Fos-tulad ng immunoreactivity sa medial preoptic nucleus. Pananaliksik sa Utak. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Ang nag-iisa lamang na pagsasama ay nakasisiya sa mga daga ng parehong mga kasarian. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Tingnan ang RE. Ang pinipili na inactivation ng dorsomedial prefrontal cortex at ang basolateral amygdala ay nakakakuha ng nakakondisyon na pag-iibayo ng pag-uugali ng extinguished cocaine-na pag-uugali sa mga daga. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Pagharap ng mga sekswal na pag-uugali sa lalaking daga sa presensya ng stimuli na dating naipares sa systemic injections ng morphine. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Mga regulasyon ng Methamphetamine Gantimpala sa pamamagitan ng Extracellular Signal-Regulated Kinase 1 / 2 / ets-Tulad ng Gene-1 Signaling Pathway sa pamamagitan ng Activation of Dopamine NIDA ( Ulat ng Pananaliksik Serye: Pang-aabuso ng methamphetamine at addiciton. 2006 NIH Numero ng paglathala 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Reforforcer revaluation at pagkundisyon ng kagustuhan sa lugar. Pisyolohiya at Ugali. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Mga Pathway ng Sekswal na Pagnanais. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Ang psychopharmacology ng sekswal na pag-uugali. Sa: Bloom FE, Kupfer DJ, mga editor. Psychopharmacology: ang ika-apat na henerasyon ng progreso. New York: Raven; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Mga Implikasyon ng Agarang-Maagang Gene Induction sa Utak Kasunod ng Sekswal na Pagpapahayag ng Babae at Lalake Rodents. Bulletin Research ng Utak. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Pagkukumpuni at sekswal na pag-uugali: isang pagsusuri. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Ang mga kaugalian ng dopamine receptor antagonists sa seksuwal na pag-uugali ng mga male rats. Psychopharmacology. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Ang mesolimbic dopamine system: Ang pangwakas na karaniwang landas para sa nagpapatibay na epekto ng mga pag-abuso sa droga? Mga Review ng Neuroscience at Biobeh behavioral. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Ang karanasang pang-seks ay nagpapahiwatig ng functional and structural plasticity sa mesolimbic system. Biological Psychiatry. 2009 Sa pindutin.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Ang pagbabago ng dopamine sa nucleus accumbens sa panahon ng pagpapanatili, pagkalipol, at pagbawi ng intravenous D-amphetamine self-administration. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Gamot at sekswal na epekto: papel na ginagampanan ng uri ng gamot at kasarian. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Ang pag-uugali ng sekswal ay nagdaragdag ng c-fos expression sa forebrain ng male rat. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Magkakaroon ng aktibidad sa panahon ng maramihang iskedyul para sa tubig at sucrose reinforcement sa mga daga. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Pagmamatyag sa Pag-iingat at Mga Antas sa Metabolite ng Brain sa Mga Nag-abuso sa Methamphetamine. Biological Psychiatry. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Ang kristal na methamphetamine at ecstasy ay naiiba kaugnay sa hindi ligtas na kasarian sa mga batang gay na lalaki. Canadian journal ng pampublikong kalusugan. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Tingnan ang RE. Neural substrates ng conditioned-cued pagbabalik sa dati sa pag-uugali na naghahanap ng droga. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Tingnan ang RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse, at ang Amygdala. Mga salaysay ng New York Academy of Sciences. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Mga pagganyak na nauugnay sa paggamit ng methamphetamine sa mga taong may HIV na nakikipag-sex sa mga lalaki. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Ang reinstatement model ng pagbabalik sa droga: kasaysayan, pamamaraan at mga pangunahing natuklasan. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensitization sa nakagising na magagandang epekto ng cocaine: pharmacological at temporal na katangian. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitization sa nakakagising reward effect ng morphine: pharmacology at temporal na katangian. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Mga panunukso ng mga pag-uugali ng sekswal na peligro sa HIV sa isang sample na komunidad ng iniksiyon na gamot na gumagamit ng mga kalalakihan at kababaihan. AIDS at pag-uugali. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Paggamit at Sekswal na Panganib sa Pag-uugali sa mga Estudyante sa Mataas na Paaralan ng US: Mga Natuklasan mula sa isang National Risk Behavior Survey. Pag-iwas sa Agham. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Mga epekto ng dopamine at NMDA receptor sa cocaine-induced Fos expression sa striatum ng Fischer rats. Pananaliksik sa Utak. 2008; 1243: 1-9. [PMC free article] [PubMed]
  84. Swanson LW, editor. Mga Utak ng Maps: Istraktura ng Daga Utak. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sekswal na gantimpala sa mga daga ng lalaki: Mga epekto ng sekswal na karanasan sa kagustuhan ng lugar na may kagustuhan na may kaugnayan sa ejaculations at intromissions. Horm Behav. 2008 [PMC free article] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Mga Pahina C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Pagkakasangkot ng extracellular signal-regulated kinase cascade para sa cocaine-rewarding properties. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Pahina C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Mga nakakahumaling at di-nakakahumaling na mga gamot ay nakahikayat ng mga natatanging at tiyak na mga pattern ng pag-activate ng ERK sa utak ng mouse. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Ang regulasyon ng isang phosphatase cascade ng protina ay nagbibigay-daan sa mga convergent dopamine at glutamate signal upang maisaaktibo ang ERK sa striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [PMC free article] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Pagbabago sa dopaminergic at glutamatergic transmission sa induction at pagpapahayag ng sensitization ng pag-uugali: isang kritikal na pagsusuri ng mga pasulong na pag-aaral. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Pag-ubos ng JG, I-cool ang LM. Pag-activate ng neural sumusunod na sekswal na pag-uugali sa lalaki at babae na utak ng daga. Pag-uugali ng Utak ng Pag-uugali. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Ang excitotoxic lesions ng basolateral amygdala ay nagbabawal sa pagkuha ng cocaine-seeking behavior sa ilalim ng iskedyul ng pangalawang order ng reinforcement. Psychopharmacology. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Neurobiology ng pagkagumon. Kasalukuyang Opinyon sa Neurobiology. 1996; 6: 243-251. [PubMed]