KOMENTARYO: Dalawang pag-aaral ng palatandaan na nagpapakita na ang magkakahiwalay na mga circuit ay umiiral para sa mapilit na pagkonsumo ng asukal - o bilang tawag sa YBOP dito, 'a mekanismo ng binge'. Palaging iniisip na nagmula ang pagkagumon sa pag-uugali lamang mga pagbabago ng "normal na mga circuit". Habang nangyayari ito, maliwanag na ngayon na magkakahiwalay na 'bingeing circuit' ay mayroon din.
May katuturan ito sa ebolusyon. Ito ay isang paraan upang himukin ang isang hayop na labis na ubusin kapag magagamit ang pagkain. Ang mga circuit na ito ay nagmula sa hypothalamus, na siyang pangunahing rehiyon din ng pagkontrol para sa sekswal na pag-uugali, libido at pagtayo. Wala akong alinlangan na ang mga mammal ay mayroong 'binge circuit' para sa sex pati na rin pagkain. Ang muling paggawa ay ang pangunahing priyoridad ng aming mga gen at mga pagkakataon sa pagsasama na kadalasang mas kaunti at mas malayo sa pagitan ng mga pagkakataon sa pagkain.
Pag-decode ng pagkaadik sa asukal
Sama-sama, ang labis na katabaan at Type 2 diabetes ranggo sa mga pinakamalaking problema sa kalusugan ng ating bansa, at higit sa lahat ay bunga ito ng tinatawag na "pagkagumon" sa asukal. Ngunit ang paglutas ng problemang ito ay mas kumplikado kaysa sa paglutas ng pagkalulong sa droga, sapagkat nangangailangan ito ng pagbabawas ng drive upang kumain ng mga hindi malusog na pagkain nang hindi nakakaapekto sa pagnanais na kumain ng malusog na pagkain kapag gutom.
Sa isang bagong papel sa Selda, ang mga neuroscientist sa MIT ay binura ang dalawang prosesong ito sa mga daga at ipinakita na ang pagharang sa isang dating hindi kilalang circuit ng utak na kumokontrol sa compulsive na paggamit ng asukal ay hindi makagambala sa malusog na pagkain.
"Sa kauna-unahang pagkakataon, natukoy namin kung paano ang mga utak na nag-encode ng sapilitang paghahanap ng asukal at ipinakita din namin na tila ito ay naiiba mula sa normal, agpang pagkain," sabi ng matandang may-akda na si Kay Tye, isang prinsipyo na investigator sa Picower Institute for Learning at Memory na dati ay nakabuo ng mga diskarteng nobela para sa pag-aaral ng circuitry ng utak sa pagkagumon at pagkabalisa. "Kailangan nating pag-aralan ang circuit na ito nang mas malalim, ngunit ang aming pinakahalagang layunin ay upang makabuo ng ligtas, hindi malalawak na pamamaraan upang maiwasan ang mga maling pag-uugali sa pagkain, una sa mga daga at sa kalaunan sa mga tao."
Ang pagkagumon sa droga ay tinukoy bilang mapilit na paghahanap ng droga sa kabila ng hindi magagandang kahihinatnan sa paaralan, trabaho, o tahanan. Ang mga nakakahumaling na gamot ay "nag-hijack" sa utak ng natural na sentro ng pagproseso ng gantimpala, ang ventral tegmental area (VTA). Ngunit ang pagkain ay isang likas na gantimpala at, hindi katulad ng gamot, ay kinakailangan para mabuhay, kaya hindi malinaw kung ang labis na pagkain na mga resulta mula sa isang katulad na pamimilit, o mula sa iba pa.
"Ang pag-aaral na ito ay kumakatawan, sa aking palagay, isang natatanging hakbang sa unahan sa pag-unawa sa maraming masalimuot na mga aspeto ng mga pag-uugali sa pagpapakain," sabi ni Antonello Bonci, direktor ng siyentipiko sa National Institute on Drug Abuse, na hindi kasangkot sa pananaliksik. "Habang maraming magagaling na pag-aaral sa nakaraan, na tinitingnan ang mapilit na pagmaneho ng mga karamdaman sa paggamit ng sangkap, ito ang unang pagkakataon na ang isang pag-aaral napupunta nang labis at komprehensibo sa parehong mga aspeto para sa sapilitang pag-uugali ng pagpapakain. Mula sa isang pananaw sa pagsasalin, ang pambihirang diskarte sa multidisiplinary na ginamit sa pag-aaral na ito ay nagdulot ng isang kapana-panabik na paghahanap: na ang sapilitang pagkonsumo ng asukal ay pinagsama sa pamamagitan ng ibang neural circuit kaysa sa physiological, malusog na pagkain. ”
Para sa pag-aaral, si Tye at ang kanyang nagtapos na estudyante na si Edward Nieh ay nakatuon sa mga koneksyon sa pagitan ng VTA at sa pag-ilid ng hypothalamus (LH), na kumokontrol sa pagpapakain. Ngunit dahil kinokontrol din ng LH ang magkakaibang iba pang mga pag-uugali at kumokonekta sa maraming iba pang mga rehiyon ng utak, wala pa ring nakahiwalay sa isang circuit ng pagpapakain at gantimpala. Una at kinilala nina Tye at Nieh ang mga LH neuron na kumonekta sa VTA at naitala ang kanilang natural na nagaganap na mga aktibidad sa mga hiwa ng utak, sa tulong ni Gillian Matthews, bago lumipat sa mga eksperimento sa hayop. Naitala ng mga electrodes ang aktibidad ng mga kinikilalang neuron na ito sa pag-uugali ng hayop.
Likas sa pag-ibig ng mga daga ang sucrose - katulad ng mga taong nagmamahal sa mga soda na mayaman sa asukal - kaya't sinanay ni Nieh ang mga daga upang maghanap ng sucrose sa isang pantalan sa paghahatid sa pagdinig at pagkakita ng pahiwatig Matapos malaman ng mga daga na mahulaan ang isang gantimpala sa sukat sa pahiwatig, random na pinigil niya ang gantimpala halos kalahating oras - isang mapait na pagkabigo. Sa ibang mga oras, ang mga daga ay hindi inaasahan na nakatanggap ng gantimpala na sukat nang walang anumang hinuhulaan na pahiwatig - isang matamis na sorpresa. Ang pagkakaiba sa pagitan ng inaasahan at karanasan ay tinatawag na error sa hula-hula.
Ang mga pagrekord sa neural ay nagpakita na ang isang uri ng mga neuron ng LH na kumokonekta sa VTA ay naging aktibo lamang matapos matuto ang hayop na humingi ng isang sukat na gantimpala, nakuha man o hindi ang aktwal na natanggap na gantimpala. Ang isa pang hanay ng mga neuron ng LH, sa pagtanggap ng puna mula sa VTA, ay nag-encode ng tugon sa gantimpala o sa pagtanggi nito.
Susunod, nagtrabaho si Nieh kasama ang isang mag-aaral ng MD / PhD sa lab ni Tye, na si Stephen Allsop, upang mabago ang mga daga upang ang mga neH projecting ng LH-VTA ay nagdadala ng mga protina na sensitibo sa ilaw na maaaring buhayin o patahimikin ang mga neuron na may pulso ng ilaw, isang pamamaraan na tinatawag na optogenetics. Ang pag-aktibo ng mga proheksyon ay humantong sa mapilit na pagkain ng sucrose at nadagdagan ang labis na pagkain sa mga daga na puno. Ang pagpapagana ng daang ito ay nagbawas ng mapilit na paghahanap ng sucrose na kahawig ng pagkagumon, ngunit hindi pinigilan ang mga daga na gutom sa pagkain ng regular na chow. "Nakatutuwa iyon dahil mayroon kaming data ng pag-record upang maipakita kung paano nangyayari ang mapilit na paghahanap ng asukal na ito," sabi ni Nieh, "at maaari nating himukin o sugpuin lamang ang mapilit na pag-uugali sa pamamagitan ng paggawa ng tumpak na mga pagbabago sa neural circuit."
"Ang mga mananaliksik sa pagkagumon ay naisip na ang paglipat mula sa mga pagkilos patungo sa pamamalakad sa pamimilit ay ang landas sa pagbuo ng pagkagumon, ngunit eksakto kung saan at paano ito nangyayari sa utak ay isang misteryo," sabi ni Tye, na siya ring Whitehead Career Development Assistant Professor sa Kagawaran ng Brain at Cognitive Science ng MIT. "Ngayon mayroon kaming katibayan na ipinapakita na ang paglipat na ito ay kinakatawan sa LH-VTA circuit."
Si Nieh, na nagtatrabaho kasama si Matthews, isang postdoc sa Tye lab, ay nagpakita din na ang mga LH neuron ay nagpapadala ng isang halo ng mga excitatory (glutamate) at inhibitory (GABA) signal sa VTA. Ngunit salungat sa inaasahan, ang mga signal na nagbabawal, hindi ang mga nakaka-excite, na nagpalitaw ng aktibidad sa pagpapakain sa mga daga. Kapag nag-iisa ang mga pagpapakita ng GABA, ang mga daga ay kumilos nang kakaiba, ngingalit sa ilalim ng hawla at hinihimas ang galaw na magdala ng isang nugget ng pagkain sa bibig at nginunguya ito. (Pinakain sila, kaya't hindi sila nagugutom.) "Sa palagay namin ang mga pagpapakitang glutamatergic ay kinokontrol ang papel na ginagampanan ng mga GABAergic na pagpapakita, na nagdidirekta kung ano ang naaangkop sa pagngatngat," sabi ni Nieh. "Ang parehong mga bahagi ay dapat na magtulungan upang makakuha ng mga makabuluhang signal ng pagpapakain."
"Napakahalaga nito para sa bukid, sapagkat ito ay isang bagay na hindi natin alam noon," sabi ni Bonci, "at nagdadala ng potensyal na baguhin ang paraan ng paglapit sa paggamot para sa sapilitang sobrang pag-inom."
Nailalarawan din ng mga mananaliksik ang mga heterogenous na mga neuron sa pagtanggap ng pagtatapos ng mga pag-asa na ito sa VTA. Ang bawat subset ng LH neuron ay nag-uugnay sa dopamine- at GABA na gumagawa ng mga neuron sa VTA. Sinisiyasat ngayon ng lab kung paano naiiba ang pagpapakain at naghahanap ng mga pag-uugali ng sukat batay sa uri ng target na neuron.
Ang pananaliksik na ito ay pinasimulan bilang bahagi ng 2013 NIH Director's New Investigator Award, na may pangmatagalang layunin ng pagtatatag ng isang bagong paradigma para sa pagpapagamot ng labis na katabaan na maaaring mailapat sa iba pang mga sakit na neuropsychiatric. Ang karagdagang pondo ay nagmula sa maraming pampubliko at pribadong mga mapagkukunan, kasama ang NiF's graduate na Fellowship ng Favowship ng NSF, ang Integrative Neuronal Systems Fellowship, at ang Programang Pagsasanay sa Neurobiology ng Learning at Memory. Sina Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve, at Craig P. Wildes, lahat ng mga miyembro ng Picower Institute, ay nag-ambag din sa gawaing ito.
Natukoy ng mga siyentipiko ang mga neuron na may pananagutan sa labis na pagkonsumo ng pagkain sa isang walang uliran na antas ng detalye
By Anna Azvolinsky | Enero 29, 2015
Dalawang independyenteng koponan ng pananaliksik ang tinukoy ang mga populasyon ng mga neuron sa hypothalamus na may pananagutan sa pagpapasigla ng pagkain-as-reward, ngunit malamang na hindi kinakailangan upang mag-udyok ng pagkain para sa kaligtasan ng buhay. Parehong grupo na nai-publish ang kanilang mga natuklasan ngayon (Enero 29) sa Selda.
"Ito ang mga malalaking papel na nagsisimula upang tukuyin ang pagiging kumplikado at heterogeneity ng [hypothalamus] at ang mga tiyak na hanay ng mga neuron na maaaring makagawa ng mga dramatikong resulta ng pag-uugali," sabi ng Ralph DiLeone, isang neurobiologist sa Yale University na hindi kasali sa gawain.
Gamit ang optogenetics, neuroscientist Garret Stuber sa University of North Carolina, Chapel Hill, at ang kanyang mga kasamahan ay natagpuan na ang pag-activate ng mga GABAergic neuron sa loob ng lateral hypothalamus (LH) ay humantong sa mga daga upang mapakain nang mas madalas, habang pinipigilan ang aktibidad ng mga neuron na ito ay nag-udyok sa mga daga na huwag kumain nang labis. Ang mga neuron na ito ay naiiba mula sa iba pang mga populasyon ng neuronal sa LH na dati nang ipinahiwatig sa pagkain at iba pang mga pag-uugali na may kaugnayan sa gantimpala. Kapag ang mga neuron na ito ay inalisan ng genetically, ang mga daga ay hindi gaanong ganyak upang makakuha ng isang gantimpala calorie na gantimpala. Ang mga siyentipiko ay nag-visualize din ng senyas ng calcium sa daan-daang mga indibidwal na mga GABAergic neuron nang sabay-sabay sa mga malambot na daga sa pamamagitan ng pagtatanim ng mga microendoscope sa LH at paglakip ng isang miniaturized fluorescence mikroskopyo sa ulo ng mga hayop. Ang calcium imaging ay nagpakita ng mga natatanging populasyon ng GABAergic neuron na aktibo sa unang lasa ng isang gantimpala sa pagkain o kapag ang mga daga ay tinusok ang kanilang mga ilong — isang tanda ng interes sa pagkain — ngunit bihirang sa parehong mga aktibidad.
Sa vivo calcium imaging nagbibigay-daan sa mga mananaliksik na basahin ang aktibidad ng neuronal sa isang mas malaking sukat - sa mga tiyak na mga rehiyon ng utak, sinabi ni DiLeone. Ang pamamaraan ay binuo ng Ang laboratoryo ni Mark Schnitzer sa Stanford University. "Anim na taon na ang nakalilipas, wala kaming mga teknolohiyang ito - genetic ablation, optogenetics, sa vivo imaging," Paul Phillips, sinabi ng isang neuroscientist sa University of Washington Ang siyentipiko. "Nakakapagtataka na makita ang Stuber lab na pinagsama ang mga ito nang malinis upang sagutin ang mga mahahalagang katanungan sa neurosko."
Ang mga neuron ng LH ay magkakaiba, at kilala na kasangkot sa mga gawi na may kaugnayan sa gantimpala tulad ng pagkain, pag-inom, at kasarian. Ngunit ang pagkilala sa magkakaibang subpopulasyon ng mga neuron sa rehiyon ng utak na ito ay naging isang hamon sa kasaysayan. "Nagkaroon kami ng mga natuklasan na de-koryenteng pagpapasigla ng higit sa 30 taon na ngayon, ngunit hindi namin alam [kung aling mga neuron] ay pinasisigla at kung ang mga neuron na nauugnay sa pagpapakain ay mula sa LH o sa mga dumadaan hanggang sa mga diskarte sa optogenetics naging magagamit, "sabi Roy Wise, isang neuroscientist sa National Institute on Drug Abuse na hindi kasali sa gawain.
"May kasiyahan sa larangan ng neuroscience para sa vivo imaging dahil pinapayagan nito sa amin, sa kauna-unahang pagkakataon, na pag-aralan ang mga pattern ng aktibidad sa loob ng mga natukoy na mga subpopulasyon ng mga neuron," dagdag ni Stuber.
Sa pangalawang pag-aaral, na pinamunuan ng MIT neuroscientist Kay Tye, kinilala ng mga mananaliksik ang dalawang magkakaibang populasyon ng neuronal sa circuit na nagkokonekta sa LH at venbal tegmental area (VTA) ng midbrain, na kilala sa pagpapaandar sa pagproseso ng gantimpala. Kung ang mga neuron sa mga pagpapakitang LH-VTA na ito ay tumutugon sa asukal mismo, o sa kilos na pagkuha ng asukal ay hindi alam, sinabi ng coauthor ng pag-aaral Edward Nieh, isang nagtapos na estudyante sa laboratoryo ni Tye. "Alam namin ngayon na mayroong mga subpopulasyon ng mga neuron na tumutugon sa iba't ibang mga susi - ang pagkuha ng [asukal] at sa [asukal] mismo."
Gamit ang isang pagkakaiba-iba sa isang diskarte sa optogenetics, ang pangkat ay partikular na naka-target lamang ang mga neuron sa LH na nag-link sa VTA. Sinusuri ang malayang paglipat ng mga daga, natagpuan ng koponan na ang mga neuron na kumokonekta sa LH sa VTA ay naisaaktibo sa panahon ng pagkilos ng paghanap ng gantimpala ng asukal, na independiyente kung nakuha ang gantimpala. Ang pagpapakita ng circuit na ito ay nabawasan lamang ang sapilitang naghahanap ng asukal — hindi normal na pag-uugali sa pagpapakain — sa mga daga. Ang pagpapasigla lamang ng mga GABAergic neuron sa circuit na ito ay gumawa ng mga hindi pangkaraniwang pag-uugali: ang mga hayop ay gumapang sa sahig o walang laman na puwang sa kanilang mga kulungan kapag walang pagkain. At ang pagpapasigla sa mga neuron na ito ay nagreresulta din sa klasikal na mapilit na pag-uugali ng pagtagumpayan ng parusa - mga electric shocks — upang makapunta sa gantimpala ng asukal, at nadagdagan ang napilitang overeating.
"Maaari naming mabawasan ang mapilit na paghahanap ng sukrosa ngunit hindi nakakaapekto sa kanilang normal na pagpapakain," sabi ni Nieh. "Mahalaga ito dahil sa pagpapagamot ng compulsive na pag-uugali ng pagkain, nais lamang nating pigilan ang hindi malusog na mga bahagi ng pagkain at panatilihing buo ang normal na pagkain."
"Mayroong malinaw na aplikasyon sa pagpapakain ng mga karamdaman at maaaring pag-abuso sa droga at pagsusugal dahil maaaring ito ay isang karaniwang landas na nagpapa-aktibo sa mga ganitong uri ng pag-uugali," sabi ni Phillips.
Sa isang e-mail sa Ang siyentipiko, Sinabi ni Tye na ang kanyang lab ay nagtatrabaho na ngayon upang mas mahusay na tukuyin ang isang pirma sa neuronal para sa pananabik na maaaring makita sa real-time upang makabuo ng mga interbensyon upang ihinto ang mga napilit na overeating at iba pang nakakahumaling na pag-uugali bago sila magsimula.
Si JH Jennings et al., "Visualizing hypothalamic network dinamics para sa pampagana at sonumikong pag-uugali," Selda, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Ang pag-decode ng mga ligid sa neural na kumokontrol sa mapilit na pagsusumikap ng sucrose," Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
;